ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарсько=
го
засобу
ЦИТОГЕМ®
(®<=
/sup>)
Склад:
діюча речовина:
1 флакон містить
гемцитабіну гідрохлориду в перерахунку на гемцитабін 200 мг або 1,0&nb=
sp;г;
допоміжні речовини: маніт (Е 421); натрію ацетат, тригідрат=
. <=
span
style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-ansi-la=
nguage:
RU;mso-fareast-language:EN-US'>
Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізат.
Фармакотерапевтична група. Протипухлинні лікарські засоби. Структурні анал=
оги
піримідину. Код АТХ L01B С05.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Цитотокси=
чна
активність у клітинних культурах.
Гемцитабін проявляє
значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані
мишачі клітини раку. Гемцитабін має клітинно-фазову специфічність, головним
чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних
умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. Цитотоксична дія
гемцитабіну in vitro залеж=
ить
від концентрації та часу.
Протипухлинна дія на доклінічних моделях.
На тваринних моделях
пухлин протипухлинна дія гемцитабіну залежить від графіка введення. При
щоденному введенні гемцитабіну спостерігалась висока летальність серед твар=
ин
та мінімальна протипухлинна дія. Проте при введенні гемцитабіну на кожен 3-=
й чи 4-й день у нелетальних дозах він проявляє значну протипухлинну дію п=
роти
широкого спектра пухлин у мишей.
Внутрішньоклітинний метаболізм та механізм дії.=
Ге=
мцитабін
(dFdC) – піримідиновий антиметаболіт, який метаболізується внутрішньоклітин=
но
під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних
(dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена
інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і
трифосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібує
рибонуклеотидредуктазу, що каталізує реакції, внаслідок яких утворюються
дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP) для синтезу ДНК. Інгібування цього фермен=
ту
спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і концентрації
дезоксинуклеозидтрифосфатів зокрема. По-друге, dFdCTP конкурують з dCTP при
побудові ДНК (самопотенціювання).
Кр=
ім
того, невелика кількість гемцитабіну може приєднуватись до РНК. Таким чином,
зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP посилює приєднання трифосфа=
тних
нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази неспроможні усувати
гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання
внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ланцюгiв ДНК, які синтезують=
ся,
долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування
подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і зaпрограмованої
загибелі клітини, відомої як апоптоз.
Фармакокінетика.
Фармакокінетика
гемцитабіну досліджувалася у ході 7 досліджень з участю 353 пацієнтів. У
дослідженнях брали участь 121 жінка та 232 чоловіки віком від 29 до 79 рокі=
в.
Серед цих пацієнтів приблизно у 45 % було діагностовано недрібноклітин=
ний
рак легенів, а у 35 % пацієнтів – рак підшлункової залози. Нижченаведені фармакокінетичні
параметри було отримано при застосуванні доз у діапазоні від 500 до 2592&nb=
sp;мг/м2,
які вводилися шляхом інфузії впродовж часового інтервалу від 0,4 до 1,2 год=
ини.
Пі=
кові
концентрації у плазмі крові (дані отримані за 5 хвилин до завершення введен=
ня
інфузії) становили від 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрації у плазмі крові
основного компонента після введення дози концентрацією 1000 мг/м2
впродовж 30 хвилин перевищували 5 мгк/мл через приблизно 30 хвилин
після завершення інфузії та перевищували 0,4 мкг/мл ще через 1 годину.=
Розподіл.
Об=
’єм
розподілу в центральній камері становить 12,4 л/м2 у жінок і
17,5 л/м2 ‒ у чоловіків (міжсуб’єктна варіабельність
становить 91,9 %). Об’єм розподілу в периферичній камері становив 47,4=
л/м2
і не залежав від статі. Зв’язування з протеїнами плазми крові незначне і ним
можна знехтувати.
Період напіввиведення.
За=
лежно
від віку та статі період напіввиведення становить від 42 до 94 хв. При
застосуванні препарату в рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну
майже повністю завершується через 5–11 годин від початку введення інфузії. =
При
застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.
Метаболізм.
Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці,
нирках, крові та в інших тканинах. Внаслідок внутрішньоклітинного метаболіз=
му
гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP=
і
dFdCTP відповідно), при цьому активними метаболітами вважаються dFdCDP і
dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі крові або
сечі. Основний метаболіт 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) – неактивний і
виявляється у плазмі крові і сечі.
Виведення.
Системний кліренс варіюється у діапазоні від 29,2 =
л/год/м2
до 92,2 л/год/м2, залежно в=
ід
віку і статі (міжсуб’єктна варіабельність становить 52,2&=
nbsp;%).
Кліренс у жінок приблизно на 25 % нижчий за такий показник у чоловіків.
Незважаючи на швидкість кліренсу, він знижується з віком у чоловіків і жіно=
к.
При застосуванні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м2 у
вигляді інфузії впродовж 30 хв нижчий кліренс у жінок і чоловіків не є=
приводом
для зменшення дози гемцитабіну.
Виведення =
із
сечею. Менше 10 % препарату виділяється в незмінному вигляді.
Нирковий к=
ліренс
становив 2–7 л/ч/м2.
Впродовж тижня після введення препарату виводиться від 92 % до =
98 %
введеної дози, 99 % виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU і =
1%
від введеної дози виводиться з кал=
ом.
=
Комбінована
терапія гемцитабіну з паклітакселом.
Комбінована
терапія гемцитабіну з паклітакселом не впливає на фармакокінетику жодного з=
цих
лікарських засобів.
=
Комбінована
терапія гемцитабіну з карбоплатином.
Комбінована
терапія гемцитабіну з карбоплатином не впливає на фармакокінетику гемцитабі=
ну.
Порушення
функцій нирок.
Ни=
ркова
недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової
фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має тривалого значного впливу на фармакокінетику
гемцитабіну.
Клінічні характеристики.
Показання.
Рак сечового міхура. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний
для лікування хворих на локально рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура.<=
span
style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.5pt;font-family:"Times New =
Roman","serif";
letter-spacing:.25pt;mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:EN-US'>
Рак підшлункової залози. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів із
локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової зало=
зи.
Рак легeнiв недрібноклітинний. Гемцитабін у
комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування
пацієнтів з локально прогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком
легень. Гемцитабін як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього
віку та пацієнтів із другим функціональним статусом.
Рак яєчників. Гемцитабін у комбінації з карбоплатином показа=
ний
для лікування пацієнтів з локально прогресуючою чи метастатичною епітеліаль=
ною
карциномою яєчників. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів із рециди=
вом
епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менш=
е 6
місяців, після попередньої терапії препаратами платини у першій лінії.
Рак молочної за=
лози. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом показан=
ий
для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий чи метастатичний рак молочної
залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Попередня
хіміотерапія повинна включати антрациклін, якщо немає протипоказань.=
Рак жовчних протоків. Гемцитабін показаний
для лікування хворих на рак жовчних проток.
Протипоказання.<=
/b>=
Підвищена чутливість =
до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних
речовин препарату.
Період годування груд=
дю.
Особливі
заходи безпеки.=
Особливості пpuготування розчину для інфузії.
Як і у випадку з інши=
ми
цитостатиками, слід бути обережним під час приготування та застосування роз=
чину
для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному
боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисно=
му
боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.
Потрапляння розчину в=
очі
може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно рете=
льно
промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутись до лікар=
я. У
разі потрапляння розчину на шкіру негайно промити шкіру водою.
Взаємодія=
з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Сп=
ецифічних
досліджень взаємодії не проводилося.
Радіотерапія.
Супутня радіотерanія (одночасно або ≤ 7 днів після).
Токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох
факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації,
використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.
До=
клінічні
та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізувальну
активність. У ході одного випробування, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м=
2
вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням
грудної клітки пацієнтам з недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася
значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя
пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді езофагітy та пневмоніту, особливо у
пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах
(медіана лікування обсягом 4,795 см3).=
У
ході наступних досліджень було припущено, що доцільно вводити гемцитабін у
нижчих дозах із супутньою радіотерапією із очікуваною токсичністю, як було
зроблено в ході дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітк=
и в
дозі 66 Гр застосовувалося разом із введенням гемцитабіну (600 мг=
/м2,
чотири рази) та цисплатину (80 мг/м2, двічі) впродовж 6 тиж=
нів.
Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними доза=
ми
опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.
Не=
супутня
радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення
токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до чи після опромінен=
ня,
крім випадків прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що застосування
гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають=
або
щонайменше через тиждень після радіотерапії.
По=
відомлялося
про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад езофагі=
ти,
коліти та пневмоніти) при застосуванні гемцитабіну як із супутньою, так і
несупутньою.
Інші.
Су=
місне
застосування живих ослаблених вакцин, в тому числі вакцини проти жовтої
лихоманки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо,
летального захворювання, зокрема у пацієнтів із імуносупресією.
Особливос=
ті
застосування.
Збільшення тривалості інфузії і частоти введення доз
підвищують токсичність.
Гематологічна токсичність.
Ге=
мцитабін
може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією,
тромбоцитопенією та анемією.
У
пацієнтів, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою необхі=
дно
перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Дозу гемцитабі=
ну
можна зменшувати або можна відкласти введення дози у разі виявлення пригніч=
ення
кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотрива=
лою
і найчастіше не вимагає до зменшення дози або припинення терапії.
Кількість периферичних
клітин крові може знижуватись і пі=
сля
припинення терапії гемцитабіном. Пацієнтам із порушеною функцією кісткового
мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати=
на
ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими препарат=
ами
для хіміотерапії.
Печінкова недостатність. Препарат=
із
обережністю призначають пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю,
оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб
рекомендувати точні дози для таких пацієнтів. Введення гемцитабіну при
метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при
цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності.
Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показни=
ків (включаючи вірусологічні дослідження).
Супутня радіотерaпія.
В =
ході
супутньої радіотерапії (одночасно або ≤ 7 днів після) повідомлял=
ося
про токсичність.
Живі вакцини.
Не
рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих
ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном.
Синдром зворотної задньої енцефалопатії.
По=
відомлялося
про випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії із потенційно
тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували гемцитабін як монотерапію або в комбінації з іншими
хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемц=
итабін
та у яких розвивався синдром зворотної задньої енцефалопатії, спостерігалися
гостра гіпертензія та епілептичні напади, а також інші симптоми, такі як
головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.
Ви=
щевказаний синдром діагностують
за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої
енцефалопатії є оборотним станом за умови застосування належної підтримувал=
ьної
терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії розвивається в ході
терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтри=
мувальних
заходів, зокрема контролювати артеріальний тиск, застосовувати протисудомну
терапію.
Серцево-судинна система.
Че=
рез
ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням
гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти пацієнтам із серцево-судинними
захворюваннями в анамнезі.
Cиндром «капілярного просочування».
По=
відомлялося
про синдром «капілярного просочування» у пацієнтів, які отримували <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.5pt;font-family:"=
Times New Roman","serif";
letter-spacing:.25pt;mso-fareast-language:EN-US'>гемцитабін як монотерапію або у комбінації з іншими
препаратами для хіміотерапії. З=
а умови
завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром «капілярно=
го
просочування» зазвичай піддається лікуванню, але повідомлялось і про леталь=
ні
наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при
якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в
інтерстицій. Повідомлялося про такі клінічні ознаки: генералізований набряк,
збільшення ваги, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова
недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при по=
яві
перших ознак синдрому «капілярного просочування» та застосувати відповідну
терапію. Синдром «капілярного просочування» може з’явитися на пізніх циклах,
його зазвичай пов’язують з дистрес-синдромом у дорослих.
Рес=
піраторна система.
По=
відомлялось
про вплив на легені, інколи дуже сильний[такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний
дистрес-синдром дорослих (РДСД)]. Якщо та=
кі
явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування гемцитабіном.
Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.
Вид=
ільна та сечостатева система.
Гемолітико-уремічний синдром (ГУС.)<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"=
Times New Roman","serif";
mso-fareast-language:EN-US'>
Ге=
молітико-уремічний
синдром (ГУС) рідко відзначався у постмаркетинговий період у пацієнтів, які
отримували гемцитабін. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) потенційно
небезпечний для життя. Введення препарату потрібно припинити при появі перш=
их
ознак мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад при швидкому знижен=
ні
вмістy гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня біліруб=
іну
сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові чи
лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти оборотною навіть у =
разі
припинення терапії, і може з’явитися потреба в діалізі.
Фертильні=
сть.
У =
ході
досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматоген=
ез.
Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендує=
ться
планувати народження дітей в ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зваж=
аючи
на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам
рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікуванн=
я.
Натрій.
1 флакон
гемцитабіну, дозування по 200 мг, містить 3,5 мг (< 1&nbs=
p;ммоль)
натрію, тобто натрій майже відсутній.
1 флакон гемцита=
біну,
дозування по 1000 мг, містить 17,5 мг (< 1 ммоль)
натрію, тобто натрій майже відсутній.
Застосування у період вагітності або годування
груддю.
Вагітніст=
ь.
Не=
має
адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на
тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати дослідже=
нь
на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін у період
вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Необхідно рекомендувати жінкам не вагітніти в ході лікування
гемцитабіном та повідомляти лікаря, якщо вони завагітніли під час застосува=
ння гемцитабіну.
Годування груддю.
Не=
відомо,
чи проникає гемцитабін у грудне молоко. Не виключено появу побічних реакцій=
у
немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити год=
ування
груддю впродовж лікування гемцитабіном.
Фертильність.
У =
ході
досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматоген=
ез.
Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендує=
ться
планувати народження дітей в ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зваж=
аючи
на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам
рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікуванн=
я.
Здатність впливати на швидкість реакції при кер=
уванні
автотранспортом або іншими механізмами.
Жодних досліджень щодо
впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або інш=
ими
механізмами не проводилось. Оскільки гемцитабін може спричиняти сонливість,=
від
легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно
уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки
вищезазначене явище не зникне.
Спосіб
застосування та дози.
Гемцитабін застосовує
лише лікар, який має досвід протиракової хіміотерапії.
Рекомендо=
вані
дози.
Рак сечового міхура.
Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза гемцитабіну<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";
mso-fareast-language:EN-US'> – 1000 мг/м2, що вводиться шляхом внутрішньовенної
30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід вводити у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з
цисплатином. Цисплатин застосовується у дозі 70 мг/м2 у 1-й день після гемцитабіну або в 2-й день кожного 28-денногo циклу. Потім цей
4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж я=
когось
одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня тoксичності, якої зазн=
ає
пацієнт.
Рак
підшлункової залози.
Дорослі. Рекомендована доза гемцитабіну станови=
ть
1000 мг/м2, що вводиться шляхом внyтpішньовенногo вливання
впродовж 30 хв 1 раз на тиждень впродовж 7 тижнів, після чого робиться тижн=
ева
перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневиx інфузій впродовж 3 тижнів поспіль з перервою кожного
Рак легенів недрібноклітинний.
Монотерапія. Дорослі. Рекомендована
доза становить 1000 мг/м2 і вводиться шляхом 30-хвилинної
внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень впродовж 3 тижнів,
після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється.
Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогoсь одного циклу можна
проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.
Комбінова=
не
застосування. До=
рослі.
Рекомендована доза становить 1250 мг/м2 поверхні тіла та
вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 30 хв у 1-й та 8-й дні кожн=
ого
21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня
токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин вводять у дозі 75–100 мг/м2 1 раз на 3 тижні циклу.
Рак молочної залози. =
Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом
рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м2)
вводити у 1-й день впродовж 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього
вводити гемцитабін (1250 мг/м2) впродовж 30-хвилинної
внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Доза
препарату може зменшуватися з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня
токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитаб=
іну
та паклітакселу абсолютна кількість гранулоцитів у пацієнтів має бути
щонайменше 1500 (×106/л).
Рак яєчників. =
Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін у комбінації з карбоплати=
ном
рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м2 шляхом
30-хвилинного внутрішньовенного вливання у 1-й та 8-й дні
21-денного циклу. У 1-й день циклу після гемцитабіну вводити карбоплатин у
дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл*хв. Дозу препарату можна зменшувати з
кожним циклом або впродовж
якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.
Рак жовчних проток.
Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза гемцитабіну – 1000&=
nbsp;мг/м2,
вводити внутрішньовенно впродовж 30 хв. Інфузію проводити 1 раз на тиждень 3
тижні поспіль, потім 1 тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторювати.
Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу може
відбуватися залежно від степеня токсичності, якої зазнає пацієнт.
Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін у комбінації з цисплатином:
рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м2 у 1-й день
циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводити гемцитабін у дозі 1250&=
nbsp;мг/м2.
Гемцитабін вводити в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом
30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторювати.
Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна
проводити залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.
Контроль токсичності та модифікація дози, пов’я=
зана
з токсичністю.
Модифікація дози, пов’язана з негематологічною
токсичністю.
Для
виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне
об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з
кожним циклом або впродовж якогось одного циклy можна проводити залежно від
ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.
За=
галом,
при виявленні негематологічної токсичності ІІІ або IV ступеня, крім нудоти та блювання, дозу гемцита=
біну
можна зменшити або можна відкласти введення дози при наявності гематологічн=
ої
токсичності – на розсуд лікаря. Поки, на думку лікаря, токсичність не буде
скоригована, від лікування слід утриматися.
Модифікація дози, пов’язана із гематологічною
токсичністю.
На початку циклу лікування.
У
пацієнтів, які застосовують гемцитабін, перед кожним введенням дози слід
перевіряти кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість
гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (×1=
06/л), а тромбоцитів – 100000 (×10
Впродовж циклу лікування.
У =
разі
необхідності дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення
дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до нижченаведених
рекомендацій:
|
=
Модифікація
дози гемцитабіну впродовж циклу лікування за показаннями: рак сечового
міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози при
монотерапії або при комбінованому
застосуванні з цисплатином |
|||
|
=
Абсолютна
кількість гранулоцитів (×106/л) |
=
|
=
Кількість
тромбоцитів =
(×106/л) |
=
Відсоток
стандартної дози гемцитабіну (%) |
|
=
>
1000 =
500–1000 =
<
500 |
=
та =
чи =
чи |
=
>
100000 =
50000–100000 =
<
50000 |
=
100 =
75 =
відкласти
введення дози* |
*Від введ=
ення
дози впродовж циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досяг=
не
значення не менше 500 (&t=
imes;106=
/л), а
тромбоцитів – 50000 (&t=
imes;106=
/л).
|
=
Модифікація
дози гемцитабіну впродовж циклу лікування за показаннями: рак молочної за=
лози
при комбінованому застосуванні з
паклітакселом |
|||
|
=
Абсолютна
кількість гранулоцитів (×106/л) |
=
|
=
Кількість
тромбоцитів =
(×106/л) |
=
Відсоток
стандартної дози гемцитабіну (%) |
|
=
>
1200 =
1000–1200 =
700–1000 =
<
700 |
=
та =
чи =
та =
чи |
=
>
75000 =
50000–75000 =
≥
50000 =
<
50000 |
=
100 =
75 =
50 =
відкласти
введення дози* |
*Введення
дози не слід відновлювати впродовж циклу. Лікування розпочинати з першого д=
ня
наступного циклу, як тільки абсолю=
тна
кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (×10=
6/л), а тромбоцитів – 100000 (×10=
6/л).
|
=
Модифікація
дози гемцитабіну впродовж циклу лікування за показаннями: рак яєчників
при комбінованому застосуванні з
карбоплатином |
|||
|
=
Абсолютна
кількість гранулоцитів (×106/л) |
=
|
=
Кількість
тромбоцитів =
(×106/л) |
=
Відсоток
стандартної дози гемцитабіну (%) |
|
=
>
1500 =
1000–1500 =
<
1000 |
=
та =
чи =
чи |
=
≥
100000 =
75000–100000 =
<
75000 |
=
100 =
50 =
відкласти
введення дози* |
*Введення
дози не слід відновлювати протягом циклу. Лікування розпочинати з першого д=
ня
наступного циклу, як тільки абсолю=
тна
кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (×10=
6/л), а тромбоцитів – 100000 (×10=
6/л).
Модифікація дози, пов’язана з гематологічною
токсичністю впродовж наступних циклів, для усіх показань.
До=
зу
гемцитабіну необхідно знизити до 75 % від первісної дози, що вводилась=
на
початку лікування, у разі таких проявів гематологічної токсичності:
·
Абсолютна кількість гранулоцитів < 500 × 106/л впродовж понад 5 діб.
·
Абсолютна кількість гранулоцитів < 100 × 106/л впродовж понад 3 діб.
·
Фебрильна нейтропенія.
·
Кількість тромбоцитів < 25 000 × 106/л.
·
Відкладення циклу у зв’язку із проявами токсичності більше ніж на 1
тиждень. =
Метод застосування.
Ге=
мцитабін
добре переноситься впродовж проведення інфузії, і його можна вводити при
амбулаторному лікуванні. У випадку виникнення гематоми необхідно негайно
зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно
ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.
Особливі групи пацієнтів.
Пацієнти з
печінковою і нирковою недостатністю. Препарат з обережністю призначають пацієнтам із
печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень
одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнті=
в.
Пацієнти літнього віку (˃ 65 років). Препарат добре переноситься пацієнтами віком ві=
д 65
років. Немає підстав вважати, що пацієнтам літнього віку необхідне коригува=
ння
дози, крім вже рекомендованого для всіх пацієнтів.
Приготування розчину (та подальше розведення, я=
кщо
це необхідно). Єдиним випробуваним
розчинником для розчинення стерильного ліофілізату гемцитабін є 0,9 %
розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.
Ві=
дповідно
до значень розчинності максимальна концентрація для гемцитабіну після
приготування розчину становить 40 мг/мл. Відновлення у концентраціях, що
перевищують 40 мг/мл, може призвести до неповного розчинення препарату=
, і
цього слід уникати.
1.
Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асе=
птичних
умовах.
2.=
Для
приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію
хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг ліофілізату гемцитабі=
ну,
або не мeнше 25 мл 0,9 % =
розчину
натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг ліофілізату
гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флако=
ни,
що містять 200 мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 10=
00 мг
гемцитабіну). Це забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що також
враховує об’єм заміщення ліофілізату. Збовтати, щоб розчинити. Можливе пода=
льше
розведення приготованого розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Відповідну кількість лікарського препарату можна
вводити одразу після пригoтyвання або ще розвести 0,9 % розчином натрію хло=
риду
для ін’єкцій. Отриманий розчин може бути прозорим або злегка жовтуватим.
3.
Засоби для парентерального введення необхідно оглядати перед введенням
візуально на наявність сторонн=
іх
часток і зміну забарвлення. У разі наявності сторонніх часток розчин не мож=
на
застосовувати. Невикористаний лікарський засіб та відходи слід знищити
відповідно до чинного законодавства.
&n=
bsp;
Діти. Гемцитабін не рекомендовано застосовувати дітям у зв’язку з тим, що недостатньо даних з ефективності= та безпеки для цієї групи пацієнтів. <= o:p>
Передозув=
ання.
Відомого антидоту на
випадок передозування гемцитабіну немає.
Клінічно допустима
токсичність спостерігалася при застосуванні дози до 5700 мг/м2
шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.
У випадку підозри на
передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити
відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну тера=
пію.
Побічні реакції.
По=
бічні
реакції, пов’язані з лікуванням гемцитабіном, про які найчастіше повідомлял=
ося:
нудота, як з блюванням так і без, підвищення рівня печінкових трансаміназ
(аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази), а також лужної фосфат=
ази – приблизно у 60 % пацієнтів; протеїнурія та гематурія
Ча=
стота
появи та сила побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення,
інтервалів між введенням доз. Дозозалежні побічні реакції включають зниження
рівня тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів.
В кожній г=
рупі
за частотою побічні реакції надані в порядку зменшення серйозності. Частоту
визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто
(≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко
(≥ 1/10000 і<=
span
style=3D'mso-spacerun:yes'> < 1/1000), дуже рідко (<1/10000).=
|
Органи =
та
системи |
Частота=
|
||
|
З боку
кровотворної та лімфатичної системи |
Дуже ча=
сто: ·&=
nbsp;
лейкопе=
нія (нейтро=
пенія
ІІІ ступеня =3D 19,3%; iv ступеня =3D 6% ) пригніч=
ення
кісткового мозку, найчастіше від незначного до помірного, найбільше вплив=
ає
на кількість гранулоцитів ·&=
nbsp;
тромбоц=
итопенія ·&=
nbsp;
анемія<=
/span> Часто:<= o:p> ·&=
nbsp;
фебриль=
на
нейтропенія Дуже рі=
дко: ·&=
nbsp;
тромбоц=
итоз |
||
|
З боку
імунної системи |
Дуже рі=
дко: ·&=
nbsp;
анафіла=
ктоїдна
реакція =
|
||
|
Розлади
метаболізму та харчування |
Часто:<= o:p> ·&=
nbsp;
анорекс=
ія |
||
|
З боку
нервової системи |
Часто:<= o:p> ·&=
nbsp;
головний
біль ·&=
nbsp;
сонливі=
сть ·&=
nbsp;
безсонн=
я Нечасто=
: ·&=
nbsp;
порушен=
ня
мозкового кровообігу Дуже рі=
дко: · &nbs= p; синдром зворотної задньої енцефалопатії |
З боку
серцево-судинної системи |
Нечасто=
: ·&=
nbsp;
аритмії,
найчастіше суправентрикулярні за походженням ·&=
nbsp;
серцева
недостатність Рідко:<= o:p> ·&=
nbsp;
інфаркт
міокарда ·&=
nbsp;
клінічні
прояви периферичного васкуліту та гангрени ·&=
nbsp;
артеріа=
льна
гіпотензія Дуже рі=
дко: ·&=
nbsp;
синдром
«капілярного просочування» |
|
З боку
респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння |
Дуже ча=
сто:
·&=
nbsp;
задишка
(найчастіше легка та проходить без лікування) Часто:<= o:p> ·&=
nbsp;
кашель<=
/span> ·&= nbsp; риніт <= o:p> Нечасто=
: ·&=
nbsp;
інтерст=
иціальний
пневмоніт ·&=
nbsp;
бронхос=
пазм
(найчастіше легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність
парентерального лікування) Рідко:<= o:p> ·&=
nbsp;
набряк
легень ·&=
nbsp;
дистрес=
-синдром
у дорослих =
|
||
|
З боку
травної системи |
Дуже ча=
сто: ·&=
nbsp;
нудота =
·&=
nbsp;
блюванн=
я Часто:<= o:p> ·&=
nbsp;
діарея<=
/span> ·&=
nbsp;
стомати=
т та
поява виразок у ротовій порожнині ·&= nbsp; запор <= o:p> Дуже рі=
дко:
·&=
nbsp;
ішемічн=
ий
коліт |
||
|
З боку
гепатобіліарної системи |
Дуже ча=
сто: ·&=
nbsp;
підвище=
ння
рівнів печінкових ферментів, таких як аспартат-амінотрансфераза,
аланін-амінотрансфераза та лужна фосфатаза Часто: =
·&=
nbsp;
підвище=
ння
рівнів білірубіну Нечасто=
: ·&=
nbsp;
серйозна
гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності та летального
наслідку Рідко: =
·&=
nbsp;
підвище=
ння
рівнів гамма-глутамілтрансферази |
||
|
З боку
шкіри та підшкірної тканини |
Дуже ча=
сто: ·&=
nbsp;
алергіч=
ні
висипання на шкірі, які часто супроводжуються
свербежем ·&=
nbsp;
облисін=
ня Часто:<= o:p> ·&=
nbsp;
свербіж=
·&=
nbsp;
пітливі=
сть Рідко:<= o:p> ·&=
nbsp;
тяжкі
шкірні реакції, зокрема десквамація, та бульозні висипання на шкірі ·&=
nbsp;
виразки=
·&=
nbsp;
пухирце=
ві
формування ·&=
nbsp;
злущува=
ння Дуже рі=
дко:
·&=
nbsp;
токсичн=
ий
епідермальний синдром ·&=
nbsp;
синдром
Стівенса –=
Джонсона |
||
|
З боку
опорно-рухового апарату |
Часто:<= o:p> ·&=
nbsp;
біль у
спині ·&=
nbsp;
міалгія=
|
||
|
З боку
видільної та сечостатевої системи |
Часто: =
·&=
nbsp;
гематур=
ія ·&=
nbsp;
помірна
протеїнурія Нечасто=
: ·&=
nbsp;
ниркова
недостатність ·&=
nbsp;
гемоліт=
ичний
уремічний синдром |
||
|
Загальні
розлади |
Дуже ча=
сто: ·&=
nbsp;
гpипопо=
дібні
симптоми: пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія, відсутність
aпeтитy, кашель, риніт, нездужання, пітливість, розлади сну. ·&=
nbsp;
набряки,
зокрема периферичні (у тому числі на обличчі), що зникали із припиненням
лікування Часто:<= o:p> ·&=
nbsp;
пропасн=
иця ·&=
nbsp;
астенія=
·&=
nbsp;
озноб Рідко:<= o:p> ·&=
nbsp;
помірні
шкірні реакції у місці ін’єкції |
||
|
Ушкодже=
ння,
отруєння та ускладнення при проведенні процедури |
Рідко:<= o:p> ·&=
nbsp;
радіото=
ксичність ·&=
nbsp;
«радіац=
ійна
пам’ять» |
Комбіноване
застосування при раку мол=
очної
залози.
Частота випадків явищ гематологічної токсичності ІІІ та ступеня, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому
застосуванні гемцитабіну з паклітакселом, хоча підвищення частоти таких
побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій а=
бо
геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються часті=
ше
при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом.=
Слабкість, яка не асоційована з анемією, зазвич=
ай
проходить після першого циклу терапії.
|
Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії паклітакселом порівн=
яно
з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселом |
||||
|
|
Кількість пацієнтів (%) |
|||
|
Монотерапія паклітакселом (N =3D 259) |
Комбіноване застосування гемцитабіну з
паклітакселом (N =3D 262) |
|||
|
Ступінь =
ІІІ |
Ступінь IV |
Ступінь =
ІІІ |
Ступінь IV |
|
|
Лабораторні показники |
||||
|
Анемія |
5 (1,9) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
3 (1,1) |
|
Тромбоцитопенія |
0 |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
|
Нейтропенія |
11 (4,2) |
17 (6,6)* |
82 (31,3) |
45 (17,2)* |
|
Нелабораторні показники |
||||
|
Фебрильна нейтропенія |
3 (1,2) |
0 |
12 (4,6) |
1 (0,4) |
|
Слабкість |
3 (1,2) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
2 (0,8) |
|
Діарея |
5 (1,9) |
0 |
8 (3,1) |
0 |
|
Моторна нейропатія |
2 (0,8) |
0 |
6 (2,3) |
1 (0,4) |
|
Сенсорна нейропатія |
9 (3,5) |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
* Нейтропенія IV
ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6 % пацієнтів при
комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки
паклітакселу.
Комбіноване застосування при раку сечового міху=
ра.
|
Побічні явища ІІІ та IV ступеня при застосуванні МВДЦ (метотрексат,
вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванн=
ям
гемцитабіну з цисплатином |
||||
|
|
Кількість пацієнтів (%) |
|||
|
Комбінація МВДЦ (N =3D 196) |
Комбіноване застосування гемцитабіну з
цисплатином (N =3D 200) |
|||
|
Ступінь ІІІ |
Ступінь IV |
Ступінь ІІІ |
Ступінь IV |
|
|
Лабораторні показники |
||||
|
Анемія |
30 (16) |
4 (2) |
47 (24) |
7 (4) |
|
Тромбоцитопенія |
15 (8) |
25 (13) |
57 (29) |
57 (29) |
|
Нелабораторні показники |
||||
|
Нудота та блювання |
37 (19) |
3 (2) |
44 (22) |
0 (0) |
|
Діарея |
15 (8) |
1 (1) |
6 (3) |
0 (0) |
|
Інфекція |
19 (10) |
10 (5) |
4 (2) |
1 (1) |
|
Стоматит |
34 (18) |
8 (4) |
2 (1) |
0 (0) |
Комбіноване застосування при раку яєчників.
|
Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії карбоплатином порівн=
яно
з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином |
||||
|
|
Кількість пацієнтів (%) |
|||
|
Карбоплатин (N=3D174) |
Комбіноване застосування гемцитабіну з
карбоплатином (N =
=3D 175) |
|||
|
Ступінь ІІІ |
Ступінь IV |
Ступінь ІІІ |
Ступінь IV |
|
|
Лабораторні показники |
||||
|
Анемія |
10 (5,7) |
4 (2,3) |
39 (22,3) |
9 (5,1) |
|
Нейтропенія |
19 (10,9) |
2 (1,1) |
73 (41,7) |
50 (28,6) |
|
Тромбоцитопенія |
18 (10,3) |
2 (1,1) |
53 (30,3) |
8 (4,6) |
|
Лейкопенія |
11 (6,3) |
1 (0,6) |
84 (48,0) |
9 (5,1) |
|
Нелабораторні показники |
||||
|
Геморагія |
0 (0) |
0 (0) |
3 (1,8) |
0 (0) |
|
Фебрильна нейтропенія |
0 (0) |
0 (0) |
2 (1,1) |
0 (0) |
|
Інфекція без нейтропенії |
0 (0) |
0 (0) |
0 (0) |
1 (0,6) |
Яв=
ище
сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому
застосуванні порівняно із застосуванням тільки карбоплатину.
Термін придатності.
Умови зберігання. =
Зберігати
в недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище=
25°С. Не
заморожувати.
Несумісність.
Єд=
иним
випробуваним розчинником для розчинення стерильного ліофілізату гемцитабіну=
є
0,9 %
розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.
Упаковка. По 200 мг або по 1,0 г у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.<=
/span>=
Категорія відпуску.За рецептом.
Виробник.
=
ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД/
=
HETERO LABS LIMITED.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця
провадження діяльності.
Юніт-VI, ТСІІС,
Формулейшен СЕЗ, Сі № 410 і 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Манд=
ал,
Махабубнагар-Дістрікт, Телангана, Пін-509301, Індія.
Unit-VI, TSIIC, Formu=
lation
SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla=
Mandal,
Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.