ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

&nb= sp;

НАТДАК

(= NATDAC)

Склад:

діюча речовина: = даклатас= вір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить даклатасвіру дигідрохлорид, еквівалентно даклатасвіру 30 мг;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить даклатасвіру дигідрохлорид, еквівалентно даклатасвіру 60 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскарм= елоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry Orange 13B530001 (гіпромелоза, титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь, FD&C жовтий #6/жовтий з= ахід FCF алюмінієвий лак, полісорбат 80).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.<= /span>

Основні фізико-хімічні властивості:

Натдак, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 30 мг: круглі двоопуклі таблетки помаранчевого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «D» на одній стороні і «30» на іншій стороні;

Натдак, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 60 мг: круглі двоопуклі таблетки помаранчевого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «D» на одній стороні і «60» на іншій стороні.

Фармакот= ерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТХ J05A= = P07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"= Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Механізм= дії

Даклатас= вір є інгібітором неструктурного білка 5A (NS5A) – багатофункціонального білка,= що є найважливішим компонентом комплексу реплікації вірусів гепатиту С (ВГС). Даклатасвір пригнічує реплікацію РНК вірусу та утворення віріона.

Противірусна активність у культу= рі клітин

Даклатасвір є інгібітором реплікації ВГС генотипів= 1а та 1b в аналізах репліконів у клітинних культурах зі значеннями ефективної концентрації (зниження на 50 %, EC₅₀) залежно від методу аналізу= у межах 0,003–0,050 та 0,001–0,009 нмоль відповідно. Значення EC₅₀ даклатасвіру в системі реплікону становили 0,003–1,25 нмоль для генотипів 3= а, 4а, 5а і 6а та 0,034–19 нмоль для генотипу 2а, а також 0,020 нмоль для віру= сів генотипу 2а (JFH-1).

Даклатасвір продемонстрував додаткову синергічну взаємодію з інтерфероном альфа, інгібіторами протеази неструктурного білка 3 (NS3) ВГС, ненуклеозидними інгібіторами неструктурного білка 5В (NS5B) ВГС = та нуклеозидними аналогами NS5B ВГС у дослідженнях комбінації з використанням клітинної системи репліконів ВГС. Антагонізму противірусної активності не спостерігалося.

Клінічно значущої противірусної активності щодо рі= зних РНК- і ДНК-вірусів, включаючи ВІЛ, не спостерігалося, і це підтверджує той факт, що даклатасвір, що є специфічним для ВГС інгібітором, має високу селективність щодо ВГС.

Резистентність у культурі клітин=

Заміни, що призводять до резистентності до даклатасвіру у генотипів 1–4, спостерігалися у N-кінцевій 100-амінокислотній ділянці NS5A у клітинній системі репліконів. Для генотипу 1b часто спостерігалися заміни L31V і Y93H, що призводили до резистентності, тоді як= для генотипу 1а часто спостерігалися резистентні заміни M28T, L31V/M, Q30E/H/R = та Y93C/H/N. Ці заміни призводили до низького рівня резистентності (EC_{50<=
/sub>
<1 нмоль) у генотипу 1b та вищих рівнів резистентності у генотипу 1а (EC=
₅₀
до 350 нмоль). Найбільш резистентними варіантами із заміною однієї амінокис=
лоти
в генотипі 2а та генотипі 3а були F28S (EC₅₀ >300 нмоль) і Y9=
3H
(EC₅₀ >1000 нмоль) відповідно. У генотипі 4 були частими замі=
ни
амінокислоти в позиціях 30 та 93 (EC₅₀ <16 нмоль).}

Перехрес= на резистентність

Реплікони ВГС з експресією даклатасвір-асоційованих резистентних замін залишалися повністю чутливими до інтерферону альфа та ін= ших препаратів проти ВГС з різними механізмами дії, таких як інгібітори NS3-протеази та NS5B-полімерази (нуклеозидні та ненуклеозидні). =

Клінічна ефективність і безпека =

У клінічних дослідженнях даклатасвіру у комбінації= зі софосбувіром або з пегінтерфероном альфа та рибавірином рівні РНК ВГС у пла= змі крові вимірювали за допомогою тесту COBAS TaqMan HCV (версія 2.0), для використання в системі High Pure System, з нижчою межею кількісного визначе= ння (LLOQ) 25 МО/мл. Стійка вірусологічна відповідь (СВВ) була головним кінцевим критерієм для встановлення показника ефективності лікування ВГС, що визнача= лося як РНК ВГС менше LLOQ через 12 тижнів після закінчення лікування (СВВ12), а також як відсутність виявлення РНК ВГС через 24 тижні після закінчення лікування (СВВ24).

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості даклатасвіру оцінювали у дорослих здорових добровольців і пацієнтів із хронічною інфекцією ВГС. Після багаторазового перорального прийому даклатасвіру в дозі 60 мг 1 раз на добу у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином у пацієнтів із хронічним ВГС генотипу = 1, які раніше не отримували лікування, середнє геометричне (CV%) C_{max
даклатасвіру становило 1534 (58) нг/мл, AUC_0-24год – 14 122
(70) нг•год/мл, C_min – 232 (83) нг/мл.}

Абсорбція

При застосуванні у вигляді таблеток даклатасвір швидко абсорбується піс= ля багаторазового перорального прийому, максимальна концентрація у плазмі кров= і (C_max) досягається через 1−2 години.

C_max, мінімальна концентрація у плазмі крові (C_{min)
та площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) даклатасвіру
збільшуються майже пропорційно дозі. Рівноважний стан досягався через 4 дні
прийому 1 раз на добу. При дозі 60 мг AUC даклатасвіру була подібною у здор=
ових
добровольців і пацієнтів із ВГС.}

Дослідження in vitro та in vivo продемонстрували, що дакла= тасвір є субстратом P-глікопротеїну (P-gp). Абсол= ютна біодоступність при застосуванні таблеток становить 67 %.<= /p>
Вплив їж= і на абсорбцію при пероральному застосуванні

У дослідженнях за участю здорових добровольців застосування даклатасвір= у 60 мг після вживання їжі з високим вмістом жирів призводило до зниження C_=
max та AUC даклатасвіру на 28 % і 23 % відповідно порівняно із застосуванням натщесерце. Застосування даклатасвіру 60 мг після вживання легкої їжі не знижувало AUC даклатасвіру.

Розподіл

У рівноважному стані зв’язування даклатасвіру з білками у ВГС-інфікован= их пацієнтів становило приблизно 99 % і не залежало від досліджуваної дози (у діапазоні від 1 до 100 мг). У пацієнтів, які отримували даклатасвір 60 мг перорально у формі таблеток з наступним внутрішньовенним введенням 100 мкг = [¹³C,¹⁵N]-даклатасвіру, оцінений об’єм розподілу в рівноважному стані становив 47 л. In vitro дослідження свідчать, що даклатасвір активно і пасивно проникає в гепатоцити. Активний транспорт опосередкований транспортерами органічних катіонів (ОСТ1) та іншими неідентифікованими транспортерами захоплення, але не транспортером органічн= их аніонів (ОАТ) 2, натрію-таурохолат котранспортер-поліпептидом (NTCP) або транспортерами-поліпептидами органічних аніонів (OATPs).<= /o:p>

Даклатасвір є інгібітором P-gp, OATP 1B1 та білка резистентнос= ті раку молочної залози (BCRP). In vitro даклатасвір є інгібітором ниркових транспортерів захоплення, транспортерів органічних аніонів (OAT1 і 3), а також транспорте= рів органічних катіонів (OCT2), але клінічний вплив на фармакокінетику субстрат= ів цих транспортерів не очікується.

Біотрансформація

Дослідження in vitro та in vivo демонструють, що даклатасв= ір є субстратом CYP3A, при цьому CYP3A4 є основною ізоформою CYP, відповідальною= за метаболізм. Жодні метаболіти не циркулювали на рівні вище 5 % від концентра= ції вихідної речовини. Даклатасвір in v= itro не інгібував (IC₅₀ > 40 мкмоль) ферменти CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2= C9, 2C19 або 2D6.

Виведення

Після перорального прийому здоровими добровольцями одноразової дози 14С-даклатасвіру 88 % загального радіоактивно міченого препарату виводилося з калом (53 % у незміненому вигляді), 6,6 % виводилося із сечею (переважно у незміненому вигляді). Ці дані свідчать, що печінка є основним органом для кліренсу даклатасвіру у людини. In vitro дослідження свідчать, що даклатасвір активно і пасивно проникає в гепатоцит= и. Активний транспорт опосередкований ОСТ1 та іншими неідентифікованими транспортерами захоплення. Після багаторазового застосування даклатасвіру ВГС-інфікованими пацієнтами кінцевий період напіввиведення даклатасвіру коливався від 12 до 15 годин. У пацієнтів, які приймали даклатасвір перорал= ьно у вигляді таблеток 60 мг з подальшим внутрішньовенним введенням 100 мк= г [¹³С, ¹⁵N]-даклатасвіру, загальний кліренс становив 4,24 л/годину.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Фармакокінетика даклатасвіру після одноразового прийому 60 мг перорально вивчалась у пацієнтів із порушеннями функції нирок, не інфікованих ВГС. Оці= нена AUC незв’язаного даклатасвіру була на 18 %, 39 % і 51 % вище у пацієнтів із кліренсом креатиніну 60, 30 і 15 мл/хв відповідно порівняно з показниками у людей з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, які потребували гемодіалізу, спостерігалося збільшення = AUC даклатасвіру на 27 % і збільшення AUC незв’язаного даклатасвіру на 20 % порівняно з показниками у людей з нормальною функцією нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Фармакокінетика даклатасвіру після одноразового прийому 30 мг перорально вивчалась у пацієнтів, не інфікованих ВГС, із порушеннями функції печінки легкого (клас А за Чайлдом-П’ю), помірного (клас В за Чайлдом-П’ю) та тяжко= го (клас С за Чайлдом-П’ю) ступеня тяжкості порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Показники C_max та AUC загального даклатасвіру (вільний і зв’язаний з білками препарат) були нижчими у пацієнтів із порушеннями функції печінки, однак порушення функції печінки не мали клініч= но значущого впливу на концентрацію вільного даклатасвіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень показа= в, що вік не має видимого впливу на фармакокінетику даклатасвіру. <= /span>

Діти

Фармакокінетика даклатасвіру у дітей не оцінювалася. =

Стать

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що стать є статистично значущою коваріатою для видимого кліренсу (CL/F) перорального даклатасвіру,= при цьому у жінок CL/F дещо нижчий, але вплив на експозицію даклатасвіру не є клінічно значущим.

Раса

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень показа= в, що раса (категорії «інші» [суб’єкти, які не належать до європеоїдної, негроїдної або монголоїдної раси] та «негроїди») є статистично значущою коваріатою для видимого кліренсу при пероральному застосуванні (CL/F) та видимого об’єму розподілу (Vc/F) даклатасвіру, обумовлюючи дещо вищу експоз= ицію порівняно з пацієнтами європеоїдної раси, але вплив на експозицію даклатасв= іру не є клінічно значущим.

&nb= sp;

Клінічні характеристики.

Показання.=

Натдак у комбінації з іншими лікарськими засобами застосовують для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів.=

=

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є потужними індукторами цитохрому Р450 3A4 (CYP3A4), та транспортеру Р-глікопротеїну (P-gp) таким чином може призвести до зниження експозиції та втрати ефективності препарату Натдак. Такі діючі речовини включають (але не обмежуються) фенітоїн, карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, рифампіци= н, рифабутин, рифапентин, дексаметазон системної дії та рослинний препарат звіробою (Hypericum perforatum)= .

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказання щодо одночасного застосування (див. розділ «Протипоказання»)

Натдак протипоказаний у комбінації з іншими препаратами, що є потужними індукторами CYP3А4 і P-gp (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, рифампіцин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон системної дії= та рослинний препарат звіробою (Hyperi= cum perforatum)), оскільки це може призвести до нижчої експозиції та втрати ефективності препарату Натдак.

Потенційні взаємодії з іншими лікарськими засобами=

Даклатасвір є субстратом CYP3А4, P-gp і транспортера органічних катіонів (ОСТ) 1. Потужні та помірні індуктори CYP3= А4 і P-gp можуть знижувати рівень даклатасвіру в плазмі кро= ві та його терапевтичний ефект. Одночасне застосування з потужними індукторами CYP3A4 і P-gp протипоказане, рекомендується корекція дози препа= рату Натдак при одночасному застосуванні помірних індукторів CYP3A4 і P-gp (див. таблицю 1). Потужні інгібітори CYP3A4 можуть збільшити рівень даклатасвіру в плазмі крові. Корекція дози препарату Натдак рекомендується при одночасному застосуванні з потужними інгібіторами CYP3A4 (див. таблицю 1). Ймовірно при одночасному застосуванні препаратів, що інгібують P-gp або ОСТ= 1, буде спостерігатися обмежений вплив на експозицію даклатасвіру. =

Даклатасвір є інгібітором P-gp, поліпептиду-транспортера органічних аніонів (OATP) 1B1, ОСТ1 і білка резистентності раку молочної за= лози (BCRP). Застосування препарату Натдак може підвищувати системну експозицію препарат= ів, які є субстратами P-gp, OATP 1B1, OCT1 або BCRP, що може посилювати або подовжувати їх терапевтичний ефект і побічні реакції. Слід дотримуватись обережності, якщо лікарський засіб має вузький терапевтичний діапазон (див. таблицю 1).

Даклатасвір є дуже слабким індуктором CYP3A4 і призводить до зниження експозиції мідазоламу на 13 %. Однак, оскільки цей ефект обмежений, немає необхідності у корекції дози субстратів CYP3A4, що застосовують одночасно.<= o:p>

Слід ознайомитися з інструкціями для застосування інших препаратів, що входять до схеми лікування, щодо інформації про взаємодії.

Пацієнти, які отримують лікування антагоністами вітаміну К

Оскільки функція печінки може змінюватися під час лікування препаратом = Натдак, рекомендовано ретельно контролювати показники міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Резюме взаємодій у вигляді таблиці

У таблиці 1 наведена інформація, отримана під час досліджень взаємодій даклатасвіру, включаючи клінічні рекомендації щодо встановлених або потенці= йно значущих взаємодій з іншими препаратами. Клінічно значуще підвищення концентрації позначене як «↑», клінічно значуще зниження як «↓», відсутність клінічно значущих змін як «↔». За наявності вказані коефіцієнти середніх геометричних значень з 90 % довірчим інтервалом (ДІ) у= дужках. Дослідження, представлені в таблиці 1, проводилися за участю здорових дорос= лих добровольців, якщо не вказано інше. Таблиця включає не всі дані.=

                                      =                                                                            =                                                                                                                 =                                                          Таблиця 1

Взаємодії і рекомендації щодо дозування при застосуванні з іншими лікарськими засобами

Препарати та їх

терапевтична дія

Взаємодія

Рекомендації щодо одночасного застосування<= /o:p>

ПРОТИВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ проти ВГС

Нуклео= тидний аналог інгібітора полімерази

Софосбувір, 400 мг 1 раз на добу

(даклатасвір 60 мг 1 раз на добу).

Дослідження проводилося у пацієнтів із хронічною інфекцією ВГС

↔ Даклатасвір*

AUC: 0,95 (0,82; 1,10)

C_max: 0,88 (0,78; 0,99)

C_min: 0,91 (0,71; 1,16)

↔ GS-331007**

AUC: 1,0 (0,95; 1,08)

C_max: 0,8 (0,77; 0,90)

C_min: 1,4 (1,35; 1,53)

*Порівняння для даклатасвіру було з історичними даними (дані 3 досліджень застосування даклатасвіру 60 мг 1 раз на добу з пегінтерфероном альфа і рибавірином).

**GS-331007 є основним циркулюючим метаболітом пропрепарату софосбувіру.

Немає необхідності в корекції дози препарату Нат= дак або софосбувіру.

Інгібі= тори протеази (ІП)

Боцепревір

Взаємодія не вивчалася. Передбачається через інгібування CYP3A4 боцепревіром:

↑ Даклатасвір

Дозу препарату Натдак слід зменшити до 30 мг 1 р= аз на добу при одночасному застосуванні з боцепревіром або іншими потужними інгібіторами CYP3A4.

Симепревір 150 мг 1 раз на добу

(даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)

↑ Даклатасвір

AUC: 1,96 (1,84; 2,10)

C_max: 1,50 (1,39; 1,62)

C_min: 2,68 (2,42; 2,98)

↑ Симепревір

AUC: 1,44 (1,32; 1,56)

C_max: 1,39 (1,27; 1,52)

C_min: 1,49 (1,33; 1,67)

Немає необхідності в корекції дози препарату Нат= дак або симепревіру.

Телапревір 500 мг кожні 12 годин

(даклатасвір 20 мг 1 раз на добу)

Телапревір 750 мг кожні 8 годин

(даклатасвір 20 мг 1 раз на добу)

↑ Даклатасвір

AUC: 2,32 (2,06; 2,62)

C_max: 1,46 (1,28; 1,66)

↔ Телапревір

AUC: 0,94 (0,84; 1,04)

C_max: 1,01 (0,89; 1,14)

↑ Даклатасвір

AUC: 2,15 (1,87; 2,48)

C_max: 1,22 (1,04; 1,44)

↔ Телапревір

AUC: 0,99 (0,95; 1,03)

C_max: 1,02 (0,95; 1,09)

Інгібування CYP3A4 телапревіром

Дозу препарату Натдак слід зменшити до 30 мг 1 р= аз на добу при одночасному застосуванні з телапревіром або іншими потужними інгібіторами CYP3A4.

Інші противірусні препарати проти ВГС

Пегінтерферон-альфа 180 мкг 1 раз на тиждень та рибавірин 1000 мг або 1200 мг на добу у двох окремих дозах

(даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)

Дослідження проводилося за участю пацієнтів із хронічною інфекцією ВГС

↔ Даклатасвір

AUC: ↔*

C_max: ↔*

C_min: ↔*

↔ Пегінтерферон-альфа

C_min: ↔*

↔ Рибавірин

AUC: 0,94 (0,80; 1,11)

C_max: 0,94 (0,79; 1,11)

C_min: 0,98 (0,82; 1,17)

*Фармакокінетичні (ФК) показники даклатасвіру при застосуванні з пегінтерфероном альфа та рибавірином у цьому дослідженні б= ули подібні показникам, що спостерігались у дослідженні за участю пацієнтів із ВГС, які отримували монотерапію даклатасвіром протягом 14 днів. Мінімальн= і ФК рівні пегінтерферону альфа у пацієнтів, які отримували пегінтерферон альф= а, рибавірин та даклатасвір, були подібними до таких у пацієнтів, які отриму= вали пегінтерферон альфа, рибавірин та плацебо

Корекція дози препарату Натдак, пегінтерферону а= льфа або рибавірину не потрібна.

ПРОТИВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ проти вірусів імунодефіци= ту людини (ВІЛ) або вірусів гепатиту В (ВГВ)

Інгібі= тори протеази (ІП)

Атазанавір

300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу=

(даклатасвір 20 мг 1 раз на добу)

↑ Даклатасвір

AUC*: 2,10 (1,95; 2,26)

C_max*: 1,35 (1,24; 1,47) <= /span>

C_min*: 3,65 (3,25; 4,11)

Інгібування CYP3A4 ритонавіром

*Результати нормалізовані до дози 60 мг

Дозу препарату Натдак слід зменшити до 30 мг 1 р= аз на добу при одночасному застосуванні з атазанавіром/ритонавіром, атазанавіром/кобіцистатом або іншими потужними інгібіторами CYP3A4.<= /o:p>

Атазанавір/кобіцистат
Взаємодія не вивчалася. Передбачається через інгібування CYP3A4 атазанавіром/кобіцистатом= :

↑ Даклатасвір

Дарунавір

800 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу=

(даклатасвір 30 мг 1 раз на добу)

↔ Даклатасвір

AUC: 1,41 (1,32; 1,50)

C_max: 0,77 (0,70; 0,85)

↔ Дарунавір

AUC: 0,90 (0,73; 1,11)

C_max: 0,97 (0,80; 1,17)

C_min: 0,98 (0,67; 1,44)

Немає необхідності у корекції дози препарату Нат= дак 60 мг 1 раз на добу, дарунавіру/ритонавіру (800/1000 мг 1 раз на добу або 600/100 мг 2 рази на добу) або дарунавіру/кобіцистату.<= /p>

Дарунавір/кобіцистат

Взаємодія не вивчалася.

Передб= ачається:

↔ Даклатасвір

Лопінавір

400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу

(даклатасвір 30 мг 1 раз на добу)

↔ Даклатасвір

AUC: 1,15 (1,07; 1,24)

C_max: 0,67 (0,61; 0,74)

↔ Лопінавір*

AUC: 1,15 (0,77; 1,72)

C_max: 1,22 (1,06; 1,41)

C_min: 1,54 (0,46; 5,07)

*Вплив 60 мг даклатасвіру на лопінавір може бути більш вираженим

Немає необхідності в корекції дози препарату Нат= дак 60 мг 1 раз на добу або лопанавіру/ритонавіру.

Нуклео= зидні/нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)

Тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг 1 раз на = добу

(даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)

↔ Даклатасвір

AUC: 1,10 (1,01; 1,21)

C_max: 1,06 (0,98; 1,15)

C_min: 1,15 (1,02; 1,30)

↔ Тенофовір

AUC: 1,10 (1,05; 1,15)

C_max: 0,95 (0,89; 1,02)

C_min: 1,17 (1,10; 1,24)

Корекція дози препарату Натдак або тенофовіру не потрібна.

Ламівудин

Зидовудин

Емтрицитабін

Абакавір

Диданозин

Ставудин

Взаємодія не вивчалася. Передбачається:

↔ Даклатасвір

↔ НІЗТ

Корекція дози препарату Натдак або НІЗТ не потрі= бна.

Ненукл= еозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)

Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу=

(даклатасвір 60 мг 1 раз на добу/120 мг 1 раз на добу)

↓ Даклатасвір

AUC*: 0,68 (0,60; 0,78)

C_max*: 0,83 (0,76; 0,92)

C_min*: 0,41 (0,34; 0,50)

Індукція CYP3A4 ефавіренцом

*Результати нормалізовані до дози 60 мг

Дозу препарату Натдак слід збільшити до 90 мг 1 = раз на добу при одночасному застосуванні з ефавіренцом.

Етравірин

Невірапін

Взаємодія не вивчалася. Передбачається через індукцію CYP3A4 етравірином або невірапіном:=

↓ Даклатасвір

Через відсутність даних одночасне застосування препарату Натдак та етравірину або невірапіну не рекомендується.

Рилпівірин

Взаємодія не вивчалася. Передбачається:

↔ Даклатасвір

↔ Рилпівірин

Корекція дози препарату Натдак або рилпівірину не потрібна.

Інгібі= тори інтегрази

Долутегравір 50 мг 1 раз на добу

(даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)

↔ Даклатасвір

AUC: 0,98 (0,83; 1,15)

C_max: 1,03 (0,84; 1,25)

C_min: 1,06 (0,88; 1,29)

↑ Долутегравір

AUC: 1,33 (1,11; 1,59)

C_max: 1,29 (1,07; 1,57)

C_min: 1,45 (1,25; 1,68)

Інгібування P-gp і BCRP даклатасвіром

Корекц= ія дози препарату Натдак або долутегравіру не потрібна.

Ралтегравір

Взаємодія не вивчалася. Передбачається:

↔ Даклатасвір

↔ Ралтегравір

Корекц= ія дози препарату Натдак або ралтегравіру не потрібна.

Елвітегравір, кобіцистат, емтрицитабін, тенофові= ру дизопроксилу фумарат

Взаємодія не вивчалася для таблеток із комбінаці= єю фіксованих доз.

Передб= ачається через інгібування CYP3A4 кобіцистатом:

↑ Даклатасвір

Дозу препарату Натдак слід знизити до 30 мг 1 раз на добу при одночасному застосуванні з кобіцистатом або іншими потужними інгібіторами CYP3A4.

Інгібі= тор злиття

Енфувіртид

Взаємодія не вивчалася. Передбачається:

↔ Даклатасвір

↔ Енфувіртид

Корекція дози препарату Натдак або енфувіртиду не потрібна.

Антаго= ніст рецептора CCR5

Маравірок

Взаємодія не вивчалася. Передбачається:

↔ Даклатасвір

↔ Маравірок

Корекція дози препарату Натдак або маравіроку не потрібна.

КИСЛОТОЗНИЖУВАЛЬНІ ЗАСОБИ

Антаго= ністи Н₂-рецепторів

Фамотидин 40 мг одноразово

(даклатасвір 60 мг одноразово)=

↔ Даклатасвір

AUC: 0,82 (0,70; 0,96)

C_max: 0,56 (0,46; 0,67)

C_min: 0,89 (0,75; 1,06)

Збільшення рН шлунка

Корекція дози препарату Натдак не потрібна.=

Інгібі= тори протонної помпи (ІПП)

Омепразол 40 мг 1 раз на добу<= /p>
(даклатасвір 60 мг одноразово)=

↔ Даклатасвір

AUC: 0,84 (0,73; 0,96)

C_max: 0,64 (0,54; 0,77)

C_min: 0,92 (0,80; 1,05)

Збільшення рН шлунка

Корекція дози препарату Натдак не потрібна.=

АНТИБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ

Кларитроміцин Телітроміцин

Взаємодія не вивчалася. Передбачається через інгібування CYP3A4 антибактеріальним препара= том:

↑ Даклатасвір

Дозу препарату Натдак слід зменшити до 30 мг 1 р= аз на добу при одночасному застосуванні з кларитроміцином, телітроміцином або іншими потужними інгібіторами CYP3A4.

Еритроміцин

Взаємодія не вивчалася. Передбачається через інгібування CYP3A4 антибактеріальним препара= том:

↑ Даклатасвір

Застосування препарату Натдак з еритроміцином мо= же призвести до зростання концентрації даклатасвіру. Рекомендується дотримуватись обережності.

Азитроміцин Ципрофлоксацин

Взаємодія не вивчалася. Передбачається:

↔ Даклатасвір

↔ Азитроміцин або ципрофлоксацин

Корекція дози препарату Натдак або азитроміцину = чи ципрофлоксацину не потрібна.

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Дабігатрану етексилат

Взаємодія не вивчалася. Передбачається через інгібування P-gp даклат= асвіром:

&= nbsp;

↑ Дабігатрану етексилат<= /p>

Рекомендується проводити моніторинг з безпеки на початку лікування препаратом Натдак пацієнтів, які отримують дабігатрану етексилат або інші кишкові субстрати P-gp, що м= ають вузький терапевтичний діапазон.

Варфарин або інші антагоністи вітаміну К

Взаємодія не вивчалася. Передбачається:

↔ Даклатасвір

↔ Варфарин

Корекція дози препарату Натдак або варфарину не потрібна. При застосуванні антагоністів вітаміну К рекомендовано ретельно контролювати показники МНВ, оскільки функція печінки може змінюватися під= час застосування препарату Натдак.

ПРОТИСУДОМНІ ПРЕПАРАТИ

Карбамазепін

Окскарбазепін

Фенобарбітал

Фенітоїн

Взаємодія не вивчалася. Передбачається через індукцію CYP3A4 протисудомним препаратом:

↓ Даклатасвір

Одночасне застосування препарату Натдак з карбамазепіном, окскарбазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном або іншими потужними індукторами CYP3A4 протипоказане (див. розділ «Протипоказання»)=

АНТИДЕПРЕСАНТИ

Селект= ивні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)=

Есциталопрам 10 мг

1 раз на добу

(даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)

↔ Даклатасвір

AUC: 1,12 (1,01; 1,26)

C_max: 1,14 (0,98; 1,32)

C_min: 1,23 (1,09; 1,38)

↔Есциталопрам

AUC: 1,05 (1,02; 1,08)

C_max: 1,00 (0,92; 1,08)

C_min: 1,10 (1,04; 1,16)

Корекція дози препарату Натдак або есциталопраму= не потрібна.

ПРОТИГРИБКОВІ ПРЕПАРАТИ

Кетоконазол 400 мг

1 раз на добу

(даклатасвір 10 мг одноразово)=

↑ Даклатасвір

AUC: 3,00 (2,62; 3,44)

C_max: 1,57 (1,31; 1,88)

Інгібування CYP3A4 кетоконазолом

Дозу препарату Натдак слід зменшити до 30 мг 1 р= аз на добу при одночасному застосуванні з кетоконазолом або іншими потужними інгібіторами CYP3A4.

Ітраконазол

Позаконазол

Вориконазол

Взаємодія не вивчалася. Передбачається через інгібування CYP3A4 протигрибковим препаратом= :

↑ Даклатасвір

Флуконазол

Взаємодія не вивчалася. Передбачається через інгібування CYP3A4 протигрибковим препаратом= :

↑ Даклатасвір

↔ Флуконазол

Передбачається помірне підвищення концентрації даклатасвіру, але корекція дози препарату Натдак або флуконазолу не потрі= бна.

АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ=

Рифампіцин 600 мг 1 раз на добу

(даклатасвір 60 мг одноразово)=

↓ Даклатасвір

AUC: 0,21 (0,19; 0,23)

C_max: 0,44 (0,40; 0,48)

Індукція CYP3A4 рифампіцином

Одночасне застосування препарату Натдак з рифампіцином, рифабутином, рифапентином або іншими потужними індукторами CYP3A4 протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Рифабутин

Рифапентин

Взаємодія не вивчалася. Передбачається через індукцію CYP3A4 антимікобактеріальним препаратом:

↓ Даклатасвір

СЕРЦЕВО-СУДИННІ ЗАСОБИ

Антиар= итмічні препарати

Дигоксин 0,125 мг 1 раз на добу

(даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)

↑ Дигоксин

AUC: 1,27 (1,20; 1,34)

C_max: 1,65 (1,52; 1,80)

C_min: 1,18 (1,09; 1,28)

Інгібування P-gp даклатасвіром.

Дигоксин слід з обережністю застосовувати одноча= сно з препаратом Натдак. Спочатку призначають найменшу дозу дигоксину. Слід контролювати концентрацію дигоксину в сироватці крові і використовувати ці показники для титрування дози дигоксину, щоб отримати бажаний клінічний ефект.

Аміодарон

Взаємодія не вивчалася.

Застосовують при відсутності іншої альтернативи. Рекомендується ретельний моніторинг, якщо цей лікарський засіб застосовую= ть із препаратом Натдак у комбінації з софосбувіром (див. розділи «Особливос= ті застосування» та «Побічні реакції»).

Блокат= ори кальцієвих каналів

Дилтіазем

Ніфедипін

Амлодипін

Взаємодія не вивчалася. Передбачається через інгібування CYP3A4 блокатором кальцієвих каналів:

↑ Даклатасвір

Застосування препарату Натдак з будь-яким із цих блокаторів кальцієвих каналів може призвести до збільшення концентрації даклатасвіру. Рекомендується дотримуватись обережності.=

Верапаміл

Взаємодія не вивчалася. Передбачається через інгібування CYP3A4 та =

P-gp верапамілом:

↑ Даклатасвір

Застосування препарату Натдак із верапамілом може призвести до збільшення концентрації даклатасвіру. Рекомендується дотримуватись обережності.

КОРТИКОСТЕРОЇДИ

Дексаметазон системної дії

Взаємодія не вивчалася. Передбачається через індукцію CYP3A4 дексаметазоном: <= /i>

↓ Даклатасвір

Одночасне застосування препарату Натдак із дексаметазоном системної дії або іншими потужними індукторами CYP3A4 протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ

Звіробій (Hypericum perforatum)

Взаємодія не вивчалася. Передбачається через індукцію CYP3A4 звіробоєм:

↓ Даклатасвір

Одночасне застосування препарату Натдак зі звіро= боєм або іншими потужними індукторами CYP3A4 протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Етинілестрадіол 35 мкг 1 раз на добу протягом 21= дня + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг

1 раз на добу протягом 7/7/7 днів

(даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)

↔ Етинілестрадіол

AUC: 1,01 (0,95;1,07)

C_max: 1,11 (1,02; 1,20)

↔ Норелгестромін

AUC: 1,12 (1,06; 1,17)

C_max: 1,06 (0,99; 1,14)

↔ Норгестрел

AUC: 1,12 (1,02; 1,23)

C_max: 1,07 (0,99; 1,16)

Пероральний контрацептив, що містить етинілестра= діол 35 мкг та норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг, рекомендується при застосуванні препарату Натдак. Інші пероральні контрацептиви не досліджув= алися.

ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

Циклоспорин 400 мг одноразово =

(даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)

↔ Даклатасвір

AUC: 1,40 (1,29; 1,53)

C_max: 1,04 (0,94; 1,15)

C_min: 1,56 (1,41; 1,71)

↔ Циклоспорин

AUC: 1,03 (0,97; 1,09)

C_max: 0,96 (0,91; 1,02)

Корекція дози будь-якого з цих лікарських засобів при одночасному застосуванні препарату Натдак із циклоспорином, такроліму= сом, сиролімусом або мікофеноляту мофетилом не потрібна.

Такролімус 5 мг одноразово

(даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)

↔ Даклатасвір

AUC: 1,05 (1,03; 1,07)

C_max: 1,07 (1,02; 1,12)

C_min: 1,10 (1,03; 1,19)

↔ Такролімус

AUC: 1,00 (0,88; 1,13)

C_max: 1,05 (0,90; 1,23)

Сиролімус

Мікофеноляту мофетил

Взаємодія не вивчалася. Передбачається:

↔ Даклатасвір

↔ Імунодепресант

ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ

Інгібі= тори ГМГ-КоА-редуктази

Розувастатин 10 мг одноразово<= /p>
(даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)

↑ Розувастатин

AUC: 1,58 (1,44; 1,74)

C_max: 2,04 (1,83; 2,26)

Інгібування OATP 1B1 та BCRP даклатасвіром

Натдак слід з обережністю застосовувати з розувастатином або з іншими субстратами OATP 1B1 або BCRP.=

Аторвастатин

Флувастатин

Симвастатин

Пітавастатин

Правастатин

Взаємодія не вивчалася. Передбачається через інгібування OATP 1B1 та/або BCRP даклатасвіром:

↑ Концентрація статину

НАРКОТИЧНІ АНАЛГЕТИКИ

Бупренорфін/налоксон, від 8/2 мг до 24/6 мг 1 ра= з на добу, індивідуалізована доза*

(даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)

*Оцінювалось у дорослих з опіоїдною залежністю, = які постійно отримують підтримувальну терапію бупренорфіном/ налоксоном<= /o:p>

↔ Даклатасвір

AUC: ↔*

C_max: ↔*

C_min: ↔*

↑ Бупренорфін

AUC: 1,37 (1,24; 1,52)

C_max: 1,30 (1,03; 1,64)

C_min: 1,17 (1,03; 1,32)

↑ Норбупренорфін

AUC: 1,62 (1,30; 2,02)

C_max: 1,65 (1,38; 1,99)

C_min: 1,46 (1,12; 1,89)

*Порівняно з історичними даними

Корекція дози препарату Натдак або бупренорфіну = не потрібна, але рекомендовано спостерігати за пацієнтами щодо появи в них о= знак токсичної дії опіатів.

Метадон, 40−120 мг 1 раз на добу, індивідуалізована доза*

(даклатасвір 60 мг 1 раз на добу).

*Оцінювалось у дорослих з опіоїдною залежністю, = які постійно отримують підтримувальну терапію метадоном

↔ Даклатасвір

AUC: ↔*

C_max: ↔*

C_min: ↔*

↔ R-метадон

AUC: 1,08 (0,94; 1,24)

C_max: 1,07 (0,97; 1,18)

C_min: 1,08 (0,93; 1,26)

*Порівняно з історичними даними

Корекція дози препарату Натдак або метадону не потрібна.

СЕДАТИВНІ ПРЕПАРАТИ

Бензод= іазепіни

Мідазолам 5 мг одноразово

(даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)

↔ Мідазолам

AUC: 0,87 (0,83; 0,92)

C_max: 0,95 (0,88; 1,04)

Корекція дози мідазоламу, інших бензодіазепінів = або інших субстратів CYP3A4 при одночасному застосуванні з препаратом Натдак = не потрібна.

Триазолам

Алпразолам

Взаємодія не вивчалася. Передбачається:

↔ Триазолам

↔ Алпразолам

Клінічно значущий вплив на фармакокінетику лікарських засобів не очікує= ться при одночасному застосуванні даклатасвіру з будь-яким із наступних препарат= ів: інгібітори PDE-5, лікарські засоби класу інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) (наприклад, еналаприл), лікарсь= кі засоби класу антагоністів рецепторів ангіотензину II (наприклад, лосартан, ірбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопірамід, пропафенон, флекаїнід, мексилітин, хінідин або антациди.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися тільки за участю дорослих.=

Особливо= сті застосування.

Лікарський засіб Натдак не можна застосовувати як монотерапію, його слід застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічної інфекції ВГС (див. розділи «Показання» та «Спосіб застосування та дози»).

Тяжка брадикардія та блокада серця

Випадки тяжкої брадикардії і блокади серця спостерігалися при застосува= нні даклатасвіру у комбінації зі софосбувіром та аміодароном, з/без інших препаратів, що зменшують частоту серцевих скорочень. Механізм не встановлен= ий.

Одночасне застосування аміодарону було обмеженим у процесі клінічної розробки застосування софосбувіру плюс противірусні препарати прямої дії (<= /span>DAAs). Реакц= ії є потенційно небезпечними для життя, тому аміодарон застосовують пацієнтам, я= кі отримують даклатасвір і софосбувір, тільки коли інші альтернативні антиаритмічні засоби не переносяться або протипоказані. <= /p>
Якщо супутнє застосування аміодарону вважається необхідним, рекомендуєт= ься ретельно контролювати стан пацієнтів на початку застосування препарату Натд= ак у комбінації з софосбувіром. Стан пацієнтів із високим ризиком брадиаритмії с= лід безперервно контролювати протягом 48 годин у відповідних клінічних умовах.<= o:p>

У зв’язку з тривалим періодом напіввиведення аміодарону відповідний моніторинг також слід забезпечити пацієнтам, які припинили застосування аміодарону протягом останніх кількох місяців і починають застосовувати Натд= ак у комбінації із софосбувіром.

Всіх пацієнтів, які отримують Натдак і софосбувір у комбінації з аміодароном і з/без інших препаратів, що зменшують частоту серцевих скороче= нь, також слід попередити про симптоми брадикардії і блокади серця і рекомендув= ати терміново звернутися до лікаря у разі виникнення таких симптомів.

Генотипспецифічна активність=

Рекомендовані схеми лікування при різних генотипах ВГС див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Існують обмежені дані щодо лікування інфекції генотипу 2 препаратом Нат= дак і софосбувіром.

Дані дослідження ALLY-3 (A1444218) рекомендують 12-тижневе лікування даклатасвіром+софосбувіром пацієнтів з інфекцією генотипу 3 без цирозу, які= раніше отримували або не отримували лікування. У пацієнтів із цирозом спостерігали= ся нижчі показники СВВ (див. розділ «Фармакодинаміка»). Дані програми благодійно-досліджувального застосування, що включала пацієнтів з інфекцією генотипу 3 і цирозом, рекомендують застосування препарату Натдак + софосбув= ір таким пацієнтам протягом 24 тижнів. Значення додавання рибавірину до цієї с= хеми лікування невідоме.

Існують обмежені клінічні дані для обґрунтування застосування препарату Натдак і софосбувіру пацієнтам із ВГС генотипів 4 і 6. Немає клінічних даних щодо пацієнтів із генотипом 5.

Пацієнти із захворюваннями печінки (клас С за Чайлдом-П’ю)

Безпека та ефективність застосування даклатасвіру при лікуванні ВГС у пацієнтів із захворюваннями печінки (клас С за Чайлдом-П’ю) встановлені у клінічному дослідженні ALLY-1 (А1444215, даклатасвір + софосбувір +/- рибав= ірин протягом 12 тижнів), однак показник СВВ був нижчим, ніж у пацієнтів із захворюваннями печінки класу А або В за Чайлдом-П’ю. Тому пацієнтам із клас= ом С за Чайлдом-П’ю рекомендовано проводити консервативне лікування за схемою даклатасвір + софосбувір +/- рибавірин протягом 24 тижнів (див. розділ «Спо= сіб застосування та дози»). Рибавірин можна додати до лікування залежно від клінічної оцінки кожного окремого пацієнта.

Супутня інфекція ВГС/ВГВ

Повідомлялося про випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі з летальним наслідком, що виникали під час або після лікування антивірусними препаратами прямої дії. Скринінг на ВГВ слід виконати в усіх пацієнтів пере= д початком лікування. Пацієнти, коінфіковані ВГВ/ВГС, мають ризик реактивації ВГВ, тому повинні бути під спостереженням і отримувати лікування відповідно до діючих клінічних правил.

Повторне лікування даклатасвіром=

Ефективність даклатасвіру при повторному лікуванні пацієнтів, які раніше отримували інгібітор NS5A, не встановлена.

Вагітність і вимоги щодо контрацепції

Лікарський засіб Натдак не можна застосовувати в період вагітності або жінкам дітородного віку, які не використовують засоби контрацепції. Застосу= вання високоефективних протизаплідних засобів слід продовжувати протягом 5 тижнів після завершення лікування препаратом Натдак (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Якщо препарат Натдак застосовують у комбінації з рибавірином, слід враховувати протипоказання і спеціальні попередження щодо застосування рибавірину. У дослідженнях на тваринах усіх видів спостерігався виражений тератогенний та/або ембріоцидний ефект рибавірину, тому необхідно дотримува= тися надзвичайної обережності, щоб уникнути вагітності у пацієнток та у партнерок пацієнтів чоловічої статі (див. інструкцію для застосування рибавірину).

Взаємодії з іншими лікарськими засобами=

Одночасне застосування препарату Натдак може впливати на концентрацію і= нших препаратів або інші препарати можуть змінювати концентрацію даклатасвіру. Д= ив. у розділі «Протипоказання» перелік препаратів, які протипоказані для застосування з препаратом Натдак з огляду на потенційну втрату терапевтично= го ефекту. Див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» щодо встановлених і потенційно значущих взаємодій з іншими препаратами.

Застосування у хворих на цукровий діабет

Після початку лікування ВГС противірусним препаратом прямої дії (DAA) у хвор= их на цукровий діабет може спостерігатися покращення рівня глюкози в крові при контролі, що потенційно спричиняє симптоматичну гіпоглікемію. Рівень глюкоз= и у хворих на цукровий діабет, які ініціюють терапію DAA, слід ретельно контролювати, особливо протягом перших 3 місяців, а їх діабетичні препарати змінювати за потребою. Лікар, який відповідає за діабетичну допомогу пацієн= ту, повинен бути проінформований про початок терапії DAA.

Пацієнти дитячого віку=

Препарат не рекомендовано призначати дітям та підліткам віком до 18 років, оскільки безпека та ефективність застосування = препарату для такої популяції пацієнтів не встановлені.

Важлива інформація щодо деяких компонентів препара= ту Натдак

Препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.=

Препарат містить азобарвник жовтий захід FCF, що може сприч= иняти алергічні реакції.= =

Пацієнти, які застосовують натрій-контрольовану дієту

Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на максимал= ьну дозу 90 мг, тобто майже вільний від натрію.

=

Застосув= ання у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає даних про застосування даклатасвіру вагітним жінкам. <= /span>

Дослідження даклатасвіру на тваринах показали ембріотоксичну і тератоге= нну дію. Потенційний ризик для людини невідомий.

Натдак не слід застосовувати в період вагітності або жінкам репродуктив= ного віку, які не використовують засоби контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). Використання високоефективних засобів контрацепції має трив= ати протягом 5 тижнів після завершення терапії препаратом Натдак (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При застосуванні препарату Натдак у комбінації з іншими лікарськими засобами слід враховувати протипоказання та попередження щодо застосування останніх.

Детальні рекомендації щодо вагітності і контрацепції див. в інструкціях= для застосування препаратів рибавірин та пегінтерферон альфа.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає даклатасвір у грудне молоко людини. Наявні фармакокінетичні та токсикологічні дані досліджень на тваринах показали, що даклатасвір і його метаболіти проникають у грудне молоко. Ризик для новонародженого/немовляти не може бути виключений. Матерів слід проінструктувати не годувати груддю, якщо вони застосовують препарат Натдак= .

Фертильність

Даних про вплив даклатасвіру на репродуктивну функцію у людини немає. <= o:p>

У щурів вплив на спаровування або фертильність не спостерігався.=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

При лікуванні даклатасвіром у комбінації зі софосбувіром спостерігалися випадки запаморочення, при лікуванні даклатасві= ром у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином повідомлялося про випад= ки запаморочення, порушення уваги, нечіткості зору та зниження гостроти зору.<= o:p>

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Натдак повинен призначати і контролювати лікар, як= ий має досвід лікування хронічного гепатиту С.

Дози

Рекомендована доза препарату Натдак становить 60 мг 1 раз на добу перорально, незалежно від вживання їжі.

Лікарський засіб Натдак слід застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами. До початку терапії препаратом Натдак слід ознайомитис= я з інструкціями для застосування інших лікарських засобів, включених у схему лікування.

Таблиця = 2

Рекомендовані схеми лікування, що включають препарат Натдак (без інтерферону)

Пацієнти*

Схема лікування і тривалість

ВГС, генотип 1 або 4

Пацієнти без цирозу
Натдак + софосбувір протягом 12 тижнів

Пацієнти з цирозом

Чайлд-= П’ю, клас А або В

&= nbsp;

Чайлд-= П’ю, клас С

Натдак + софосбувір + рибавірин протягом 12 тижн= ів

або

Натдак + софосбувір (без рибавірину) протягом 24 тижнів

Натдак + софосбувір +/- рибавірин протягом 24 ти= жнів

(див. розділ «Особливості застосування»)

ВГС генотип 3<= /o:p>

Пацієнти без цирозу
Натдак + софосбувір протягом 12 тижнів

Пацієнти з цирозом

Натдак + софосбувір +/- рибавірин протягом 24 ти= жнів

Рецидив інфекції ВГС після трансплантації печінки (генотип 1, 3 або 4)= <= /o:p>

Пацієнти без цирозу
Натдак + софосбувір + рибавірин протягом 12 тижн= ів

Пацієнти з цирозом

Чайлд-= П’ю, клас А або В

Генотип 1 або 4

Генотип 3

Натдак + софосбувір + рибавірин протягом 12 тижн= ів

Натдак + софосбувір +/- рибавірин протягом 24 ти= жнів

Пацієнти з цирозом

Чайлд-= П’ю, клас С<= /o:p>

Натдак + софосбувір +/- рибавірин протягом 24 ти= жнів

(див. розділ «Особливості застосування»)

*Включає пацієнтів із супутньою інфекцією вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). Рекомендації по дозуванню анти-ВІЛ препаратів див. у розділі «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Натдак + пегінтерферон альфа + рибавірин

Ця схема лікування є альтернативною рекомендованою схемою для пацієнтів= з генотипом 4 інфекції (без цирозу або з цирозом у стадії компенсації). Лікарський засі= б Натдак застосовують протягом 24 тижнів у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином протягом 24−48 тижнів:

-&nb= sp;          якщо рівні РНК ВГС не визначають= ся на 4 і 12 тижнях лікування, всі три препарати слід застосовувати протягом 24 тижнів;

-&nb= sp;        якщо рівні РНК ВГС не визначаються, але пізніше 4 = і 12 тижня лікування, застосування препарату Натдак слід відмінити на 24 тижні лікування, а застосування пегінтерферону альфа і рибавірину слід продовжува= ти до 48 тижня лікування.

Вказівки= по дозуванню рибавірину

При застосуванні у комбінації з препаратом Натдак доза рибавірину залеж= ить від маси тіла (1000 мг або 1200 мг у пацієнтів з масою тіла <7= 5 кг або ≥75 кг відповідно). Слід ознайомитися з інструкцією для застосува= ння рибавірину.

Для пацієнтів із цирозом печінки (клас А, В або С за Чайлдом-П’ю) або рецидивом інфекції ВГС після трансплантації печінки рекомендована початкова доза рибавірину становить 600 мг на добу під час вживання їжі. Якщо початко= ва доза переноситься добре, дозу слід поступово збільшувати до максимальної 1000–1200 мг на добу (максимальна маса тіла становить 75 кг). Якщо початкова доза переноситься погано, її слід знизити як клінічно показано, керуючись показниками рівня гемоглобіну і кліренсу креатиніну (див. таблицю 3).<= /o:p>

                                      =                                                                            =                 Таблиця 3

Вказівки по дозуванню рибавірину при одночасному застосуванні з препара= том Натдак у пацієнтів із цирозом або після трансплантації печінки

Лабораторні показники/клінічні критерії

Вказівки по дозуванню рибавірину

Гемоглобін

> 12 г/дл
600 мг на добу

від > 10 до ≤ 12 г/дл=
400 мг на добу

від > 8,5 до ≤ 10 г/дл
200 мг на добу

≤ 8,5 г/дл
відмінити рибавірин

Кліренс креатиніну

> 50 мл/хв
див. вказівки вище для гемоглобіну

від > 30 до ≤50 мл/хв=
200 мг через день

≤ 30 мл/хв або гемодіаліз
відмінити рибавірин

Модифіка= ція дози, тимчасове припинення застосування або відміна препарату

Не рекомендовано змінювати дозу препарату Натдак з метою лікування побі= чних реакцій. Якщо з причини виникнення побічних реакцій необхідно тимчасово при= пинити застосування препаратів, що входять до схеми лікування, лікарський засіб На= тдак не слід застосовувати як монотерапію.

Не існує правил припинення вірусологічного лікування, що стосуються комбінації препарату Натдак із софосбувіром.

Припинен= ня лікування у пацієнтів з недостатньою вірусологічною відповіддю під час тера= пії препаратом Натдак, пегінтерфероном альфа та рибавірином

Досягнення стійкої вірусологічної відповіді у пацієнтів з недостатньою вірусологічною відповіддю під час лікування є малоймовірним, тому рекомендо= вано припинити терапію у таких пацієнтів. Порогові значення РНК ВГС, які обумовл= юють припинення лікування (тобто правила припинення лікування), представлені у таблиці 4.

Таблиця = 4

Правила припинення лікування у пацієнтів з недостатньою вірусологічною відповіддю при проведенні терапії, які отримують препарат Натдак у комбінац= ії з пегінтерфероном альфа і рибавірином

РНК ВГС

Дія

4 тиждень лікування: > 1000 МО/мл<= /span>
Припинити застосування препарату Натдак, пегінтерферону альфа і рибавірину

12 тиждень лікування: ≥ 25 МО/мл
Припинити застосування препарату Натдак, пегінтерферону альфа і рибавірину

24 тиждень лікування: ≥ 25 МО/мл

Припинити застосування пегінтерферону альфа і рибавірину (лікування препаратом Натдак завершується на 24 тижні)

Рекоменд= ації по дозуванню супутніх препаратів

Потужні інгібітори ферменту 3А4 цитохрому Р450 (CYP3A4)=

Дозу препарату Натдак слід знизити до 30 мг 1 раз на добу при одночасно= му застосуванні з потужними інгібіторами CYP3A4. <= /o:p>

Помірні індуктори CYP3A4

Дозу препарату Натдак слід підвищити до 90 мг 1 раз на добу при одночас= ному застосуванні з помірними індукторами CYP3A= 4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для досягнення дозування 30 мг та 90 мг можливий поділ таблетки навпіл.=

Пропущен= а доза

Пацієнтів слід проінструктувати, що у разі пропуску прийому препарату Н= атдак дозу слід прийняти якомога скоріше протягом 20 годин від встановленого часу прийому. Однак, якщо минуло більше 20 годин, пропущену дозу приймати не слі= д, а наступну приймають у встановлений час.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Немає необхідності у корекції дози препарату Натдак для пацієнтів віком ≥ 65 років (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Немає необхідності у корекції дози препарату Натдак для пацієнтів із порушеннями функції нирок будь якого ступеня тяжкості (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Немає необхідності у корекції дози препарату Натдак для пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого (5−6 балів за шкалою Чайлда-П’ю), помірного (7−9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) або тяжкого (≥10 бал= ів за шкалою Чайлда-П’ю) ступеня тяжкості (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Лікарський засіб Натдак приймають перорально, незалежно від вживання їж= і. Пацієнту слід пояснити, що таблетку необхідно ковтати цілою. Таблетку, вкри= ту плівковою оболонкою, не слід розжовувати або подрібнювати через неприємний = смак діючої речовини.

Діти.

Лікарський засіб Натдак не рекомендовано застосовувати дітям і підліткам віком до 18 років, оскільки ефективність та безпека у цій групі пацієнтів не встановлені.

Передозування.=

Досвід випадкового передозування даклатасвіру у клінічних дослідженнях обмежений. У фазі І клінічних досліджень здорові добровольці, які отримували препарат у дозі до 100 мг 1 раз на добу протягом 14 днів або разові до= зи до 200 мг, не мали неочікуваних побічних реакцій.

Відомого антидоту при передозуванні даклатасвіру немає. Лікування передозування даклатасвіром повинно складатись із загальних допоміжних захо= дів, включаючи моніторинг життєво важливих показників, а також спостереження за клінічним станом пацієнта. Оскільки даклатасвір активно зв’язується з білка= ми (на 99 %) і має молекулярну масу >500, малоймовірно, що діаліз істотно знизить концентрацію даклатасвіру в плазмі крові.

=

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Натдак у комбінації зі софосбувіром

Найчастішими побічними реакціями були втома, головний біль і нудота. Про побічні реакції 3 ступеня тяжкості повідомлялося менше ніж у 1 % пацієнтів,= у жодного пацієнта не було реакцій 4 ступеня. Препарат Натдак був відмінений у чотирьох пацієнтів через побічні реакції, в одного з них побічні реакції вважалися пов’язаними з лікуванням.

Натдак у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином

Найчастішими побічними реакціями були втома, головний біль, свербіж, анемія, грипоподібне захворювання, нудота, безсоння, нейтропенія, астенія, висипання, зниження апетиту, сухість шкіри, алопеція, гіпертермія, міалгія, дратівливість, кашель, діарея, задишка та артралгія. Найчастішими побічними реакціями принаймні 3 ступеня тяжкості (частота 1 % або більше) були нейтропенія, анемія, лімфопенія і тромбоцитопенія. Профіль безпеки застосув= ання даклатасвіру у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином був подібн= ий до профілю при застосуванні лише пегінтерферону альфа та рибавірину, включа= ючи пацієнтів із цирозом.

Побічні реакції вказані у таблиці 5 за схемами лікування, класами систем органів і частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1 000) і дуже рідко (<1/10 000).= У групах частоти реакції вказані у порядку зменшення серйозності. =

Таблиця = 5

Побічні реакції

Клас системи органів

Побічні реакції

Частот= а

Даклат= асвір + софосбувір + рибавірин

Даклат= асвір + софосбувір

&= nbsp;

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Анемія

Порушення метаболізму та харчування

Часто

Зниження апетиту

З боку психіки

Часто

Безсоння, дратівливість

Безсоння

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль

Головний біль

Часто

Запаморочення, мігрень

Запаморочення, мігрень

З боку судин

Часто

Гарячі припливи

З боку респіраторної системи, органів грудної кл= ітки та середостіння

Часто

Задишка, задишка при фізичному навантаженні, каш= ель, закладеність носа

З боку травної системи

Дуже часто

Нудота

Часто

Діарея, блювання, абдомінальний біль, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, запор, сухість у роті, метеоризм

Нудота, діарея, абдомінальний біль

З боку шкіри і підшкірних тканин

Часто

Висипання, алопеція, свербіж, сухість шкіри=

З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тка= нини

Часто

Артралгія, міалгія

Артралгія, міалгія

Загальні порушення

Дуже часто

Втома

Втома

Патологі= чні зміни лабораторних показників

У клінічних дослідженнях застосування даклатасвіру у комбінації зі софосбувіром з/без рибавірину у 2 % пацієнтів спостерігалося зниження рівня гемоглобіну 3 ступеня, всі пацієнти отримували даклатасвір+софосбувір+рибавірин. Збільшення рівня загального білірубіну 3/4 ступеня спостерігалося у 5 % пацієнтів (всі пацієнти із супутньою ВІЛ-інфек= цією отримували одночасно атазанавір, клас А, В або С за Чайлдом-П’ю із цир= озом або після трансплантації печінки).

Окремі побічні реакції

Серцеві аритмії

Випадки тяжкої брадикардії і блокади серця спостерігалися при застосува= нні даклатасвіру у комбінації зі софосбувіром та аміодароном та/або з іншими препаратами, що зменшують частоту серцевих скорочень (див. розділи «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані поб= ічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

&nb= sp;

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберіг= ати у недоступному для дітей місці.

Упаковка= . = По 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліетилену високої щільності (HDPE) із кришкою, оснащеною захистом від дітей. По 1 флако= ну в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

=

Виробник= .

Натко Фарма Лiмiтед.<= /o:p>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж= ення його діяльності.

Фарма Дівіжн, Котхур, Рангаредді, Телангана 509228, Індія.

Пацієнти*	Схема лікування і тривалість
ВГС, генотип 1 або 4
Пацієнти без цирозу	Натдак + софосбувір протягом 12 тижнів
Пацієнти з цирозом Чайлд-= П’ю, клас А або В &= nbsp; Чайлд-= П’ю, клас С	Натдак + софосбувір + рибавірин протягом 12 тижн= ів або Натдак + софосбувір (без рибавірину) протягом 24 тижнів Натдак + софосбувір +/- рибавірин протягом 24 ти= жнів (див. розділ «Особливості застосування»)
ВГС генотип 3<= /o:p>
Пацієнти без цирозу	Натдак + софосбувір протягом 12 тижнів
Пацієнти з цирозом	Натдак + софосбувір +/- рибавірин протягом 24 ти= жнів
Рецидив інфекції ВГС після трансплантації печінки (генотип 1, 3 або 4)= <= /o:p>
Пацієнти без цирозу	Натдак + софосбувір + рибавірин протягом 12 тижн= ів
Пацієнти з цирозом Чайлд-= П’ю, клас А або В Генотип 1 або 4 Генотип 3	Натдак + софосбувір + рибавірин протягом 12 тижн= ів Натдак + софосбувір +/- рибавірин протягом 24 ти= жнів
Пацієнти з цирозом Чайлд-= П’ю, клас С<= /o:p>	Натдак + софосбувір +/- рибавірин протягом 24 ти= жнів (див. розділ «Особливості застосування»)

Лабораторні показники/клінічні критерії	Вказівки по дозуванню рибавірину
Гемоглобін
> 12 г/дл	600 мг на добу
від > 10 до ≤ 12 г/дл=	400 мг на добу
від > 8,5 до ≤ 10 г/дл	200 мг на добу
≤ 8,5 г/дл	відмінити рибавірин
Кліренс креатиніну
> 50 мл/хв	див. вказівки вище для гемоглобіну
від > 30 до ≤50 мл/хв=	200 мг через день
≤ 30 мл/хв або гемодіаліз	відмінити рибавірин

РНК ВГС	Дія
4 тиждень лікування: > 1000 МО/мл<= /span>	Припинити застосування препарату Натдак, пегінтерферону альфа і рибавірину
12 тиждень лікування: ≥ 25 МО/мл	Припинити застосування препарату Натдак, пегінтерферону альфа і рибавірину
24 тиждень лікування: ≥ 25 МО/мл	Припинити застосування пегінтерферону альфа і рибавірину (лікування препаратом Натдак завершується на 24 тижні)

Клас системи органів	Побічні реакції
Частот= а	Даклат= асвір + софосбувір + рибавірин	Даклат= асвір + софосбувір &= nbsp;
З боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто	Анемія
Порушення метаболізму та харчування
Часто	Зниження апетиту
З боку психіки
Часто	Безсоння, дратівливість	Безсоння
З боку нервової системи
Дуже часто	Головний біль	Головний біль
Часто	Запаморочення, мігрень	Запаморочення, мігрень
З боку судин
Часто	Гарячі припливи
З боку респіраторної системи, органів грудної кл= ітки та середостіння
Часто	Задишка, задишка при фізичному навантаженні, каш= ель, закладеність носа
З боку травної системи
Дуже часто	Нудота
Часто	Діарея, блювання, абдомінальний біль, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, запор, сухість у роті, метеоризм	Нудота, діарея, абдомінальний біль
З боку шкіри і підшкірних тканин
Часто	Висипання, алопеція, свербіж, сухість шкіри=
З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тка= нини
Часто	Артралгія, міалгія	Артралгія, міалгія
Загальні порушення
Дуже часто	Втома	Втома