MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB6B21.952DA150" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТР= ;УКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ІЛАРІС

(ILARIS®)=

 

Скла= ;д:

&= #1076;іюча речовина: canakinumab;

1 флакон містить 150 мг канакінумаk= 3;у;

допоміжні речовини: маніт, L-гістидин, L-гістидину гідрохлориk= 6;у моногідрат, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.=

 

Ліка&= #1088;ська форма. Розч= ;ин для ін’єкці = 81;.

&= #1054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивості: &#= 1088;озчин від безбарвногl= 6; до слабо коричнюватl= 6;-жовтого кольору.

 <= /p>

Фарм&= #1072;котерапевт= ;ична група. Ан&#= 1090;инеопласти= чні та імуномодулn= 2;ючі засоби. Імуносупреl= 9;анти. Інгібітори = 10;нтерлейкін&#= 1091;. Код АТХ L04A C08.

 <= /p>

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;.

Фарм&= #1072;кодинаміка= ;.

М = 77;ханізм дії

К = 72;накінумаб є моноклоналn= 0;ним антитілом п = 86;вністю людського походження ізотипу IgG1/κ до інтерлейкіl= 5;у-1 бета (IL-1 бета). Канакінумаk= 3; специфічно зв’язуєтьсn= 3; з високою спорідненіl= 9;тю з людським IL-1 бета і нейтралізуn= 8; біологічну активність людського IL-1 бета, блокую= 095;и його взаємодію з рецепторамl= 0; IL-1, тим самим запобігаючl= 0; активації IL-1 бета-індуко = 74;аного гена і продукуванl= 5;я запальних медіаторів.

Ф = 72;рмакодинам&#= 1110;чні ефекти

Періодl= 0;чні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром), періодичниl= 1; синдром, пов’язаний = 79; рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдром гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейна середземноl= 4;орська лихоманка (FMF)<= /o:p>

У клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів із періоди = 95;ними синдромами, пов’язаним&= #1080; з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром), періодичниl= 4; синдромом, пов’язаним = 79; рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдромом гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдром) / де&= #1092;іцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейною середземноl= 4;орською лихоманкою (FMF= ), у яких відбуваєтьl= 9;я неконтрольl= 6;ваний викид IL-1 бета, спостерігаn= 8;ться швидка реакція на терапію канакінумаk= 3;ом, тобто лабораторнo= 0; показники, такі як високий рівень С-реа= 082;тивного білка (СРБ) і с= ироватковоk= 5;о амілоїду А (САА), високий рівень нейтрофіліk= 4; та тромбоцитіk= 4; і лейкоцито = 79;, швидко нормалізувk= 2;лися.

 

Хворобk= 2; Стілла (включаю = 95;и хворобу Стілла дорослого віку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит (SJIA))=

Х = 74;ороба Стілла дорослого віку та системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит є тяжким аутозапальl= 5;им вродженим з = 72;хворювання&#= 1084;, спричинениl= 4; прозапальнl= 0;ми цитокінами, ключовим з яких є IL-1 бета.

Основні ознаки системного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту включають лихоманку, висип, гепатосплеl= 5;омегалію, лімфаденопk= 2;тію, полісерозиm= 0; і артрит.

Л = 10;кування канакінумаk= 3;ом спричиняло швидке і стійке зменшення я = 82; суглобових, так і систем= 085;их проявів системного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту зі значним ско = 88;оченням кількості запалених суглобів, по= 089;лабленням лихоманки і зниженням гостроти реактивногl= 6; опору у більшості пацієнтів.=

Подагрl= 0;чний артрит

Причиною нападу подагричноk= 5;о артриту є кр= 080;стали уратів (моногідрат = 80; мононатрієk= 4;их уратів) у суглобах і навколишніm= 3; тканинах, як= 110; активізуютn= 0; резидентні макрофаги д = 83;я утворення IL-1 бета через комплекс NALP3 інфламасомl= 0;. Активація макрофагів = 10; супутній пі = 76;вищений викид
IL-1 бета призводять до гострої хворобливоo= 1; запальної реакції. Інш= 110; активатори природної імунної системи, так= 110; як ендогенн = 10; агоністи толл-подібн = 80;х рецепторів, можуть роби = 90;и внесок у транскрипцo= 0;йну активацію г = 77;на IL-1 бета, ініціюючи напад подаг = 88;ичного артриту. Після лікування канакінумаk= 3;ом маркери запалення С-реактивни = 81; білок (СРБ) і сироватковl= 0;й
амілоїд А (САА) з ознаками гострого запалення (наприклад, біль, набряк, почервонінl= 5;я) в ураженому суглобі швидко зникають.

К = 83;інічна ефективнісm= 0;ь і безпека=

П = 77;ріодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром)

Ефективніс&= #1090;ь та безпека препарату Іларіс були продемонстl= 8;овані у пацієнтів = 079; різним ступенем тяжкості захворюванl= 5;я і різними фенотипами (= 091; тому числі тяжких форм = 089;імейного холодового аутозапальl= 5;ого синдрому / сімейної холодової кропив’янкl= 0;, синдрому Макла – Уельса і мультисистk= 7;много запального захворюванl= 5;я неонатальнl= 6;го віку / хронічного дитячого неврологічl= 5;ого шкірно-арти = 82;улярного синдрому). Тільки паці = 08;нти із підтверджеl= 5;ою мутацією NLRP3 були включе = 85;і в ключове дослідженнn= 3;.

У фазі дослідженнn= 3; I/II препарат Іларіс мав ш= 074;идкий початок дії: симптоми зникали або = 079;начно слабшали протягом одного дня. Лабораторнo= 0; показники, такі як рівень СРБ і САА, рівень нейтрофіліk= 4; і тромбоцитіk= 4;, швидко норм = 72;лізувалися протягом декількох днів після введенн = 03; Іларісу= .

К = 83;ючове 48-тижневе багатоцентl= 8;ове дослідженнn= 3; складалося = 79; трьох части = 85;: 8-тижневого в&#= 1110;дкритого періоду (частина I), 24-тижневого р&= #1072;ндомізован= ;ого, подвійно сліпого, плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; періоду виведення (частина II) та 16-тижневого відкритого періоду
(частина III). Метою дослідженнn= 3; було оцінит = 80; ефективніс&= #1090;ь, безпеку і переносиміl= 9;ть Іларісу (150 мг або 2 мг/кг кожні 8 тижнів) у пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;.

-         Частина I: повна клінічна відповідь і відповідь біомаркеріk= 4; на Іларіс (визначаєть = 89;я як глобальн = 72; оцінка лікаря щодо аутозапальl= 5;ого захворюванl= 5;я і захворюванl= 5;я шкіри
≤ мінімуму т= 072; значення СР = 41; або САА < 10 мг/л) спостерігаl= 3;ися у 97 % пацієнтів і з’являлис = 03; через 7 днів від початку лікування. Значне полі = 87;шення було відзначено = 91; клінічній оцінці лікаря щодо активності аутозапалеl= 5;ня: глобальна оцінка активності аутозапальl= 5;ого захворюванl= 5;я, оцінка захворюванl= 5;я шкіри (кропив’янк = 72;, шкірний висип), біль у суглобах, міалгія, головний біль/ мігрень, кон= 217;юнктивіт, втома/незду = 78;ання, оцінка інши = 93; пов’язаних симптомів, оцінка симптомів п = 72;цієнтом.

-         Частина II: у період відміни основного дослідженнn= 3; первинна кінцева точка була визначена я = 82; частка пацієнтів з рецидивом захворюванl= 5;я/ повторним загост= 088;енням: 0 % пацієнтів і = 79; рецидивом при застосуванl= 5;і Іларісу в порівнянні = 79; 81 % пацієнтів, рандомізовk= 2;них у групу плацебо.

-         Частина III: пацієнти, як= 110; отримували плацебо в частині II, у яких відбувся рецидив і зберігаласn= 3; клінічна і серологічнk= 2; відповідь після вступ = 91; у відкриту частину подовження дослідженнn= 3; Іларісу.

 

Таблиця 1. Ефективнісm= 0;ь у фазі III ключового п = 83;ацебо-контр&= #1086;льованого дослідженнn= 3; у період виведення (ч= 072;стина II)

&nbs= p;

П&#= 1086;казник

К&#= 1072;накінумаб

N =3D 15<= o:p>

n (%)

П&#= 1083;ацебо

N =3D 16<= o:p>

n (%)

p-рівk= 7;нь

Первин= 085;а кінцева точка (загостр&#= 1077;ння)

К&#= 1110;лькість пацієнтів із рецидивом захворюван= 085;я в частині II

&nbs= p;

0 (0 %)

&nbs= p;

13 (81 %)=

&nbs= p;

< = ;0,001

Маркер= 080; запалення*

С-&= #1088;еактивний білок, мг/л

С&#= 1080;роватковий амілоїд А, мг/л

&nbs= p;

1,10 (0,4= 0)

2,27 (-0,= 20)

&nbs= p;

19,93 (10= ,50)

71,09 (14= ,35)

&nbs= p;

< = ;0,001

0,002

*С&= #1077;редня зміна від початку частини II

 =

П = 88;оведено два відкрит = 10; неконтрольl= 6;вані довготриваl= 3;і дослідженнn= 3; фази III. В одному з них вивчали безпеку, переносиміl= 9;ть та ефективн = 10;сть канакінумаk= 3;у у пацієнтів = 079; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м. Загальна тривалість лікування с = 90;ановить від 6 місяців до 2 років. Інше було ві= 076;критим дослідженнn= 3;м канакінумаk= 3;у для оцінки ефективносm= 0;і і безпеки дл= 103; пацієнтів-я = 87;онців із періодичниl= 4;и синдромами, = 087;ов’язаними з кріопіриноl= 4;, тривалістю
24 тижні із фазою розширення до 48 тижнів. Основною метою було оцінити частку пацієнтів без рецидив = 91; на 24-му тижні, m= 1; тому числі тих пацієнтів, яким дозу було збільшено.=

З = 72; об’єднаним аналізом ефективносm= 0;і цих двох досліджень 65,6= % пацієнтів, які раніше н= 077; лікувалися канакінумаk= 3;ом, досягли повної відповіді при дозі 150 мг або 2 мг/кг, тоді як 85,2 % паm= 4;ієнтів досягли повної ремісії при будь-якій дозі. Серед пацієнтів, які застосовувk= 2;ли 600 мг або 8 мг/кk= 5; (або навіть вище), 43,8 % досягли повної відповіді. Кількість пацієнтів у = 074;іці від 2 до 4 років= ;, які досягли повної відп = 86;віді (57,1 %), була меншою порівняно і = 79; старшими ді = 90;ьми та дорослим = 80; пацієнтами. Серед паціє = 85;тів, які досягли повної відповіді, 89,3 % підтримуваl= 3;и відповідь без рецидив = 91;.

Д = 86;свід застосуванl= 5;я окремим пацієнтам, я= 082;і досягли повної відповіді після збіль = 96;ення дози до 600 мг (8 мг/кг) кожні 8 тижнів, показує, що більш висок = 72; доза може бути корисною дл = 03; пацієнтів, які не досягли повної відповіді або які не підтримуютn= 0; повну відповідь при рекомендовk= 2;них дозах (150 мг абl= 6; 2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≥ 15 кг до ≤ 40 кг). Збільшена доза частіш = 77; вводилася пацієнтам в = 10;ком від 2 до 4 років і пацієнтам із симптома = 84;и NOMID/CINCA у порівнянні = 79; FCAS або MWS.

Було проведено 6-річне реєстрове спостережеl= 5;ня з метою отримання даних про довгострокl= 6;ву безпеку та ефективнісm= 0;ь лікування канакінумаk= 3;ом педіатричнl= 0;х та дорослих пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, у звичайній клінічній практиці. Дослідженнn= 3; включало 243 пацієнти із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4; (у тому числі 85 пацієнтів віком до 18 років). Активність хвороби оці = 85;ювали як її відсутністn= 0; або як легку/помір = 85;у більш ніж у 90 % пацієнтів у всі періоди часу після початковогl= 6; періоду дослідженнn= 3;, а середні серологічнo= 0; маркери запалення (СРБ та САА) були нормальнимl= 0;
(< 10 мг/літр) у всі моменти часу після базового пе = 88;іоду. Хоча приблизно 22 % пацієнтів, які отримув = 72;ли канакінумаk= 3;, потребувалl= 0; коригуваннn= 3; дози, лише невеликий відсоток пацієнтів
(1,2 %) припинив застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у через відсутністn= 0; терапевтичl= 5;ого ефекту.

П = 77;діатрична популяція<= /span>

У дослідженнn= 3;х періодичниm= 3; синдромів, п= 086;в’язаних з кріопіриноl= 4;, брали участ = 00; загалом
80 педіатричнl= 0;х пацієнтів віком від 2 до = 17 років (приблизно половині з них призначали дозу відповідно до маси тіла). В цілому, у педіатричнl= 0;х пацієнтів н = 77; було жодних клінічно значущих відмінностk= 7;й в ефективносm= 0;і, безпеці та профілі переносимоl= 9;ті Іларісу у порівнянні із загально = 02; популяцією. Більшість педіатричнl= 0;х пацієнтів досягли пол = 10;пшення клінічних симптомів т = 72; об’єктивниm= 3; маркерів запалення (наприклад САА і СРБ).

Е = 92;ективність, безпеку та переносиміl= 9;ть препарату Іларіс оцінювали у відкритому 56-тижневому дослідженнo= 0; за участю пацієнтів дитячого (≤ 4 років) віку з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;. Оцінювали сімнадцять пацієнтів (включаючи 6 пацієнтів віком до
2 років), застосовуюm= 5;и початкові дози, розрах= 086;вані на основі маси тіла, – 2–8 мг/кг.
В дослідженнo= 0; також оцінювали вплив канак = 10;нумабу на утворенн = 03; антитіл до стандартниm= 3; дитячих вакцин. Ніяких відмінностk= 7;й в безпеці аб= 086; ефективносm= 0;і не спостері = 75;алося у пацієнтів віком до 2 років у порі= 074;нянні з пацієнтам = 80; віком від 2 років. Всі па&#= 1094;ієнти, які отримували неживі стандартні = 76;итячі вакцини (N =3D 7), мали захисн = 10; рівні антит = 10;л.

Періодl= 0;чний синдром, пов’язаний = 79; рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-&= #1089;индром), синдром гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейна се = 88;едземномор&#= 1089;ька лихоманка (FMF)=

Е = 92;ективність та безпека канакінумаk= 3;у для лікування періодичноk= 5;о синдрому, пов’язаногl= 6; з рецепторо = 84; фактора некрозу пух = 83;ин (TRAP-синдром), синдрому гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдрому) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейної середземноl= 4;орської лихоманки (FMF), були продемонстl= 8;овані у фазі ІІІ одного ключового дослідженнn= 3;, що складало = 89;я з чотирьох частин (N2301) і включало тр = 80; окремі когорти хвороб.

-      = Частина I: Учасники кожної груп = 80; пацієнтів віком від 2 років включ = 77;ні в 12-тижневий скринінговl= 0;й період, прот= 103;гом якого їх оцінювали н = 72; наявність з = 72;гострення хвороби.

-      = Частина II: Пацієнти із загостреннn= 3;м хвороби бул = 80; рандомізовk= 2;ні для 16-тижневого подвійно сліпого плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; періоду лік = 91;вання, протягом якого вони отримували 150 мг канакінумаk= 3;у (2 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≤ 40 кг) підшкірн= 086; або плацебо кожні 4 тижні. Пацієнтам віком від 28 днів, але < 2 років було дозволено брати участ = 00; у відкритій частині II час&= #1090;ини дослідженнn= 3; безпосеред&#= 1085;ьо як нерандомізl= 6;ваним пацієнтам (вони були виключені з первинного аналізу ефе = 82;тивності).

-      = Частина III: Пацієнти, які пройшли 16-тижневий курс лікува = 85;ня і були класифіковk= 2;ні як респондери (= 090;і, що відповіл = 80; на лікування), були повторно ра = 85;домізовані для 24-тижневого подвійно сл = 10;пого періоду відміни, протягом якого вони о= 090;римували 150 мг канакінумаk= 3;у (2 мг/кг для пац= ;ієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) підшкірно або плацебо кожні 8 тижнів.

-      = Частина IV: Усі пацієнти ІІ = 30; частини, які отримували = 82;анакінумаб, мали право брати участ = 00; у продовжен = 85;і 72-тижневого відкритого періоду лік = 91;вання.

 

В = 89;ього було зараховано 185 пацієнтів віком від 28 днів, а загалом 181 пацієнта у віці від 2 рок&= #1110;в рандомізовk= 2;но у частині II дослідженнn= 3;.

П = 77;рвинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і рандомізовk= 2;ного періоду лікування (частина II) була частка респондентo= 0;в у кожній гру= 087;і, яка на 15 день відзначила зменшення індексу загостреннn= 3; хвороби та н= 077; відчула нов = 86;го загостреннn= 3; протягом решти 16-тижневого періоду лікування (визначена я= 082; повна відпо = 74;ідь). Зменшення індексу загостреннn= 3; хвороби визначалосn= 3; як таке, що має загальн = 91; оцінку лікаря (PGA) за шкалою активності захворюванl= 5;я < 2 («мінімальн = 77; захворюванl= 5;я або немає») та рівень СР= 041; в межах норм= 080; (≤ 10 мг/л) або зниження ≥ 70 % від вихідного рівня. Нове з&#= 1072;гострення визначалосn= 3; як показник PGA ≥ 2 («легке, середнє або тяжке захворюванl= 5;я») та рівень СР= 041; ≥ 30 мг/л. Вторинні кінцеві точки, які базуються н = 72; результатаm= 3; 16 тижня (кінець ІІ частини), включали частку пацієнтів, які досягли показника PGA < 2, частку пацієнтів і = 79; серологічн&= #1086;ю ремісією (визначено я= 082; СРБ ≤ 10 мг/л) та частку пацієнтів з нормалізовk= 2;ним рівнем SAA (визначена я= 082; SAA ≤ 10 мг/л).

З = 72; первинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і канакінумаk= 3; був кращим з= 072; плацебо для = 074;сіх трьох груп хвороб. Канакінумаk= 3; також проде = 84;онстрував кращу ефективнісm= 0;ь порівняно з плацебо у вторинних кінцевих точках PGA < 2 та СРБ ≤ 10 мг/л у всіх трьох групах. Біль= 096;а частка пацієнтів нормалізувk= 2;ла САА (≤ 10 мг/л) на 16-му тижні при лікуванні канакінумаk= 3;ом порівняно з плацебо у всіх трьох групах зі статистичнl= 6; значущою різницею, що спостерігаl= 3;ася у пацієнтів = 079; TRAP-синдромом.<= /o:p>

 

Таблиця 2. Ефективнісm= 0;ь у фазі III ключового р = 72;ндомізован&#= 1086;го плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; у період лікування (частина II)

П&#= 1086;казник

К&#= 1072;накінумаб,<= /o:p>

n/N (%)

П&#= 1083;ацебо,

n/N (%)

p-рівk= 7;нь

Первин= 085;а кінцева точка (загостренн&#= 1103;)

К&#= 1110;лькість пацієнтів, у яких на 15-ий день було виявлено індекс загостренн= 103; хвороби та я&= #1082;і не відчули нового загостренн= 103; протягом решти 16-тижневого періоду лікування

FMF<= /o:p>

HID-l= 9;индром/MKD

TRAP- = 89;индром

19/31 (61= ,29)

13/37 (35= ,14)

10/22 (45= ,45)

2/32 (6,2= 5)

2/35 (5,7= 1)

2/24 (8,3= 3)

< = ;0,0001*

0,0020*

0,0050*

Вторин= 085;а кінцева точка (захво&= #1088;ювання та маркери запалення)

Г&#= 1083;обальна оцінка лікаря < 2

FMF<= /o:p>

HID-l= 9;индром/MKD

TRAP- = 89;индром

&nbs= p;

20/31 (64= ,52)

17/37 (45= ,95)

10/22 (45= ,45)

&nbs= p;

3/32 (9,3= 8)

2/35 (5,7= 1)

1/24 (4,1= 7)

&nbs= p;

<0,000= 1**

0,0006**<= o:p>

0,0028**<= o:p>

С-&= #1088;еактивний білок ≤ 10 мг/л

FMF =

HID-l= 9;индром/MKD

TRAP- = 89;индром

&nbs= p;

21/31 (67= ,74)

15,37 (40= ,54)

8/22 (36,= 36)

&nbs= p;

2/32 (6,2= 5)

2/35 (5,7= 1)

2/24 (8,3= 3)

&nbs= p;

<0,000= 1**

0,0010**<= o:p>

0,0149**<= o:p>

С&#= 1080;роватковий амілоїд A ≤ 10 мг/л

FMF<= /o:p>

HID-l= 9;индром/MKD

TRAP- = 89;индром

&nbs= p;

8/31 (25,= 81)

5/37 (13,= 51)

6/22 (27,= 27)

&nbs= p;

0,32 (0,0= 0)

1/35 (2,8= 6)

0,24 (0,0= 0)

&nbs= p;

0,0286

0,0778

0,0235*

n – кількість респондент= 110;в; N – кількість оцінюваних пацієнтів.

*В&= #1082;азує на статистичн= 091; значимість (1-сторонню) на рівні 0,025 на основі точного тесту Фішера.

**В= казує на статистичн= 091; значимість (1= -сторонню) на рівні 0,025 на основі моделі логістично= 111; регресії з групою лікування та базовою лінією PGA, СРБ або САА відп&= #1086;відно як пояснюваль= 085;і змінні для кожної групи.

 

Титрувk= 2;ння дози

У частині II дослідженнn= 3; пацієнти, як= 110; отримували канакінумаk= 3; і які мали стійку акти = 74;ність захворюванl= 5;я, отримували додаткову дозу 150 мг (або 2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) протягом першого місяця. Ця додаткова доза може бути надана вже через 7 днів після першої дози лікування. Усі пацієнт = 80; з титруванняl= 4; залишалися = 91; групі збільшеної дози 300 мг
(або 4 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) кожні 4 тижні.

П = 10;д час дослідницьl= 2;ого аналізу первинної кінцевої точки було помічено, що у пацієнтів = 079; неадекватнl= 6;ю реакцією після першо = 11; дози підвищення дози протягом першого місяця до 300 мг (або 4 мг/кг) кожні 4 тижні додатково покращувалl= 6; контроль загостреннn= 3;, зниження ак = 90;ивності захворюванl= 5;я та нормалізацo= 0;ю рівнів СРБ т= 072; САА.

П = 77;діатричні пацієнти<= /i>

Д = 74;оє нерандомізl= 6;ваних пацієнтів з HID-синдром/MKD віком > 28 дніk= 4; – < 2 років були включені у дослідженнn= 3; та отримува = 83;и канакінумаk= 3;. Один пацієн = 90; мав купірув = 72;ння індексу загостреннn= 3; до 15 дня після= отримання однієї разової доз = 80; канакінумаk= 3;у 2 мг/кг, але припинив лікування після цієї першої дози через серйозні побічні яви = 97;а (панцитопен = 10;я та печінков = 72; недостатніl= 9;ть). Перед включенням = 74; дослідженнn= 3; цей пацієнт повідомив про імунну тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру в анамнезі та активний медичний стан з порушеннямl= 0; функції печінки. Другий пацієнт отримав поч = 72;ткову дозу канакінумаk= 3;у 2 мг/кг та додаткову дозу 2 мг/кг на 3-му тижні, а на 5-му тижні отримав титрування до дози 4 мг/кг, що засто= совувалась кожні 4 тижні до кінця ІІ частини дослідженнn= 3;. Купіруваннn= 3; загостреннn= 3; хвороби бул = 86; досягнуто до 5 тижня, і пацієнт не відчував но = 74;их загострень до кінця ІІ частини дослідженнn= 3; (16 тиждень).

 

Хвор&= #1086;ба Стілла (хвороба Стілла дорослого в = 10;ку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит (SJIA))

Системl= 5;ий ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит

Е = 92;ективність препарату Іларіс для лікування активного системного ідіопатичнl= 6;го ювенільногl= 6; артриту оцінювали у двох базови = 93; дослідженнn= 3;х (G2305 і G2301). Включен= 110; у досліджен = 85;я пацієнти були віком від 2 до 20 рокіk= 4; (середній ві= 082; 8,5 року і середня тривалість хвороби
3,5 року на початок дослідженнn= 3;) і мали актив= 085;е захворюванl= 5;я, що визначалосn= 3; за наявніст = 02;
2 і більше суглобів з активним артритом, ли= 093;оманкою і підвищени = 84; СРБ.

Дослідk= 8;ення G2305

G2305 ̵= 1; рандомізовk= 2;не, подвійно сліпе, плацебо-кон = 90;рольоване 4-тижневе дослідженнn= 3;.
У ньому вивчали короткострl= 6;кову ефективнісm= 0;ь препарату Іларіс у 84 пацієнтів, рандомізовk= 2;них для отримання однієї дози 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс або плацебо. Основною метою було встановленl= 5;я частки паці = 08;нтів, яка на 15-й день досягла мінімальноk= 5;о поліпшення на 30 % відповідно до критерії = 74; педіатричнl= 6;ї Американсьl= 2;ої колегії ревматологo= 0;в (АКР). Ці критерії були адаптовані = 76;ля можливості включення пацієнтів без лихоман = 82;и. Лікування препаратом Іларіс полі = 87;шило усі показники АКР в порівнянні = 79; плацебо на 15-й та 29-й день (таблиця 3).

Таблиця 3. Педіатричнo= 0; показники АКР і статус захворюванl= 5;я на 15-й та 29-й день

&nbs= p;

П&#= 1086;казник

15-й день

29-й день

І&#= 1083;аріс

N=3D43

П&#= 1083;ацебо N=3D41

І&#= 1083;аріс

N=3D43

П&#= 1083;ацебо N=3D41

= AКР30

= 84 %

= 10 %

= 81 %

= 10 %

= AКР50

= 67 %

= 5 %

= 79 %

= 5 %

= AКР70

= 61 %

= 2 %

= 67 %

= 2 %

= AКР90

= 42 %

= 0 %

= 47 %

= 2 %

= AКР100

= 33 %

= 0 %

= 33 %

= 2 %

= Неактивне захворюван= 085;я

33 %

0 %

30 %

0 %

= Різниця в лікуванні для всіх показників АКР була значною (p ≤ 0,0001)=

Р = 77;зультати адаптованиm= 3; педіатричнl= 0;х показників АКР, які включали системні та артритичні компоненти, узгоджувалl= 0;ся із загальни = 84;и результатаl= 4;и показників АКР. На 15-й денn= 0; середня зміна від вихідного рівня у кіль= 082;ості суглобів з активним артритом і о= 073;межений діапазон руху становили відповідно −67 % і −73 % для Іларісу (N =3D 43) порівняно з медіаною зміни 0 % і 0 % у групі плацебо (N =3D 41). Середня змі = 85;а у шкалі болю у пацієнта (0–1= 00 мм візуальної = 72;налогової шкали) на 15-й день була 50,0 мl= 4; для Іларісу (N = =3D 43) порівняно з +4,5 мм для плацебо (N =3D 25). Середня змі = 85;а показника болю у пацієнтів була узгодж = 77;ною на 29-й день.

Дослідk= 8;ення G2301

G2301 ̵= 1; рандомізовk= 2;не, подвійно сліпе, плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; профілактиl= 2;и загострень при терапії препаратом Іларіс. Дослідженнn= 3; складалося = 79; двох частин = 079; двома незалежнимl= 0; первинними кінцевими т = 86;чками (успішне зниження стероїдів і часу до запалення). У першій частині (відкрита) 177 пk= 2;цієнтів було включено і отримувало 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс, який вводили кож = 85;і 4 тижні протягом періоду до 32 тижнів. Паці= 108;нти у частині II (подвійно сліпа) отримували = 30;ларіс 4 мг/кг або плацебо кожні 4 тижні до спостережеl= 5;ня
37 загострень.<= o:p>

Змен= ;шення дози кортикостеl= 8;оїдів

Зі 128 пацієнтів, які приймал = 80; кортикостеl= 8;оїди та брали участь в першій частині дослідженнn= 3;,
92 пацієнти намагались знизити дозу кортикостеl= 8;оїдів. П’ятдесят сім (62 %) з них змогли знач= 085;о знизити дозу корти = 82;остероїдів, а 42 (46 %) – припинили застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів.

Час до першого заг = 86;стрення

У пацієнтіk= 4;, які приймал = 80; препарk= 2;т Іларіс в другій частині дослідженнn= 3;, спостерігаl= 3;ось зниження ризику загостреннn= 3; захворюванl= 5;я на 64 % порівняно з групою плацебо (співвіднош = 77;ння ризиків 0,36; 95 % ДІ: 0,17–0,75; p =3D 0,0032). У ші= 089;тдесяти трьох зі 100 паціє = 85;тів, які брали участь в другій частині дослідженнn= 3; в групі плацебо або = 082;анакінумаб&= #1091;, не спостерігаl= 3;ось загоl= 9;трення захворюванl= 5;я протягом періоду спостережеl= 5;ня (максимальн = 86; до 80 тижнів).<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "MS Mincho";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:JA;mso-bidi-language: TH'>

Результ&= #1072;ти досліджень G2305 та G2301, пов’язані з = 10; здоров’ям і якістю життя

На фоні лікування препарk= 2;том Іларіс сп= 086;стерігалос&= #1100; клінічно значуще покращення фізичної функції і якості житт = 03; пацієнтів. Під час дослідженнn= 3; G2305 за даними анкети оцінки стан = 91; здоров’я дітей за методом най = 84;енших квадратів покращення становило 0,69 в групі препарату Іларіс по= 088;івняно з групою плацебо, що в 3= ,6 раза переви = 97;ує мінімальну клінічно значущу відмінністn= 0; 0,19 (р =3D 0,0002). Середнє покращення = 74; порівнянні = 79; вихідним рівнем наприкінці другої част = 80;ни дослідженнn= 3; G2301 становило 0,88 = (79 %). Статистичн&= #1086; значуще покращення за показникамl= 0; анкети оцінки стан = 91; здоров’я дітей PF50 спостерігаl= 3;ося в групі препарату Іларіс в порівнянні = 79; групою плацебо у дослідженнo= 0; G2305 (фізичний стан р =3D 0,0012; психосоціаl= 3;ьне благополучm= 5;я р =3D 0,0017).

Об’єдна = 85;ий аналіз ефективносm= 0;і

Дані перших 12 тижнів лікування препаратом Іларіс, отримані пі = 76; час досліджень G230= 5, G2301, а також роз= 096;иреного дослідженнn= 3;, були об’єднані для оцінки ефективносm= 0;і. Ці дані свідчать пр = 86; однакові покращення = 74; порівнянні = 79; вихідним рівнем адаптованиm= 3; педіатричнl= 0;х показників АКР та їхніх компонентіk= 4; вже до 12-го тижня порівняно з тими, що спостерігаl= 3;ися в плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; (G2305). На 12-й тиждень адаптовані педіатричнo= 0; показники АКР30, 50, 70, 90 і 100 становили 70 %, 69 %,= 61 %, 49 % і 30 % відповідно, тоді як 28 % пацієнтів мали неакти = 74;не захворюванl= 5;я (N =3D 178).

Хоча результати = 08; обмеженими, дані клініч = 85;их досліджень свідчать пр = 86; те, що пацієнти, як= 110; не реагують на лікуванн = 03; тоцилізумаk= 3;ом або анакінрою, можуть реагувати н = 72; лікування канакінумаk= 3;ом.

Дослідk= 8;ення G2306

Д = 86;слідження G2306 було відкритим дослідженнn= 3;м для оцінки підтримки відповіді н = 72; лікування при зменшенні дози канакінумаk= 3;у (2 мг/кг кожні 4 тижні) або подовженні інтервалу (4 м&= #1075;/кг кожні 8 тижнів) у пацієнтів і = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом, як= 110; отримували канакінумаk= 3; 4 мг/кг кожні 4 тижні. Сімде= 089;ят п’ять пацієнтів у віці від 2 до 22 років, які зберігали неактивний статус захв = 86;рювання протягом принаймні 6 місяців пос = 87;іль (клінічна ремісія) на монотерапіo= 1; канакінумаk= 3;ом, включаючи пацієнтів, які змогли зберегти неактивний статус захв = 86;рювання з припиненняl= 4; супутнього застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів та/або метотрексаm= 0;у принаймні 4 тижні, були рандомізовk= 2;ні для отримання канакінумаk= 3;у 2 мг/кг кожні 4 m= 0;ижні (N =3D 38) або канакінумаk= 3;у 4 мг/кг кожні 8 тижнів (N =3D 37). Через 24 тижні = 71 % (27/38) пацієнтів, які отримув = 72;ли знижену доз = 91; (2 мг/кг кожні 4 тижні), і 84 % (31/37) пацієнтів, яким подовжили інтервал дозування (4 м&= #1075;/кг кожні 8 тижнів), змогли зберегти неактивний статус захворюванl= 5;я протягом 6 місяців. Із пацієнтів, які перебували = 91; клінічній р = 77;місії та продовжуваl= 3;и подальше зниження дози (1 мг/кг кожні 4 тижні) або подовження інтервалу дозування (4 мг/кг кожні
12 тижнів), 93 % (26/28) та= 91 % (30/33) пацієнтів відповідно змогли зберегти неактивний статус захворюванl= 5;я протягом 6 місяців. Пацієнтам, які зберіга = 83;и неактивний стан захворюванl= 5;я протягом 6 додаткових місяців при цій мінімальніl= 1; дозі прийом = 91;, було дозволено припинити з = 72;стосування канакінумаk= 3;у. Загалом 33 % (25/75) пk= 2;цієнтів, рандомізовk= 2;них для зменшення дози або подовження інтервалу дозування, змогли припинити лікування к = 72;накінумабо&#= 1084; та зберегти неактивний стан захворюванl= 5;я протягом 6 місяців. Швидкість побічних явищ в обох групах лікування б = 91;ла схожа на так= 091; у пацієнтів, які отримув = 72;ли канакінумаk= 3; 4 мг/кг кожні 4 тижні.

Хвор&= #1086;ба Стілла дорослого віку (AOSD)

Ефектиk= 4;ність застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у у дозі 4 мг/кг (максимум до 300 мг), що застосовуєm= 0;ься кожні 4 тижні пацієнтам з AOS= D, у рандомізовk= 2;ному, подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; за участю 36 пацієнтів (від 22 до 70 років) була с&#= 1093;ожою з такою, що спостерігаl= 3;ась у пацієнтів із SJIA. У дослідженнo= 0; GDE01T більша частка пацієнтів (12/18, 66,= 7 %) у групі заст= 086;сування канакінумаk= 3;у, ніж у групі плацебо (7/17, 41,2 %), продемонстl= 8;увала покращення порівняно з = 074;ихідним показником = 72;ктивності захворюванl= 5;я 28 швидкості о&= #1089;ідання еритроцитіk= 4; (DAS28-ESR) > 1,2 на 12 тижні, який не дося= 075; статистичнl= 6;ї значущості (співвіднош = 77;ння шансів 2,86, різниця в лікуванні [%] 25,49 [= 95 % ДІ: 9,43, 55,80]). До 4 тижня 7 із 18 пацієнтів (38,9 %), які застосо = 74;ували канакінумаk= 3;, вже досягли ремісії DAS28-ESR пр&= #1086;ти 2 з 17 пацієнтів (11,8 %), які отримували плацебо.=

Ці дані узгоджуютьl= 9;я з результатаl= 4;и об’єднаногl= 6; аналізу ефективносm= 0;і 418 пацієнтів із SJIA, який показав, що ефективнісm= 0;ь канакінумаk= 3;у у підгрупі пацієнтів і = 79; SJIA у віці від 16 до < 20 років (n =3D 34) відповідалk= 2; ефективносm= 0;і, що спостері = 75;ається у пацієнтів = 074;іком до 16 років
(n =3D 384).

Подагрl= 0;чний артрит

Е = 92;ективність Іларісу для лікування гострих нападів подагричноk= 5;о артриту бул = 72; продемонстl= 8;ована у двох багатоцентl= 8;ових, рандомізовk= 2;них, подвійно сліпих, активно кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; частим проявом подагричноk= 5;о артриту (3 або більше нападів протягом попередніх 12 місяців) при неможливосm= 0;і застосуванl= 5;я НПЗП або колхіцину (у зв’язку з протипоказk= 2;ннями, непереносиl= 4;істю або недостатньl= 6;ю ефективнісm= 0;ю). Дослідженнn= 3; тривали 12 тижнів з под= 072;льшим 12-тижневим подвійно сліпим розш = 80;ренням. Загалом 225 пацієнтам застосовувk= 2;ли Іларіс підшкірно у дозі 150 мг і 229 пацієнтів отримували внутрішньоl= 4;’язово триамцинолl= 6;ну ацетонід (ТА) &= #1091; дозі 40 мг на момент початку дослідженнn= 3; і після повторення нападу. Середня кількість нападів подагричноk= 5;о артриту протягом попередніх 12 місяців становила 6,5. Більше 85 % паці= ;єнтів мали супутн = 10; захворюванl= 5;я, в тому числі артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2; (60 %), цукровий діабет (15 %), ішемічну хворобу серця (12 %) і хро= 085;ічні захворюванl= 5;я нирок стаді = 11; ≥ 3 (25 %). Приблизн&= #1086; одна третин = 72; пацієнтів, включених у дослідженнn= 3; (76 [33,8 %] в групу Іларісу і 84 [36,7 %] k= 4; групу триамцинолl= 6;ну), не могли застосовувk= 2;ти НПЗП і колхіцин (непереноси = 84;ість, протипоказk= 2;ння або відсутн = 10;сть реакції). Супутня терапія для зниження ур = 72;тів (ULT) застосовувk= 2;лася 42 % пацієнтів при включен = 85;і у дослідженнn= 3;.

С = 82;ладовими первинними кінцевими точками бул = 80;: (I) інтенсивніl= 9;ть болю при подагричноl= 4;у артриті (за візуальною аналоговою шкалою, VAS) через 72 години післ = 03; введення дози і (II) час першого нового нападу подагричноk= 5;о артриту.

У загальній популяції дослідженнn= 3; інтенсивніl= 9;ть болю була статистичнl= 6; значно нижч = 86;ю при застосуванl= 5;і Іларісу 150 мг порівняно з триамцинолl= 6;ну ацетонідом через 72 годин&= #1080;. Іларіс тако = 78; знижує ризи = 82; подальших н = 72;падів (див. таблицю 4= ).

Р = 77;зультати ефективносm= 0;і у підгрупі пацієнтів, які не можут= 100; застосовувk= 2;ти НПЗП і колхі= 094;ин, і тих, хто приймали ULT, не отримали ре = 79;ультату від ULT або мали протипоказk= 2;ння до ULT
(N =3D 101), узгоджувалl= 0;ся із дослідженнn= 3;м в загальній популяції з = 10; статистичнl= 6; значущими в = 10;дмінностям&#= 1080; в порівнянн = 10; з триамцинолl= 6;ну ацетонідом щодо інтенсивноl= 9;ті болю через
72 години (−10,2 мм, р =3D 0,0208 ) і зниження ризику подальших нападів (співвіднош = 77;ння ризиків 0,39, р =3D 0,0047 на 24-му тижні).=

Р = 77;зультати ефективносm= 0;і для скороченої = 87;ідгрупи, обмеженої пацієнтами, які застосо = 74;ували ULT (N =3D 62), представлеl= 5;о в таблиці 4. Лікування Іларісом сприяло зменшенню б = 86;лю і зниження ризику подальших нападів у па= 094;ієнтів, яким застосовуюm= 0;ь ULT і які не можm= 1;ть застосовувk= 2;ти НПЗП і колхіцин, хоча різниц = 03; у лікуванні порівняно з триамцинолl= 6;ну ацетонідом була менш вираженою, ніж у загаль= 085;ій популяції дослідженнn= 3;.

Табл&= #1080;ця 4. Ефективнісm= 0;ь у загальній популяції дослідженнn= 3; та підгрупі пацієнтів, яким застос = 86;вують ULT і які не можуть застосовувk= 2;ти НПЗП або колхіцин<= /p>

К&#= 1110;нцева точка ефективнос= 090;і

З&#= 1072;гальна популяція дослідженн= 103;

N =3D 454=

П&#= 1072;цієнти, які не можуть застосовув= 072;ти НПЗП та колхіцин, яким застосовую= 090;ь ULT

N =3D 62<= o:p>

Л&#= 1110;кування нападів подагрично= 075;о артриту (інт&= #1077;нсивність болю (VAS) через 72 години)

О&#= 1094;інка середньої різниці методом найменших квадратів для триамцинол= 086;ну ацетоніду

С&#= 1030;

p-рівk= 7;нь, 1-сторонній

−10= ,7

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

(−1= 5,4, −6,0)

p < 0,= 0001*

−3,= 8

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

(−1= 6,7, 9,1)

p =3D 0,2= 798

Р&#= 1080;зик зниження наступних нападів подагрично= 075;о артриту, що оцінюється за часом до першого загостренн= 103; (24 тижні)

С&#= 1087;іввідношен= ня ризику для триамцинол= 086;ну ацетоніду

СI<= o:p>

p-рівk= 7;нь, 1-сторонній

0,44=

&nbs= p;

(0,32, 0,= 60)

p < 0,= 0001*

0,71=

&nbs= p;

(0,29, 1,= 77)

р = =3D 0,2337

*П&= #1086;значає значущий p-рівень ≤0,025.

 =

Р = 77;зультати дослідженнn= 3; безпеки показали збільшення кількості випадків несприятлиk= 4;их подій після застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у в порівнянн = 10; з триамцинолl= 6;ну ацетонідом: 66 % проти 53 % пацієнтів, у яких виникали бу = 76;ь-які негативні події, і 20 % проти 10 % пацієнтів, у яких виникали випадки інфекцій, протягом 24 тижнів.

Пацієнm= 0;и літнього віку

В цілому, ефективнісm= 0;ь, безпека та профіль пер = 77;носимості Іларісу у літніх пацієнтів (≥ 65 років) були порівнянниl= 4;и з такими у пацієнтів віком до 65 років.

Пацієнm= 0;и на терапії для зниженн = 03; уратів (ULT)

У клінічних дослідженнn= 3;х Іларіс безпечно застосовувk= 2;ли разом із ULT. У загальній популяції дослідженнn= 3; пацієнти на терапії ULT мал= и менш виражене зменшення болю і зниже= 085;ня ризику подальших нападів подагричноk= 5;о артриту порівняно з пацієнтами, які не прохо= 076;или ULT.

Імуногk= 7;нність

Ж = 86;дних анафілактиm= 5;них реакцій не спостерігаl= 3;ося у пацієнтів, які отримували Іларіс.

А = 85;титіла проти препарату Іларіс спостерігаl= 3;ися приблизно у 1,5= %, 3 % і 2 % пацієнтів, які отримув = 72;ли Іларіс для лікування періодичниm= 3; синдромів, пов’язаних = 79; кріопіриноl= 4;, системного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту (SJIA) і подагричноk= 5;о артриту відповідно.

А = 85;титіл проти канакінумаk= 3;у не спостері = 75;алося у пацієнтів = 079; TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF, які отримували дози 150 мг та 300 мг протягом 16 тижнів лікування.=

Педіатl= 8;ична популяція<= /span>

З = 72;явник завершив чотири педіатричнl= 0;х плани досліджень щодо канакінумаk= 3;у (для CAP-синдром= ;у, SJIA, FMF – HID-синдрому/MKD т= 072; TRAP-синдрому відповідно). Цю інформацію про препара = 90; було оновле = 85;о, щоб включат = 80; результати досліджень = 79;астосуванн&#= 1103; канакінумаk= 3;у педіатричнo= 0;й популяції.=

Є = 74;ропейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язанl= 5;я представляm= 0;и результати досліджень Іларісу в усіх підкла = 89;ах досліджень педіатричнl= 6;ї популяції при подагричноl= 4;у артриті.

j= 0;армакокіне= 090;ика.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4; (CAPS)

Всмоктуван&= #1085;я

Піко&= #1074;а сироватковk= 2; концентрацo= 0;я канакінумаk= 3;у (Cmax) спостерігаl= 3;ася приблизно через 7 днів після одноразовоk= 5;о підшкірногl= 6; введення 150 мг= дорослим пацієнтам з CAP= S. Середній період напі = 74;виведення становив 26 днів. Середн= 110; значення Cmax та AUCinf після введення одноразовоo= 1; підшкірної = 76;ози 150 мг типовому дорослому пацієнту з CAPS (70 кг) становил= 080;
15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл. Абсолютна біодоступнo= 0;сть при підшкірномm= 1; введенні канакінумаk= 3;у за оцінками становить 66 %. Параметри експозиції (наприклад AUC і= ; Cmax) збільшувалl= 0;ся пропорційнl= 6; дозі в діапа= 079;оні доз від 0,30 до 10,0 мг/кг, введених у вигляді вну = 90;рішньовенн&#= 1086;ї інфузії, або від 150 до 600 мг у вигляді підшкірної ін’єкції. Прогнозоваl= 5;і значення стаціонарнl= 6;ї експозиції (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) <= span class=3D2>після підшкірногl= 6; введення 150 мг (або 2 мг/кг) кожні <= br> 8 тижнів = були дещо вищі у пацієнтів з масою тіла 40–70 кг (6,6 µg/мл, 24,3 µg/мл, 767 µg*d/мл) порівня = 85;о з такими у пацієнтів з масою тіла < 40 кг (4,0 µg/мл, 19,9 µg/мл, 566 µg*d/мл) = 10;
> 70 кг (4,6 µg/мл, 17,8&nb= sp;µg/мл, 545 µg*d/мл). Очік&= #1091;ваний коефіцієнт накопиченнn= 3; становив
1,3 раза після 6 місяців підшкірногl= 6; введення 150 мг канакінумаk= 3;у кожні 8 тижнів.

Розподіл

Канакінума&= #1073; зв’язуєтьсn= 3; з IL-1 бета в сироватці крові. Об’єм розподілу (Vss) канакінумаk= 3;у варіює залежно від маси тіла. За розрахункаl= 4;и, він становить 6,2 літра у паці= 108;нтів із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, маса тіла яких 70 кг.

Виведення<= /i>

Види&= #1084;ий кліренс (CL/F) канакінумаk= 3;у збільшуєтьl= 9;я з масою тіла. Він за оцінками становить
0,17 л/день у пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, маса тіла яких 70 кг, та 0,11&nb= sp;л/день у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом, маса тіла яких 33 кг.

Не було жодних ознак прискореноk= 5;о кліренсу аб = 86; залежних ві = 76; часу змін фармакокінk= 7;тичних властивостk= 7;й канакінумаk= 3;у після повто = 88;ного введення. Після корекції маси тіла жодних фармакокінk= 7;тичних відмінностk= 7;й залежно від статі або віку пацієнта не спостерігаl= 3;ося.

TRAP-= 089;индром, HID-синдром/MKD і FMF<= /o:p>

Б&= #1110;одоступніс= ;ть у хворих на TRAP-синдром, HID-синдром/MKD та FMF не визначаласn= 3; самостійно. Очевидний кліренс (CL/F) у популяції з TRAP-синдромом, HID-синдромом /MKD та FMF при масі тіла 55 кг (0,14 л/де= нь) був порівнянниl= 1; з таким у популяції з CAP-синдромом при масі тіл= 072; 70 кг (0,17 л/день). Очевидний о = 73;’єм розподілу (V/F) становив 4,96 л при масі тіл= 072;
55 кг.

П&= #1110;сля повторного підшкірногl= 6; введення 150 мг кожні 4 тижні мінімальна концентрацo= 0;я канакінумаk= 3;у на 16 тижні (Cmin) була оцінен = 72; як 15,4±6,6 мкг/мл. Орієнтовна стабільна AUCtau= становила 636,7 &plus= mn; 260,2 мкг*д/мл.

Хвороба Стілла (системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит (SJIA) та хвороба Стілла доро = 89;лого віку (AOSD))

Б&= #1110;одоступніс= ;ть у пацієнтів = 079; системним ю = 74;енільним ідіопатичнl= 0;м артритом окремо не визначаласn= 0;. Видимий кліренс на кілограм маси тіла (CL/F на 1 кг) порівню = 74;али у групах пацієнтів і = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом та періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4; (0,004 л/добу/кг). Видимий об’єм розподілу н = 72; кілограм маси тіла (V/F на кг) становив 0,14 л/кг.

П&= #1110;сля введення повторних доз 4 мг/кг кожні 4 тижні коефіцієнт кумуляції канакінумаk= 3;у був у 1,6 раза вищим у пацієнтів і = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом. Ст= 072;більний стан досягався через 110 днів. Загальні прогнозоваl= 5;і середні значення (±СВ) Cmin,ss, Cmax,ss т = 72; AUC,ss4w становили 14,7±8,8 мкг/мл, 36,5 ± 14,9 мкг/мл та 696,1 ± 326,5 мкг*добу/мл відповідно.

З&= #1072; віковими групами AUCss4w становив 692, 615, 707 та 742 мкг*добу/мл у пацієнтів віком 2–3, 4–5, 6–11 та 12–19 років відповідно. При стратиф = 10;кації за масою тіл= 072; відмічаласn= 0; нижня
(30–40 %) медіана експозиції Cmin,ss (11,4 порівняно з 19 мкг/мл) та AUCss (594 порівняно з 880 мкг*добу/мл) у категорії пацієнтів з меншою масо = 02; тіла (≤ 40 кг) порівняно з пацієнтами = 79; високою масою тіла (> 40 кг).

Н&= #1072; підставі аналізу фармакокінk= 7;тичного моделюваннn= 3; популяції фармакокінk= 7;тика канакінумаk= 3;у у молодих дорослих пацієнтів з SJIA у віці від 16 до= ; 20 років була схожа на так= 091; у пацієнтів віком до 16 років. Прогнозоваl= 5;а експозиція канакінумаk= 3;у в стабільномm= 1; стані при рівні дози 4 мг/кг (максимум 300 мг= ;) у пацієнтів віком від 20 років була порівнянна = 79; такою у пацієнтів з SJIA віком до 20 років.

Паці&= #1108;нти із подагричниl= 4; артритом<= /u>

Біод&= #1086;ступність у пацієнтів із подагрич = 85;им артритом не була визначена. Видимий клі = 88;енс на кілограм маси тіла (CL/F н = 72; 1 кг) порівнюв&= #1072;ли у групах пацієнтів з подагричниl= 4; артритом і CAPS (0,004 л/добу/кг). Середня експозиція = 91; типового пацієнта із подагричниl= 4; артритом (93 кг) після одноразовоo= 1; підшкірної дози 150 мг (Cmax: 10,8 мкг/мл і AUCinf: 495 мкг* д/мл) була нижчою, ніж у типових пацієнтів з CAPS з масою тіла 70 кг (15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл). Це узгоджуєтьl= 9;я зі спостережуk= 4;аним збільшенняl= 4; CL/F залежно від маси тіла.

Очікуваний коефіцієнт кумуляції був у 1,1 раза вищим після підшкірногl= 6; введення канакінумаk= 3;у у дозі 150 мг кожні 12 тижнів.

Діти<= o:p>

Піка концентрацo= 0;ї канакінумаk= 3;у було досягн = 91;то через 2−7 днів після одноразовоk= 5;о підшкірногl= 6; введення канакінумаk= 3;у у дозі 150 мг абl= 6; 2 мг/кг у педіатричнl= 0;х хворих віко = 84; від 4 років. Період напіврозпаk= 6;у коливався в = 076;іапазоні від 22,9 до 25,7 дня, подібно до такого у дор= 086;слих. На основі аналізу фармакокінk= 7;тичного моделюваннn= 3; фармакокінk= 7;тика канакінумаk= 3;у у дітей віко= 084; від 2 до 4 років була аналог = 10;чною такій у хворих віко = 84; від 4 років.

Було визначено, щ= 086; при підшкірномm= 1; введенні ступінь абсорбції знижується = 79; віком та прискорюєтn= 0;ся у молодих пацієнтів. Відповідно, Tmax був коротши = 84; (3,6 дня) у молодих пацієнтів з = 089;истемним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом (2–3 роки) порівняно з більш старшими па = 94;ієнтами з системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом (12–19 років; Tmax: 6&n= bsp;днів). Жодного негативногl= 6; впливу на біодоступнo= 0;сть (AUCss) не виявлено.=

Додатковий фармакокінk= 7;тичний аналіз пока = 79;ав, що фармакокінk= 7;тика канакінумаk= 3;у у 6 пацієнтів віком до 2 років з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, була подібною до фармакокінk= 7;тики у дітей віко= 084; 2–4 роки. Популяційнk= 7; моделюваннn= 3; фармакокінk= 7;тики свідчить, що прогнозоваl= 5;і рівні експозиції після прийому доз = 80; 2 мг/кг були порівнянниl= 4;и у пацієнтів дитячого віку з періо= 076;ичними синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м, однак на 40 % меншими у пацієнтів з дуже низько = 02; масою тіла, наприклад 10 кг, порівнян= 086; з дорослими пацієнтами
(доза 150 мг/кг). Це узгоджуєтьl= 9;я з більш високими рівнями експозиції = 91; групах пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м, що мають вищ= 091; масу тіла.

Фармакокін&= #1077;тика є однаковою = 091; дітей з пері= 086;дичними синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м, TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF та систем= ;ним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом.=

Паці&= #1108;нти літнього віку

Жодн&= #1080;х змін фармакокінk= 7;тичних параметрів на основі кліренсу аб = 86; об’єму розподілу н = 77; було виявлено у літніх пацієнтів і дорослих пацієнтів віком до 65 років.

Докл&= #1110;нічні дані з безпеки

Доклінічні дані не показали специфічноo= 1; небезпеки для людини н= 072; основі дани = 93; досліджень перехресноo= 1; реактивносm= 0;і, застосуванl= 5;я повторних доз, імунотоксиm= 5;ності, репродуктиk= 4;ної та ювенільної токсичностo= 0;, виконаних і = 79; канакінумаk= 3;ом або мишачим = 80; антимишачиl= 4;и антитілами IL-1 бета.

Оскільки канакінумаk= 3; зв’язуєтьсn= 3; із тваринни = 84; (С. jacchus) і людським IL-1 бета з подібною спорідненіl= 9;тю, безпека канакінумаk= 3;у вивчалася н = 72; тваринах. Жодних побічних ефектів кан = 72;кінумабу не було відзначено після введе = 85;ня тваринам препарату два рази на тиждень протягом 26 тижнів або при дослідженнo= 0; токсичностo= 0; ембріофетаl= 3;ьного розвитку у в= 072;гітних тварин. Концентрацo= 0;ї в плазмі, які &= #1076;обре переносятьl= 9;я у тварин, перевищуютn= 0; щонайменше у
42 рази (Cmax) і 78 разів (CAVG) концентрацo= 0;ї в плазмі у педіатричнl= 0;х пацієнтів з CAPS (маса тіла 10 кг= ;), яким застосовувk= 2;ли клінічні дози канакінумаk= 3;у до 8 мг/кг підшкірно кожні 8 тижнів. Крім того, антитіла до = 082;анакінумаб&= #1091; не були виявлені у цих дослідж = 77;ннях. Жодної неспецифічl= 5;ої тканинної п = 77;рехресної реактивносm= 0;і не було продемонстl= 8;овано після нанесення канакінумаk= 3;у на здорові тканини людини.

Формальні дослідженнn= 3; канцерогенl= 5;ості канакінумаk= 3;у не проводилисn= 3;.

У дослідженнo= 0; ембріофетаl= 3;ьного розвитку у тварин канакінумаk= 3; не показав токси = 95;ного впливу на організм матері, ембріотоксl= 0;чної або тератогеннl= 6;ї дії при введенні протягом органогенеk= 9;у.

Жодних побічних ефектів з мишачими антимишачиl= 4;и антитілами IL-1 бета не було відзначено = 91; цілому ряді репродуктиk= 4;них досліджень та досліджень на ювенільних мишах. Антим= 080;шачі IL-1 бета не виявляли побічного впливу на плід або на ріст новонароджk= 7;ного при введенн = 10; матері на пізніх термінах вагітності, під час пологів і годування груддю. Висо= 082;і дози, які застосовувk= 2;ли у цих дослід= 078;еннях, були максимальнl= 6; ефективнимl= 0; з точки зору пригніченнn= 3; активності IL-1 бета.

Імунотокси&= #1082;ологічні дослідженнn= 3; на мишах з мишачими антимишачиl= 4;и антитілами IL-1 бета показали, що нейтралізаm= 4;ія IL-1 бета не має жодного впливу на імунологічl= 5;і показники і не спричиня = 08; порушення імунної функції у мишей.

 <= /p>

Клін&= #1110;чні характерисm= 0;ики.

Показання.

Синдром = 80; періодичноo= 1; лихоманки<= /span>

Ілар&= #1110;с призначаєтn= 0;ся для лікування н = 72;ступних синдромів п = 77;ріодичної аутозапальl= 5;ої лихоманки у дорослих, підлітків і дітей віком від 2 років.

Пері&= #1086;дичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4;

Ліку&= #1074;ання періодичниm= 3; синдромів, пов’язаних = 79; кріопіриноl= 4;, у дорослих, підлітків і = 076;ітей віком від 2 років з масо= 102; тіла 7,5 кг або k= 4;ище, в тому числі:

•   синдром Макла − Уельса;

•   мультис= 080;стемне запальне захворюванl= 5;я неонатальнl= 6;го віку/ хронічний дитячий нев = 88;ологічний шкірно-арти = 82;улярний синдром;=

•   тяжкі форми сімейного холодового аутозапальl= 5;ого синдрому/ сімейної холодової к = 88;опив’янки із симптомами, що не характерні = 76;ля кропив’янкl= 0;, пов’язаної = 79; холодом.=

 

 

Періодични&= #1081; синдром, пов’язаний з рецептором фактора некрозу пух = 83;ин (TRAP-синдром).

Синдром гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD).

Сімейна середземноl= 4;орська лихоманка (FMF).=

Слід застосовувk= 2;ти у поєднанні = 079; колхіцином = 91; разі потреб = 80;.

Іларіс також показаний для лікування таких захворюванn= 0;:

Хвороба Стілла

Іларіс показаний для лікування активної хв = 86;роби Стілла, включаючи хворобу Стілла доро = 89;лого віку (AOSD) та системний ювенільний = 10;діопатични&#= 1081; артрит (SJIA) у пацієнтів віком від 2 років, у яких спостерігаl= 3;ася неадекватнk= 2; відповідь н = 72; попередню терапію нестероїднl= 0;ми протизапалn= 0;ними препаратамl= 0; (НПЗП) і системними кортикостеl= 8;оїдами. Іларіс можн = 72; застосовувk= 2;ти як монотерапіn= 2; або в комбінації = 79; метотрексаm= 0;ом.

Подагрични&= #1081; артрит

Симптомати&= #1095;не лікування дорослих пацієнтів з частими нападами подагричноk= 5;о артриту (не менше 3 нападів протягом попередніх 12 місяців) у випадках, коли нестероїднo= 0; протизапалn= 0;ні препарати (НПЗП) і колхіцин пр = 86;типоказані, не переносятьl= 9;я або не забез= 087;ечують адекватногl= 6; ефекту і кол= 080; призначеннn= 3; повторних курсів лікування кортикостеl= 8;оїдами не є прийнятним.

 <= /span>

Протипоказ&= #1072;ння.

Підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин. Акт= 080;вні, тяжкі інфекції.=

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій<= /b>.

В = 79;аємодії кана&= #1082;інумабу з іншими лікарськимl= 0; засобами не були оцінен = 10; в офіційних дослідженнn= 3;х.

З = 73;ільшення кількості випадків серйозних інфекцій було пов’язано і = 79; введенням і = 85;шого блокатора IL-1 в комбінації = 79; інгібітораl= 4;и фактора некрозу пухлин (ФНП). Застосуванl= 5;я кана&= #1082;інумабу з інгібітораl= 4;и ФНП не рекомендуєm= 0;ься, оскільки це збільшує ризик серйозних інфекцій.=

А = 82;тивність печінкових ферментів CYP450 може бути пригнічена цитокінами, які стимулюють хронічне запалення, такими як інтерлейкіl= 5;-1 бета (IL-1 бета). Таким чином, активність CYP4= 50 може бути змінена при проведенні потужної ін = 75;ібуючої терапії цитокінами, наприклад, п= 088;и введенні канакінумаk= 3;у. Це має клінічне значення дл = 03; субстратів CYP4= 50 з вузьким терапевтичl= 5;им індексом, коли дозу корегують і = 85;дивідуальн&#= 1086;. На початку застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у з цим типом лікарськогl= 6; засобу потрібно провести терапевтичl= 5;ий моніторинг ефекту або концентрацo= 0;ї активної ре = 95;овини і у разі необхідносm= 0;і відкоригувk= 2;ти дозу.

В = 10;дсутні дані щодо ді= 111; живих вакци = 85; або вторинн = 86;ї передачі інфекції з живими вакц = 80;нами у пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь кана&= #1082;інумаб. Таким чином, живі вакцин = 80; не слід вводити одн = 86;часно з Іларісом, за винятком випадків, коли переваги явно перевищуютn= 0; ризики. Якщо вакцинацію живими вакцинами призначаютn= 0; після початку лікування канакіl= 5;умабом, рекомендуєm= 0;ься зробити перерву не менше 3 місяц&#= 1110;в після останньої ін’єкції канакіl= 5;умабу і перед наступною ін’єкцією.=

Р = 77;зультати дослідженнn= 3;, проведеногl= 6; за участю здорових дорослих добровольцo= 0;в, показали, що одна доза 300 мг препарату Іларіс не впливає на індукцію і збереження відповіді антитіл після вакцинації проти грипу = 072;бо менінгококl= 6;вою вакциною на основі глік = 86;зильованог&#= 1086; білка.

Р = 77;зультати 56-тижневого відкритого дослідженнn= 3; пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, віком до 4 рок&= #1110;в показали, що у всіх пацієнтів, які отримал = 80; неживі вакцини, які є стандарто = 84; дитячої вакцинації, були вироблені захисні рів = 85;і антитіл.

 

Особ= ;ливості застосуванl= 5;я.

Відстежува&= #1085;ість

Для покращення відстежуваl= 5;ості біологічниm= 3; лікарських засобів слі = 76; чітко фіксу = 74;ати назву та номер серії введеного засобу.

Інфекції

Застосm= 1;вання канакінумаk= 3;у було пов’яз = 72;не зі збільшенняl= 4; кількості випадків се = 88;йозних інфекцій. Тому пацієнти повинні пер = 77;бувати під ретельним наглядом щодо симпто = 84;ів інфекцій пі = 76; час і після лікування к = 72;накінумабо&#= 1084;. Лікарі повинні проявляти о = 73;ережність при застосуванl= 5;і канакінумаk= 3;у пацієнтам з інфекціями, повторними інфекціями = 74; анамнезі аб = 86; наявністю станів, які можуть призвести д = 86; інфекцій.=

Лікування періодичниm= 3; синдромів, пов’язаних = 79; кріопіриноl= 4; (CAP-синдром), TRAP-синдрому, HID-с&= #1080;ндрому/MKD, FMF та хвороби Стілла (SJIA та AOSD)<= /o:p>

Канакінума&= #1073; не слід застосовувk= 2;ти під час активної інфекції, що вимагає медичного в = 90;ручання.

Лікування подагричноk= 5;о артриту

Канакіl= 5;умаб не слід застосовувk= 2;ти під час акти= 074;ної інфекції.=

Одночаl= 9;не застосуванl= 5;я препарату Іларіс з інг= 110;біторами фактора некрозу пухлини (ФНП) не рекомендуєm= 0;ься, оскільки це збільшує ризик серйозних інфекцій (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Поод= ;инокі випадки незвичайниm= 3; або опортун = 10;стичних інфекцій (включаю= 095;и аспергільоk= 9;, атипові мікобактерo= 0;альні інфекції, оперізуючиl= 1; лишай) було зареєстровk= 2;но під час лікування канакін = 91;мабом. <= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Одна= ;к причинний зв’язок = канакінумаk= 3;у з цими подіями не може бути виключений.

Скриніl= 5;г туберкульоk= 9;у

Близькl= 6; 12 % пацієнтів із періоди = 95;ними синдромами, пов’n= 3;заними з кріопіриноl= 4;, при проведенні туберкулінl= 6;вої шкірної про = 73;и (PDD) у клінічниm= 3; дослідженнn= 3;х мали позити = 74;ний результат, тоді як їм застосовувk= 2;ли канакінумаk= 3; без клінічних ознак прихо = 74;аної або активно = 11; туберкульоk= 9;ної інфекції.=

Невідоl= 4;о, чи підвищує застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; інтерлейкіl= 5;у-1 (IL-1), таких як канакінумаk= 3;, ризик реактиваціo= 1; туберкульоk= 9;у. До початку терапії всі = 93; пацієнтів слід переві = 88;ити на наявніст = 00; активного і латентного = 90;уберкульоз&#= 1091;. Лікарю необхідно детально оз = 85;айомитися з історією хвороби. У всіх пацієн = 90;ів (можуть застосовувk= 2;тися місцеві рек = 86;мендації) потрібно провести відповідні скринінговo= 0; тести (наприклад, туберкулінl= 6;ва шкірна проб = 72;, аналіз на вивільненнn= 3; інтерферон&#= 1091; гамма або рентген грудної клі = 90;ки). Слід ретель = 85;о спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів стосовно розвитку симптомів туберкульоk= 9;у під час і після лікування канакінумаk= 3;ом. Пацієнт повинен знати, що у разі виникнення = 89;имптомів, які вказуют = 00; на туберкульоk= 9; (наприклад постійний кашель, втрата маси, субфебрильl= 5;а температурk= 2;), з’являютьсn= 3; під час терапії канакінумаk= 3;ом, йому необхідно з = 74;ернутися до лікаря. Якщо проба Манту позит = 80;вна, особливо у пацієнтів з високим риз = 80;ком, слід розглянути альтернатиk= 4;ні способи скринінгу туберкульоk= 9;ної інфекції.=

Нейтропені&= #1103; та лейкопенія=

Нейтроl= 7;енія (абсолютна кількість нейтрофіліk= 4; [АКН] < 1,5 × 109/л) та лейкопенія спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні лікарських засобів, які інгібують IL-1, k= 4; тому числі канакінумаk= 3;у. Лікування к = 72;накінумабо&#= 1084; не слід розпочинатl= 0; у пацієнтів = 079; нейтропеніn= 8;ю або лейкопенієn= 2;. Рекомендуєm= 0;ься оцінювати рівень біли = 93; кров’яних клітин, в тому числі число нейтрофіліk= 4;, до початку лікування і через 1 та 2 місяці післ = 03; початку. При терапії хронічних пацієнтів або повторній терапії пацієнтів також рекомендуєm= 0;ься періодично оцінювати рівень біли = 93; кров’яних клітин під ч= 072;с лікування. Якщо пацієн = 90; входить у нейтропеніm= 5;ний або лейкопенічl= 5;ий стан, слід пи&#= 1083;ьно стежити за рівнем біли = 93; кров’яних к = 83;ітин та розглянути необхіднісm= 0;ь припинення лікування.=

Злоякісні новоутвореl= 5;ня

Злоякіl= 9;ності новоутвореl= 5;ня були зареєс = 90;ровані у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли канакінумаk= 3;. Ризик розвитку злоякісних пухлин при застосуванl= 5;і антиінтерлk= 7;йкінів IL-1 невідомий.<= /o:p>

Реакції гіперчутлиk= 4;ості

Були зареєстровk= 2;ні випадки, що вказують на реакції гіперчутлиk= 4;ості при застосуванl= 5;і канакінумаk= 3;у. Більшість і = 79; цих випадкі = 74; мали легкий ступінь тяжкості. Пі= 076; час клінічн = 86;ї розробки Іларісу у більш ніж 2600 пацієнтів анафілактоo= 1;дні або анафілактиm= 5;ні реакції не відзначалиl= 9;я. Однак ризик тяжких реакцій гіперчутлиk= 4;ості, що не рідкіс= 090;ь для білкови = 93; ін’єкцій, не може бути виключений.

Фун= ;кція печінки

Функція печінки=

Короткl= 6;тривалі та безсимптомl= 5;і випадки під = 74;ищення рівня сироватковl= 0;х трансамінаk= 9; або білірубіну були зареєстровk= 2;ні у клінічних випробуванl= 5;ях.

 

 

Вакцинація<= o:p>

Дані щодо ризику вторинної передачі інфекції з живими (ослабленим = 80;) вакцинами пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь канакінумаk= 3;, відсутні. Таким чином, живі вакцин = 80; не слід ввод= 080;ти одночасно з канакінумаk= 3;ом, крім випадк = 10;в, коли переваги значно переважуютn= 0; ризики.

До початку терапії канакінумаk= 3;ом дорослим пацієнтам і дітям рекомендовk= 2;но у разі необх= 110;дності отримати ус = 10; щеплення, в тому числі пневмококоk= 4;у вакцину та інактивоваl= 5;у грипозну вакцину (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Мутація в гені NLRP3 у пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;

Клінічl= 5;ий досвід щодо пацієнтів з періодични&= #1084;и синдромами, пов’&= #1103;заними з кріопіриноl= 4;, без підтверджеl= 5;ої мутації в гені NLRP3 обмежk= 7;ний.

С= 080;ндром активації макрофагів = 91; пацієнтів з хворобо = 02; Стілла

Синдроl= 4; активації макрофагів R= 11; це відомий стан, що загрожує життю, який може розвив = 72;тися у пацієнтів = 079; ревматичниl= 4;и захворюванl= 5;ями, зокрема у пацієнтів і = 79; хворобою Ст = 10;лла. У разі розвитку синдрому активації м = 72;крофагів або підозри на нього оцінку та лі= 082;ування слід розпочати якомога скоріше. Лік= 072;рям слід уважно ставитися д = 86; симптомів інфекції аб = 86; погіршення перебігу хвороби Стілла, відомих як пусковий механізм дл = 03; синдрому активації макрофагів. Дані клініч = 85;их досліджень вказують на те, що канакі&#= 1085;умаб, ймовірно, не збільшує ризику розвитку синдрому ак = 90;ивації макрофагів = 91; пацієнтів з хворобою Стілла, одна= 082; не дають змоги зробити ост = 72;точні висновки.=

Реакціo= 1; на лікарський засіб з еозинофіліn= 8;ю та системними симптомами (DRE= SS)

Рідко у пацієнтів, які отримували Іларіс, пере= 074;ажно із системни = 84; ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом (SJIA), повідомлялl= 6;ся про реакції на лікарський засіб з еозинофіліn= 8;ю та системни = 84;и симптомами (DRE= SS). Пацієнтам з DRE= SS може бути необхідна госпіталізk= 2;ція, оскільки це = 81; стан може призвести д = 86; летального результату. Якщо присутні ознаки та симптоми DRESS і неможливо встановити альтернатиk= 4;ну етіологію, Іларіс не слід призначати повторно; необхідно розглянути інше лікування.=

 

Заст&= #1086;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку

Жінки повинні використовm= 1;вати ефективні засоби контрацепцo= 0;ї під час лікування кана= ;кінумабом і протягом 3 місяців після введення останньої дози.

Вагітність<= o:p>

Дані щодо застосуванl= 5;я препарату Іларіс вагі = 90;ним жінкам обмежені. Досліди на тваринах не вказують на прямий або опосередкоk= 4;аний несприятлиk= 4;ий вплив препарату н = 72; репродуктиk= 4;ну функцію. Ризик для плода/матер = 10; невідомий. Таким чином, вагітні або жінки, які бажають завагітнітl= 0;, повинні застосовувk= 2;ти препарат лише після ретельної о = 94;інки користі та можливого ризику.

Дослідженн&= #1103; на тваринах показують, щ= 086; канакінумаk= 3; проходить через плаценту і виявляєтьсn= 3; в організмі плода. Немає даних щодо людини, але оскільки канакінумаk= 3; є імуноглоб = 91;ліном класу G (IgG1), очікується трансплацеl= 5;тарне проходженнn= 3;. Клінічне значення цього невідоме. Однак не рекомендуєm= 0;ься введення живих вакци = 85; новонароджk= 7;ним, які зазнали впливу кана = 82;інумабу
in utero, протягом 16 тижнів післ = 03; останньої дози канакі = 85;умабу, що застосовувk= 2;лась матері пере = 76; пологами. Жінки, які отримували канакінумаk= 3; під час вагі= 090;ності, повинні бут = 80; проінструкm= 0;овані про необхіднісm= 0;ь інформуватl= 0; лікаря ново = 85;ародженої дитини пере = 76; тим, як робити щепл = 77;ння новонароджk= 7;ному.

Годування груддю

Невідомо, чи канакінумаk= 3; екскретуєтn= 0;ся у грудне молоко людини. Питання про застосуванl= 5;я препарату Іларіс жінкам, які годують груддю, слід розглядати тільки у том= 091; випадку, якщ= 086; очікувана користь для жінки більш = 72;, ніж будь-яки= 081; ризик для дитини.

Фертильніс&= #1090;ь

Дослідженн&= #1103; потенційноk= 5;о впливу Іларісу на фертильнісm= 0;ь людини не були проведені.=

Канакінума&= #1073; не впливав н= 072; параметри фертильносm= 0;і у самців тварин (C. jacchus). Мишачі антимишачі IL-1 бета антитіла не мали небажаного впливу на фертильнісm= 0;ь у самців чи самок мишей.

 

Здат&= #1085;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Ілар&= #1110;с м&#= 1072;є незначний вплив на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або працювати з іншими меха = 85;ізмами. Лікування препаратом Іларіс може призвести д = 86; запаморочеl= 5;ня/вертиго або астенії (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, як= 110; відчувають такі симптоми пі = 76; час лікування препаратом Іларіс, повинні зачекати, доки вони не пройдуть, перш ніж кер= 091;вати автомобілеl= 4; або працювати з іншими механізмамl= 0;.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром= ), періодичниl= 1; синдром, пов’язаний = 79; рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), си= 085;дром гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID- синдром) / де= фіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейна середземноl= 4;орська лихоманка (FMF) та хвороба Стілла

Лікування слід розпочинатl= 0; за призначе = 85;ням та під наглядом лікаря, який має досвід
у діагностицo= 0; та лікуванн = 10; відповідниm= 3; станів.

Після належної підготовки щодо технік = 80; ін’єкційноk= 5;о введення пацієнти аб = 86; їхні опікун = 80; можуть самостійно вводити Іларіс, якщо лікар визначить, щ= 086; це доцільно = 110; необхідно з медичної точки зору.

Рекомендов&= #1072;ні початкові дози препарату І = 83;аріс для доросли = 93;, підлітків т = 72; дітей віком від 2 років з періодичниl= 4;и синдромами, = 087;ов’язаними з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром).<= /p>

Доро&= #1089;лі та діти віко= 084; від 4 років:

·      150 мг для пацієнтів і = 79; масою тіла > 40 кг;

·      2 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥ 15 кг та ≤ 40 кг;<= /p>

·      4 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥7,5 кг та <15 кг.

Діти віком від 2 до 4 років:

·      =   4 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥ 7,5 кг.

Ці дози вводять кожні вісім тижнів у вигляді разової доз = 80; шляхом підшкірної ін’єкції.=

Якщо задовільноk= 5;о клінічного ефекту (зник= 085;ення висипу та інших загальних симптомів) при початковій дозі 150 мг або 2 мг/кг не було досягнуто через 7 днів після початку лікування, можливе введення другої дози препарату Іларіс 150 мг або 2 мг/кг. При досягненні клінічного ефекту від лікування необхідно п = 10;дтримувати посилений режим дозування 300 м= г або 4 мг/кг кожні 8 тижнів. Якщо задовільниl= 1; клінічний ефект не був досягнутий через 7 днів після цього збільшення дози, можлив= 077; введення третьої доз = 80; препарату Іларіс 300 мг або 4 мг/кг. При досягненні повного клі = 85;ічного ефекту від лікування необхідно п = 10;дтримувати посилений режим дозування 600 м= г або 8 мг/кг кожні 8 тижнів на основі індивідуалn= 0;ної клінічної оцінки.

Якщо задовільниl= 1; клінічний ефект при по= 095;атковій дозі 4 мг/кг не був досягнутий через 7 днів після початку лікування, можливе вве = 76;ення другої дози препарату Іларіс 4 мг/кг.= При досягненні повного клінічного ефекту від лікування необхідно підтримуваm= 0;и посилений режим дозування 8 мг/кг кожні 8 тижнів на основі індивідуалn= 0;ної клінічної о = 94;інки.

Клінічний досвід застосуванl= 5;я доз з інтерв= 072;лом менш ніж 4 тижні та застосуванl= 5;я доз вище 600 мг або 8 мг/кг обмежений.=

 

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>CAP-синдр&= #1086;м у дорослих та дітей вік= ;ом ≥ 4 років та з масою тіла= ; X= 05; 15 кг
 

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>CAP-синдр&= #1086;м у дітей від 2 до < 4 років або дітей віком X= 05; 4 років та з масою тіла X= 05; 7,5 кг і < 15 кг<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>
 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


TRAP-син= 076;ром, HID-синдром/MKD, FMF у дорослих, підлітків т = 72; дітей віком від 2 років

Рекомендов&= #1072;ні початкові дози канакінумаk= 3;у для пацієнтів з TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF:

·      150 мг для пацієнтів і = 79; масою тіла > 40 кг;

·      2 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥7,5 кг та ≤ 40 кг.<= /p>

Застосовує&= #1090;ься кожні чотир = 80; тижні шляхо = 84; підшкірної ін’єкції.=

Якщо задовільноk= 5;о клінічного ефекту (зник= 085;ення висипу та інших загальних симптомів) при початковій дозі 150 мг або 2 мг/кг не було досягнуто через 7 днів після початку лікування, можливе введення другої дози канакінумаk= 3;у 150 мг або 2 мг/кг. При досягненні повного клінічного ефекту від лікування необхідно підтримуваm= 0;и посилений режим дозув = 72;ння 300 мг (або 4 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≤ 40 кг) кожні 4 тижні.

Продовженн&= #1103; лікування канакінумаk= 3;ом для пацієнтів без клінічного покращення повинен переглянутl= 0; лікуючий лікар.

 

        =      3D"Підпис:<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>        =             &nb= sp;       3D"Підпис:<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Хвороба Стілла (SJIA та AOSD)

Рекомендов&= #1072;на доза препар = 72;ту Іларіс для пацієнтів і = 79; хворобою Стілла (хвороба Стілла доро = 89;лого віку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит), маса тіла яких
≥ 7,5 кг, становить 4 мг/кг (максимум 300 мг= ;) кожні чотир = 80; тижні шляхо = 84; підшкірної ін’єкції. Рі= 096;ення про подальш = 77; лікування препаратом = 30;ларіс пацієнтів без клінічних покращень приймає лікар.

Подагрични&= #1081; артрит

Лікування слід проводити під наглядо = 84; лікарів із досвідом у діагностицo= 0; та лікуванн = 10; подагричноk= 5;о артриту і застосуванl= 5;і біопрепараm= 0;ів. Лікарський засіб Іларі = 89; має вводити мед = 87;рацівник.

Слід розпочати лікування гіперурикеl= 4;ії за допомого = 02; відповідноo= 1; терапії, що знижує або оптимізує концентрацo= 0;ю уратів (ULT). Кан = 72;кінумаб слід застосовувk= 2;ти як терапію н= 072; вимогу для лікування нападів подагричноk= 5;о артриту.

Необхідний контроль гіперурикеl= 4;ії з відповідн = 86;ю терапією зниження рівня ураті = 74;. Іларіс потрібно застосовувk= 2;ти як терапію при потребі для лікування подагричниm= 3; артритів.=

Рекомендов&= #1072;на доза препарату Іларіс для д= 086;рослих пацієнтів з подагричниl= 4; артритом становить 150 мг підшкірн = 86; у вигляді разової доз = 80; під час нападу. Для досягнення максимальнl= 6;го ефекту Іларіс слід застосовувk= 2;ти якомога швидше післ = 03; початку нападу пода = 75;ричного артриту.

Пацієнтам, у яких був відсутній ефект на поч= 072;тковій стадії лікування, н= 077; слід повтор = 85;о застосовувk= 2;ти Іларіс. Для пацієнтів, у яких спостерігаk= 4;ся ефект і для яких необхі = 76;не повторне лікування, інтервал мі = 78; введенням доз повинен бути не менш= 077; ніж 12 тижнів.

Особливі популяції =

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.=

Немає значних відмінностk= 7;й у профілі бе= 079;пеки, що спостерігаn= 8;ться у пацієнтів віком понад
65 років.

Печінкова недостатніl= 9;ть

Дані щодо застосуванl= 5;я препарату Іларіс паці = 08;нтам із порушенням функції печінки від = 89;утні.

Ниркова недостатніl= 9;ть

Для пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю корекція дози не потрібна. Однак клінічний д = 86;свід застосуванl= 5;я препарату таким паціє = 85;там обмежений.=

Спосіб застосуванl= 5;я

Для підшкірногl= 6; введення.=

Місця для ін’єкцій: верхня частина стегна, живі= 090;, плече або сідниці. Рек= 086;мендується вибирати інше місце ін’єкції щоразу, коли препарат вводиться, щоб уникнут = 80; больових відчуттів. С= 083;ід уникати ділянки, де є ушкоджена шкіра, синці або висипи. Введення в рубцеві тканини слі = 76; уникати, оскільки це може знизит = 80; вплив канак = 10;нумабу.

Кожен флакон приз = 85;ачений для однораз = 86;вого використанl= 5;я для індивідуалn= 0;ного застосуванl= 5;я однієї дози. &#= 1055;ісля належного навчання правильній техніці ін’єкцій пацієнти аб = 86; їхні опікун = 80; можуть вводити кан = 72;кінумаб, якщо лікар визначить, щ= 086; це доцільно, та за умови подальшого медичного спостережеl= 5;ня.

Інсm= 0;рукції щодо застосуванl= 5;я

Іларіс, розчин для ін’єкцій 150 мг/мл, постачаєтьl= 9;я у флаконі одноразовоk= 5;о використанl= 5;я для індивідуалn= 0;ного застосуванl= 5;я.

Перед ін’єкцією нагріти флакон до кімнатної температурl= 0;. Розчин має бути вільни = 84; від видимих частинок, прозорим аб = 86; опалесцентl= 5;им. Розчин повинен бут = 80; безбарвним, але може мат= 080; незначний коричнево-ж = 86;втий відтінок. Використовm= 1;ючи голку 18 G або 21 G ×= 2 дюйми (50 мм) (аб = 86; подібну, яка наявна на ринку), обере&#= 1078;но наповнити шприц об’єм = 86;м 1 мл необхідн&#= 1086;ю кількістю розчину залежно від дози, що застосовуєm= 0;ься.

Після наповнення шприца необхідною = 82;ількістю розчину закрити ковпачок, від’єднати голку для наповнення від шприца, приєднати голку 27 G × 0,5 дюйма (13 мм) (аб = 86; подібну, яка наявна на ринку) та негайно ввести розчин підшкірно.=

Утиліз&#= 1072;ція

Невикорист&= #1072;ний препарат аб = 86; відходи слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

Пацієнти або їхні опікуни повинні бут = 80; проінструкm= 0;овані щодо утилізації флаконів, шприців та голок відповідно до місцевих = 074;имог.

 

Діти.=

Пері&= #1086;дичні синдроми, по= 074;’язані з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром), TRAP-синдром, HID-синдром/MKD та FM= F

Не встановленo= 0; безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Іларіс пацієнтам в = 10;ком до 2 років із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, із TRAP-с = 80;ндромом, HID-синд= ;ромом/MKD та FMF. Наявні нk= 2; сьогодні дані описан = 86; в розділах «Фармакокіl= 5;етика», «Фармакодиl= 5;аміка», «Побічні реакції», ал= 077; ніяких рекомендацo= 0;й щодо дозування н = 77; може бути зроблено.=

Сист&= #1077;мний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит (SJIA)

Не встановленo= 0; безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Іларіс пацієнтам в = 10;ком до 2 років із систk= 7;мним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом.

Пода&= #1075;ричний артрит

Досвіду застосуванl= 5;я препарату Іларіс дітя = 84; за показанням подагричниl= 1; артрит нема = 08;.

 

Пере&= #1076;озування.

Інформація щодо передозуваl= 5;ня обмежена. Пі= 076; час ранніх досліджень пацієнти та здорові добровольцo= 0; отримували дози до 10 мг/кг внутрішньоk= 4;енно або підшкірно без жодних ознак гострої токсичної дії препарату.=

У разі передозуваl= 5;ня рекомендуєm= 0;ься контролюваm= 0;и стан пацієнтів і, якщо необхідно, негайно розпочати відповідну симптоматиm= 5;ну терапію.

 

Побічні реакції.

До сліпих відкритих клінічних досліджень було залучено близько 2300 пацієнтів, у тому числі близько 250 дітей (віком від 2 до 17 рокіk= 4;) з діагнозом періодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4;, системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит, подагричниl= 1; артрит або і= 085;ші опосередкоk= 4;ані ІL-1 бета захворюванl= 5;я, а також здорових добровольцo= 0;в. Найбільш ча = 89;тими побічними реакціями були інфекц = 10;ї (наприклад інфекції верхніх дихальних ш = 83;яхів). Більшість реакцій бул = 80; легкої або п= 086;мірної тяжкості. Довгострокl= 6;ве лікування н = 77; мало впливу на ти= 087; або частоту побічних ре = 72;кцій.

У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли Іларіс, спос= 090;ерігалися випадки реакцій гіперчутлиk= 4;ості.

При лікуванні препаратом Іларіс відмічалисn= 0; опортуністl= 0;чні інфекції.=

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4;

До клінічних досліджень було залучено 211 до= рослих пацієнтів т = 72; пацієнтів дитячого ві = 82;у
(з діагнозами: сімейний холодовий аутозапальl= 5;ий синдром/ сімейна холодова кропив’янкk= 2;, синдром Макла − Уельса та мультисистk= 7;мне запальне захворюванl= 5;я неонатальнl= 6;го віку/ хронічний дитячий неврологічl= 5;ий шкірно-арти = 82;улярний синдром). Безпека Іла = 88;ісу порівнювалk= 2;ся з плацебо у базовому до = 89;лідженні фази ІІІ, що складалося = 79; 8-тижневого відкритого періоду (частина 1), 24-тижневого рандомізовk= 2;ного подвійно сліпого та п= 083;ацебо-контр= ольованого періоду виключення (частина 2) та 16-тижневого відкритого періоду із з= 072;стосування&= #1084; Іларісу (частина 3). Усі пацієнти застосовувk= 2;ли 150 мг препарату Іларіс підш = 82;ірно або 2 мг/кг маси тіла у разі маси тіла ≥ 15 кг та Ͱ= 4; 40 кг.

Системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит

До клінічних досліджень Іларісу бул = 86; залучено 201 пацієнта віком від 2 до = 20 років із діа= 075;нозом системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит. Безпеку препарату Іларіс порівнювалl= 0; із плацебо у двох пілотних дослідженнn= 3;х ІІІ фази.

Подагрични&= #1081; артрит

До рандомізовk= 2;них, подвійно сліпих, акти= 074;но контрольовk= 2;них клінічних досліджень = 90;ривалістю до 24 тижнів було залучено більше 700 пацієнтів з подагричниl= 4; артритом, яким застос = 86;вували дози від 10 мг до 300 мг. Більшk= 7; 250 пацієнтів пройшли лікування при рекомен = 76;ованій дозі
150 мг у II і III фазі досліджень.

Побічні реакції перераховаl= 5;о відповідно до класів систем органів MedDRA і частоти. У межах кожного класу систе = 84; органів побічні реа = 82;ції класифікуюm= 0;ься за категоріямl= 0; частоти, найбільш часто зустрічаютn= 0;ся перші. Категорії частоти визначаютьl= 9;я таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до &l= t; 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (ча= 089;тота не може бути оцінена за наявними да = 85;ими). У кожній групі за частотою побічні реа = 82;ції представлеl= 5;о в порядку зниження серйозностo= 0;.

Таблиця 5. Побічні реакції=

Класи систем органів

CAP-синдром, TRAP-синдром, HID-синдром/MKD, FMF, с&#= 1080;стемний ювенільний ідіопатичн= 080;й артрит, пода&= #1075;ричний артрит

Інфекції тk= 2; інвазії

Дуже часто=

Інфекції дихальних шляхів (включаючи пневмонію, бронхіти, грип, вірусні інфекції, си&= #1085;усити, риніти, фарингіти, тонзиліти, назофаринг= 110;ти, інфекції верхніх дихальних шляхів)

Інфекції вуха

Целюліт

Гастроенте= ;рит

Інфекції сечових шляхів

Часто

Вульвовагі= ;нальний кандидоз

Порушення k= 9; боку нервової системи

Часто

Запамороче= ;ння/вертиго

Порушення k= 9; боку травної системи

Дуже часто=

Біль у животі (верхня частина)1=

Нечасто

Гастроезоф= ;агеальна рефлюксна хвороба2<= /span>

Порушення k= 9; боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто=

Реакції у місці ін’єкції

Порушення k= 9; боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

Дуже часто=

Артралгія1=

Часто

Скелетно-м̵= 7;язовий біль1

Біль у спин = 10;2

Загальні порушення

Часто

Втома/астеl= 5;ія2

Дослідженн= ;я

Дуже часто=

Зн&= #1080;ження рівня ниркового кліренсу креатиніну1,3

Пр&= #1086;теїнурія1,4

Лейкопенія= ;1,5

Часто

Нейтропені= ;я

Нечасто

Зменшення кількості тромбоциті= 074;

1= При системному ювенільном= 091; ідіопатичн= 086;му артриті.

2= При подагрично= 084;у артриті.

3= Відповідно до оціненого кліренсу креатиніну більшість випадків були транзиторн= 080;ми.

4= Більшість випадків були представле= 085;і або транзиторн= 080;ми слідами, або реакцією на рівні 1+ на білок у сечі за методом тестових см&#= 1091;жок.

5= Дивіться іншу інформацію нижче.

 

У підмножині молодих дорослих пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом у віці від 16 до 20 років (n =3D 31) профіль безпеки канакінумаk= 3;у відповідав тому, що спостерігаl= 3;ося у пацієнтів = 079; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом віком до 16 років. На основі опубліковаl= 5;их звітів очікується, що профіль безпеки у пацієнтів з хворобою Стілла дорослого віку буде подібний до = 090;акого у пацієнтів = 079; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом.=

Дані довгострокl= 6;вих досліджень та лаборато = 88;ні відхилення = 91; пацієнтів і = 79; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м

У ході клінічних випробуванn= 0; Іларісу у па= 094;ієнтів із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, середні значення ге = 84;оглобіну підвищувалl= 0;ся, а рівні для білих кров’яних клітин, нейтрофіліk= 4; і тромбоцитіk= 4; зменшувалиl= 9;я.

Підвищення рівня трансамінаk= 9; спостерігаl= 3;ося рідко.

Безсимптом&= #1085;і та помірні підвищення рівня сироватковl= 6;го білірубіну без супутнь = 86;го підвищення трансамінаk= 9; були відзначені = 91; пацієнтів і = 79; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, які застосо = 74;ували канакінумаk= 3;.

У довгострокl= 6;вих відкритих дослідженнn= 3;х зі збільшенняl= 4; дози випадк = 80; інфекцій (га= 089;троентерит, інфекції дихальних шляхів, інфе= 082;ції верхніх дихальних шляхів), блювання і запаморочеl= 5;ня були більш частими у гр= 091;пі застосуванl= 5;я 600 мг або 8 мг/кг, ніж в інших д&#= 1086;зових групах.

Лабораторн&= #1110; відхилення = 91; пацієнтів і = 79; TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD) та FMF

Нейт&= #1088;офіли

Хоча зниження ≥ 2-го ступеня нейтрофіліk= 4; відбулося у 6,5= % пацієнтів (часто), а зниження 1-го &= #1089;тупеня відбулося у 9,5= % пацієнтів, зниження, як правило, минущі і асоційованk= 2; з нейтропен = 10;єю інфекція не була визначена я = 82; побічна реакція.

Тром&= #1073;оцити

Хоча зниження кількості тромбоцитіk= 4; (≥ 2-го ступеня) відбулося у 0,6= % пацієнтів, кровотеча н = 77; була визначена я = 82; побічна реакцію. Легке і швидкоплинl= 5;е зменшення тромбоцитіk= 4; 1-го ступеня відбулося у 15,= 9 % пацієнтів без будь-яки= 093; асоційованl= 0;х з кровотече = 02; побічних реакцій.

Лабораторн&= #1110; відхилення = 91; пацієнтів і = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом<= /u>

Гема&= #1090;ологія

В рамках загальної програми лікування с = 80;стемного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту минущі зниження рівня білих кров’яних клітин ≤ 0,8 × НМН були відзначені = 91; 33 пацієнтів (16= ,5 %). Минущі зниження абсолютногl= 6; числа нейтрофіліk= 4; (АЧН) до рівня менше 1 × 109/л спостерігаl= 3;ись
у 12 пацієнті= 074; (6,0 %). Минущі зниження кількості т = 88;омбоцитів (< НМН) відмічалисn= 0;
у 19 пацієнті= 074; (9,5 %).

АЛТ/А= СТ

В рамках загальної програми лікування с = 80;стемного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту високі рівн = 10; АЛТ та/або АСТ (більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН)) спостер&= #1110;гались у 19 пацієнті= 074; (9,5 %).

Лабораторн&= #1110; відхилення = 91; пацієнтів і = 79; подагричниl= 4; артритом<= /u>

Гема&= #1090;ологія

Зниження рівня білих кров’яних клітин ≤ 0,8 &tim= es; НМН (нижня межа норми) були зареєстровk= 2;ні у 6,7 % пацієнтіk= 4;, які застосовувk= 2;ли канакінумаk= 3;, у порівнянн = 10; з 1,4 % пацієнтіk= 4;, яких лікува = 83;и триамцинолl= 6;ну ацетонідом. Зниження аб = 89;олютного числа нейтрофіліk= 4; (АЧН) до рівня менше
1 × 109/л були відзначені = 91; 2 % пацієнтів у порівняльнl= 0;х випробуванl= 5;ях. Також спостерігаl= 3;ися поодинокі випадки виявлення рівня АЧН < 0,5 × = 109/л.

Помірне (< НМН та > 75 × 109/л= ) і транзиторнk= 7; зниження кількості тромбоцитіk= 4; спостерігаl= 3;ося із більш високою час = 90;отою (12,7 %) після застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у у активно контрольовk= 2;них клінічних д = 86;слідженнях у порівнянн = 10; із препаратом порівняння (7,7= %) у пацієнтів
із подагричниl= 4; артритом.=

Сечо&= #1074;а кислота

Підвищення рівня сечової кислоти (0,7 мг/дл через 12 тижнів і 0,5 мг/дл через 24 тижні) спостерігаl= 3;ося після лікування канакінумаk= 3;ом в порівняль = 85;их випробуванl= 5;ях у пацієнтів
з подагричниl= 4; артритом. В іншому дослідженнo= 0; у пацієнтів, які проходили ULT, збільшення рівня сечової кислоти не спостерігаl= 3;ося. Збільшення рівня сечової кислоти не спостерігаl= 3;ося у клінічних випробуванl= 5;ях у групі пацієнтів без подагричноk= 5;о артриту.

АЛТ/А= СТ

Середні та медіанні збільшення аланінтранl= 9;амінази (АЛТ) до 3,0 од/л і 2= ,0 од/л відповідно = 10; аспартаттр&= #1072;нсамінази (АСТ) до 2,7 од/л і 2= ,0 од/л відпові= 076;но в порівнянн = 10; з вихідним рівнем до кінця дослідженнn= 3; спостерігаl= 3;ися в групах канакінумаk= 3;у та триамцинолl= 6;ну ацетоніду, однак частота клінічно значущих зм = 10;н (≥ 3 × ВМН) була більшою у пацієнтів, які отримув = 72;ли триамцинолl= 6;ну ацетонід (2,5 % для АСТ та АЛТ) порівняно і = 79; групою лікування канакінумаk= 3;ом (1,6 % для АЛТ і 0,8 % для АСТ).

Триг&= #1083;іцериди

В активно контрольовk= 2;них клінічних випробуванl= 5;ях за участю пацієнтів з подагричниl= 4; артритом середнє збільшення рівня тригл = 10;церидів становило 33,5 мг/дл в групі лікування канакінумаk= 3;ом у порівнянн = 10; з помірним зниженням −3,1 мг/дл у групі застосуванl= 5;я триамцинолl= 6;ну ацетоніду. Частота випадків підвищення рівня тригліцериk= 6;ів > 5 × ВМН становила 2,4 % для канакінумаk= 3;у і 0,7 % для триам = 94;инолону ацетоніду. Клінічне значення ць = 86;го спостережеl= 5;ня невідоме.=

Довгострок&= #1086;ві дані наглядовогl= 6; дослідженнn= 3;

У ході тривалого дослідженнn= 3; (середній по= 082;азник впливу канакінумаk= 3;у – 3,8 року) паціn= 8;нтам з системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом (85 педіатричнl= 0;х пацієнтів у віці ≥ 2 до ≤ 17 років та 158 дорослих пацієнтів у віці ≥ 18 років) було призначено канакінумаk= 3; у звичайній клінічній практиці. Профіль без = 87;еки канакінумаk= 3;у, який спостерігаk= 4;ся після тривалого лікування у цих умовах, відповідав тому, що спостерігаk= 4;ся в інтервенц = 10;йних дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом.=

Педіат= 088;ична популяція<= /span>

У дослідженнn= 3; було включено 80 педіатричнl= 0;х пацієнтів віком 2–17 років із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;. Загалом не було жодних клінічно значущих відмінностk= 7;й щодо безпек = 80; застосуванl= 5;я та профілю толерантноl= 9;ті до Іларісу у педіатричнl= 0;х пацієнтів у порівнянні із загально = 02; популяцією пацієнтів і = 79; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4; (що складала= 089;я з дорослих т= 072; педіатричнl= 0;х пацієнтів, N =3D 211), у тому числі щодо загальної частоти і тяжкості інфекційниm= 3; епізодів. Інфекції ве = 88;хніх дихальних шляхів були найбільш частими інфекційниl= 4;и захворюванl= 5;ями.

Крім того, 6 педіатричнl= 0;х пацієнтів віком до 2 років були оцінені в невеликому відкритому клінічному дослідженнo= 0;. Профіль без = 87;еки препарату Іларіс схожий на такий у паці= 108;нтів віком
від 2 років.

Протягом 16-тижневого дослідженнn= 3; 102 пацієнти з TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF (віком 2–17 років) отримували канакінумаk= 3;. Загалом не було клінічно значущих відмінностk= 7;й у профілі безпеки та переносимоl= 9;ті канакінумаk= 3;у у педіатричнl= 0;х пацієнтів порівняно і = 79; загальною популяцією.

 

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

 

Умов&= #1080; зберігання.

Зберігати при температурo= 0; 2–8 °C в оригінальнo= 0;й упаковці дл = 03; захисту від = 089;вітла.
Не заморожуваm= 0;и. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Несумісніс&= #1090;ь.

Через відсутністn= 0; досліджень на сумісніс = 90;ь цей лікарський засіб не слі= 076; змішувати з іншими лікарськимl= 0; засобами.=

 

Упак&= #1086;вка.

По 1 мл у флаконі; по 1 флакону у коробці.

 

Кате&= #1075;орія відпуску. За рецептом= .

 <= /p>

Виро&= #1073;ник.

Новартіс Фарма ГмбХ.

 

Місцезн = 72;ходження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Ру= 085;штрассе 25, Гостенхоф, Нюрнберг, Баварія, 90429, Німеччина.=

------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/image001.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAARsAAAIlCAYAAADltVxhAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAADUbSURBVHja 7Z0v0OO204AzY01GY09mDhYeLHxhYWFhYeHBwoOF/VBhYWHhwcIfLCw8WHjw4AsL83lzVm6jrGQ5 sRP/eXZm583rv7K0erSSpfXu//7v/3YoiqJTK5mAoiiwQVEU2MxeX15ejrvdDt2GfqQyA5vnPVhr hMg2RMqaygxsgA0CbFBggwAbFNgAGwTYABtggwAbFNgAG2CDAhtggwAbYANsjtW+Odbu8py6ObSG 7E7G7Fo9NPVpu69le3WsZFvtn1rRGklj5c9zToamSZ8/5fP4fd3mXwNsgM22YSOgkeNj2Lh2e1z5 BEBVCyDZLtBxLXQChJ7Sqru2Ent38/n6GeVavtqNDgXJp2bvpssDYANsluzZaK+m2VdfK6c/nI8L XsE9lf0ekTT6yo0Gh6ng6QVoEwIZ2ACbxXejQgWULlMATnyceAMaRkF09yS+bvCkdi0oXHU59d66 VrhPOCZc7wS+9vhwH93Vi4FZ0kWSZ/VVdQGve59Dzq/3/uI6ks6mTeeX/9vuaGEeABtgs2rYhErr pOvUVhA5TleGFGzCeVVbESvxFrqKfrqWcxddsbA/VMwcBLT3IbCpZHvnWeluUOx1yb4YRlddKn8w n+We55DtB//1dzhG36skD4ANsNkEbE4VUcZGboCNdHOqfX2+9uk+3q6kfSIVVHswJ9goj0VfK75u 331yXbJ7nkMPDAcvMfaShuQBsAE2q4aNtLZOvISugpeO2YRKWreVTSplLZVS/V8Km9AdkvtqLysH m9y+HEzHfA45r1FeSjhGzpfnCfkGbIANsDG6F/HbqHiMI+UthPENqWDxNfoqmk6bho2G0HkMRx0X 70u9aZLr64ofvzm69Tl8e8+L/9Uxcp2QHmADbDYDm9A9iQdf42260vTNs9EDogKqUGGbtnKd58Wo gdXcK2fd/QiqK2rYF19D70uN1+iBZ2sg+dbniMde0gPE188EbIDNqj0bZLkCbIANsEGADQpsEGCD AhtggwAbYANsEGCDAhtgA2xQYANsEGADbIANAmxQYHO7vnnzho+3bUdfqczABn28R/cn+YACG/Qh 3UfyAQU2KLBBgQ0KbFAU2KDABgU2KLBBUWADbFAU2KDABgU2KLBBUWCDAhsU2KDABkWBDbBBUWCD AhsU2KDABkWBTahcHwmxgHb6kUoNbCZtyRGEIFrABtggwAYFNgiwQYENsEGADbABNgiwQYENAmyo 2MAG2CDABtgAGwTYoMBm3rBx/nA1uezg3cPuXzdyf/fQe54qtquPzb46/a72zbF2z4c+sAE2q4dN qHQivj4c3a46Hpp61V6EPOeufU7J/0oAW3tggwKbR1fCSmAzg8q3NQE2wGZTsJHuha/alr5pzv+H 7lXoaki3I+56hXNCt0h7DI1sq7x5vIabdd1d5Y6u+vLbyfU6j0tfU67VtNc630OdE+5zfo7MPv3c wAYFNhOIrrhxl8pX1RkKuntVtRVUAKFhEa4Txl+kEgdA6OMESFULJF/XJzDpbox13ZS3FW9PnXNK u3NF+/BsUGDzQM9GexAiYRBZby+BQrwvjJHo68TnpK4bztUeVrxde1Ph/EZ+O/m/uUqntQ/YoMDm QaLfDoXfUrnlt5PtLSTEg3HiwUQei0BJeykpEOl7lMIm9opK4Ca/xWtJXc/aB2xQYDORyDiJ7jrJ /wEY+pWwho38rp27quAaTsEjssZmggcl9/1a8VtPo4VPJRAbCTbi9YRnK90HbFBgMzFwrHk2Vjfl NBjrndl1ic8J3SVrgFj21XpQV18/MdgbVCBROkAs4Lu4f2YfA8QosJmR6EFj3fUKXg8CbIANsBkN Ns3+eravk7EWYANsgA2wQYANCmyoZQiwATbABgE2KLBBgA0KbJYFm9IwD48IBzFF6IelLC4FNsAG z+aBMnbohwDIuYSRADbABtisHGB4NiiwGRk2ekaszNJtmvr0v/z2+8oMDSELEqUyyoLE1Kzc0uPi EA6PCP2gvaF46YX1mVvdDYzPzeWfc3ZYDWADbDbr2cSLIy8qYLTQMQ7zkFpvVHrckH1jhH4QOIT1 VHrdVGoNlQ6VkTrXyr+wHuziWi3MxpzICGyAzSJhE1rreIC1b1V1SdgGCyh6AecjQz9Y9xLPRSCR i6WTSmdYiZ7Kvym7ZMAG2CzWs6lrf/X2qAQ2JV6Jjsh36nK4atA1xgr9kIqZXAob69xc/gEbYANs Eq2veBwytlDvy0I4DOkepe75yNAPYYwlnCOQCbF4SrpR1rlW/oWxGWADbIBNzwBxUQiHgYO7QS68 nMJrjBn6IdXtsT5Tkxsgju+r80+6gXpgfIpX6cAG2CzOs0HSXtecBdgAG2ADbIANCmyQvFiflgE2 KLBBNi3ABtgAGwTYoMAGATYosAE2CLABNsBmjhLPSo7nxIxx7Slj8QAbYANslgIbmcGrP/u7sS82 ABtgA2yeIDKTVxZjPvOjccAGBTYjV+pcDJvw6dw4Xsw59IT35319cWIEHjvnL76WmZLU96lEzDg1 mWUSqVg8U8WlATbABthkKnZq4aQV8yXEttEVVQCgP7d7fc6XSh6AJIGxcuMnTmLFZCbg9a1evwBi JhaPXrAJbFBg82DY9MWmiVdGi+gB2NQ52pPKgaakC5WCTWksnvh75HSjUGDzAOmLTZOL+aJh0xcn 5qJiqa8oWOmRqHg5GDkBVhSrZkiEwDguzxzeUgEbYLO5AeK4G5WK+SLeQaiksj10qVLn6LdLuc+0 hONzcAwwuhc2feADNiiweYCXYw0QB0DEXZa4O2Kdo6+d6770vfKO49TEsWZKY/ak0g5sUGAzU+/n 0ff1VXUVvMtJV2jhc3KADbABNjODjfVKfA0TAIENsAE2kZR2hxBgA2yADQJsUGCDABsU2AAbBNgA G2CDABsU2AAbBNgAmxnA5tX6kBq6SX2lUgMbdEtGtdv93urHVt+SHyiwua0S/dzqG/KiOK8+t/pC fqDAZljl+bNrrYFNeZ790HVzfyA/UDKhv8L4Vj+0+jeguSn/XjoP52fyA9igedD8r1NPntycj287 r/B38gPYoNcV5E1XQf4kP0bLT4H2X4Ab2KC0xI/wFMPY1zfkCbABNLvdp1Z/JT8my+Nfujz+lvwA NlutBC/d25N35Mfkef1TN3D8PfkBbLZm/N93xv8T+fHwPAfuwGYzRs98kOfl/bddl+o38gPYrN3Y 33WgecEgnlYG8qbqn24+E2+qgM3yW1BjGwOV8ykf370W/0dPnuy6Wh/II2CzJEP+T3eTxG1v9V8W C86urH4P5dLpa1d2vCoHNovpKh0DcFjnNPvy+rmDzCcVPuJX8gbYLMF4/47inrDOaf6e6D9RmX1m PAfYzN1w31pBlhinmXWZfUgEx/qR/AE2czbcXxOG+4nxmkWV18kjJY+AzZyN91PCcP9hAt9sy+y7 7k3h/7pxNl1uL+QRsJmj0X4f9fn/7KbJv6Hwn1IeH1cW8/gj5QpsgnG/715xf0dhz6I8+JoDsKGV u1dfXl4wPGCDzhQ2GB6wocyBDYaH4VHmlDmwwfCADWUObDA8lDJHgQ2GB2woc2CD4QEbyhzYYHgY 3kzLvGkOx13lz9MPavfl+jtXn7f5atceJ/+748E7yhzY3CbVvknOe2n2FbDZiGcjcInLW2wjwIcy BzZ3F7ZrDepQ+yuD8/Wh/e2OjxQMb36wmbrBocw32o2yDA7YAJvQ+FS76twwUebAZhLY6P67uNW6 n+92XX++/V9+H9rfGN4yYZPqStdS3jvXwmYHbIDNdLCRFs1XbYvWNKffTlq3Fii6pXP+MIpHhOHh 2aB0o05ACZ5MgM2uNT79BgPDAzaUObC52eCCCy1Akd9OXn8qz6au/WivRDG8ecFGtoWGBNgAm4e0 bsHgLNiI8ckxMhdDuloY3rLKvGSeza5yR1d9nXNzbzlT5huGTWxw2qB0d8kyPj1AfO8AIob3PM/m WUKZb9SzwfCADWUObDA8lDJHgQ2GR5lT5sAGwwM2lDmwwfAwPMqcMgc2GB6wocyBDYYHbChzYIPh YXjTl/nrmr4V9ubNG8p8IbBZleHJ82BQs4PbD61+IC82DpuJjex7vsOMyjfdu0bNkx/AZioj+73V XylgtJX/tfoTeQFspjIw+Y749xQw2srPrf5JXgCbKYzrm1b/w3VGlT3QlQI2kxjXu1b/onBRZRN/ y2AxeQFsxjasP1t9T+Giyibet/oHeQFsxjasz61+S+Giyibeil2QF8BmTKN6afUTBYsatvEPLw2A zT0G5KXVitxl3jyglq382upv5AWwuceI5M3TJ+mTt/ovcyrQhJ18i9cLbMZwj+OlA7LtF+31oGjX GH3XecQ/iY2QL8BmiAH9nlirJN7ONxQy2tmJLF340AHnv85GeEMFbAYZ0TtrUSReDdrZx4/dkgWr QcKzATaDjOklMiBptb6jcNHOPt52Xq4Fmx/JI2Az1KD+UwbETFG0FDjMxwI2g40pDBL/TKGiGeB8 1h4w+QJsbjEkQkqgpV3uELTtX/IE2NxiRLjD6FDgsFgX2KArrOAfVxYCdkv6EdigS4LNqoLbb0nG DORPC4ZO3rIBG2AzBWwoHYwNu6D8gQ0CbBBggwAbBNhgVBgbdkH5AxsE2CDABsHYsAvKH9ggM4eN rw/tvSvzdXztsDNgc4NRNU1rVJXPzvXw1a49rm5/u+PBOyxgA7AJtlHv/de0uPrY7CsKBdjcZ1QC nNiQqn1DKwZsgA2wGbcbZRmSwAbj2jZsGl8nbaSWRqr1duX6VauH2p/txvKOD01zukbcHdPbTlq5 o6u+/Ha7zqtuG0P5fWh/W/e1PPRwz/geuQY0l/bUfb1r7+v8Ob2SxiH3BDYRbKQPX7V9eMngVIF4 Z3S/5Pj2PO/9eQxAumLaOK4MURlbXEjne1fVqcB1AX8dZ2j3VbtBhmc9U2z0wYjitDeS9tSz3DnG 8UzYSOVqEp5NyIPQrZZ9Oo+q9n+xFW038tu35Sb5I79du70WeDh3eZx41J3dyP/OH4ruq68haa+k 25+4b0inCRwj7an71l3Z6+3ye+g9gU0Hm0D0i9YrKhBfXxuNnBtXdrmmZRynAnHu0liqr/8H4/9y zFcjErDocSTXXj82lFLDS1UQnYYg8fa+SnWLoT0dNm3aD7Xt2eSeP5WX5zLyhyuAW9cLjZOGdV++ h3P0tXP3LYVN3/PGMBp6T2CT8GxyxtT3fwBXoL/sE+9HXFFfNxeA8AKbfX3hfdT+K2zCNu3mCvBi Yy01vJSR6bcyIS3W2xoN4zEM7emw8c3ZG4xtRJ5NP2/sBTipeIa3IWUveXhqOKQcM7CR/8XD0S8m cve17iXn5e5rdR2ttOfua9WjIfcENhnYpAqkFDbay5B94q1YxiKwETdVjhej0/9bLUrwauL7lhpe X4tmpT13v3sN7ZmwibtQsY3oZwwQSEFfd7/D8aWwCefF4ybWfeNrhPTm7ms9t5X23H2d2E2woe5e Q+65Kdik3kZJYemWXGe8VSA5d1i3TNo4ZJ8FtACb0PUKYz26wscehB6XGWJ4vt3eiMck0BoBNmMZ 2jNgUzIVwvLutPcWyiP2+CxvMB7zkmPFww3/6wFi6zrhvla6r8fy7DE8y+O1vNXU8+qB41vuuRnY xIVkviFQA6Un4/DOLBB9rZSBWcYh97xIh7pfcEkFPNZArAZjANpQw0sZvk5HUElP3wBxU/tRDO2Z sEkNausGyBI9XqW9hXuA+yiZY9o3PYN4aIGk+rZjSnj9eEtlnrs8Aza5vNRebco+mv31ft3VmDNs 5pb2zcNmSIE8Ajbi+q51ZjNro7YtrI0qFKsvO2pBdF29Nc9yBjbABtggwAYBNgjGhl1Q/sAGWTVs rMW7qe50eDMYT4Z8hsRvMOeQJmCDAJsMaKwxND3ZUgNIz1m6Z0nHKPmspk6srfyBDbI62ATgaNho r0ZPGpU3iOG41LqiR4meQApsgA2wWXA3SiSeLR4fl4qVE0/+jO+Vm3xp5qexGv8EPlk0XHnzzWkq lAawQYDNDGETKm2Y/BnHSsoF5iqNAKDX7tV7bwLPWo1/WmRZVRdhIsKM775QGsBmg7LUgcktwUYk TP4cCpu+CABDJo/Gq/FLV5LH+4DNRkGz1IHJLcFGRwsYMmZTEgGgBAKp1fg52JSGlgA2GwPO0gYm twYbHXEvFdAsB5tcBIASCKRW41vhI/RxqdASwGZkw5lTPNZbjHwuA5NbgI0Oz6ArZ6rcS7qzuhxS EQDiqAQpEOTCPuh98TX6ArEBm7Eq8QPjsebCP/S9CZjzwORWYIMAm9Fh86x4rNl0LmBgEtggwCYh c4vHeitsnj0wCWwQYNMjc4vHeitsnj0wCWwQYNMjc4vHWpLOOQ5MAhsE2GRkybFkMTZgQ/kvDDZL jSWLsU1nF1ZQ+6nE7+tVxpUGNgiwKRA9K1uvIRodNInGjvIHNshGYBMDYarlHvK9bzxoYIMAmzNs rLd5986+DpMj9XX0x+pOg/s9M7dL0pCbDX/K+9ZzC/+HGfByzmnyqnzc0Jh9PMcZ5MAGWTxs9JSC WO6ZfS3bD95eFJn6HLQ1c7skDX0hJOQ+tasupjsIrPQHEcOXVK2vtQKbB8i9MV0ZiJw3bPqi290z +1qXh/YatIdSusp7aBqs68ZTQDRgrWkdYy7sBTYlmXRnTFcGIucNm763krfOvpbzGuWlhGPq0yeN 3dmmhsAml4a+2fDBW5Fzw984HVOGKQE2d7Z6twBhqwORc4SN7kakYH3r7GsvXzetr2ETui96nKQU Nrk09IWQCN82j7tRcSS/4O2M/XVWYKMz4wExXec8ELk12OjyTpXfrbOv47GXdLn0z0QvSYM1wBuH RRk6QDx2+BRgY0Bgypiucx+I3Jpngyyr/FfVjZoypusSBiKBDQJsJpZHxHRdwkAksEGAzcQydUzX pQxEAhsE2EwsU8Z0XcpAJLBBgA2CsWEXlD+wQYANAmwQYIMAG4wKY8MuKH9ggwAbBNggwAYBNsDm +HXuTW4Bm/4U8KPXJ92T7jXCJsw98t6fpzDoPCj9NHOtpyiosk199rkxjj+tVdpXyc9EW2v34mkV 1vQIvRbq9IkiFWYiXnoz5RQJYPOESv2o7zStsWUb0y40SELFEjiE+VK3fJrZWnuW+hKrXoun7aDk eFm7V8ukU3d5X1n5/yWExNfzvqytU/936/50A5NLD7BZqMSFPXY0NGAzvDziha+6Ag75NHOqklrw CMcHb0pP9EwdL2J99jmVzkau4eQ6zcWM8pQ3nUoPsOmR1EzaUEi3xmqN3dR4mX+jWpVcusQNzq0A H+oee7cbJd1imFO500uBTWkwKl1WUo63wCZ04bRHZH0mOvfZ59R1xaOJ75v72qqVHmBzgyHpin1v rNak0dT1ySD6WoV4TZW1f6h7PGa6YyMfy/uaK2ykNQ95pNe3Df0081V3SLwIWbHfxfWNu1khUFWc 39ZnonOffU55TFZoEetYWaeXSg+wGWhIfaEWxojValXUlEiYUPEkpHBzXsMQ93jMdJes91obbEJ+ xM9b+mnm2ghkFcriakC48zLjtWun47xLlo+1dk9fV47VnqnYvPbwrQFinXYrPQwQD/Rs4lALY8Rq TcGqDzZ6IC72sEphY7nHY6bbct/HeEu1hG7UM2Xtn4neTDdKh1q4N1brvbCx3gaUwiblHo+Zbuu6 Y7yiBzb9aVnzZ6I3N0BsuaVDYrXmBlqtQVxLSubZxJ9/6XOP7xkgvohtbMQ5HqsrNedX32N2F5GN wQZZp7FhF8AG2CDABgE2CLBBgA1GhbFhF5Q/sEHmZ2xv3ry5WqiILkOl7IANsriWDd22jg2bV1qD 1enrYo17t/uTSr5S2KDozGCDVwZsUBTYABsUBTYosEFRYANsUBTYoMAGBTYosEFRYANsUBTYoMAG RYENsEFRYIMCGxTYoMAGRYENsEFRYIMCGxQFNsAGRYENCmxQYIMCGxQFNsBmE0b6kQh9aKcfqRPA ZtIWEUGIwQxsgA0CbIANsEGADQpsgA0CbIANsEGADbABNgiwoV4AG2CDABtgA2wQYIMCm3nDxvnD 1eSyg3cPu3/dyP3dQ+95qtiuPjb76vS72jfH2j0f+sAG2KweNqHSifj6cHS76nho6lV7EfKcu/Y5 Jf8rAWztgQ2wATaProSVwGYGlW9rAmyAzaZgI90LX7UtfdOc/w/dq9DVkG5H3PUK54RukfYYGtlW efN4DTfrurvKHV315beT63Uel76mXKtpr3W+hzon3Of8HJl9+rmBDbABNhOIrrhxl8pX1RkKuntV tRVUAKFhEa4Txl+kEgdA6OMESFULJF/XJzDpbox13ZS3FW9PnXNKu3NF+/BsgA2weaBnoz0IkTCI rLeXQCHeF8ZI9HXic1LXDedqDyverr2pcH4jv53831yl09oHbIANsHmQ6LdD4bdUbvntZHsLCfFg nHgwkcciUNJeSgpE+h6lsIm9ohK4yW/xWlLXs/YBG2ADbCYSGSfRXSf5PwBDvxLWsJHftXNXFVzD KXhE1thM8KDkvl8rfutptPCpBGIjwUa8nvBspfuADbABNhMDx5pnY3VTToOx3pldl/ic0F2yBohl X60HdfX1E4O9QQUSpQPEAr6L+2f2MUAMbIDNjEQPGuuuV/B6EGADbIDNaLBp9tezfZ2MtQAbYANs gA0CbIANsKGWIcAG2AAbBNgAG2CDABsU2CwLNqVhHh4RDmKK0A9LWVwKbIANns0DZezQDwGQcwkj AWyADbBZOcDwbIANmTIybPSMWJml2zT16X/57feVGRpCFiRKZZQFialZuaXHxSEcHhH6QXtD8dIL 6zO3uhsYn5vLP+fssBrABths1rOJF0deVMBooWMc5iG13qj0uCH7xgj9IHAI66n0uqnUGiodKiN1 rpV/YT3YxbVamI05kRHYAJtFwia01vEAa9+q6pKwDRZQ9ALOR4Z+sO4lnotAIhdLJ5XOsBI9lX9T dsmADbBZrGdT1/7q7VEJbEq8Eh2R79TlcNWga4wV+iEVM7kUNta5ufwDNsAG2CRaX/E4ZGyh3peF cBjSPUrd85GhH8IYSzhHIBNi8ZR0o6xzrfwLYzPABtgAm54B4qIQDgMHd4NceDmF1xgz9EOq22N9 piY3QBzfV+efdAP1wPgUr9KBDbBZnGeDpL2uOQuwATbABtgAG2ADbJC8WJ+WATbABtggmxZgA2yA DQJsgA2wQYANCmyAzUCJJwrGr6nHuPaU4TGADbABNkuBjUyq01/i3FgQdWADbIDNE0Qm18n6qGd+ xwnYABtgM3KlzoWVCF+zjEM4nFeDe3/e1xe6QeCxc/7qe9+WpD4ZI2KGjsjMXE6Fx5gqVASwATbA JlOxU2uZrDAMIdyErqgCAP0FzOtzvlTyACSJVZMbP3ESviEzJ6ZvQekFEDPhMfQaKmADbIDNg2HT Fy4iXqwoogdgU+doTyoHmpIuVAo2peEx4k8E040CNsDmAdIXLiIXhkHDpi90w0XFUoHNrfRIoKoc jJwAKwofMSRoVxwqYw5vqYANsNncAHHcjUqFYRDvIFRS2R66VKlz9Nul3JcTwvE5OAYY3QubPvAB G2ADbB7g5VgDxAEQcZcl7o5Y5+hr57ovfa+849ARcfiH0jAaqbQDG2ADbGbq/Tz6vr6qruLpOOkK LXxODrABNsBmZrCxXomvYQIgsAE2wCaS0u4QAmyADbBBgA2wATYIsEGBDbBBgA2wATYIsEGBDbBB gA2wATYIsAE2W4HNq/UhNXST+kqdADZrA9w3rf5AXhTl1ZtWfyIvgA06vPL4Vj+2+p78KIbNv62+ Iz+ADTqs8vyv1T/Ii0F59rbVT63+SH4AG7Ss0vwusCEvbsq7b1v9TPcT2KD9leV9133y5MfNefhd B5wX8gPYoHYl+bHrBrwlP+7Oyx864JCXwAaNKsdL93qd1ni8PH0HvIENelkp3jLOMHm39A35AWy2 XhnCK9v35Mdkefxrq38zDgZstlwJfPeK+3fyY/K8/pM3fMBmyxXgj1b/Ii8elt9/CXSM7d+SP8Bm zYb/C6+4n+JJSnfqN/W/AOgD+QNsVmHgxrafurck35BHDy+PNx3kf+vAw8JKYLMa436vx2SYcDaL MnkxVnJ/T94AmzWME4gxf+im0r/yivup5RHWT8Ww+ZX8ATZLN+44Ds578uWpHs3nRIyaj+QRsFmb u/6Jtx9PLZMfutfg/xllwxgasFmsYb9PRXqTsRvy6KllIwPFP7f6jyqXd+QNsFmqQf9lgOa/rmXF u5lPOX3bzXliciWwWawRv0bdp59Zo4OiwGZs0Lyot1C8fUJRYDOpa/6WvBhXX15e1valhk2/BcOo 0TlDnG9QAZvZGOPHNbV80pIDGWADbDBGjJHypXyBDcYIbChfYIMxYoyUL+ULbDBGypfyBTYYI7Ch fIENxogxLq18m+Zw3FX+/Oavdl+uvXP1eZuvdu1x8r87HryjfIENsAE2d+RxC5dmX11sq/bNGT6U L7CZzBjF0FLzXmKjxBjXC5tHlDWw2bgxutbQDrW/MkRfH9rf7vhIATbPh42Ue7WrzjZB+QKbSYzR MkRgsz7YpLzYWsZ1dq6FzQ7YAJvnwEYbqPTt9WCj23WDiu3/8vvQ/sYY8WwoX2Az2BDF+HzVGl/T nH47McQWKNoonT+M4hEBG2ADbOhGnYASPJkAm11rlPo1Ksa4TNjItlCGwAbYPA02oR8vxii/nczB UJ5NXfvR5mUAm+nKt2Seza5yR1d9nXMj3iywATYPg42eg2HBRlpAOWYM4wQ203s2zxRggzFetXoa HLq7ZLWAeoD43rcYwAbYABuMEWOkfClfYIMxAhvKF9hgjBgj5Uv5AhuMkfKlfIENxog+oXw/f/58 /PDhA+ULbIDNBmHzurLvRr0CG2ADbNBgU7/zHXBgA2zQR9jUN51H9Q35AWxws9Gp7eovvBtgg6KP gM1Lq/+16skPYPNIw3vb6h/kxSa9m/fkBbB5pNH9iku9We/mM94NsHmk0f3b6nfkBd4NCmymbt0+ kRd4N+QHsJna2H6TbhR5gXdDXgCbqQ3tU6vfkhd4N3g3wGZKI/u+1X/ICxTvBthMbWB/tPoLeYHi 3QCbKY3LM2UdxbsBNo8wrB9a/Zu8QGPvhrwANmMb1odWfyYvUMO7+ZG8ADb3ejLfRl2oN+QNatjJ x7jLTd4AmyFG9Hu36vpjq39KC0a+oAlbERv5URqjbinLR/IF2AwxoPdGuIe/pSvFIDEa2cq77s3U f52dMMMc2AwyoB8zMWbekUdoF1TrdwWZI7ABNrcY0gugQTP28aZbkGvZCLABNoOMyQMatAA4fwEb YDOGMX0GNGiBnfwCbIDNvUb0T9cf/5H8QHts5TvVOAGbW2DTvdZbUwDxzevLywtfbJgGON90byyB zY2wWdWnUYbI6+vrKp/r2Z+HoQFbpX4ENsgcYUMhYFPABsMANgiwQYANAmwQYANssClggwAbBNgg wAYBNhgGhgFskLnDpmkOx13ls+/lfbVrj6vb3+548I7SAjaDxNetje0q07ZqB8w2AxsNnGZfXWyv 9g3GAGxGeQ6xsXrvvz6Xq6/sDdkAbFKFL7DBIIANsMGmHgobcYWr1hU+1P603epqeWd0v+T49jzv /dmVlq6Y7r7JcYemOaXhdG7ljq6y3ezzvauqve6XY5xcs+3mfXXX233VdVrkHuFZYzfeeiadjnCP UHF02htJe+pZ7uwqrAk2ja+T9lZLnrbddLmflKvYWapccnmst1lleBoOaMsqlKd1X2tooc9+LMml PXVf79r7On9lc2PZ0+xhEzLmwgja4+V3gJCv24Jz7gJKcm6cyXJNDYdwrPx2zp3/l3tW1df/g0F+ OcadzxGw6HEk115fp+t8LXWOb0ElaTndU47pCjR+pvi3lnh7fE7qHluFjZRBk/BsQuUO5Sj7dEVL lUucx3VzbYNehgK6Bk/+d/5QdN9b7McEjpH21H3rrtHS2+X3mPa0OM8mlYl9lVC3YCETZZ94P0J0 XzcXBewFNvv6wvuo/VfYhG26tRBjC/cNnpQ23DOU/OFqX8qo9eBmSIs16KlhnLrHZmHT5tehtj2b PptJ2Voqj63rhbLSXkFfgzHUfkph0/e8MYzGtKfFwUYyw0lmRC1AKWx0KyH7xFuxvBGBjdBejpfW Sf9vFUzwauL7asCF32J0J09Jthd6Nlbac/ez7rFZ2Pjm3A2J7U0qkQZ1ia3l8jhVNmJD+o1q7r63 2E8sqbTn7mvVyTHt6emwSb2NkofVLbnOfO1B9MFGd3Uko4MnEvZZQAuwCV2vMNajK3xMfN2vjtMR Ck6/YQsF59vtjXhMYhgjwMa6x5ZhE3ehYtjoyhTbSMrWcnncVzbxuIl13yH2kyrbVNpz93XS4IXG r7vXmPb0VNjEg2HmQJsaZDsNiHpndh/0tcK2uLsRXEB9rNzzIh3qfoHsAh5rIFYbbwCaNcB3PYic mk/UmOkIKunpGyBuan91jzi9W4BNyRwuq1uquwmhIYltzSrHuCzkWOmah//1ALF1Hcs2S+wnVbap tOeeVw8c33LPRXSjSkUPVmmCp2ibchHHlDCKf2vmz1nWAJvU2xPtOY9ha3OSOad9UbBp9teziLX7 92jYSAuy1pnNS4dNrhHQ3YwxbG1usJlr2le5NspyCUfNtK6rt+ZZzqyNQoANAmwQYINgGMAGATYI sEGADQJsgA02BWwwjE3BJkzkjJeAhDknpdufIfE8nTmkCdggwMYQ/do4nj2rZ3CHBYmp7U8rMzXB dE02BWyOy24FgU1e9Cpt+R3Ac7EmLrH9GaKX2QCblcnSW0Fgk5Y44FYcOdJar6S3W9fTS2S0fI2T ZC9RMcvGiDFzAp+EVqm8Ob8sFbcH2CxMltYKApu06EoZyjSOHKlhY21PXbckTpJedV7vr4GQijFz WtFdVRcxacI6pr64PZuGzVwjjVky91YQ2Nxug8GOxoJNX5ykIUts4hgzpWEr4n2bh82pIB4YaSy3 Ijvnds69FQQ2t4tevDiGt1oSJ6kEAqkYMznYlMaxATYzijS21FYQ2AwXDZJUeM7U9lyZ5uIklZRp KsaMFatGH5eKY7N52Mw10tjSWkFgM7zRSHW573nDqLvGqThJceymFAhyMWb0vvgafeFGNwubuUYa W1orCGyQOcksYTPXSGNaltAKAhsE2GRkyVHSMAxggywMNkuNkoZhABtkQbBBgA02hU0BGwwD2CDA BgE2g59x4lXSfl+v8ssbwAYBNkNAYHyvfezrW2OP2NSKYDNmAKEtt3yrh02b97KWbjLYyCeZeaGx btiMBYitt3xrhk343lfKVu5dDBvWqunr6K9inuZa9SykLUlDbnFyqAvh/7AgWc45rSWUzz8bM4/H XtC7WtiMGUBo6y3fWmGjF63mGqZ7FsPK9oO3F0Ra35dPLaQtSUNf+Ai5T+2qi9nnAiv9yejwrXnr e/bA5jhtAKEltHzA5kbIS9nWZbC5dTGs7h5rr0HbSukK76FpsK4bz8jXtmTNsp+qgV0kbKYMILSk lg/Y3NdI5UB+62JYOa/Z+yuoyPnS0AV7GgKbXBr6FicHb0XODX/jdDwqauSiu1FTBBBaUssHbO4H T1/5Dl0Mq+0nLke5jh4nKYVNLg194SPkGUPUA92NihthHWkSzyYqhKkCCC2p5QM208Dm1sWwsQea 7ib3LwwuSYM1wBtHqRw6QDzl9+sXCZtHBRCae8sHbJAlyWLHbB4RQGjOLR+wQYANsmnDADYIsEGA DQJsEGADbLApYINhABsE2CDABgE2CLABNgiwQYANAmweKmGiX256tv5ky6MXQ96TbmCDAJuFwehR H4Vbi2EsATahLL3350meGtxWdACZgOmdP4UdCZMwaz2JUzVIuoHSkzMb4/jT8oF9ZR4vkzmt6AZX S2qMCaR6ecLpI45q5Xe8LupRk0iBTY9RhhWxU8f6ADaPgY0GSahY+lvtqegAASx6u/xOrc5Pfate RyvQjVfJ8WKLtdiiu7yvxEb6sqr763lfog+o/5UdB684l57VwiY1bT8YwK2RyGLix4vYGlVAuXRJ i6LDP1xl4sCWxrvdKOn2dTNZy7QFz0aHYdAVMBcdIIZRqpJa8AjHB29K23LqeJE4uoF13/C/2IZ4 YGIbes1dynZT6Vm1Z5OK63JvJLJUofi6PhlYXwbHCzit/UNbmjHTHX8LfSzva2uwKY0PoxsYsdFb YBO6cNojcmLj3SejrW/bx1+FTV1X7Cy+r164nMoLnZ5NwKYkrssYkcisipoSJ62CeCCVz3oNQ1qa MdM9dHEpsLmOL60jAOSiA+ivsoYKfNUdEnuRmEZdqM24mxVix8RQkQYrtqNUdIOUvckzWcHXrGMl /nUqPZvxbOK4LmNEIkvBqi+DdZ829rBKYWO1NGOm22oJx3hLtQXYBIjHkE4BXHfn4wHieCD2akC4 6xrHq/tPx3mXbFSs6Ab6unKs7k4LnPSwhDVArNNupWf1A8SpuC73RiK7FzbWwFopbFItzZjptq47 xiv6LXWjnim6QQsSezFrkVkPEFuEHxKJLDfQag3iWlIyz0anv6SluWeA+CKQuhFUfayuFLB5HGys T/roLhuwYQLWqmULr77HHOMaIu/evcOmgA2ydtjMJW+xKWCDABtgA2wQYANsgA2wwTCADbB5EGxe 44Vk6OL1FdgAm9nBBkUngA0NGA0YsEHRe7028gHYoCiwATYoCmyADYqiwAbYoCiwATYoCmxQYIOi wAbYoCiwATYoigIbYIOiwAbYoCiwQYENigIbYIOiwAbYoCgKbIANij4RNp/Ihw3C5uXlhTgjKDo/ /bg62BDSFEHmHdUP2CAIAmyADYIAG2CDIAiwQRAE2AAbBAE2wAZBEGAzGWya5nDcVT47V8BXu+Oh abCcQqklT3fuePCOzLghX9aUf8AmAZxmX11sr/bNsXZ4TAgCbEbsRu1cbcIm3oYgCLCZFDa+Phyr XXX0Xrpc1SkTxc3V3bDQ3ZJrpbpfcs1UNy24z7KtkuvX/nye84er480uYOWOrrq8frWvL9LYSBqj NMvzheeSZ46fS5+j72Fdr2nTLXml0x8k123N5YN1nnlv49lKrxfKOlcO1nM4Obf5ksfy2+8r89lC vvg6n+aS4/rKYKrnBjYTw0YXQihI2SeGdWiNLIBICkd+O+eSle103fZe4dhwXDCC0E+X9OjrOzmu /a3787LdV9UZFjoN+rr1/nKbhmc4ppJ7t7/l+pVcv86fk9rn6/qUvpyx9qUllw/huNJ0ll4v5FPu +NxzSGOg7Scu4zhfSvPvljKY+rmBzYM8m1CwcaWXfdIieedPLdJQ2OQMJ9ed0x5JykDj484ejzo+ 3heea8g5ufuXwqZvX7inrghD0pK7V1/acnkfj+31lXFpmuP7iy3cUgZjPjeweQJs4pZVPJq+yiYt iJMWJGphpGXU3kAMm9RAte7e3WpM2nMaCwq3wiaXD7FnE8P+nuvp7mrq+NRz1LW/entUApuS/NNe 9Qmyriq6xpTPDWwmeBslAAqVPLQiwaCkcOLxjhSYtIjx1M5dHReMKtwvvn5sVM3eXaT7npYrfn65 d18lngo2Q/IhNBBjXU97rNbxueeQBkGOq2W8q8270C29Fza5ez7ruYHNSPNsQmaHQV49aKdd1uDG 6/PlXGvAWIse6I0H4lLdhPg82Vd3A4J6cNIaOIwHkksGiK3nKB2ctO6fyu+StFj5bOXDPdeL05kr B+s5rsqgJ19uzb8LL6dggHiK5wY2D5hBPIZbqQd0tQE5ccFHKFgEmZsAmyfCRro/sTjp3wMbBNgA G+2+juVeIgiwATYIggAbYIMgwAbYIAgCbBAEATYLgM1YsynXIvGs1rC8YcxrjxnLhfg6wGYRsAmG OtYq2FXARmYY6wmHvLpHgM04gmeTFpmRKotPiWSIAJtCmOhYLkGs2DNxlyEXByaOc+JcdK2qOnlM ev5OuF48n2foNP++ODy59As8ds4XzStKTVRM5l9hLBwdy6UvPGtfjBwdXycVT8i7TPyZATGM9PNd rQQP986Uu2hVpcPS6mU04fp9+azLsMSOrHsAm5HWRlmxXFLxUvQK6ZI4MCHOSViAeXEtWc3drbnS AHDt9r5FePH/VlpCbJRUHB77nOYqrklurCOV1nMFGxBOIxfLRedvCnql8XWsWDNx2TQqANbQGEan tFbuKkrAl2PcRXgIq9xzcXt0/CK9Ur8kn0vsKHcPYHMnbFKxXAQSJUGb+uLAxC2DZQBhxXCIrhZW hfdVqL7YJtbK7Tg0g3WObgFzoCnpQqUqQWksl9KFgUNWUVtp6ruGlXepGEZynBfY7OsL76P27gKY qXLve+6wKFfvK8nnOIJBakFw6h7AZgTYWPQuhU0uDowV58SCja7YOU+hL7ZJSUyakvRfGIsR50en JwXG8FxW7J5SMKTi19wDm1SaSmFTEsMowEZWpMvxYgf6/3C9VLmnnluHgYgX8PZ5NqWRDXP3ADYj hZiIY7mUdqP64sDo1isFG92SDIkhUhqTJhWHJ3WOfruUC9wVjk9JKnbPLbDpA9+QYFRWmlL/3xLD KMAmdL2Cx2h1Ba1yTz23LosAAl8YP6cUNtY9gM1EA8S6YsWxZ/oGiOM4MHqAWNxUPehpvUrvGx9J eTmpmDSWyxy7xdY5pQtP+155W7F7SoN4W4HbS2LL9Mbe8c7sPuhrpLqmJTGM9P3CWJ2AxxqItco9 FbfnchA5MRCeyksV2LxvgDiO23Tvd9OAzQ0wmvrV91SvkJ/12n6OsXuGpmnJ5T4XATYzrLB9XZIl wmZusXuGpmnJ5Q5sFjyDeMxv6VwURjenYYovbxKHZ755N2W5AxsWYiLI5gTYIAgCbIANggAbYLMQ 0a83w+BjeG0ajzultj873beOkel1Qqk5OfeK39eLe3v0rDAbwGbFEn9sLGyzZg0PnU08uWEOmGeU evbUxLXRQJNZeIoAm81I6sue8no1wOdiinxi+7MgGWbd3gMCC6SjwkaWFfBWD9g8SlJhCsKCuvhV eS5sw5jL+UNl2zl3FYJAX9ua/q63pyCWD5tgz1g1DdB45hP4ZKV1ZYe2KJmCENIp1wyr7cd8Djm/ 3vvM1zCvw0Pk0hCHIAmQtJ5T8iz8H/Lv9LlfmQEsxxeG7nh0VxnYjAEcY+Fb7B2IUehPxMZhG8Ze zn8KgeBknKa+WNcj27XRa9hY21OeR0nYBJ0XUjEtIFrPfPqwfVVd5FG8hivOVyuvrG7kWM8h2w/+ ej2RBltpHljn9j2nnFe76sJrkzLU43KlYTaAzcJh07ewL9VVyS3nz62HiY1nKFSGwqYvbMKQcZL4 mU+wib57XpqvF9eVZ5LWv/Lmmp57nkMPDKfW05XkQem51rXi9Wa6vEpDdwCbBcEmFaYgV2EuCqCr 1GMv5091i8YYsykJm1Bi0KlnzuVdab5qryn1PLc+h5zX7P0VGOIwIqWwsc7te87g0dSnLpHrvXdJ IC1gM3PYpMIUxC68DklghW0Yezl/KqRAKtpbansONrmwCSUGnXpmK+/iVehWvsbPrweIrVe9tz6H lzVMtTfzWocRGQKb+Ny+55TGI0Bad6NS9wY2K4CNFTohjoESd4ustTaW23vPcv44bVYojFvm2ehB zVTYhHiAMvUMuWfW++JrlEbty82zufU54rGX9ADxsHjJcQiSXHTCewaIS8sG2MwMNnMMnYAgcxVg cyds5hY6AUGADZP6EATYABsEQYANsEEQYANsEAQBNgiCABtggyDABtggN8kjAlUNlWcFiUKADTJh pZ46UBUCbIAN8pBAVQiwATZIb6Cqs7GpQFmpdTp6rY93u1GCROnP/I617gwBNsDmSVISqEpWx1+s PpZV3ypq3MlDcu5qtfIYQaJSq+ARYANsFiZ9gaqCpOAg50q4VPFCpggSVbpSHAE2wGbGUhKoqg82 4tFYA8xjBYmyYg3xlgrYAJsFwqYvUFUONuJxWHF7TwY6UpAo67pzeUUPbIANMkBK5tnoYFHS1dED twIUvf/eAeKLLyMYX0mgKwVsgA2CABtggyAIsAE2CAJsgA2CIMAGQRBgA2wQBNgAGwRBgM0JNq/W 97BRFH2qvq4ONiiKztwhIBNQFH2E/j8oN5iD0XG/XgAAAABJRU5ErkJggk== ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/image002.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAQQAAAFTCAYAAADfg3JFAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAB0YSURBVHja 7Z0rs+vGsoBdpSmXSipXLRgYGLhg4IGBgYGBG254YfILDrxww8ANDwwMXPDCwAM3DPRVe7m92uOe 0ciWZUn+uqqr/NBjNI9vekbTPZvff/99g6IoKkomoCgKEFAUBQjvD73ZvHW6R9evr6+vexo6QOgD wh55DpGypqEDBICAAASAABAQgAAQAAICEAACQEAAAkAACAhAAAgAAQEIAAEgfFTu0Ox3dbjb9ett d/22BQgAASDMXepm11Xu6m5AkOu327CwXAEIAOFZgdD13ptQ3w8I27azDhqAABAAwtwl1LsDCFJD hrbtrIeqPlT+Jpw/W9U19MMy3irsQ3W+rLfdVqfzm219dp0g/3eAeP9e7avEuQABIACECUUb66Fy Z+YQmu64qmv0lQwrmvr0WwjyWzj8JsMC/d9eV37f1R+f9RgBkTb81LkAASAAhAmlFuugKQNCLUDo hhZqJYh10NQ+EM7uYSYTda4itjZS5wIEgAAQpqzQHQRiDz7PXFcgNF3DFgA0AgDzPQUEOa81vb0e I+dv5LwjgAACQAAIM4RDn4UgPb3OG8ixh6FEBgjWAokbvlynrjaHawIEgAAQFgIEOxko1oPCoe0a sv5uJxW1kcdzAelJxQ/rRM8FCAABICDLgyhAAAgAAQEIAAEgIAABIAAEBCAABICAAASAABAQgAAQ AAICEAACQEAAAkC4PxC+sYnJc+jLywtAAAhoAoRfyAcUIKCnoRL5gAIEFCCgAAEFCChAQAECChBQ gIACBBQgoAABBQgoQEABAgoQUICAAgQUIKAAAQUIKEC4Z0N4w9EHPeobDR8g4AeM4A4NEAACAhAA AkBAAAJAAAgIQAAIAAEBCAABICAAASAABAQgAASAgAAEgLAKIIR6d7FAxtvW/V4i28NvNmHSex4a X2gO29OLVNt234THgxkgAIRZAEEbhkjd7PZhU+13bbPq3liec9M9p+R/JRBsaoAAEACC11AqAcIM GsizCUAACLMDgpjSddX1mG17+q5DCTWrxcSOhxl6jg4BbM/bym9V7R5vAeRdd1OFfajePwe53tFy sdeUa7XdtU73MOfofU7PkfnPPjdAAAhPCwTbuOLhQ11Vp4ZrhxJV14ikEdsGrdfR+QBpaNqI7XEC jaqDRt00B3hYk927bspqiX9PnXNIewhF/2EhAAQshMhCsD2xiE482t9LGm78n47Z7XXic1LX1XOt pRL/bq0SPb+Vz0G+txfp9P4DCAABIBixs/76WRqgfA7ye9eQxRIIYglEPb+Aw/b2KVjYe5QCIbYu SgAkn6X3T13P+w8gAISnBoKM2+0wQb5ro7av4ywQ5HMTwkUjtABRy8KbK1BLRO770Ti7HrsDRCWg GQkIYj3os5X+BxAAwtNbCPFkns4BeCb5YQKvDq6ZHp+jQwNvUlH+a+xEoL1+YoJQVRpy6aSiwOns /pn/mFQECABhoNiJRjvMUOsBAQgA4cmA0G4vVxUGGfsDBIAAEJ4LCAhAAAgAAQEIAAEgIAABIAAE BCAAhOcFQqkL8hSuyvdwS16KwxZAAAhYCE7jHdMtWSE2FxdngAAQAMIMIIOFABCeEgh25Z2sBmzb 5vBdPtfbynVbFicfaTDi5JNa/Vd6XOxePIVbsrUq4mXY3pZpdsgTn5vLvxB8l2+AABBmbSHEDkdn jSRyHopdkFP+AaXHDflvDLdkacDq/2D9HFI+D9aNO3Wul3/qv3F2rQ44Yy7GAggA4W5A0F4vnpTr 8yYscSn2Gr11iprSLdm7l1gA0pBzsRhS6VQPzFT+3XP4ARAAwl0thKapL94KlAChpHe3kZEO5nWo Bl1jLLfkVAzIUiB45+byDyAAhEUPGaTnlrFusy1zLx4yFEjdc0q3ZB3z6zkCAo3lUDJk8M718k/n CgACQFjFpGKRe/HACUGVM2uh8BpjuiWnTHwvxHxuUjG+r80/GfLYydR7vMYECACB144TCK8dAQJA QAACQAAIyLl4YeEBAkAACMjsBSAABICAAASAABAQgAAQAAICEAACQCiTePXjmFvTP2rbeYAAEADC tY1WVgraLeSeLJIzQAAIACEhsmJQHJweuXEKQAAITweE3A5Idhu2ON7AyS26rk//9cUZkAa+CfXF hq+epPZ/EOnbNr40lsO94hoABICwaAsh54zkxQzQ2Ai2MUkjtVu3XZ7TXmwVnxvPB4k1kFlENGT3 6VwsB+sEBRAAAkBwgNAX28DbtTne0dk7x1okORiUDBdKto3PxXLwtqYHCAABIOz3vbENcjEDLBD6 4gycVX4TXdlLj+4unQKGtx39kEhN3tb0AAEgAIQeiyEXM0B6WW1Iduv31Dn2rUEuxLoenwOYtx39 NUDogxNAAAhPDQRrLXiTitqIY/M8Nr29c+y1c6Z63+vGOM5BHKugNOZDKu0AASAAhBusiKnvu9bt 6AECQAAIV9x3rdvRAwSAsEgglJr+CEAACE9iISAAASAABAQgAASAgAAEgAAQEIAAEAACAhAAwuOA 8M3bTAR9Sv1Gw39yIDwYRi+i5EU2j752+oW8AAjPUNn/LUpe9ELz/zr9lfwACGuu6K+d/rfT78iP 3rz64Ti0+5H8AAhrNoU/kxfF+fVzp38zxAIIa7YOavJj8BDrT/ICIKytYv/V6Sfy4qq8+7PT38gL gLAm0/eNvLg6/747Dh1+Jj8Awhoq9BuV+eY8/PE45Pqe/AAIS6q4L9H3TzJcIG9GydtPx9eRzMMA hMVU2t86/c9xErE+9mqv5M1o+ful0z/M91cWMQGEuQNBl8XKROJX8mXU/K2P+fr5aDH8w/JjgDD3 Hsyulf/n+OrshfwZLY9/cHwSfiBvAMISgHByomHV3Sj5+93RQojz91fyByAsBQgCg5/In5vzVt80 eMDFPwQgLAII/8F3YdT5g0/HNQkxEHiTAxBmWWm/mrkDVibeL59/Pa7vOM3VkC8AYY4V9c/jGJdJ rmny++djnu95vQsQ5lhBfyEfHpLv/2LSFiDYCvG2stBeT+P78Pr6urawbKspuyUDgeCflB1lBxCo VACBsgMIVCqAQNkBBCoVQKDsAAKVCiBQdgCBSgUQKDuAQKUCCJQdQKBSAYRbpW13+01Vn9YENOH9 2pvQnH6rq013nHwP+10dKDuA4Eu1bZOLTdptBRAWBHMBQFxmUr4KCMoOIPRK6CrMrqkvKlTd7LrP YT+lAIT7AGEKsAOEFVYqr0IBhPUAQSBfbapTB0DZAYSrgGDHomJ+2jFr2BzHpt13+bzrPlOpHgeE 1NCvkTLbhA4IG4AAEK4HgvQqddX1Km17+Bykh+kave1tQr0bxbIACFgIAGEhQwZp9GoRKBA2XeWy s9pUKoAAEFYOBDU1pdHL5yCvrYyF0DT1aK+yAML45Se/KbABAkAYpYfRCuUBQSqXHCPvuWVYQaWa vuxK1iFsqrAP1ceahFvLCiCsuFLFFcpWGDs08CqXnVS8dcIKICxXAAKVikpF2QEEKhWVirIDCFQq KhVlBxCoVFQqyg4gUKmoVJQdQKBSUakoO8qOStUjnz9/3n/58oVKNW7ZfVvZvgzfAAKValR9eXl5 GiBMWEe+O9YTNt9dOxAmqlAva6L/k5bh/3b6P+QFQBijMsnGol/Ji0WX4Wun/5Wt5ckPgHBrZfp3 p5/Ji8WX41fZTp68AAi3VqQ3thxfjaX3NJvpAgTmD9AyuP9EXgAE5g9QKc9PlCdAYP4A1fKsj5OL DAEBAvMH6KFMfxPQkxcAoaSyyOup75k/WHUZs1AJIAzqPWTV4N+d/tnpXwoIdFXlzEIlgFBUUf6V WFb8N2bm6ixBFioBhN6K8pIAwj8CC/JoVWV9tlBJLEGGEQDBqyhvDhB+IW9WV84/H8v6x07/OJbz j+QNQPDGlxYGv5EvqyznX46Wny3r78kbgBBXlF9NBfmDPFld+X4+zgl5Q0OAABAuKswPx8rxF5NO qyzfnzJxNF7II4CQmkegcqwb+hdWAnkDEFIVBstg/WX8clxrAhAAAoqewKCTyH+THwABHUlfX1/X FDD1GfXNBQIFuz6VMp2gp110GPW3t7dVhYW/JeL3qgoWeUx4d+oNQEAAAvUGICAAASAABAQgAASA gAAEgAAQEIAAEAACBQsQpgNC3ey6tFXuq9ImUA8XC4S27Qq2qrPvwutq0x3XdJ/DflcHSgAgnOpO s60/0hqafbutKLQlA8FCIS7MattCe4AAEJ4NCKnCFCBQwAAhB4S2bpJ1qJGOprMq5fpVp7umPtUr zwrdte3hGvHQw/520CrsQ/X+OWyO1mvXocnnXffZu69nCes943vkOsFc2lP3rUN331Cf0itpHHLP WQJBxoxVN2aUh0xlSh2coYYc351X1/VpzCnDDltAF5XBFHicUad7V9Uh020mf4xru/+qzaDC954p rnhakHHaW0l76llGLOy5AUEaQJuwEDSPdIgp/9k8rLrvUpdsvZLPdVeukn/yOXS/N9LAQzg/TizX Y72S76HeFd3XXkPSXskQOHFfTacLBSftqfs2x7phf5fPQ+85KyAo+c4oH2VK3VwWnJwbN0i5pldA h0wJ4bzAqo/vWgHfj/koSGn8dl4jdNePC6u08FOV1KZBJf69r2KPUdizA0L3bLvGtxBy+ZPK61MZ 1rsLCHvX0w7GArevXPQce+3cfUuB0Pe8MTCG3nPWFkKuQPu+K1yUkvKfWBFiVtVNe9aIawHCtjnr xZv6Awj6mzXZBEpxhSkt/FRB29l0TYs3y26BeY/Cnh0Q6vZkdcV1SJ7d5kfcmwZpHE6vLXVD8vgA fynnDBDku1gKdrI7d1/vXnJe7r7eMMlLe+6+Xjsbcs/ZAyGVKaVAsL21/Ce9vldgAgQxueR4KXj7 3SOvWgfxfUsLv4/8Xtpz9xu7sOcEhHi4ENchmwfaUFPgtkNRPb4UCHpePI737htfQ9Obu6/33F7a c/cNUq+0jh3vNeSekwMh9ZZBMsz2iPbhvUzJmXaW4LaA5D8POgoEHWbo3INtlHFPbOcJhhR+3f3e iuUhYBkBCPcq7DkAoeQ1tWdFWStJyyu2rDyrK56jkWPFktTvdlLRu47e10v35dyTP+fkWZaeVZh6 XjvZeM09JwVCnFHuzK6ZXDsUUB3cTLHXShWyV0Byz7N0mPupeSVw8CbvLLwUOkMLP1X5bDpUJT19 k4ptU9+lsOcEhNREqe1EPLHzK7bXvQWaU8lc0/7QlYpDMyU1lhpT9NXONQ1u7jJHIOTy2lqPqfrT bi//t2b1nIEwx7Q/HAhDMmUKIIgZt9YVlPgyILMGwhDxxk6jZsRxWLPm1ZQAAVkNEBCAgAAEBCAg AAEBCAhAQABCKu3mVfA9pN42q3yzBBCQ1QHB8zMZ+/re2y6AABAAwhyB0PXe4vJ7NyDIMvWZr1sA CAhA2H+sC0kNGeJVqlY+3Nv9VaJ6vgRmsdexS5g99/d4WX5JGnJxDg5l0z2fftdX4HLOweVZlsRH S/S9dACEezWclY5XlwYEG0UpVyal7u3WoU6vK7/v6ksfEhsXIXXu0DT0xXWQ+zShOvNzEaDYZfTq I+P54QCEezTWFY9XlwaEWqyDpgwIfe7tyVgUBs6lcRHGSkMufoNnjXi+M2PXU4AQV8IVj1eXBoSL cGcJM7nEvd1rfLHbdSouwhAg5NLQF+dAe/33CE7BTcctAXJmA4Q5xo7zZAnj1WcCQgyHPgsh597u NWprgcQN1MZFGAKEXBpycQ70GTXuhR0y6DFxaIF7+N1MZiFMGTsu55bsRSOyjbWk8j16vAoQfEin 3Ntjl3ttXDZv05DudzsvSYM3KRh3dEMnFe/hd/NQIDwydtwFRBY0Xn1GICDTyCRAmGPsOK8HWsp4 FSAgiwbCHGPH9cFhzuNVgIAsGghzjB13DRDmMF4FCMiigbDkuHdrLmyAgDwMCEuNewcQAAJAoGAB AkCgjgAEgAAQEIAAEAACAhAAwjKAcNoAONrxW6V06Xtj3wSZdSapZfWtc/xh5eC2Gm37+fi80yt3 81YuXrY85ZuoVQDB7r2YElsJ7uFTfq90PxsQbGP3dvy+Zum7tyy8ZDv5vs2Jr91+Pt6p3C7Jjzcz TqUHINxYyfqWGK9Vlmwh5Hb8Ll36nirv3O7japXYtTNjbD+f2qncbors5YWXHoBwYwWzBL5HkAmA cF8glLoTn577uPT9GiDocOUe2897O5Xb1bipvLDpWQwQUqvxlJzXhpK62CzW2Rw1l1l2g1HrZXiR MQPHfnXYjJJuuxvx2GPFpQIhteP30KXvF6a/9MaJnbqtq3HJbuVDt59P7VTuHSvreFLpWZSFkHLx vTWUVJLkTXOoIH3mVFyRvP+Hjv3GTHdq2/hnBkK887b3f27pe+O4Iqt5n9qpO15Wntut/Jrt5+Od yr1JRZt2Lz2LmlQsdfEdI5SU15hSEqRnkJ68qrOZOmTsN2a6U5X8WYEwl3meZ1iGP4mFELv4jhFK KgWUvgpkCzUVb6EPCN7Yb8x0e2PTMd4+AITb07L2ZfiTDRmsi++toaRuBYL3WqcUCKmx35jp9q47 xuvRJb92vMeO38iEQEhNKnpjriGhpHKTc97Enycl6xBs+kvGfrdMKp7FYXRiMo7VGFipiDwMCMi8 CxsgIACBwgYICEBAAAICEBCAgAAEBCAgAAEBCAhAQAACAhAQgIAABAQgIAABAQgIQEAAAgIQEICA AAQEICAAAQEICEBAAAICEBCAgAAEBCAgAAEBCAhAQAACAhAQgEC9AQgIQDirN9/i3ZHRRem3FBAo 2BUXNor2wp1MQNGbLaQvAAFF0dNQGyCgKAoQUBQFCCiKAgQURQECiqIAAUVRgICiKEAACCgKEAAC igIEgICiAAEgoChAAAgoChAAAooCBICAogABIKAoQAAIKAoQAAKKAgSAgKIAASCgKEAACCgKEAAC igIEgICiAAEgoChAAAgoChAAAooCBIAwSUG8sXcjimb17ZmAwPbOCDLi7t8AAUEAAkBAEIAAEBAE IAAEBAEIAAFBAAJAQBAEICAIAhAeI22722+qOrsopK42+13bUisLpZE83YT9rg5kBkBYnoWgUGi3 1dnv1bbdNwHrBQEITzdk2ITGBUL8G4IABICwr5vdvtpU+7qW4UV1KCAxie2QQ4cWcq3UUEOumRqS qKktv1Vy/aY+nRfq3cXx7nCnCvtQnV+/2jZnaWwljVGa5fn0ueSZ4+ey59h7eNdru3RLXtn0q+SG aLl88M5z7+08W+n1tKxz5QAQAMJZBdFKJv8FqSxtc4KFVBz5HEJINojDdbt76bF6nFZQHXdLeuz1 gxzXfbbjc/m9rqpTg7ZpsNdttue/WcDpMZXcu/ss16/k+k3+nNR/ddMc0pdrSH1pyeWDHleaztLr aT7ljgcIAOHCQtBKFzdM+U96xjpIBW0HAyFXqXNDF9uzayOMrxUfd7IczPHxf/pcQ87J3b8UCH3/ 6T1tIx2Slty9+tIGEABCFghxDyWWQV+DkB4oSA8U9VAyJLC9agyE1OSmHcpcW9GtBTJWw70WCLl8 iC2EGMi3XE8ldzxAePK3DAIJbYjaC6kpKRUnHn+n4GFFKnITwsVxWsH1fvH14wrfbsNZum/p+eLn l3v3NbR7AWFIPijEx7qetfy84wHCE65D0IqgE4N2osyapWqy2vPlXG+S0YqdHIwnrVImcXye/Ncc J8/kc9s2yQm/ePKxZFLRe47SSUXv/qn8LkmLl89ePtxyvTiduXIACKxUHM10tJOAtkcKYvrOoNIh 8xWAsFIgiKkfS5BJRoCAAIRlAMG+dpyLCYkABICAIAABICAIQAAICIIAhPtKqWvumlx457K4Zg5i 54Psqswp6xZAwEJ4eAOYi5POw/NDFl3Z9R0LecMDEJDRBAvBF1mcJL4nSwh+AxAKC1RXm9kVe/K5 3laue6265ooDUm6FW8lxfW7AU7nexq7LKp6rdWwi59ye4zwNIbpWVR3SaF/H6vXs69mhqxP7XM5z aZcGvgl10Svi1LqQZN4Vun3bOjNW1C2AcEXvJ8t7zxpE5FUYu+aWuvBeu6Z/CtfblOtyyj3YOjKV uD1rnqoPxtm1xOnquKTbNtTQ/R6DbKj7tZZByuXcP6e9yL/ceN5L5xkUBnil5uqMzVuAMAEQ7Br8 IQVa6jYbVwKpmNe4Ad/D9TbluiwNuSSOQJ/bc5ynXpokP6xFpM5bufP68tBzroo9HL1zrEWSg0HJ cCFVf0rrzJj+EABhoIXw3lOdz/CWAKGkwcYz0yFURdeYwvU25bpcCoSc27OXp16abANM9bp9eVji fl2S9rNG5Li02/R44LLP5Lmpl9aZlKs2QJhwyKA9VSPjyS7z1aS8FQi5ez7a9Tblulw6ZOhze7a9 fw5S6o1ZOlYudb9OuZynzrFvDXJxJPT4lKTc1K8BQh+cAMKdJxVTMffO4g1e6cJ71tMVTCpO4Xqb MvFjV+u+ScXY7dnmqVgudrLMm/DsG7N7eZhyv/aGQ3F+eOeU+p30vW703NRLJ5i9uJa3DhsAAjKa TPHa8R6v8B71unSObuoAAVlUw+ozwZcGhLm5qQMEZBS5d0hxjSw19oY2uJwDBARBAAJAQBCAABAQ BCAABAQBCA8DAluTP6dY56R7bthbb5tJvCUBAoJcKbl9H0eFQcZbEiAABGQmEm+Oe6unYfI+4rcx 0etQgFAofduL263JU1ux1yETN2HA9u92yeqF56XeOxNDQLSqNkk/erublF6/z29/aFwC7x4pGbq1 fS5ewZD7ltYJuU7sEu/Vm3RZXS5B1mvFLuuXy+cvyxJfhokshCFbk3sxEmI//9YEVxm6/fuhR6rC hZfe+zHnbsdeDIGcZ6Ld+t16+pX47fflVd89klAYsLW9brsWxyu45r59EjuKpY4pKas4boXm2672 PVy9PT7tuQDhQUBwYxk4FbjvGraC9W3/LsfVUsm2zVkv3tThzHRNxRDoc25Spxv7X4nffsphyFvB 6N1jCBD68jIVryB3Xy/dqfQrYA/7cXb3SXlglpRVEqxmMjHlXDbm/AVAuAMQUj7upUAo2f5dK5n0 hnK8xBSw371GYWMIpPzobY8XO9r0NcrcJFvKXbvEmeeare3PKvnRJXjofUvqg1ocuWApJWWVclNv t5eBbeL4EQBh5kBI+binvl+z/btWMh1m6NyDN7nlxRBI+dFb335tNHVh3IdSIHj3yDXMa7a29+IV DL1vSX2wk4qp184lZeVGthJHrkSkK2v5AYQHTyr2BkGtg2tq2mukwnqVbP9u76c9n1Q4b/LO9pJx 6C/Pjz5nMmd9882EVt+kYrzlfV/Ak2u2tveclrxnuzUoad86BJsXqbLy4mLEcwF9MTnGeBaAcAcZ 6uO+1BgCUwlb208rAOEOFXiIj/tSYwhMCQS2tgcIT7Ew6d6++PeKIYAABICAIAABICAIQAAICAIQ AAKCAASAgIwiJTEhpoofMHa6AQJAQO7Q8KaIH4AABICwAJkqfgACEACCkdQyV13rkNpDQdYt6Hdd w3DYw1KW2crxPVvK2ZgQuXTl4gdoOlJxF+J4ChpnYox02y3UxlwODBAAwsMl5TufiiGgi6LkvCZU Zz24jPtTnnW5mBCe9MUPUEemMwcqcUoysIljQ4yZ7pSzFkAACIsHQonvfGq7+FQEnlycg5J5gZL4 Abl0erEhxkz3NZvgAgSAsAggeL7zfTEEtFd875FDr+996db2emxJ/IDcfbzYEGOmOxUnAiAAhFUA Ifadz8UQOFSI0JwCiFjTO+V7PxQIJfEDUg04FRtizHSn4kQABICwWElNKnoxGOIApNdOznkTf56U rEOI40bYyb44NsStk4pnMR2c+A7PNmwACAiCAAQEQQACJY4gAAEgIAhAAAgIAhAAAoIABICAIABh EBC+efsNoCj6ri8vL88DBBRFR+5kyQQURQECiqIX+v812PCGjqEtEwAAAABJRU5ErkJggk== ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/image003.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAAIAAAAOCAYAAAAFdM1fAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAAAcSURBVBjT Y2BgYJjf2NjIAAL/ac+4D2aACBAGAGIuIyH7z8j0AAAAAElFTkSuQmCC ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/image004.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAAIAAAAOCAYAAAAFdM1fAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAAAaSURBVBjT Y2hsbGQAgvkMUMZ/2jPugxkgDAB+/iMhq6t5CgAAAABJRU5ErkJggk== ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/image005.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAO4AAABDCAYAAACbbDkSAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAAn3SURBVHja 7V0BjuMgDKwEqhBRH30vvKfcE+5iGreOYwNJ072kHUtIu21qgs0YQxhy+fXr1wUFBeVcBUZAQQFw UVBQfhy4o/wey18UFJRDlt8ecP9CIJBjCuETwIVAAFwIBALgQiAQABcCAXAhEAiAC4FAAFwIBMCF QCBfAtxhuP29hNS9G+SW4st1xjQUXcM1nN45LfuFsaQ8mNfQd7nDBpeYF3anz7bqe6eE8b6GHfoI gLuy8+U41xmud5ClMIJ2GHap75OAm0fbhUssnZX+vox/E4BuOZV2Rvp7yDMbU7tzvl/bCoZsf+sa Bu9DX4i7BdfN9pja9Qm+PTxwucNpp8vOdkMUdYLQ7WEb+lsGObJrjnFmYwa1BrKn28t0tD4JZB18 /4dN5H0BuG8CLncQHh1YUomeYfG5jO4xzgHPI4T8jDrUPWXMjwAhdd5H4FCuidc4lrS4jvRyZ5CB hr4f6Pup01KdBIoQ0/16cQ/yvliHlUmUUXRsX5ja1tsJ5Qjo2ViCujbiku1jCMXOVv3sG9bXEwg4 GJNt2BY5hqZ9yL41fzzbePcj6ymZgPRVuEy+DeXvRV8Lz+v4O26nDkgX4e89dZwKuF6HYxDKxs4d ep+7SQdyB2IHa4CwEVknd2iuO9J8bvydvE7rnHXc8fuc8nO0GfUMiTrWvE18H6xD16uBSyOldb81 QGhbeDYu107/e4EjhngHjKNT+qaAcWqvBoQH9iHfbcbtatmn5Q95vbaZDjILn1d+a/XDlJYDyh46 TgVcK+WSHVFHJB49ZbonO5/nNHaSnLPVRj15neUIdhSNGDKADNOIqzu81lGbO85Gp2tfVNad0wK1 XkgaUjLrjOOIeMu5yzeypNEWVLfMejg4sI28tYqWfWr+aAVnrUuCrPXbYo+UZ4MFZ2Q6e3lFx+mA q1O4WprcAqV0En92USmsjNS6g7FjvY4p65F69b1aILICRi3atkZQLbrdFiiovjylna2RWYNcXutN YTzb0T3VMoyWfVr+0G2X/1ujswz+td+WoDC2lTIoDjpp/DsVEIau+nt1nA64a9LkRRRWcwTd2Us6 EpaAYp3SgbXRS8+ndITVjtKdVHeeeB1Wpb+tqNwCubalZ3O6L/koxRtxLd/0BhYrc2jZp+UPKwvz fK59V/ttqZtsIqcM4/3rtuyh41TAlZN22QD5qMIaTUtUpoWIcI/KtOg0XOepb87DI6qVeej1GV1p Hkr/S4PTveTrMpWS4KF055bSApg6ADwWw8Zr6b7mc7sn0FO5j7iwyTB9lqbFlhZw+fFWawTUqWK5 PudHSq6BzPdtrSGs7XTWKJTUPN6zT8sf1ghqpdg9o68EFs3XqX4dQOk3pCOOdVv1b9ER0233Efgt wNVpKhtXPoLQKdEjRSvATM955XX+yKMskExgnEfqPJuLyY5JYGZwSEdkMZoNRoTVEVwu/PCKKS9E 6PvIMZiA5BHnPoUIBVy1kdZLaz0by5VWWazFFvldTrE6fWhlD7yaHFTbW/Zp+SPr1Vy9UDl+dpnq Lr7PldXk6bsCOmEPyu50YH4E2B10vGO/wqm3PD4WW960cgc5rnBgPsseALnKDuBOURcbOL5PZNp6 dCm73Ci72nGAOT3JIF3z25bcIccTPYU4+i6qVOb7/pToa4ELgXyjALgQCIALgUBOBVy9K6c8Fshp 8WjivsNnMB91uNzS6XnZEeayn8IJLSybmGb2tlY9rR1o2tfk03Cd+608fz6gL61HkrLI/dJr7dKj +3DAleClG2TH1Jgl7vUxdW+a/2n5BE4oEw30lkNva6rc0OH5juxCrCcKakf3JW+IsHaNWVtj19il R/ehgOttzXPpe41N7tY2xKNwd8/OCZWdiGmGuoPqUUcGKu0jsoe14eSovvT20OvgttYuvboPBVyP weLtfW3xdD1j9ewBBie0rqPs2JpsS35I17gIrtR+2pZoBVfpI9qa6O0SW+vLLVzo8rsKh9vs9Go/ N/l1UNtTt9ilV7cMDGt52bsD19qCVztPyjtRwWLC9AIXnNC6jtLxacOKBOF1eLCKpG0I3N4+aa6L 5qu10WWLL7dyoT0OtwUYa91Fb47YYpde3XztWl727sD1Nqd7abJ3vZduS4OQw8AJ3cYJpfvSIMox zaYttKDI818rW5oBr+xvtkeeXl96aWwvF7rF4W6lyfIIoFfs0qvbzBCv60/L2AW4Xpr8dMLFvL73 OBvWUxyYEzihG3TIBSlp7+E6B0QIYca28YKxDJaW3Xt8WeMM93ChezjcrTTZ689r7dKruye4/Rhw PaK3d+6OF7Fqx9m8cmIhOKETe0XZhn7nHS7nAc8LIj1rGy1fruVCtzjcnv7WkTJb7NKr2+ubaxez Xgaud3SnxfesXW9Fsvtz3dgVxcAJ9XWkMW3mRTrph1SYVU+6o3Wqxwx4xrGvcmFsMB6lrPHlWi50 i8O91N+m122xS69uPaKXvzt52bsC13rgbD2g151ep6PewhYtfvRu0AYn1NZBoNYLUtLeD5tMv7V8 Sp3U8hHPcec+C5t9uZoL3eBwW4NCbdFoi116dS+w08nLfmuq/K1yNk4o5HMEwH1BzsQJhQC4Xy9n 44RCAFwIBALgQiAQABcCAXABXAgEwIX8qJzhPcH0bNTax87P4+UzcwiAC+AeBLSaEWNteTzC4QkA LuQDAsL93brDC8eNMmittzXq7aTvfFUlgHsCWUM2bxGzPbL+ox5FdreOQSlUvGt+bntzyOhryeX6 evke4RpHeg0Znd7dxHWuPTM4TXvIeV+xPgxAM7Za70zSJPdHm/PzBIuafQHcE0gP2bxFzK6R9XvI 9nJ/qzz6pZbWriWXW8Rsaqv1fqSeNleBOKbkYXqzfTkELg9V0BI/tRAO1P1pSlztncBWG9MEVI/7 /Wkj99cAt5dsXiNm1yhYa8j2y+NNbl2smV5yuUVxLFQ1Mfr2trlXyggXfYAwaCVdz3uFqmxDyyac ddAbGq0zryirKfXmz5onfw1we8jmLWJ2DWA9ZHuPQXJp8EjXkMutEYY7ttWGLWT0GSA7RtwkKJbW /ZlMoMaoLxlo1oGDBbAHOdIXwH1BusjmDWJ2jaxfI7vLjslpoh6ZvRFuLbncTJPHz4jXq++zp812 EFw3x9U0T02d4zbqNnlnMOl3JVug3/MMYwD3P8gawnqLmF0j63tkdw2uxVxXAUnLVnI5zX/DtEBm jXaUbeiDAfrI6K+tKlunZ8q3LvbMSb3D+GYZSXi+2Pv+YrjPWpn+DuCuIaxXiNlVsr5DdrfAFsQI tDe5XL7gO03glWcoy4yjp817Sg2UctW/tQKs7an1rrEvgAuBQABcCAQC4EIgAC4EAgFwIRAIgAuB ALgQCATAhUAg7wbun9prM1FQUP5r+WMCFwUF5RwFRkBBOWH5B164pKYWCxWCAAAAAElFTkSuQmCC ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/image006.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAQkAAABDCAYAAACP3PDaAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAAs0SURBVHja 7V0LjusqDB0JVCGiLvqu8C7lLeG+mMap49p80kynzZwjIc0nIcHYxoA5+frz588XCgoKilcgBBQU FDgJFBSUg5zEjL9z+YeCgvLry1/PSfwDAAAgXwAnAQCACzgJAACqgJMAAKAKOAkAAKqAkwAAoAo4 CQAAqoCTAACgCjgJAACqOMxJTNP131dI3Vlc1xSffvmYplLXdAkf3xEt+YW5pDyZ19D/cocMvmJ+ kDv9bW9934kwv9d0gI68reEpuReZZ+rbuPl7pL9Pj/1e1YdA/Rf/Xef73spJaEXPcXt/uNwMOs0N OOrlz+Qk8iy7MCsIGQb9TMpCinCdFYfaScpynfJGxtTunK+rYtUcL8vfuoYVdq0vxMMc+W55LO06 Q9+2HAXZCtuE7t+u6+P9+tvv+VBbO9RJsHJrBZMNv554dHjO4V1X2dDPspNJrjnGjYzZgdSUStbt RXC6Pq2MPy0T+V5nAvebbl8qzjGsg0Ktn7x6PDt8CyfByqgb6DZcjFoxbhvFI5/8GynvLczKqxBk nbfIIpRr4hxuxUt6uI7qZYFKYdL/J/r/YiD0TOqAEJcOEO8g34vrsLx2iQ7m9oWlbb0KL0d2T8bS gdQUgmQfQyhytp7PfcP19TgdVs4Q76FujqEpH5JvrT/ubbz1I9dTIhzZV+Fr6dtQfn7QtXC/jv/H 7dTO70v095F1tKDlzmC91w66ZVuynlpE/+NOwlNuq+Fb5ZkevCE3lIWijZGFw3WyEPnZkebf833y Ol3nRsjz/3PK91GUQrdESrxtE78H16Gfq50ERQDW+46OMJaMW6ElPT+GeDNOp07ZN8Xwl/Zq4/MU fMo3mXG7WvJp9Ye8XstMG8RDn1futfQwpcfB64g6eiAHwZ41Oy+643qk/r2tk2iFQ7rhHBXIkFkq uqcgLAw5x66N5vI6q9NZKWgklM5qWiIJbVy6jtpcfzPqXvpGG2+E0bKUC1hTSuYz4zzSX3Pu6htZ 0iwLerZWZOnQvfluSz61/mgNBLouadCte4s8Ut4MTBxp6qjsmTp64NmEF3F713sDioy6SDZWP46s VRzmJHQYXGt4ywFYHvJLTQPkCKSFwIL0jEA+R9ar39UyWMs51UaRVmTgjTBWZCLfLy+heyvi0A6l Z/7ryY7eqRY5teTT6g/ddvm7FXXIgaZ2bzGcua0UGbKDS/PPqRh86Hp+bx3PTDXuA9aX2+8903iu pwwgtGNi9OOPRBIjU42H0UXN6bRhlZAuPBov1ymVpdYZev6rRw6tFNogtKLGyzQ0hWh58JZD0bL0 ZE7vJbcPvUjCm//2ODErImrJp9UfVnTp9bnuu9q95dkkEzntmt9ft+WIOkZk6O1e6Lq8fqpN44/c JDjEScgFHflicnvOihLKaEOLVOE22tCC5HTZTh9ynlZvXdYNLvdRg9YN6HfZufQutEesjVwaKoWM 15QenIB2NutC6Xwtvdd2Ln53Kqm8R3yQybT8LS0LcS0nwVu6rZFdh9vl+pzXaY1WPn5va83nWQWn Pk5q3cWTT6s/rMjAmqb0RBXSiOOSN6CdNd1DdcT52dbz99QR07UaWXhbzFYf1a63+u+WNxEPTwt4 2klYCzD00nLbTYc5a5gUlgQSXge4bLf5yuLZYvjbEShv5s5SwOQ42BBlp2cxSk/GyKFHJrkoyCv3 vEil3yPHYBo/j6S3aVgohlyLILypgSdjOWroBBy9ELdJzkmxOgVrRUW8qxFU21vyafVH1rsKehF7 /hvnBJS+z5VdjeV/xcCFPChq1YPA6swPqKOWD2TZBPWjlVglHaXuJ2/Rk5KotFzeJpJ4BdaFuCm/ 1XsB3w8eBD4lx0bu9pwBH+UkaDRBMtbvgwz93x0lO5aixhMNZh91wCtd8mEp3cD7Q0/D3j37MpX1 mePDfTgJAADeGnASAABUAScBAEAVH+0kzsI5UE47xm1mnLU6bmWW6u0z2qoLl+12asm/eAHvwDPt r51jkOc8RuXTUzdwYidxBs4BPoSl05a99HaZPLV2ouIZILnQ6VNyoK/kHXjeUQQzK9RKsx+RT0/d wEmdBCvAJ3MOSEXlo+XaCPQoap34uxPUXM3krlfwDjzvJOoOa498eusGfshJgHOgXUfJxFwUl5Q5 XeLDoR1qP6U2W+cvZDYqpTd72Z97eAf28G2U+yo8Ia4iqnMo1L+TSnXfI5/eurUj6uEAGenrlkw8 W/F0zYqqSsLhJd+zfB1deBsnAc6Beh1FKSg5TBr8ZVpPd0rZkCPxznXws2h9oTZa7uUd2Mu34fGE eIZpcTvqhKQ98umtW14/wgHS09ctmdRspUfXpZ3IiPKoMxzf4iRapx7BOXB7L22wOabNiU0618Lr FdaJv42Rl/MY9kjayztgYZRvo8UTUnuGRdf3jHx663aj4AYHSG9f12RSk9GIrj9GS2/uJMA5UK9D LlZKxzldtoYXQticevRODsoRypJ7D++AN9KP8G308IT0TDW8iGZUPr11e4NcMwLq6OuWTGq20qPr XoS0h1LvpU4CnAP1OoJBbU/3ecS2npF7StTDm9izaDnKt9HiCak9o0X/tkc+vXXviYa7+7ohkxaL uadrsm/KEXHDWb8lW7anvOAcuNeR5nBULkrd5ZM24anFhrUxcoNKXy6kTca24SjvwCjfRosnxH5G +1MLe+TTW7cVrZSfKxwgI/rSkknNVjxd033zsDbhkDC9lZMA54BdBymVXqyUCUCrTJZ7rUQgUgSL T4DXJLbJUuEp3oFhvo0GT4g1UrcWFPfIp7du02l1cIAM60tFJlVbcXTNcthB7BgefcjsNGnZn8Y5 AACfgtM4iU/iHAAAOIkX4tM4BwAATgIAgFMBTgIAgCrgJAAAqAJOAgCAKuAkdoCTdN6Fx8L7/kYt icj6Hsd3Mzx/t9yoTdZ3NDkPQebVAHASH6nslMhTkmnyNPg+1+Z3PyWsZKNXMDSNyi0VevrYZdhM LON9uZ7TysEpASfx8UhL6i5lRUpmKQ9k8DJlmUDG0Eq3flfav4lYtSJ/1rEvc5AdhPXlep22/4qI CU7iRBglVdHXy4M21ufb1ufsIGGRBCJkLFNnmq0msqm1uTWqy4hDk7ys7c93tiiP6MSS20Nbi3O8 pS9PqX9KkJazDnwmQpP/6NPFre+sPtNOOImTYpRUxSIiSWJk1jn1e0hYNGLJJg1d98hzBNU6BbNX 64i2PqUbQjTn/p4RenJb33k5MDV63qB8HDrG9RSkxQ6l+62X42RvO+EkTohRUhXraG85xqyO7/YQ jtRAYfdoJKGJbHrb3rPAyZEVfcXd4s+kdy2MTs56Sos+YDSSYAchj7Brwlyr31rkOs+2E07ijAIY IFWxRhFWKKlovYQjlrGMrkkwLCKbnnu0U/PkYy2GrkbToOUfGX171iSSOE5t1W2eWG1EcEe0E07i hBglVTGnGvPfrumREIcwSsKyd3eD6x493Mbt95yWlE8uIf2j4fXsivRwRZr3Obsb+lsjestXt+se LX59azvhJE6IvaQqtF4Rln13a0QjCjNNitNLwrK3HZrI5t6+LVWa5DK4bQmG5lRDG9sm6lrWEkoU VD7obPMvsNw46joKFpO6/AJ9TxRzVDvhJM7Y+EFSFV7EpDA4LY5CfjND0pgRRkhY9qKEwmQQFePU tGZMPDN10NxLA9QG10t0IuV2ZLhecwCyra3nHtVOOAng22ExTj17BF7Ss/+mdgNwEkAHYpnTByQP AXASwCNuOwC/LzQG4CQAAHgx4CQAAKgCTgIAgCrgJAAAqAJOAgCAKmpO4j9v7xoFBeVXlf9MJ4GC goKiC4SAgoJSLf8D1uby9g8QiJAAAAAASUVORK5CYIJ= ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/image007.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAsgAAAFOCAYAAACbqusuAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAADXmSURBVHja 7d0rjCtH2sbxkbo1arU10oGBgQsPXBgYGBi4MHBhYBYtDAwMDFwYGLjwwMDAhYEfnM/luHxqaqov ttt2X36v9JfG43ZfqquefrquT//617+eAAAAAPyFRAAAAAAYZAAAAIBBxrmZ4+np055XjOfjx4+v 8g4Aer0IPsk7YJBxieC+ivMipJm8A4Be02swyCC4guACoNf0GgwyCK4guADoNb0GgwyCKwguAHpN r8Egg+AKgguAXtNrMMgAwSW4AOg1vQaDDBBcgguAXtNrMMgSAQSX4AKg1/QaYJBxf8HdtS+vzXP7 WlX1a1u/33fdvLyZxL3e87JrP/9+9/Ja1c1f31X779qG4AIAg0yvwSBjmYLbtMH8Vifz+9LUb83z 3vw+Vc0bg5ya6DZ8/1S/NsEY73av1fPu9DfBBUCvr9frvyoh2pMGN3V1F40NlSPt/lj0GgwyNlkj EU1wXjMcBXKXmeY3QnYU7Wisg0Eu7YdBBkCvLzSqe519aduTxuYVFbeIUPlRV/VDtJxeg0HGLAxy rEXOa35j7XCstdg9V8XfRUPcZ7TT7XNxz012u98udPeYsraE4AJYk17f2iAHI/7SUznCIINBxuoF N9ZI5Ab4cy3y7mRs022isY3/6zLapWNFcW+atyY7jSHDTXABbE2v45iQLvM6RUVE2EdTVXsN3p26 2KU6nLYUqtAAg4xVCm40odVT/+C6KMrR/JZ+N2S0w2/qpj31WQ7iWz83b/owv9n2eS++db3f//V9 7QgugDUY5GB0h2qPr6mIOPR33n+Oup7XWDdHQ1warK1CAwwyViO4+SC7sdvln8cY7VDTsAsGeb9d +F2z/7s5GObqZKpPxvi5nnQQCsEFsHS9/msQdH8N7bUVEYdxJ0klR1pjHbZv9/vKj69CAwwyVie4 Ufy6an1zgxy3yz/H/fTVbDTPwUi3n430XnBjTUcU3/DdLfrWEVwAS9brOujn83Cf4GsqIkoD856S 2TPyChAVGmCQsUrB7av1DYa3OhjnulhzEX+bGtuuprVDf7W9UAcRjdvGmowgvuF3dbP/36GWozrO pfxXU1+Yn3mKUdQEF8BS9TrMYrFL+g6HmtpbVESEqeTSvs1pS2Hb7oqthio0wCBjVYIbBTMlrUVO B3pUoZmuMCAk3aZvYEY+9dtBhI+GPBjkN0Y8n+uzbQkugE3q9cGEJprYNV/9FBURbdu8m/M4b2FM u1ucZjFSoQEGGWsyyFsLggtgSXpdWqQpHSg9ZUVEqB1OB+addPP4u/j/vLVQhQYYZDDIDDIA0Gt6 DQYZBJfgAgC9ptdgkEFwCS4A0Gt6DQYZBJfgAgC9ptdgkEFwCS4A0Gt6DQYZKxHcP/ORzRjkT3kH AIPMIINBBgAAD+TDhw8qKFRogEEG3tSc/CwdAGB22vxhzzfSAgwy8BgR1kwGAPPT5q/2/CYtwCAD DDIAgEEGgwwwyAAABhkMMsAgAwD6tPnLPX9ICzDIAIMMAGCQwSADDDIAgEEGgwwwyAAABhkMMsAg AwAYZDDIAIMMAGCQwSADDDIA4Cpt/mA5ZzDIAIMMAKDPYJABAgwAoM9gkAECDACgz2CQAQIMAKDP YJABAgwAoM9gkAECDACYRJ//b08jLcAgAwwyAOAvff4jzIcsLcAgAwwyAIBBBoMMMMgAAAYZDDIw GwGWDsDsyuWn8PIKYFZ8ok8MMgDgcQb5VQgxr9DiyiCrzQDUZoBBFkIwyAwysRaCWIPmCiFoLoNM rIUg1qC5QgiayyATayGINWiuEILmMsjEWghiDZorhKC5DDKxFoJYg+YKIWgug0yshSDWoLlCCJrL IBNrIYg1aO7yYrd7eX2qmtfdc7X6a5jztT763JaQD2gug8wgC7GAINY099xo2pe9Aalfq+fdaT7t as9L2zwsHzPIy7qGLecDmssgb94gE2z3YQn5gFjT3HMjGOSnp+pNnn6q29c6mORduymdF4LmMsiz NshqNB57DQzycvMBsaa5l+ptGnXzwiALQXMZ5DkaZDUaQhBr3L/Vrg0vgU/1a1t/Pl5aWRF4af4y 1PGFMV/yPK3QSLeJ/y/9Lv1NfAaE43QdIyeeU+mYu/1+83PouqY0SuceXh7C56ba73e367z+pmkO 11A3u95zKW0XnnW7/bPuzXbtbpJr6rq+S+9Dfm5deeFW+aB0/KHrprkM8uJrkNNQoyEEsWaQbxfR XOU6G/S4CiblaFpCZUUwhy97cxgiGJd6b07Cb6K5Tg1K2D5WdoRjxP3n24btgimPpig1OmHbOmyb /a50vBj5d+nnoWvq2k+41ipca9KaWTq3+rl5cw1d51LargrbHfffdw3XXFNfOvXdh757PfR5inxw zvFpLoO8iT7IajReO/ejRkONBrGmuVNG1JNUb/Pvxxrk3LTF74NR6jJGXWZrSoM8dE1d+wnb5eky 5tz6zqVvu3gvxprQsdc0xiCXvrvUIE+VDxhkBplYq9FQo6FGg1jjYZUSoTzk4z5ifo4v47Ech/83 VX34XDJ4pcqJ1BiVXiLPNcill/DSd13Hya+ppEdd25xjkEvnkut5+mJd109FTbn2mrqub8x96LrX fZ+nzAdDxz+nQobmMsiLF2s1Gt37UaOhRoNY09xbGuRoZuILZF6OQ1lq66qY59MWl9QYlbQlHWdy qd72veiWjGjXNXXpUbr/W+jtuc+MS69pSG+70rDvXg/p7RT54Jzjl+4VzWWQVyfWuWAPvSmr0VCj MSSga63RINY09xJtTQdEx3wby2o+/iMar127O3wfft9V5mK5ivsKBqcORqlgflKNP7VoNe1By5o2 tD5V78rZpQZ56Jq6DGS8nvDCHHV2zLndwyCfc019xyjdh/S7sZUjpXS7NB9ccnwGmUHepEFWo6FG Q40GsWaQp9XX9EUur3AovQT/Zb4+d8lKKRnuob7+8Xdd340d/5FvVxxnsTe1XdeU6lNpnELa1erc c8vPpWusQyndhsZ8jL2mNMbeh3RsyphtS+NRrskH5xxfFwsGefVirUZDjYYaDWKNx1VKDEU+PuFN Pty/VN57sJRY772ec16juQzy3cVajYYaDTUaxBrzNshtXc7PQZNemmZW5yuWe6/nnNdoLoM8e7GO hUiNxnYEW40GsWaQhRCPDJrLIC/GIKvR2Eao0SDWDLIQ4tFBcxlkYi0EsQbNFULQXAaZWAtBrEFz hRA0l0Em1kIQa9BcsdhI53UXNJdBJtaCYBNrYk1zxbzLaN3efHabc/Q2ro5amvFJ0FwGmVgTbIJN rEFzxU0jH8AbdLEKCxS1zcPOJy50lGqvGZ9oLoNMrAk2wSbWoLniLrELepvMAR/0Li7q9Ci9jQsk Rf3X0kdzGWRiLQg2sQbNXZOeJQv0hFUrd3sdyRcIyrdLW6ni4kFtU58WEUq1p+t3h1VCn+vTwkFh ZdMxka8a23Ut+QJOg4s0HRcxqpvdu33kC0ClEVdjveVqnzSXQSbWgmATbGINmnvnyBfxyZd8jzoW P8eVSOvm88qfcUn4oKP5Kpv578Lng94my9ZX4f8DrXBjWuvCNnXYZn8uQ0vZx8/18+cVPsN3+Xah S13X88CCWjSXQSbWBJtgE2vQ3JXqbaoveTetqJOlJeK7tDl81/e7NMLxol73xZjWukv0NtfYsXob zmf3TGtpLoNMrAk2wSbWoLmri7ylq66f3uhN3o2rT6tzve36XbrtFK116fk0VX3Q5C59LQ2wLunt 0ADsttk9rGsdzWWQiTXBJtgEm1iD5t4xcp1KW9rG6m343Pe7NMYMLB47GDodtDxlhUReYRLOp31u ZnXfaC6DTKwJNsEm2MQaNPdOehs1NNWcoJFpi106liNu1/e7OnQFO/4v30eXjo4ZDB0qLcbo6zl6 G/bZN+5D0FwGmVgTbIJNrEFzN6C1Q4OiYytb3rqV69LY38XxH306OtRa19eFLj2PfFD0GErd8Eyn SXMZZGJNsAk2sQbNFZ36/GjdyQd2vynjBi7TXAaZWAuCLYg1aO4W9baty+eQL+4kaC6DTKwJNsEW xJpBFjfV2qHBw0LQXAaZWAtBrEFzhRA0l0Em1kIQa9BcIQTNZZCJtRDEGjRXCEFzGWRiLQSxBs0V QtBcBplYC0GsQXOFEDSXQb6RWP85do5bAHfjT0JMcwHQXAYZUz18vt7zD2mBC/LOH3u+kBbAReXn v3t+kBabuNffBqQFg4zlFNpmz6c930gPXJB/ft7znbQAzi473weDLC02c7//dmwJ+Zv0YJCxjEL7 zz2/SgtcmH++9pAHzi43H49m6Uvpsan7/o89v4eKKenBIGPehfXDnv8FsZYeuCIf/c+DHhhdXpqj SdLyss37H1rdfpYWDDLmXVB/3POTtMCV+ein0FwsLYBR5eXfWu28IBn3wyBjvoX0i2MTnwFWuDYv /T0IvrQABsvKV8cWF7q77XygPzKDjBkX0P8YPY0J89MfxB7oLSPNsZyYyQD6IzPImGnB/HisxVAw MVWeCs3G/5YWQGcZ0fcU8gSDjJkXyk/6P2HiPBWaDP+QFkCxfHxzrD3+ID2Q5IvmOBe25zGDjJkI 9SdpgRvkrdBc+HdpAbwpF18cW+y+kh4o5I8vj/lDFzUGGQ9+WyXUuFX++t6sKMC7chHGe/woLdCT R77RH5lBxmMLYVgU5D/SAjfKX4eaEGkBnMqEgVgYm1d+1B/54rQL3UZfZ8gnBnkZGegLi4LgDvks 9Kf7WlpAWTi8MP5JczEyv+iPfHnavc4xwnkxyMt5O9XMh1vns+/UgmyLjx8/zrHm5g3hHB9QFn4z lSYueKnSH5lBxh0zz0eT0+NOeS0uQKNJ2cNplg+qO6VJ6I//X/kDF+Sd2B/5g/RgkK9NmLn2PRnV L+VOaRQGifxTQcKd8tuvFkPwcNqqQU5WSftS/sCFeehH44UY5E2I84PF+iuLguDOZTIMTPpl7S/C j2i293Cat+Ye+5GGvPqdvIEr89F/VWwxyAzybdMniPU3ChHumOc+HGvQPqy5nN+72d7DaREGOawo +at8gQnyUuyPbG55BplBvlFNnkVB8Ihy+cuUo7EZZA+nud+rYGSM9cDEecoKjAwyg3yDdGlM64YH Cta3U9akMcgeTnO+V0e9/UPfe9wgb+mPzCAzyBOnyw8KFR4oWM2xm8UXay3nDDKDnKTBz6Y3xA21 VH/kCTRot3t5faqa0ziStv7rd091e/pfUz3ttwuf69eXpmaQVyjWX0xpToArTMN3ay3nDPJ596Z6 3nUOeNw9V4u9V2FhHM3guHEZ0x95wudDMMS55gR9iob5FrrDIM/HIP9kURDMQLS+nmouWAZ5+Q+n ev8Aemmbdw+opn3Z/10v8l4lK5R+JS/gDnrqReyGBnnqF/VFGeRH1mDcsTYjLgqiEGEOwvW/KeaD ZZDX83DqekAt1CD/ojICdyxruk7ewSCHl/bqqTq90G/CID+yBuOOBvlXfZUwI+EKrRnfM8geTmMM ctoXMDR3pn0G66dj38D95/D3y/7vR96r4yxBv5tjHncub795xl9vkLsqStugOU/13iA/bcsgP7IG 4061Gd8c5z0m2JiLcIWpr36/Rzl/5AAMD6fr9TdUVDRVtTe+u8PfdajB2d+rtDanbl4u0u2p71XS J/SjPIA7l7cvjl0t9Ee+wiCrQZ5RDcYdajMai4JgpuIVxPxv9yrnjxiA4eE0XQVFMMFRb6NBfto/ rNKXnhkY5FCL94P7jweVua/0R2aQ72qQb1mDcQeD/E8rOGGm4hVWF/v3ow3yLQdgeDhdr7+xaTOY 4PB3HWr5E/1t2+bimv8p79VRa//r3uPB5U5/5AkNcvhffAFnkO9cg3Hj2gyLgmDO4vW3UNsxF4N8 C/HzcLpef9Na/pJBDvcrbBO6yYRKjEfcq2Ne/vPaFhFgovyoP/K/pp0H+amqX+vqc5e8c7VmtQb5 ljUYNzbIP5qkHjMXsN+v6TN3rkG+9wAMD6dxkT+g0gdQWhFRelilXdzOvX9T3KtkwYbv3HfMpOyZ ZvBfVtK7i0G+ZQ3GrR6sFgXBQgTs+zCjxb0MshpkD6cbGOQfdGPDDMvfV0eTvFkPwCBPlDCPqsG4 oUH+j8EiWICAHUb9M8geTks0yMfZWFREYK5lMLy8/UaDGOTFifOtHqzJoiCmdcMSRCw0T3/9CIN8 6wEYDPJ6NffYtSJ0EfrW/caMy+FmZ1ZhkBnkLsOhPxyWImLfXdpXfqp5kG81AINBXrVB/skYDyyg HG62PzKDzCDn131YFIQwYGEC/uclLR5W0vNwesS9Ci0eR9Pxwb3GAsriJvsjM8gMcnrNzXGS8K+J AhYmZL9e0lTNIHs43fteBVNshgAssDxurj8yg8wgp9f8TxOEY6FC9o89vzDIHk4LMMi/hCk03WMs tCLiBxrEIG/KICf9jD4SAixQyD4cu1l8YJA9nOZ6r0Irx3FgngHQWKrO/rGV1g8GmUGO1/ujWg0s XMxCzdw/GGQPpzneq6QS4u/uLxZcLv9+NMmr7498rHR5nSF/Msh3erAmy5yaixNLFrNvz11wgUFm kO9okDc7XRZWVzb/ueX5kWd1L4jzzQ3yf6y7jhWIdnPuix6DPF8+fPgwx5qbN4RzHJnPwlSE/3Vf sSK9tZgYg7xug5xM36JPHNYg2j+fM4c3g4w75MnYQvc36YEV5etN9UdmkN/e/Ln2PRnVL+WM6/wU 5j6W0bAS0f76nJo6Bhk3zo+NhZew4vy9mf7IDPL2Mvc/LAqCFebr0CLy5VJfhMc222MRefGHc/vF AwvL4/88vgRqhWaQV1WzYVo3rDFvhyV8v5cWeHA+/PsWVx/DJvP6f/JZsI4eg2lmkBeZob+3KAhW bEx+lxZ4YB5sjvMdfys9sIH8Hvsjf3P8/Ldj/jelIYO8uMz8xbFp+UvpgZXm8T8MisID81+YV/5n aYEN5fnYYhK6XPzfscuYvvcM8uIy8k8WBcHK8/i/A9ICD8h7cWagD9IDG8r3cUBqOqaCz2CQF5WJ PxJvbCCfhya+P6QF7mAKvk8+fzjq61fSBxvT298Lg47N/c0gLyoj/2pREGwkr+sDh1vnsY/RCBxN ws9qzbCxMhD7H08y9SwY5Edl5G+O8x4bWYot5PcwEPUnaYEba+obQ0BfscFy0Bz7Hv+vYJKNBWGQ F5GJLQqCLeX3L4NgSwvc+CXsXbOyqd3AKJ/KA8/BIM8+44ZM+5u0wMby/X+PtXzfHufq/EW6YML8 9VNX07LuPWCUD0b5B2nCIM89s1oUBFvL998URlWb2QJT5rHfCub4d7VmwMl7eFFkkGeVKb89TnP1 4fjZnJzYUv7/R88S0ublxJR5LW1K/p/8BYBBnr9BiIL9/dEs6BOHreT/5jhbS8kgfy2NMGE+i90p fjA4bzb35VNH2QduxScGeXkGOa3ZYAzAJBtRjeny2Mdj65zKh3ndl1ch7hkhzzHIyxGIHzrecn7V DxkbN8lq+QAGWQgGmUF+Z5DVdmBrJvk/sSVFmlydnpqvMetmbgZZMMg4xyD/n9XzsPEy8bNlT9XO ifWbFHlUPCrvMcjLMQPppPX6XUK5MPUWgyxWb1LkUfGovMcgL8cgh1rj76UHAAZZbMWkyKPiUXmP QV7GQ+w7tcYAGGSxNZMij4pH5T0GGRhnJAxmwurm6GQ+xNxNijwqHpX3GGSAkRAbFW/5Wsw9n8uj 4lF57+EGWc0cllBLR6TFGsVbvhZzz+dLyqO73cvrU9Uczr3a89I2xe3asN1Tfdiuqfbb7XYPOd+6 eXn37Ns9V/LejAwyJRCzLyDyqZhr3pyjQY5GwcNWXJvPl6i91fPucP5tXT73aEwfWT7COTzSnC8h 7zHIQowoIPKpmGvevIdBTmvGhgimgEEWU+XzJWpvvTfI9XNTrEUOZaOu92Wpqh9WPg7nsC+fL7tW RuvJewyyECMKiHwq5po371mD3FXrFJuMX5raDRKT5vOlGuRd2xxeEvNa5FCGdvtykr9AlrpnxP/F z7FmOtY+N20od9WpTOYvsl0GPPyuras3XSzqcIy9YU73Ef8Xy3f43Oz3WXw5rpt35/9Ut4PdTdau sQyyWF0wyGIpeXMuBrkKBnlBD0GxjHy+VIMcDW00mafv6mBC23cGOZjJ+Dn/XTS0cbtouqv937HM RWMbX1KjeS69tIZyXFXVaT/xt7Fsl1544zU1z21xm3Bdbbiu5H9LfXFmkIU4o4DIp2KueXOOBjl9 OHd1zyjViuVdNeIDtg01bsdBTcFElGrb0tqqqnpbK3ZKu+M24f/t/hq6asrCucd95OcbIz/vaALG dkdJTUN+PbH2sS+dukzHUHqXjhf/f7i/z39df96Hduzxp87nSzbIMT9F4xvKxe65ftcFKfy/CuXl eB/y34Xtq2B+j/k83Jfwm2ZvcmNZjGVuzKC7g0HO8nNuqMP9Tg10Uzdvyn3J/Ob/i3mGQWaQxYqC QRZLyZtzM8jpgzo1jbHPY/4Q7aqRCg/nvPk3fbC/2z75HA3FU1W9+b6q6qIRKdWU5d+lNXe5oQnf pekSfluH32bX21ej1nc9Q8fLoy+94+9LtZXp/U2Pee7xp8znSzbI79L3+P/cIOeGtdSHP3/xydM/ 3KM63KMR/YpLBjk35Wm+CdvneXbIIP/1slWpQWaQxdqCQRZLyZtzrEHOH55Dhq30m679ROPQV1sV DXIYKBXPNz6w864gXTVlfQZ5KF2mNshj70OM3heSgdrK9Bh5DfzY40+Zz5dukGP6hrzX1u/zcbwn ae1tqbtEvGdpDXJ6H/u6VORR2raU3w7mfn+f66p+lw/6ymu9v860BYhBZpDFiuISg2wOTPGIvLkE gxw+N4eH7O4mBjmvrYoGuQ1dE47nFfprpp9Lx0hrytJy2tVM3FWWhwxyqatC6bv8uGO1oy+9h2or 4+fSy8DQ8bua+bu6qYzJ50ud5i2vsR+T5mntfVobnL6cdf0d95G+1BwGBHZoen5OpbLd9fKU3utS /oznxCDP0CCbYkhMXUDOyafmwBT3zJtLMMjpIKMpDHJqNku1VWmfzVAeg3kOhjH0Oy4NJizVlJVq kPOR/qWuCfG3Y2qQ0+b3oS4jfcfLoy+9h2orc5265PhT5vOlLhSSPgPS/sL5S0Q+MG7KWSy6nkGl c+26n2lteJq/0mtIp3aMXaLiQESzWNzYIJuDUzy6gJwj0ubAFPfMm/c2yKVm99x0lYzgUNeBvhqp tK9mbihLtVWpQY77jbXOJYNcqikrXUMs03k6RMO4O9ZQN217MkRTGOTu4+2KpqYvvftqK8NMBPkL QkiTc48/ZT7Xyvy4KA3Oo7EzrUE2B6d4VAE51yCbA7N/Dsyu2Qn60uOkAdko+76m6aER/aVuJvl2 6YwCKeekz2lapglmApjLQiF539+uvNA0zeDo+lKNVJpP8vs2VFuVz2IRu1fEfZVMflpT1pVv8gFM 7+51VR2OP5T/+vJpaRaLYLhLxzunm0PJ/OflK7+uUu3m0PGn1mAG+XFRGpy3xef/4g2yOTjFLQvI uQbZHJjDTeldsxP0pUfXKPtSM3KYTiker6+5uzRqu6827+L0OdQuXj8TwBKWmh6jzeH6hx6+96r8 WEtN2bXpPUcNZpDvH0PdBNceqzbI5uA0B+fUBeQSg2wOzN3g4KbS4KtLRtkPzQ5QMsj5YKSxBvnS 9BmrZ/cU73sY5DhyP49wn1+aZvD39zDIa6kpuza95xQMsnh03ludQTYHpzk4b1FALjHI767PHJid v0+v+ZJR9pcY5DQ98pevoRkFLkmf/LtLm6iXZJCviTGzSFwbW68pm3MwyOLReW+VNcjm4DQH59QF 5FKDbA7M8wxyfCE7d5T9pQY57V5yaNUZWYN8SfpMNRPAVgyy2HYwyOLReW8TBtkcnObgvHQOzkun eTMH5rha1NLsBJeMsu8qv3XPjALxXpVahcYY5HPTZ6qZABhksYVgkMWj894mDLI5OM3BeW0BuWQ6 QnNgNoOzWHS9vJwzyn63awe37RuPMDRWodQn/9z0KZ37pTMBMMhiC8Egi0fnvcUZZHNwmoPznnNw btlI3HJk/xqmZnzUzAcM8n0jjlNZelle2toADLJ4dN5b7EIh5uA0B+c95uDcspG45cj+NRjkR818 sGWDnA6ovMdKkCGf7p6XP30ogyzE+XlvlUtNxzAH531jjXNwbtEg33pk/z1mJ1hy+pybN7dikEtd t259D7a6UMIc4hKDbAGi203DOua3XefRNZ1uaYGpmHalroOlSspzp8K9t8bO2iCbg/N+scY5ODVF i7nnza0Y5LZ526XqML7jxrXIabcv8Zh8PjaPWoDottOwDv22bzrWsQtMpd1Th87nmqlw76mxszXI V4mxOTiJM4MsFpA3t9oHOZiaLu1MF2XqXqypHZzrOrzwl2qwTjWESbe2vtqqvn2MqSkbGqj7VNWH gd6d3eSOXQ3XvpKeBYhuOw3rmClz+85jzPz5aZnuO59rpsK9p8au0iCLbQeDLJaSN7dqkPu6bV26 WFNaQ1iadrNUy9W3jzT69hGv55rl5rvMV5iPP188a0n5fCqDbAGiz9tdOg3rOVPmls6jzyCXtu87 n2umwr2nxjLIYnXBIIul5M0tGuTUMJZi7GJNvQsiFWbVKdVyje2Kd2lNWXo9fcvNn9t8v5R8PoVB tgBRueycOw1r32/HnMdQDXLpxbDrfK6ZCveeGssgi9UFg7y+yE1IGmnTdSqkabP3PWZNuCRvbs0g p828fduMWaypywCF37fP5Xm5xzz0S3FpTVl6Tn1zl/fVTm7NIFuAaPppWId+O+Y8hlZxzWvx+87n sqlwx00NyyCLRU79c6/rYJDXFbFWqGvRkths+C4fZM3ecxgvsHWDnHYr6NOEMYs19c2Lnw4q7qvl uqQG+Zyasvj90HLzapAtQHTLaViHfjt0HkMLTMVjxe3yfuBDs1iccy731NhZGeS11BLdI84xll3N UUu7jnPFmUFeT3RNQ9g1i0xphc6uaQzvGVs2yPky7l33buxiTZ0GORwnqaEeOwhrKP9dUlN2uOcj lptnkC1AdIn+xXzUl2ZrmsL13ho7G4O8plqiuUV8udjKnKCXGmTzTE6bJqX5Sc89fp/I54v+pKYo 77fW95I4xawJjxDvJRnkmJalOWOH7kdpsaa2o4Yw717RV8vVVz66ysAlNWXXzGIx9hznqsFbM8i3 mvb1mmlY1zSF6701dlY1yGupJZpTHDrmB5My0xrkexSQc/KpeSanS5Ou+UkvmedyqGyHfeQvIyWD XGqpmGLWhEeIt5YRMXcNvmQeZAsQiSny3iYM8lS1RIeEm7CmaAlzY8bmnl0YiduTLufUYOY1QXOc 4/NWBnmr80xekybpMbpqDMeMUh7z8pu2IF1ikK+ZNeER4s0gi7mGpabFo/PeZmqQTxd+RS1R/H7K mqK5z40Z9zX04jC2BrMrbeY2x+c1Btk8k9OmSWl+0nOPP0Yb8vM85+X52lkTHiXezIeYazDI4tF5 b3MGOcSltUTx+ylriuY8N2baLWXsIL2hGsyY5qnhmuMcn9cYZPNMTpsmaX7MR4efM8/lWIMc+9rl A6X6fn/trAmPEm/mQ8w1GGTx6Ly3SYN8aS1R/H7KmqI5z41ZGhSTTwnTdT19TfzBPHRNdj6XOT6v McjmmZxu7s2u+Ukvmedy1MtzNoXY2AG8186a8CjxZj7EXINBnn/EluO15r3NGuRLaolCTF1TtJS5 MaeoQa73aR7Osa8P6lzm+LzUIJtnctq5N0vzk6bdNMbOc5mfQ157PWacQF8N9TWzJjxSvJkPMddg kM+LdGnre0xXGzR497zOyQy23cXiwlqiEFPXFC1lbsyxBrmvBrPrnOY4x+clBtk8k9u5rrWIN/Mh 5p7P5dHhKHVhu/VsGLeajm5OeW9VBvnWtUSHhJuwpmhJc2OOMchDNZjhmg6rE3XMrzunOT4vNcjm mdzGda1FvJmPecdaVju9Jp/Lo8PRNm+7luVjq24Rafe3teY9S00LMaKAyKdirnmTQb4utrZK6NLy +RLy6FwWQ4qRD/h/k64TTFUbKz76pqoNM31VhTFMS6h1ZpCFOKOAyKdirnmTQb4utrZK6NLy+VLy 6BwWQ0qPNTTRwDVT1abdK/qmqp1iYaRH5j0GWYgRBUQ+FXPNmwzy5bHFVUKXls/XYJDvtRjSKU/X Ve95XjtVbWl2odJUtUtd+ptBFuKMAiKfirnmTQb5stjqKqFLy+dLyaNzWAwpNel921wzVW34fZvM XnHuwlVb01gGWawuGGSxlLzJIF8WW10ldGn5fCl5dA6LIeUzdJXi2qlq88HVfVPVMsgMslhhMMhi KXmTQT4/trxK6NLy+VLy6KMXQ0qPn+fxNK6dqrYJx0lqqPumqmWQGWSxwmCQxVLyJoN8QRpueJXQ peXzJeTRRy+GVMrPXX2Zr5mqNu9e0TdV7a2mYF2axjLIYnXBIIul5E0G+brY2iqhS8vnc8+jFkNa b95jkIUYUUDkUzHXvMkgXxdbWyV0afl8CQbZYkjrzHsMshAjCsiHDx/KI9mB+/MngzxdbG2V0KVp sDwqHpX3Hm6QGQ+s3YSgaMx+lg6zuA+ehmLWJkUeFY/Kew83yAC2acykA4MsxJBJkUfFo/IegwyA QWaQhZilSZFHxaPyHoMMgEFmkIWYpUmRR8Wj8h6DDIBBZpCFmKVJkUfFo/IegwyAQWaQhZilSZFH xaPyHoMMgEFmkIWYpUkJMwqZVQlbmcXKgwlgzBjkedwH5gNMCjAXTZYIAIMsHQDg5lprznkGGQCD DACgtQwyAKINAKC1DDIAog0AoLUMMgCiDQCgtQwyAKINAKC1DDIAog0AoLUMMgCiDQCgtQwyAKIN AKC1YJABok20AYDWgkEGQLQBgNaCQQZAtAGA1oJBBkC0AYDWgkEGQLQBgNaCQQZAtAGA1oJBBkC0 AYDWgkEGQLQBgNaCQQZAtAGA1oJBBkC0AYDWgkEGQLQBgNaCQQZAtAGA1oJBBkC0AYDWgkEGQLQB gNaCQQZAtAGA1oJBBkC0AQC0lkEGQLQBALSWQQZAtAEAtJZBBkC0AQC0lkEGQLQBALSWQQZAtAEA tJZBBkC0AQC0lkEGQLQBALSWQQZAtKUFANBaMMgAiDYA3E1r/5AODDIABhkAAAYZwCINsloNAAAY ZAAAAIBBBgBgNnz8+PE1dHECUCaUEQYZ63nrenr6pGAD8xV+zEYrX4UQ3fHIMTJECkRfiI0JP2il EHSSQQbRF4Lwg1YKQScZZBB9IQg/aKUQdJJBBtEXgvCDVgpBJxlkEH0hCD9opRB0kkEG0ReC8INW CkEnGWQQfSEIP2ilEHSSQQbRF4Lwg1a+iXb3ss9DdXGO7bZ+rAbXzcu7c9o9Vwq9WJROEinMziAT fkH4QSuHNbLe//5l177530tTP1wjmyqc104hF4vWSSKFWdaKEH5B+EEry9G0QROrNy/nQSeroJNt 87A8vdufQ101J+0WYsk6SaQwK4NM+AXhB60c1qOnvR5VoSLhqIupTsbvw/7jNqfWr6rea9nT6bvd /rt02/xz1/669LutqzctbbGyI91H/F9aIdLudqfvU9Ljpfvoa73LtxvaV35N+e/TlstSK2IXdbPr TNs32xXSo9lfW18ravW8e/P/UgVSVzoM3dvS77q2L+WXMefGIIPoE37CT/gZZEyulVEb0+5ouW7G lreQt6vwgl/4bsznp7o9aVIoA2kLXxpBQ6qqOpXlWKZiy1upNbDe7y/VrlgRkW8b9xU/x8qUrjLY t6++a8qPc7imY7rG/cTfpfvNjxHOb/dc96ZtX3o0z20xzer9ebdBi8K1H9MtXEtX6+al97a0Xbyv ffsM1z323BhkEH3CT/gJP4OMybUyakXIv3lLW5p3Q1lPX4bP0ck83+da8U4ns5fyXM9CWUx1tKmb Uxnq07a4n7FjQIb21XVNfV3pooaW9KKrK+BQWvelR2n7UvSd86X39lKdPOfcGGQQfcJP+Ak/g4yb tLalL34lnQzHyPPpOTqZa1887lid7Hv5DtunZSt811R18QU6lOk6lOmR3dz69tV3TUG3hsp13to2 Ridzfe9K6yGd7dr3JTrZlw75eef3qe+axp4bgwyiT/gJP+FnkDGpVoby3NUVLS8PeevYuRUJaUVA 3hJVqtgolZf0f4fz2Zed+qBj7Zvfh65spd8NtayVzmXsvtJrCtrR1ZKYbhvK/qH73JUVCX3p0bV9 /oy8piKhKx1KFQldrXB5q+7Yc2OQQfQJP+En/AwyJtPK2Bc+H8w8lHfHtpSUfhvz+tALfShPqX6X yklXa124rq5zystf3HdXS9uYfZWuKW6btkyG71+a5t3zaYqWtr706Ho+5Foe03jX7t7p0aX3ttQi WLruUuXE2HNjkEH0CT/hJ/wMMq7WyrSFJ9WefPDoU/1+gOnnrlzVa1WNG4ybl4OhwcypBpXO8821 JGM0Uj3o62rWN8i4pC19++q7prwl6VDOk8HWqcacM2C6NPC3Kz1K15E/5/Jj52k95vildOi6tpB+ Q/ts2nbUuTHIIPqEn/ATfgYZN2ltu2X0tahNse90TELfVJ6hYuKcc5hyX/dM63yMhmCQQfQJP+En /KCVM4y0hWnKKI3RaOt6knOYcl/3itIYDfF4nSRS2JzoE37Cv3XhB618RMQWwa4Wsq2F9Ji3ThIp EH1CJz02JvyglULQSQYZRF8Iwg9aKQSdZJBB9IUg/KCVQtBJBhlEXwjCD1p5UfQtlrSF47sGOskg Y3MGmfC7BsIPWkknXQOdZJBB9Am/ayD8oJVC0EkGGURfCMIPWikEnWSQQfSFIPyglQNRWkkyXfky Xf69b0XNpt0Vv+tatbJvJcspjj801/qYlTfzVVv79tl7bk1zuIa62b07xmnF2Kp+rY+rvsbl6z+v /Pl+Rdh8ddLSufZdY76v0vWnq9l2HXdrOkmksAqDTPgJP+EHrRyOWB6jDoRVOMN85eny7/G7UPbq sOpoUo7jd0Ofw35jd6xQrnM9mPr45153+jkcuwr6fNSEcE5DS8iH39fh98m51c/Nm2tIjxGupQrX cjxG6fzrfTqF77vSKD5Lus617xrHfBfv17lpyyADM69BJvyEn/CDVl6mk6XvLtXJvCyn5fBWx79G J/MIL9WX6GSuR+nfYZ/5wknh+RH/F661qZui3qVp1Heul+pkrIToug8MMrBSg0z4CT/hB618qxel FqVSWWqqerAM5p9D2U1badIBvlMff2zrWGn7ruOH/0+pk137y9Os69pK11Xad981jrn+vLWNQSZS WJlBJvyEn/CDVvbrRfqS2tUKFioE2roa1MX8c9qlLNXJ0gvtVMdPW/PGXHfpRTr+/hYVCV3nd/j/ /lh1VZ++60ujvnO9tCIhvUdhX+1upyKBQcbaa5AJP+En/KCV3XoRyml86S99N7brWUl3YvkNelcH 3Sxo4VTHv0Yng9akv43as2t3xZf/oI9NG7qAVe/0qevvvDUrP690+sy+NOo7193+f5fqZN99YJCB lRlkwk/4CT9o5efoGoQbymg+GDYOyh2zbWlwbNqy0zeY+drjj2kZGjrfoHmlVqi+1rHSIOIu4vXH CpZcz+MYjaF7lB//DckA6XMGMw8Nio4Dqx+lmQwyiD7hJ/yEH7RyFhHKYhVeJAszvYRWn1uXmUcf /97PrjhGY64R7sfu+TGz/jDIIPqEn/ATftDK2ZSLti5rUXgZfmmaVR//npGO0ZhjDLVgrlkniRQ2 Z5AJP+HfuvCDVorH60+4/12z+IjH6ySRAtEXhH9jwg9aKQSdZJBB9IUg/KCVQtBJBhlEXwjCD1op BJ1kkEH0hSD8oJUXRbrwkRBb10kihU0YZMIvCD9oJZ0UdJJBBtEn/ILwg1YKQScZZBB9IQg/aKUQ dJJBBtEXgvCDVg5E3+qY6SqffStpxtUz43SOOWF6x7gqZtvUp9UxS6uKhv2EBZLy1S3z+cnjNuH/ 7W532kfc7vMqnNVpH/n5xsjPO87VPmbl0HzlzTErr3Yd75z7k15DKQ1DhHnnm+f6tEprOs3mOedA JxlkrMwgE37CT/hBK4cjakosK/Fz/dycyliqHXXVvNGi+F3z3B5WyXy3v/pzeYw6FspwLNNdx4/a XAUNqKo331dVvf99ddKEfB8HnTgua59/FzQ2akZYjCndT/iuqZ5Oq32G39bht9n1lo43lJ7h89Dx urSyK83jPmJXwXSxo4NOHvedHveSc6CTDDJWVoNM+Ak/4QetvEwnS3owVGa7NKu0nzgGJP8uvuSm Ohk0O5blv16Qq31Zr99VCET9S5e179PJPFJtuYVODh3vXJ3MNS9+n4+tCcfpWiV0zDnQSQYZGzHI hJ/wE37QyvN1MnxuqrqoP1PoZNTAvCKhDS1UR12sgs4ln0vHSJe1/9zq1t2qlG5zjk6WWqtK3+XH 7Tpe1/3pSvO0QiZP1/Rz6bkwdA5Bg2NFUldLbJr+DDKwUoNM+An/loUfDPIYnQxlp62rTj08VyfT Y9R1/abbWqqTsQtX0NCgGaH7Wa6TIQ4tTfsyX1f16aW5VJEQX6rjeZRap8boZFr5kXeD62o57Dte KfrSPGpZKV3TCMdJK2fOPYc5BYMMok/4CT/hB62clU4GPRhqQcrLbrptfMFNW35O4ziOL7tdOhn3 GysfSjpZamkqXUN8Cc5boKJm7I4VFU0bumlV717iL9XJ7uPtOnWqL82j5qVdzuqQ9kH/6vbdsyKk yyXnQCcZZGzYIBN+ws8gY2ta2Tf4tmtgc/5dqkl560yufXkrTXr8UHZ3+7Kbnk8+mDm2ssV9lbpX xTEa+fWVzrmrVSyMDamSFrIxA5vz7UqDmYPulo7X9SLf1dpVeg7krV/5tcVjdF3zUioTGGQQfcJP +Ak/aOUsouvF/ZBvwwvrwGwxfeMVptb9OEZj6XFtmq81GGQQfcJP+Ak/aOVsymxbl8tleNl9aZpZ 6GQ6RmMNOnlNmtNJBhlEn/ATfsIPWjnj8j40mPjaiDMEdc3iI+gkgwyiT/gF4QetFIJOMsgg+kIQ ftBKIegkgwyiLwThB60Ugk4yyCD6QhB+0Mr1RvPcLn4wcr6wketYh04SKRB9QfQ3JvyglWPKzK0H CodxHbvn5Q/SPUdj7pW2a9FKBhlE/w6RzsWbD4JL5/3N59Ht+27NQfTXK/yglX0RBwubrWe5abuW YJBB9G8coaaiOSzbvCtO1Rbm440GKghYaqD7vhNEf4nCD1rZFYcl4Z/ru7zwpqtkbiHumbZ0kkEG 0R8VuzDfblLzmy5QkS9kkX7u+04Q/aUKP2hlUSePCxTt9lrZV56DfpZWAE3/3+7Kq22muhvmR89X 7QzaGmqW85VAS/tIz7trH7HVr7RN/F/8HF/04yqfp1bHqn6tq6fulUWPq7P26d/YtE3P4Q118+78 Y3rnK7ve8jq2pJNECptpNowRhDOtBQ6f064TaXeBvu9u9eAg+usXfQYZc9TKKlQcJBrSVWbC91Uo Y1X1tqJhXxarUNayZeLjNqHM7p7rk+6mv43bxX2P2UcaffuIGpy2BKYafXjJr6vTdvH5ENOjdB7x c/3cnLru9WnM2LSNgxbz44Xa9vjsKKXbva6DQQZWapCj+UoNchDLkgkOYtr33a0eHER//aLPIGNu Wpka1rEGOZSvqI+HyoSgmVmLW9fKo2n3inS7vAJj7OqlffsIGlLS36idqbZGjQm/aYKOH7W/S2PC 56FzPCdt+647/1/ete3W18EgAyuvQY41j6mxnNogX/PgIPrrF30GGXPTyrzlJm2t6dK5NrTsHHUt vLCmn/t0Lvy+TWavSFcpzQdCn6uVpX0ErYotUV06nrbG9Z1HqeVv6BzPSduxWhmfK/k2t7wOBhlY uUHOTfGUXSyufXAQ/W2IPoOMOWvlWJ2LXZ9CmQ2DoNt9mRyjc+EF96VpihqQt4RdUplQak1Lu1nl 15dWNqQv4X2tfpe+hE9RmVDX9eEcS61t97oOBhlYqUFOa2ODgNRBQBJBjiLf990tHhxEfxuizyBj LQY5bZErDWouGuS9lqVjNPKuZOHYUZ8v0cp8H/FzfLHOdT3tutX19721Mtf39Jhd53TP62CQgRUa 5JJATTXN27UPDqK/DdFnkLFkg5wPRo6tZLEVJx+MnLd0pd0rSgON0znr88G6fedb2kc8x7SVacoB zWPP8RytzK8/6Fx6jeGadiF9s3O453UwyMBKRP80bdCIGSOuWSjkmgcH0d+O6DPIWEprmxBb1Uki BaIvxMaEH7RSCDrJIIPoC0H4QSuFoJMMMoi+EIQftFIIOskgg+gLQfhBK4WgkwwyiL4QhB+0Ugg6 ySCD6AtB+EErhaCTDDKIvhCEHyvSyj9Lq1ECOPEngwyiDxB+AMAcvIxEAAAAABhkAAAAoMj/AwZI h6nOLTTOAAAAAElFTkSuQmCC ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1=

------=_NextPart_01DB6B21.952DA150 Content-Location: file:///C:/68091257/UA145250201_0C17.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB6B21.952DA150--