ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АТАЗАВІР

(ATAZAVIR)

Склад:

діюча речовина: атазанавір;

1 капсула тверда містить атазанавіру сульфату еквівалентно 150 мг, або 200 мг, або 300 = ;мг атазанавіру;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, магнію стеарат.

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

<= u>дозування 150 мг= : капсули тверді желатинові розміром «1» з непроз= орим корпусом світло-зеленого кольору та непрозорою кришкою зеленого кольору, з маркуванням чорного кольору «Н» на кришці та «А6» – на корпусі, заповнені гранульованим порошком від майже білого до світло-жовтого кольору= ;

<= u>дозування 200 мг= : капсули тверді желатинові розмір= ом «0» з непрозорим корпусом світло-зеленого кольору та непрозорою кришкою зеленого кольору, з маркуванням чорного кольору «Н» на кришці та «А7» – на корп= усі, заповнені гранульованим порошком від майже білого до світло-жовтого кольору= ;

<= u>дозування 300 мг= : капсули тверді желатинові розмір= ом «00» з непрозорим корпусом зеленого кольору та непрозорою кришкою оранжевого кольору, з маркуванням чорного кольору «Н» на кришці та «А8» – на корп= усі, заповнені гранульованим порошком від майже білого до світло-жовтого кольору= .

Фармакотерапевтична група<= /span>.

Противір= усні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Інгібітори протеази. Код АТХ J05A E08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Атазанавір є азапептидним інгібітором протеази (ІП) ВІЛ-1. Сполука селективно інгібує вірус-специфічну обробку вірусних білків Gag-Pol у кліти= нах, інфікованих ВІЛ-1, тим самим запобігаючи утворенню зрілих віріонів та інфікування інших клітин.

Дані, = одержані in vitro, показали, що атазанавір активний проти випробуваних у різних клітинних культурах ВІЛ-1 (включаючи всі досліджувані штами) та ВІЛ-2.

Фармакокінетика.

Фармак= окінетичні властивості атазанавіру оцінювалися на здорових дорослих добровольцях і ВІЛ= -інфікованих пацієнтах; між цими групами спостерігалися помітні відмінност= і. Фармакокінетика атазанавіру демонструє нелінійний характер.

Абсорбція. Багаторазовий прийом атазанавіру у дозі 300 мг та ритон= авіру 100 мг 1 раз на добу одночасно з прийомом легкої їжі показав установле= ння піку рівноважної концентрації атазанавіру у плазмі крові приблизно через 2,5 години після прийому.

Вплив їжі. Одночасне застосування атазанавіру і ритонавіру з їжею оптимізує біодоступність атазанавіру та зменшує фармакокінетичну варіабельність.

Розподіл. Атазанавір на 86 % зв’язується з білками сироват= ки крові, ступінь зв’язування з білками не залежить від концентрації. Такою ж мірою атазанавір зв’язується з альфа-1-глікопр= отеїном та альбуміном. Атазанавір визначається у спинномозковій та сім’яній рідині.=

Метаболізм. В основному атазанавір метаболізується ферментом CYP3A4 до окислених метаболітів. Метаболіти виділяються з жовчю як у вільному, так і глюкуронізованому вигляді. Незначна частина атазанавіру метаболізується шляхом N= -дезалкілування та гідролізу.<= /o:p>

Виведення. Після разового прийому дози ¹⁴С-атазанавіру 400 мг у калі і сечі визначалося відповідно 79 % і 13 % загальної радіоактивності. Частка незмінен= ого лікарського засобу в калі і сечі становила відповідно близько 20 % і 7= %. Середній період напіввиведення атазанавіру у ВІЛ-інфікованих дорослих і добровольців становив приблизно 12 годин при прийомі атазанавіру у дозі 300 мг з ритонавіром у дозі 100 мг на = добу з легкою їжею.

Особливі популяції

Ниркова недостатність<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU;mso-bidi-= font-style: italic;mso-no-proof:yes'>. У здорових пацієнтів ниркове виведення незмінено= го атазанавіру становила приблизно 7 % від введеної дози. Немає даних про фармакокінетику атазанавіру з ритонавіром у пацієнтів із нирковою недостатністю. Результати досліджень показали, що фармакокінетичні параметри атазанавіру знижуються на 30‒50 % у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Механізм ць= ого зниження невідомий.

Печінкова недостатність. Атазанавір метаболізується і ліквідується перева= жно печінкою. Атазанавір (без ритонавіру) вивчали у дорослих пацієнтів із серед= ньою та важкою печінковою недостатністю після однієї дози 400 мг. Середній = AUC (0-∞) був на 42 % більшим у пацієнтів з порушенням печінкової функції, ніж у здорових осіб. Середній період напіврозпаду атазанавіру у пацієнтів з порушеннями печінки становив 12,1 години порівняно з 6,4&n= bsp;годинами у здорових осіб. Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику атазанав= іру після дози 300 мг з ритонавіром не вивчено. Очікується, що концентрації атазанавіру з або без ритонавіру будуть підвищені у пацієнтів з помірною або сильно порушеною функцією печінки.

Вік/стать. Відсутні клінічно важливі фармакокінетичні відмінності залежно від віку та статі.

Раса. Не виявлено впливу раси на фармакокінетику атазанавіру.<= /span>

Клінічні характеристики.

Показання.

Атазавір у комбінації з низькою дозою ритонавіру та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікуван= ня дорослих та дітей віком від 6 років, інфікованих вірусом імунодефіциту люди= ни (ВІЛ-1).

На підставі наявних вірусологічних та клінічних даних дорослих паціє= нтів не очікується ніякої користі у пацієнтів зі штамами, стійкими до множинних інгібіторів протеази (≥ 4 ІП мутації).

Вибір Атазавіру в лікуванні дорослих з досвідом терапії і дітей повинен базуватись на індивідуальній вірусній резистентності та анамнезі пацієнта.<= /span>

Протипоказання.

Підвищ= ена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Атазавір протипоказаний пацієнтам з печінковою недостатністю тяжкого ступеня.

Атазавір з ритонавіром протипоказаний пацієнтам з печінковою недостатністю помі= рного ступеня.=

Одноча= сне застосування з симвастатином або ловастатином.

Одночасне застосування з рифампіцином.

Одночасне застосування з інгібітором PDE5 силденафілом, тільки якщо його застосовувати для лікування легеневої атеріальної гіпертензії.

Протипоказана комбінація з препаратами, що метаболізуються у печінці з участю ізоферменту CYP3A4 цитохрому Р450 і мають вузький терапевтичний діапазон (кветіапін, алфузосин, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил, тріазолам, мідазолам для перорального застосування (щодо обережності при парентеральному застосуванні мідазоламу див. «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та алкалоїди ріжків, зокрема ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін).<= /p>
Одночасне застосування з препаратами, які містять гразопревір, включаючи ельбасвір/гразопревір фіксо= вану дозовану комбінацію (застосовувати для лікування хронічного гепатиту С) (див. розділ= «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»).

Одноча= сне застосування з препаратами звіробою (Hypericu= m perforatum).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При одночасному застосуванні атазанавіру і ритонавіру метаболічний профіль взаємодії останнього переважає, оскільки ритонавір є більш потужним інгібіт= ором ізоферменту CYP3A4, ніж атазанавір. Перед початком терапії Атазавіром та ритонавіром слід проконсультуватися з Короткою характеристикою препарату ритонавір.

Атазан= авір метаболізується у печінці через CYP3A4. Він пригнічує CYP3A4. Таким чином, Атазавір протипоказаний з лікарськими засобами, які є субстратами CYP3A4, і мають вузький терапевтичний індекс: астемізол, терфенадин, цизаприд, пімози= д, хінідин, бепридил, тріазолам, перорально введений мідазолам та алкалоїди ріжків, зокрема ерготамін та дигідроерг= отамін (див. розділ «Протипоказання»).

Одноча= сне застосування з препаратами, які містять гразопревір, включаючи ельбасвір/гразопревір фіксовану дозовану комбінацію (застосовувати для лікування хронічного гепатиту С) протипоказане через збільшення концентрації гразопревіру та ельбасвіру у плазмі крові та потенціал для збільшення ризику підвищеного АЛТ, повʼязаного зі збільшенням концентрації гразопревіру = (див. розділ «Протипоказання»).

Інші взаємодії

Взаємодії між атазанавіром та ін= шими лікарськими засобами наведені у таблиці нижче (збільшення позначається як «= ↑», зменшення як «↓», без змін як «↔»). Якщо вони доступні, в кругл= их дужках відображаються 90 % довірчих інтервалів (CI). Дослідження, зазн= ачені у таблиці, проводили у здорових добровольців, якщо не зазначено інше. Важли= во, що багато досліджень проводилося із застосуванням непідсиленого атазанавіру= , що відрізняється від затвердженого режиму застосування (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо відміна ритонавіру є медично обґрунтованою в обмежувальних умовах (див. розділ «Особливості застосування»), особливу увагу слід приділяти взаємодіям атазанавіру, які можуть відрізнятися у разі відсутності ритонавіру (див. Інформацію після таблиці нижче).

&= nbsp;

Взаємодія атазанавіру та інших лікарських зас= обів

Лікар= ський засіб, відповідно до терапевтичної групи

Взаємодія<= /o:p>

Рекомендації щодо одночасного застосування

ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВГС <= /span>

Гразо= превір 200 мг 1 раз на добу

(атазанавір 300 мг/ ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Атазанавір AUC ↑43 % (↑30 % ↑57 %)

Атазанавір C_max ↑12 <= /span>% (↑1 % ↑24 %)

Атазанавір C_min ↑23 <= /span>% (↑13<= /span> % ↑134 %)

Гразопревір AUC: ↑958 % (↑678 % ↑13= 39 %)

Гразопреві= р C_max: ↑524 % (↑342 % ↑781 %)

Гразопревір C_min: ↑1064 % (↑696 %&n= bsp;↑1602 %)

Концентрації гразопревіру значно підвищувалися при одночасному застосуванні з атазанавіром/ритонавіром.

Одночасне застосування Атазавір= у та ельбасвіру/гразопревіру протипоказане через значне збільшення концентрації гразорпревіру у плазмі крові та повʼязане з цим потенційне збільшення ризику підвищення рівня АЛТ (див. розділ «Протипоказання»).

Ельбасвір 50 мг 1 раз на добу<= /span> <= /span>

(атазанавір 300 мг/ ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Атазанавір AUC ↑7 % (↓2 % ↑17 = %)

Атазанавір C_max ↑2 % (↓4 % = 593;8 %)

Атазанавір C_min ↑15 % (↑2 % &#= 8593;29 %)

Ельбасвір AUC: ↑376 % (↑307 % ↑456 %)

Ельбасвір C_max: ↑315 % (↑246 % ↑3= 97 %)

Ельбасвір C_min: ↑545&nbs= p;% (↑451 % ↑654 %)

Конце= нтрації ельбасвіру підвищувалися при одночасному застосуванні з атазанавіром/ритонавір= ом.

АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ

Інгібітори протеази: одночасне застосування <= /span>комбінації атазанавір/ритонавір та інших інгібіторів протеази не досліджували, а= ле очікується посилення дії інгібіторів протеази. Тому така комбінація не рекомендується.

Ритонавір 100 мг 1 раз на добу= <= /span>

(атазанавір 300 мг 1 раз на добу)

Дослідження проводили у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.=

Атазанавір AUC: ↑250 % (↑144 % ↑403 %)*

Атазанавір C_max: ↑120 % (↑56 % ↑211 %)*

Атазанавір= C_min: ↑713 % (↑359 % ↑1339 %)*=

*У комбінованому аналізі атазанавір 300 мг і ритонавір 100 = ;мг (n =3D 33) порівнювали з атазанавіром 400 мг без ритонавіру (n =3D 2= 8).
Механізм взаємодії атазанавіру та ритонавіру ‒ інгібування CYP3A4.<= o:p>

Ритонавір 100 мг 1 раз на = добу застосовувати для посилення фармакокінетики атазанавіру.

Індинавір

Дія індинавіру пов’язана з непрямою некон’югованою гіпербілірубінемі= єю у зв’язку з пригніченням УГТ (уридин-дифосфатглюкуронозилтрансферази).=

Одночасне застосування Атазавіру та індинавіру не рекомендується (ди= в. розділ «Особливості застосування»).

Нукл= еозидні/нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)

Ламівудин 150 мг 2 рази на добу + зидову= дин 300 мг 2 рази на добу

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу)

Значного впливу на концентрацію ламівудину та зидовудину не виявлено= .

Виходячи з цих даних, і оскільки ритонавир, як очікується, не матиме суттєвого впливу на фармакокінетику Н= ІЗТ, одночасне введення цих лікарських засобів та атазанавіру, як очікується, = не буде істотно змінювати вплив препаратів, які одночасно вводяться.

Абакавір

Значного впливу комбінації атазанавір/ ритонавір на експозицію абака= віру не очікується.

Диданозин (таблетки з буферним покриттям) 200 = ;мг/ ставудин 40 мг, одноразова доза

(атазанавір 400 мг одноразова доза)

Атазанавір, одночасне введення з ddI+d4T (натще)

Атазанавір AUC ↓87 % (↓92 % ↓79 %)

Атазанавір C_max ↓89 % (↓94 % ↓82 %)

Атазанавір C_min ↓84 % (↓90 % ↓73 %)

Атазанавір, доза через 1 г= од після ddI+d4T (натще)

Атазанавір AUC ↔3<= span style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast-font-family:"T= imes New Roman"; mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:RU;mso-no-proof:yes'> % (↓36<= /span> % ↑67 %)=

Атазанавір C_max ↑12 % (↓33 % ↑18 %)

Атазанавір C_min U= 96;3 % (↓39<= /span> % ↑73 %)=

Атазанавіру концентрації були значно зменшені при одночасному застосуванні з диданозином (буферні табле= тки) і ставудином. Механізмом взаємодії є знижена розчинність атазанавіру з підвищенням рН, повʼязаними з наявністю антацидів у таблетках дидано= зин з буфером. Не спостерігалося суттєвого впливу на концентрацію диданозину = та ставудину.

Диданозин слід приймати натще через 2 години після прийому Атазавіру= з їжею. Одночасне застосування ставудину з Атазавіром не повинно суттєво змінити вплив ставудину.

Диданозин (кишковорозчинні капсули ) 400 мг <= /span>одноразова до= за

(атазанавір 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг= 1 раз на добу)

Диданозин (з їжею)

Диданозин AUC ↓34 % (↓41 % ↓27 %)

Диданозин C_max ↓38 % (↓48 % ↓26 %)

Диданозин C_min ↑25 % (↓8 % ↑69 %)

Не спостерігалося суттєвого впл= иву на концентрацію атазанавіру при введенні з кишковорозчинним диданозином, але при застосуванні з їжею зменшувалася концентрація диданозину.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг 1 = ;раз на добу <= /span>

(атазанавір 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)

Дослідження проводили у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.=

Атазанавір AUC ↓22= % (↓35<= /span> % ↓= ;6 %)*

Атазанавір C_max ↓16 % (↓30 % ↔0 %)*

Атазанавір C_min ↓23 % (↓43 % ↑2 %)*

*У комбінованому аналізі з кіль= кох клінічних досліджень було встановлено, що атазанавір/ритонавір 300/100 мг, призначений разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг, порівнювали з 300/100 мг атазанавіру/ ритонавіру. Ефект= ивність атазанавіру/ ритонавіру у комбінації з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у пацієнтів з досвідом лікування та без досвіду лікування була продемонстро= вана у клінічних дослідженнях. Механізм взаємодії між атазанавіром та тенофові= ру дизопроксилу фумаратом невідомий.

При одночасному застосуванні з тенофовіру дизопроксилу фумаратом рекомендовано застосовувати препарат Атазавір 300 мг з ритонавіром 100 мг та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг (все як одноразову дозу з іжею).

Тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг 1 = ;раз на добу <= /span>

(атазанавір 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг= 1 раз на добу)

Тенофовіру дизопроксилу фумарат AUC ↑37 % (↑30<= /span> % ↑= ;45 %)=

Тенофовіру дизопроксилу фумарат C_max ↑34 % (↑20<= /span> % ↑= ;51 %)=

Тенофовіру дизопроксилу фумарат C_min ↑29 % (↑21<= /span> % ↑= ;36 %)=

Слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів через можливість виникнення тенофовіро-залежних побічних реакцій, у т. ч. ниркових розладі= в.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast-font= -family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU;mso-no-proof:yes'> <= /span>

Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу

(атазанавір 400 мг 1 = раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)

Атазанавір (ввечері): все вживається з іжею

Атазанавір AUC ↔0 %(↓9 % ↑10 %)*

Атазанавір C_max ↑17 %(↑8 % ↑27 %)*

Атазанавір C_min ↓42 %(↓51 % ↓31 %)*

Одночасне застосування ефавіренцу і Атазавіру не рекомендується= (див. розділ «Особливості застосування»).

Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу

(атазанавір 400 мг 1 = раз на добу з ритонавіром 200 мг 1 раз на добу)

Атазанавір (ввечері): все вживається з іжею

Атазанавір AUC ↔6<= span style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast-font-family:"T= imes New Roman"; mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:RU;mso-no-proof:yes'> % (↓10<= /span> % ↑26 %)*/**

Атазанавір C_max U= 96;9 % (↓5 % ↑26 %)*/**

Атазанавір= C_min ↔12 % (↓= 16 % ↑49 %)*/**

*При порівнянні з атазанавіром 300 мг/ритонавіром 100 мг 1 раз на добу ввечері без ефавір= енцу. Це зменшення атазанавіру C_min може негативно вплинути на ефективність атазанавіру. Механізм взаємодії ефавіренцу/ атазанавіру є індукція CYP3A4.

**На підставі історичного порівняння.

Невірапін 200 мг 2 рази на добу <= /span>

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг= 1 раз на добу)

Дослідження проводили у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.=

Невірапін AUC ↑26 % (↑17 % ↑36 %)

Невірапін C_max ↑21 % (↑11 % ↑32 %)

Невірапін C_min ↑35 % (↑25 % ↑47 %)

Атазанавір AUC ↓19 % (↓35 % ↑2 %)*

Атазанавір C_max ↔2 % (↓15 % ↑24 %)*

Атазанавір C_min ↓59 % (↓73 % ↓= ;40 %)*

*При порівнянні з атазанавіром 300 мг/ритонавіром 100 мг б= ез невірапіну. Це зменшення атазанавіру C_min, може негативно впли= нути на ефективність атазанавіру. Механізмом взаємодії невірапіну/атазанавіру є індукція CYP3A4.

Одночасне застосування невірапіну і Атазавіру не рекомендується= (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори інтегрази

Ралтегравір 400 мг 2 рази на добу= <= /span>

(атазанавір/ ритонавір)

Ралтегравір AUC ↑41 %

Ралтегравір C_max↑24 %

Ралтегравір C_12hr↑77 %

Механізм ‒ інгібування UGT1A1.

Коригування дози ралтегравіру не потрібно.<= /span>

Інгібітори протеази HCV

Боцепревір 800 мг 3 рази на добу<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast-font= -family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU;mso-no-proof:yes'>

(атазанавір 300 мг/ ритонавір100 мг 1 раз на добу)

Боцепревір AUC ↔5 %

боцепревір c_max ↔7 %

боцепревір c_min ↔18 %

атазанавір AUC ↓35 %

атазанавір c_max ↓25 %

атазанавір c_min ↓49 %

ритонавір AUC ↓36 %

ритонавір C_max ↓27 %

ритонавір C_min ↓45 <= /span>%<= /span>

Одночасне застосування атазанав= іру/ ритонавіру з боцревіром призвело до зниження експозиції атазанавіру, що м= оже бути пов'язане з меншою ефективністю та втратою контролю над ВІЛ. = Така комбінація= може розглядатися у разі необхідності для ВІЛ-інфікованих пацієнтів зі зниженим вірусним навантаженням та вірусним штамом, якщо немає підозри на стійкіст= ь до схеми лікування ВІЛ-інфекції. Необхідний ретельний клінічний та лабораторний моніторинг для пацієнтів із пригнічен= ням ВІЛ-інфекції.

АНТИБІОТИКИ

Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу

(атазанавір 400 мг 1 <= /span>раз на добу) =

Кларитроміцин AUC ↑94 % (↑7= 5 % ↑116 %)

Кларитроміцин C_max ↑50 = ;% (↑32 % ↑71 %)

Кларитроміцин C_min ↑160&nbs= p;% (↑135 % ↑188 %)

14-OH кларитроміцин

14-OH кларитроміцин AUC ↓70 % (↓7= 4 % ↓66 %)

14-OH кларитроміцин C_max ↓72 = ;% (↓76 % ↓67 %)

14-OH кларитроміцин C_min ↓62 = ;% (↓66 % ↓58 %)

Атазанавір AUC ↑28 % (↑16 % ↑43&nbs= p;%)

Атазанавір C_max ↔6 % (↓7 % = 593;20 %)

Атазанавір C_min ↑91 % (↑66 % &= #8593;121 %)

Зниження дози кларитроміцину може призвести до субтерапевтичних концентрацій 14-ОЛ кларитроміцину. Механізм взаємодії кларитроміцину/ атазанавіру – інгібування CYP3A4.

Н= емає рекомендацій щодо зниження дози, слід з обережністю застосовувати комбіна= цію атазанавір/ритонавір із кларитроміцином.

ПРОТИГРИБКОВІ ЗАСОБИ

Кетоконазол 200 мг 1 = ;раз на добу <= /span>

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу)

Суттєвого впливу на концентрацію атазанавіру не спостерігалося.

З обережністю слід застосовувати кетоконазол та ітраконазол разом з атазанавіром/ритонавіром, високі дози кетоконазолу та ітраконазолу (>200 мг/добу) не рекомендовані.

Ітраконазол

Ітраконазол, як і кетоконазол, є потужним інгібітором, а також субстр= атом CYP3A4.

На підставі даних, отриманих з іншими посиленими інгібіторами протеази і кетоконазолом, де кетоконазолу = AUC показав 3-кратне збільшення, очікується, що атазанавір/ритонавір збільшить концентрації кетоконазолу або ітраконазолу.

Вориконазол 200 мг 2 рази = на добу (атазанавір 300 мг/ ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Суб'єкти, що мають щонайменше один функціональний алель CYP2C19.

Вориконазол AUC ↓33 % (↓4= 2 % ↓22 %)

Вориконазол C_max ↓10 = ;% (↓22 % ↓4 %)

Вориконазол C_min ↓39 = ;% (↓49 % ↓28 %)

Атазанавір AUC ↓12 % (↓18 % ↓5 %)

Атазанавір C_max ↓13 % (↓20 % ↓= ;4 %)

Атазанавір C_min ↓20 % (↓28 % ↓10%)=

Ритонавір AUC ↓12 % (↓17 % ↓7 %)

Ритонавір C_max ↓9 % (↓17 % ↔0= %)

Ритонавір C_min ↓25 % (↓35 % ↓= 14 %)

У більшості пацієнтів, щонайменше з одним функціональним алелем CYP2C19, о= чікується зменшення концентрації вориконазолу та атазанавіру.

О= дночасне застосування вориконазолу та комбінації атазанавір/ритонавір не рекомендовано, крім випадків, коли користь перевищує ризик (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час лікування вориконазолом рекомендується визначити генотип CYP2C19 пацієнта. Якщо така комбінація необхідна, для пацієнтів щонайменше з одним функціональним алелем CYP2C19 рекомендується клінічний контроль ефективності обох препаратів: атазанавіру (вірусологіч= на відповідь) та вориконазолу (клінічні ознаки).

Для пацієнтів без функціонального алеля CYP2C19 рекомендується клінічний і лабораторний контроль ефективності вориконазолу для виявлення небажаних реакцій.

Якщо генотипування неможливе, необхідний повний контроль безпеки та ефективності.

Вориконазол 50 мг 2 рази = на добу (атазанавір 300 мг/ ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Суб'єкти без функціонального алеля CYP2C19.

Вориконазол AUC ↑561 % (↑= 451 % ↑699 %)

Вориконазол C_max ↑438&nbs= p;% (↑355 % ↑539 %)

Вориконазол C_min ↑765&nbs= p;% (↑571 % ↑1020 %)

Атазанавір AUC ↓20 % (↓35 % ↓3 %)

Атазанавір C_max ↓19 % (↓34 % ↔= ;0,2 %)

Атазанавір C_min ↓31 % (↓46 % ↓= ;13 %)

Ритонавір AUC ↓11 % (↓20 % ↓1 %)

Ритонавір C_max ↓11 % (↓24 % ↑= 4 %)

Ритонавір C_min ↓19 % (↓35 % ↑= 1 %)

У невеликої кількості пацієнтів без функціональн= ого алеля CYP2C19 очікується значне збільшення концентрації вориконазолу. <= /span>

Флуконазол 200 мг 1 раз на добу

(атазанавір 300 мг і ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Концентрації атазанавіру та флуконазолу не змінювалися при одночасному застосуванні комбінації атазанавір/ритонавір.=

Коригування доз не потрібне для флуконазолу і атазанавіру.

ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЗАСОБИ

Рифабутин= 150 мг 2 рази на добу

(атазанавір 300 мг і ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Рифабутин AUC ↑48 % (↑19 % ↑84 %)**

Рифабутин C_max ↑149 % (↑103 % ↑20= 6 %)**

Рифабутин C_min ↑40 = ;% (↑5 % ↑87 %)**

25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↑990 % (↑714 %&nb= sp;↑1361 %)**

25-O-дезацетил-рифабутин C_max ↑677 % (↑5= 13 % ↑883 %)**

25-O-дезацетил-рифабутин C_min ↑1045 % (↑= 715 % ↑1510 %)**

** Порівняно з рифабутином по 150 мг 1 раз на добу. Загальний рифабутин і           25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↑119 % (↑78 % ↑169 %).

У попередніх дослідженнях фармакокінетика атазанавіру не була змінена рифабутином.

Доза рифабутину повинна становити 150 мг 3 рази на тиждень у призначені дні (наприклад: понеділок, середа, п’ятниця). Необхідний ретельний контроль стану пацієнта через ризик виникнення небаж= аних реакцій, включаючи нейтропенію та увеїт; може потребуватися коригування д= ози рифабутину. Подальше зниження до 150 мг 2 рази на тиждень у призначе= ні дні рекомендується для пацієнтів, для яких доза рифабутину 150 мг 3 = рази на тиждень не підходить. Доза 150 мг 2 рази= на тиждень не може забезпечити оптимальної експозиції рифабутину; існує ризик розвитку резистентності та неефективності лікування. Немає необхідності у коригуванні дози атазанавіру/ритонавіру.

Рифампіцин

Рифампіцін є сильним індуктором CYP3A4, і було показано, що він спричиняє зниження AUC атазанавіру на 72 %, що може призвести до вірусологіч-ної відмови та розвитку резистентності. Під час спроб подолати зменшений вплив, збільшуючи дозу атазанавіру або інших інгібіторів протеази з ритонавіром, спостерігалася висока частота печінкових реакцій.

Комбінація рифампіцину та атазанавіру протипоказана (див. розді= л «Протипоказання»).

НЕЙРОЛЕПТИКИ

К= ветіапін <= /span>

Ч= ерез пригнічення препаратом CYP3А4 концентрація кветіапіну збільшується.

О= дночасне застосування кветіапіну та атазанавіру протипоказано через підвищення кветіапінозалежної токсичності. Збільшення концентра-ції кветіапіну у пла= змі крові може призвести до коми (див. розділ «Протипоказання»).

ЗАСОБИ, ЯКІ ПРИГНІЧУЮТЬ КИСЛОТОУТВОРЕННЯ

Антаго= ністи H₂-рецепторів

Без тенофовіру дизопроксилу фумарату <= /span>

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з атазанавіром/ритонавіром з рекомендова= ною дозою 300/100 мг 1 раз на добу

Для пацієнтів, які не приймають тенофовіру дизопроксилу фумарат, при одночасн= ому застосуванні атазанавіру 300 мг/ритонавіру 100 мг та антагоніст= ів Н₂-рецепторів, доза, еквівалентна фамотидину 20 мг 2 рази на добу, не повинна перевищуватись. Якщо потрібна більш висока доза антагоніста Н₂-рецепторів (наприклад, фамотидин 40 мг 2 рази на добу або еквівалент), можна розглянути збільшення дози атазанавіру/ ритонавіру від 300/100 мг до 400/100&= nbsp;мг.

Фамотидин 20 мг 2 рази на добу <= /span>

Атазанавір AUC ↓18 % (↓25 % ↑1 %)

Атазанавір C_max ↓20 % (↓32 % ↓= ;7 %)

Атазанавір C_min ↔1 % (↓16 % ↑= 18 %)

Фамотидин 40 мг 2 рази на добу <= /span>

Атазанавір AUC ↓23 % (↓32 % ↓14 %)<= o:p>

Атазанавір C_max ↓23 % (↓33 % ↓= ;12 %)

Атазанавір C_min ↓20 % (↓31 % ↓= ;8 %)

У здорових добровольців з атазанавіром/ритонавіром з підвищеною дозою 400/100 мг 1 раз на добу

Фамотидин 40 мг 2 рази на добу <= /span>

Атазанавір AUC ↔3 % (↓14 % ↑22 %)

Атазанавір C_max ↔2 % (↓13 % ↑= 8 %)

Атазанавір C_min ↓14 % (↓32 % ↑= ;8 %)

З тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг 1<= /span> раз на добу<= /p>

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з атазанавіром/ритонавіром з рекомендова= ною дозою 300/100 мг 1&= nbsp;раз на добу<= /p>

Для пацієнтів, які приймають тенофовіру дизопроксилу фумарат, при одночасному застосуванні атазанавіру/ритонавіру разом з тенофовіру дизопроксилу фумар= атом та антагоністами Н₂-рецепторів рекомендується збільшення дози атазанавіру до 400 мг та 100 мг ритонавіру. Не слід перевищувати дозу, еквівалентну фамотидину по 40 мг 2 рази на добу.

Фамотидин 20 мг 2 рази на добу <= /span>

Атазанавір AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)*<= o:p>

Атазанавір C_max ↓21 % (↓36 % ↓= ;4 %)*

Атазанавір C_min ↓19 % (↓37 % ↑= ;5 %)*

Фамотидин 40 мг 2 рази на добу <= /span>

Атазанавір AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)*=

Атазанавір C_max ↓23 % (↓36 % ↓= ;8 %)*

Атазанавір C_min ↓25 % (↓47 % ↑= ;7 %)*

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з атазанавіром/ритонавіром при підвищеній дозі 400/100 мг 1&n= bsp;раз на добу<= /p>

Фамотидин 20 мг 2 рази на добу <= /span>

Атазанавір AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)= *

Атазанавір C_max ↑18 % (↑6,7 % ͛= 3;31 %)*

Атазанавір C_min ↑24 % (↑10 % ↑39&n= bsp;%)*

Фамотидин 40 мг 2 рази на добу <= /span>

Атазанавір AUC ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)= *

Атазанавір C_max ↔5 % (↓17 % ↑= 8,4 %)*

Атазанавір C_min ↔1,3 % (↓10 % ͛= 3;15 %)*

* Порівнян= о з атазанавіром по 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром по 100 = мг 1 раз на добу і тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг все як одноразову дозу з їжею. Порівняно з 300 мг атазанавіру та 100 мг ритонавіру без тенофовіру дизопроксилу фумарату очікується, що концентрації атазанав= іру додатково знизяться приблизно на 20 %. Меха= нізм взаємодії полягає у зменшенні розчинності атазанавіру внаслідок підвищенн= я рН у травному тракті при застосуванні блокаторів Н₂-гістамінових рецепторів.

Інгібітори протонної помпи

Омепразол 40 мг 1 раз на добу<= /span> <= /span>

(атазанавір 400 мг з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу= )

Атазанавір (зранку): 2 год після омепразолу

Атазанавір AUC ↓61 % (↓65 % ↓55 %)<= o:p>

Атазанавір C_max ↓66 % (↓62 % ↓= ;49 %)

Атазанавір C_min ↓65 % (↓71 % ↓= ;59 %)

О= дночасне застосування Атазавіру з ритонавіром та інгібіторами протонної помпи не рекомендується. Якщо така комбінація вважається необхідною, рекомендується контроль стану паці= єнта при збільшенні дози атазанавіру до 400 мг разом з ритонавіром 100&nb= sp;мг; дози інгібіт= орів протонної помпи, порівнянні з омепразолом 20 мг, не слід перевищувати (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>

Омепразол 20 мг 1 раз на добу <= /span>

(атазанавір 400 мг 1 = раз на добу з ритонавіром 100 мг 1&nbs= p;раз на добу)

Атазанавір (зранку): 1 год після омепразолу

Атазанавір AUC ↓30 % (↓43 % ↓14 %)*=

Атазанавір C_max ↓31 % (↓42 % ↓= ;17 %)*

Атазанавір C_min ↓31 % (↓46 % ↓= ;12 %)*

* У порівнянні з атазанавіром 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу.<= o:p>

Зниження показників AUC, C_ma=
x, і C_min не зменшувалося при збільшенні дози атазанавіру/ритонавіру (40= 0 мг/100 мг 1 раз на добу), які застосовували окремо від омепразолу через 12 год= ин. Аналогічні резу= льтати очікуються при застосуванні інших інгібіторів протонної помпи. Зменшення експо= зиції атазанавіру може негативно впливати на ефективність препарату. Механізм взаємо= дії полягає у зменшенні розчин-ності атазанавіру внаслідок підвищення рН у травному тракті при застосуванні інгібіторів протонної помпи.

Антациди

Антациди та лікарські засоби, що містять буфери <= /span>

З= ниження концентрації атазанавіру у плазмі крові може бути наслідком підвищеної рН шлунка, якщо антациди або інші буферні засоби застосовувати одночасно з препаратом.

Атазавір слід застосовувати за 2 години або через 1 годину після застосування антацидів або буферизованих лікарських засобів.

АНТАГОНІСТИ Α₁-АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ <= /span>

А= льфузозин <= /span>

Збіл= ьшення концентрації альфузозину у плазмі крові може призвести до артеріальної гіпотензії. Механізмом взаємодії є інгібування CYP3A4 за допомо= гою атазанавіру та/або ритонавіру.

О= дночасне застосування альфузозину та Атазавіру протипоказано (див. розділ «Протипоказа= ння»)

АНТИКОАГУЛЯНТИ

В= арфарин <= /span>

Одночасне застосування з атазанавіром має потенціал для збільшення а= бо зменшення концентрації варфарину.

Рекомендується регулярно контро= -лювати мі= жнародне нормалізоване відношення (МНВ) під час лікування Атазавіром, особливо на початку терапії.

П= РОТИЕПІЛЕПТИЧНІ ЗАСОБИ

К= арбамазепін <= /span>

Атазанавір може збільшити рівень карбамазепіну у плазмі крові через інгібування CYP3A4.
Через ефект індукції карбамазепіну зменшення експозиції атазанавіру не мо= же бути виключено.

Карбамазеп= ін слід застосовувати з обережністю у комбінації з Атазавіром. При необхідно= сті слід контролювати концентрації карбамазепіну в сироватці крові та відпові= дно відрегулювати дозу. Необхідно здійснювати тісний моніто-ринг вірусологічн= ої реакції пацієнта.

Ф= енітоїн, фенобарбітал

Ритонавір може зменшити рівень фенітоїну та/або фенобарбіталу у плазмі крові через індукцію CYP2C9 та CYP2C19.
Через індукуючий ефект фенітоїну/ фенобарбіталу не можна виключити зменше= ння експозиції атазанавіру.

Фенобарбіт= ал і фенітоїн слід застосовувати з обережністю у поєднанні з атазанавіром/ритонавіром. Якщо атазанавір/ритонавір застосовувати одночас= но з фенітоїном або фенобарбіталом, може знадобитися коригування дози фенітоїну або фенобарбіталу. Необхідно проводити ретельний моніторинг вірусологічної реакції пацієнта.

Л= амотриджин

Одночасне застосування ламотриджину та атазанавіру/ритонавіру може призвести до зниження концентрації ламотриджину у плазмі крові через інду= кцію UGT1A4.

Ламотриджин слід застосовувати з обережністю у поєднанні з атазанавіром/ритонавіром. При необхідності слід контролювати концентрації ламотриджину і відповідно відрегулювати дозу.

П= РОТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ ТА ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

Протипухлинні засоби

Іринотекан

Атазанавір інгібує UGT і може заважати метаболізму іринотекану, в результаті чого підвищується токсичність іринотекану.

Пацієнтам потрібен ретель= ний нагляд через можливе виникнення небажаних реакцій, пов’язаних з іринотека= ном.

Імунодепресанти

Ц= иклоспорин

Т= акролімус

С= иролімус <= /span>

К= онцентрація цих лікарських засобів може збільшуватися при одночасному застосуванні з = атазанавіром за рахунок інгібування CYP3А4<= /span>

Р= егулярний моніторинг терапевтичної концентрації цих лікарських засобів рекомендуєть= ся до стабілізації плазмових рівнів.

СЕРЦЕВО-СУДИННІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Антиаримічні засоби

А= міодарон, лідокаїн для системного застосування, хінідин

Може збільшуватися концен= трація цих лікарських засобів при одночасному застосуванні з препаратом. Механізм взаємодії аміодарону або лідокаїну для системного застосування та атазана= віру – пригнічення CYP3A. Хінідин має вузький терапевтичний діапазон і протипоказаний через можливе пригнічення CYP3А препарату.

Необхідна обережність та терапевтичний моніторинг концентрацій цих препаратів. Супутнє призначення хінідину протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Блокатори кальцієвих каналів

Б= епридил

Атазанавір не слід застосовуват= и в комбінації з лікарськими засобами, які є субстратами CYP3A4, і мають вузь= кий терапевтичний індекс.

Одночасне застосування з бепридилом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Д= илтіазем

180 мг 1 раз на добу

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу)

Д= илтіазем AUC ↑1= 25 % (↑109 % ↑141 %)

Д= илтіазем C_{max
↑98 % (↑78 % ↑119 %)}
Д= илтіазем C_{min
↑142 % (↑114 % ↑173 %)}=

Дезацетил-дилтіазем AUC ↑165 % (↑145 % ↑= 187 %)

Дезацетил-дилтіазем C_max ↑172 % (↑144&nb= sp;% ↑203 %)

Дезацетил-дилтіазем C_min ↑121 % (↑102&nb= sp;% ↑142 %)

Не спостерігалося суттєвого впл= иву на концентрації атазанавіру. Збільшувався максимальний PR інтервал порівн= яно з одним атазанавіром. Одночасне введення дилтіазему та атазанавіру/ритона= віру не вивчено. Механізм взаємодії дилтіазему з атазанавіром – інгібіція CYP3= A4.

Рекомендується початкове зменшення дози дилтіазему на 50 %, з наступним титруванням, при необхідності, і моніторинг ЕКГ.

Верапаміл

Концентрації верапамілу у сироватці крові можуть бути підвищені атазанавіром через інгібування CYP3A4.

С= лід з обережністю застосовувати комбінацію верапаміл та атазанавір.

К= ОРТИКОСТЕРОЇДИ <= /span>

Флутиказону пропіонат інтраназально 50 мкг

4 рази на добу протягом 7= днів

(ритонавір,

капсули по 100 мг 2&= nbsp;рази на добу)

Рівні флутиказону пропіонату у плазмі крові значно збільшувалися, у той час як рівень кортизолу зменшувався приблизно на 86 % (90 % довірчий інтервал 82‒89 %). Можна очі= кувати більшого ефекту при інгаляційному застосуванні флутиказону пропіонату. При сумісному застосуванні ритонавіру та інгаляційних (або інтраназальних) препаратів флутиказону пропіонату відзначався розвиток системних побічних реакцій системних кортикостероїдів (синдром Кушинга, пригнічення кори надниркових залоз); подібні ефекти можливі при супутньому застосуванні з іншими системними кортикостероїдами, що метаболізуються ізоферментом CYP3А4, наприклад з будесонідом. Системний вплив флутиказону пропіонату на рівні ритонавіру у плазмі крові невідомий. Механізм взаємодії повʼязаний з індукцією CYP3A4.

Сумісне застосування флутиказону пропіонату та атазанавіру/ритонавіру не рекомендується, крім випадків, коли потенційна користь терапії перевищує ризик системних побіч= них реакцій системних кортикостероїдів (див. розділ «Особливості застосування»). Слід розглянути необхідність зниження дози глюкокортикостероїдів, враховуючи місцеві та системні побічні ефекти, або слід застосовувати глюкокортикостероїди, які не є субстратами C= YP3А4 (наприклад бекламетазон). Крім того, у разі припинення терапії глюкокортикостероїдами дозу слід зменшувати поступово протягом тривалого часу.

З= АСОБИ, ЩО ЗАСТОСОВУЮТЬСЯ ПРИ ПОРУШЕННІ ЕРЕКТИЛЬНОЇ ФУНКЦІЇ

Інгібітори ФЕД-5

С= илденафіл, тадалафіл, варденафіл

Силденафіл, тадалафіл та варденафіл метаболізуються шляхом CYP3А4. При сумісному застос= уванні атазанавіру з інгібіторами ФЕД-5 можливе значне збільшення концентрації інгібіторів ФЕД-5 і посилення їх побічних реакцій, таких як артеріальна г= іпотензія, порушення зору, пріапізм. Механізм цієї взаємодії – інгібування CYP3A4.

Паці= єнтів слід попередити про виникнення побічних явищ при застосуванні інгібіторів ФЕД-5 для лікування еректильної дисфункції разом з Атазавіром (див. розділ «Особливості застосування»). Відо= мо про виникнення легеневої артеріальної гіпертензії при застосуванні силденафіл= у та атазанавіру.

ЛІКАРСЬКІ ТРАВИ

П= репарати звіробою (H= ypericum perforatum) <= /span>

Очікується, що одночасне застосування звіробою з атазанавіром призведе до значного зниження рівня атазанавіру у плазмі крові. Цей ефект може бути пов'язаний з індукцією CYP3A4. Існує ризик втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентнос= ті.

К= омбінація препаратів звіробою та Атазавіру протипоказана.

Г= ОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Е= тинілестрадіол 25 мкг + норгестимат (атазанавір 300 мг 1 раз на добу та ритонавір 100= мг 1 раз на добу)

Етинілестрадіол AUC ↓1= 9 % (↓25 % ↓13 %)

Е= тинілестрадіол C_{max
↓16 % (↓26 % ↓5 %)}

Етинілестрадіол C_{min
↓37 % (↓45 % ↓29 %)}

Н= оргестимат AUC ↑8= 5 % (↑67 % ↑105 %)

Норгестимат C_{max
↑68 % (↑51 % ↑88 %)}

Норгестимат C_{min
↑102 % (↑77 % ↑131 %)}

Незважаючи на те, що концентрац= ія етинілестрадіолу була підвищена при застосуванні одного атазанавіру, через інгібування UGT та CYP3A4 атазанавіром, чистим ефектом атазанавіру/ритона= віру є зменшення рівня етинілестрадіолу через індукуючий ефект ритонавіру.

Збільшення прогестинової експозиції може спричинити побічні ефекти (наприклад, резистентність до інсуліну, дисліпідемія, прищі та виявлення плям), що, імовірно, впливає на відповідність.

Р= екомендується використовувати контрацептиви з вмістом етинілестрадіолу не менше 30 = ;мкг. Потрібно суворо дотримуватися призначених доз контрацептива. Одночасне застосування атазанавіру/ ритонавіру з іншими гормональними контрацептива= ми або пероральним контрацептивами, що містять норгестимат або прогестерон, = не вивчено, тому така комбінація не рекомендується. Рекомендується альтернативний надійний метод контрацепції.

Е= тинілестрадіол 35 мкг + норетин= дрон

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу)

Етинілестрадіол AUC ↑4= 8 % (↑31 % ↑68 %)

Етинілестрадіол C_{max
↑15 % (↓1 % ↑32 %)}

Етинілестрадіол C_{min
↑91 % (↑57% ↑133 %)}

Норе= тиндрон AUC ↑110 % (↑68 % ↑162 %)

Норетиндрон C_{max
↑67 % (↑42 % ↑196 %)}

Норе= тиндрон C_min ↑262 % (↑157 % ↑40= 9 %)

Збільшення прогестинової експоз= иції може спричинити побічні ефекти (наприклад, резистентність до інсуліну, дисліпідемія, прищі та виявлення плям), що, імовірно, впливає на відповідність.

ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

С= имвастатин <= /span>

Л= овастатин <= /span>

С= имвастатин і ловастатин значною мірою метаболізуються з участю C= YP3А4, і їх конце= нтрація в крові може підвищуватися при одночасному застосуванні з атазанавіром. =

О= дночасне застосування симвастатину і ловастатину з атазанавіром протипоказано через підвищений ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз (див. розділ «Протипок= азання»).

Аторвастатин

Р= изик міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується при застосуванні аторвастат= ину, що також метаболізується CYP3А4. <= /span>

О= дночасне застосування атазанавіру з аторвастатином не рекомендується. Якщо застосування аторвастатину є необхідним, слід призначати найменшу дозу аторвастатину і спостерігати за пацієнтом (див. розділ «Особливості застосування»).

П= равастатин

Ф= лувастатин <= /span>

Не вивчалася. Є дані, що = при сумісному застосуванні з інгібіторами протеази можливе збільшення експози= ції правастатину та флувастатину. Правастатин не метаболізується CYP3А4, а флувастатин частково метаболізується C= YP2С9.

Необхідна обережність.

ІНГАЛЯЦІЙНІ ß-АГОНІСТИ

Сальметерол

Одночасне застосування з атазан= авіром може призвести до збільшення концентрації сальметеролу та збільшення побі= чних ефектів, повʼязаних із сальметеролом. Механізм взаємодії – інгібування CYP3A4 за допомогою атазанавіру та/або ритонавіру.=

Одночасне застосування сальмете= ролу з атазанавіром не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»)= .

ОПІОЇДИ

Бупренорфін, 1 раз на добу, стабільна підтримуюча доза

(атазанавір 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)

Бупренорфін AUC ↑67 %

Бупренорфін C_max ↑37 = ;%

Бупренорфін C_min ↑69 = ;%

Норбупренорфін AUC ↑1= 05 %

Норбупренорфін Cmax ↑61 %

Норбупренорфін Cmin ↑101 %

Механізм взаємодії – CYP3A4 і UGT1A1 інгібіція. Концентрація атазана= віру (при застосуванні з ритонавіром) суттєво не змінювалась.

Одночасне застосування з атазанавіром і ритонавіром вимагає клінічного моніторингу седації та когнітивних ефектів. Можна розглянути зниження дози бупренорфі= ну.

М= етадон, стабільна підтримуюча доза <= /span>

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу)

Суттєвого впливу на концентрацію метадону не спостерігалося. Призначення низької дози ритонав= іру (100 мг 2 рази на добу) суттєво не впливало на концентрацію метадону= . На підставі цих даних при одночасному застосуванні метадону з атазанавіром взаємодія не очікувалася.

При застосуванні метадону разом= з атазанавіром коригуваня дози не потрібно.

Л= ЕГЕНЕВА АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ

ФЕД-5 інгібітори

Силденафіл

О= дночасне застосування атазанавіру/

р= итонавіру може призвести до збільшення концентрації інгібіторів ФЕД-5 та посилення побічних ефектів, пов’язани= х з інгібіторами ФЕД-5.

М= еханізм взаємодії – інгібування CYP3A4 за допомогою атазанавіру та/або ритонавіру.=

Безпечна та ефективна доза у комбінації з атазанавіром не була встановлена для силденафілу при лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії. Силденафіл, який застосовується для лікування легеневої артеріальн= ої гіпертензії, протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).=

СЕДАТИВНІ ЗАСОБИ

Бензодіазепіни

Мідазолам

Тріазолам

Мідазолам і трі= азолам метаболізуються CYP3А4. Сумісне застосування Атазору може спричинити значне підвищення концентрації бензодіазепінів у плазмі крові. Жодного дослідження взаємодії атазанавіру з бензодіазепінами проведено не було. На основі д= аних для інщих інгібіторів CYP3A4 очікується, що концентрації мідазоламу у пла= змі крові будуть значно вищі, якщо мідазолам вводити перорально. Дані про одночасне застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази свідчать про можливе               3-4-разове збільшення рів= ня мідазоламу у плазмі крові.

Одночасне застосування атазанавіру з тріазоламом або пероральним мідазоламом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), тоді як обережн= ість слід застосовувати при одночасному застосуванні атазанавіру та парентерального міодзоламу. Одночасне застосування атазанавіру з парентеральним= мідазоламом слід проводити у відділенні інтенсивної терапії або аналогічних закладах,= де є можливість надання термінової допомоги у разі виникнення пригнічення дихання або тривалої седації. Слід враховувати дози мідазоламу, особливо = якщо вводиться не одна доза.

У випадку відміни ритонавіру з рекомендованого режиму лікування посиленим атазанавіром див. розділ «Особливості застосування».

Ті ж самі рекомендації щодо взаємодії лікарських засобів будуть застосовуватися, окрім:

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>· що одночасне застосування не рекомендується із тенофовіром, боцепревір= ом, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом, інгібіторами протонної помпи та бупренорфіном;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>· що одночасне застосування з фамотидином не рекомендується, але при необхідності атазанавір без ритонавіру слід вводити через 2 години після фамотидину або = за 12 г= один перед ним. Жодна окрема доза фамотидину не повинна перевищувати 20 мг,= а загальна добова доза фамотидину не повинна перевищувати 40 мг.<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-no-pr= oof: yes'>

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>· необхідно враховувати, що:

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>· о= дночасне застосування вориконазолу та атазанавіру без ритонавіру може впливати на концентрацію атазанавіру;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>· о= дночасне застосування флутиказону та атазанавіру без ритонавіру може збільшити концентрацію флутиказону по відношенню до флутиказону, що вводиться окремо;=

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>· я= кщо пероральний контрацептив застосовувати разом з атазанавіром без ритонавіру, рекомендується, щоб пероральний контрацептив не містив більше 30 м= кг етинілестрадіолу;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>· л= амотриджин не потребує коригування дози.

Діти

Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Перед призначенням препарату слід дослідити індивідуальну вірусну резистентність та анамнез пацієнта.

Хоча було доведено, що ефективне придушення вірусу антиретровірусною терапією істотно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, не можна виключити залишковий ризик. Пацієнтів необхідно попереджати про те, що антиретровірусна терапія не запобігає ризи= ку передачі ВІЛ через кров або під час статевих контактів, у звʼязку з чим слід вживати запобіжних заходів.

Одночасне застосування атазанавіру з ритонавіром у дозах понад 100 мг 1 раз на добу не було клінічно оцінено. Застосування більш високих доз ритонавіру може змінити профіль безпеки атазанавіру (серцевий ефект, гіпербілірубінемія), тому не рекомендується. Тільки тоді, коли атазанавір з ритонавіром одночасно застосовувати з ефавіренцом, можна розглянути збільшення дози ритонавіру до 200 мг 1 раз на добу. У цьому випадку обґрунтовано належний клінічний моніторинг (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и» нижче).

Пацієнти із супутніми захворюван= нями

Печінкова недостатність. = Атазанав= ір метаболізується головним чином у печінці, і підвищена концентрація у плазмі крові спостерігається у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Даних щодо безпеки та ефективнос= ті застосування атазанавіру пацієнтам із тяжкими захворюваннями печінки немає.= Пацієнт= и з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик серйозних та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. У разі наявності супутньої антивірусної терапії гепатиту В або С слід звернутися також до відповідних інструкцій для медичн= ого застосування для цих лікарських засобів.

Пацієнти з наявною дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінова= ної антиретровірусної терапії, їхній стан слід контролювати відповідно до стандартної практики. При виявленні погіршання функції печінки необхідно тимчасово припинити застосув= ання противірусних препаратів або відмінити їх.

Ниркова недостатність. <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:RU'>Коригування дози не потрібно. Однак пацієнтам, які перебувають не гемодіалізі, Атазавір не рекомендується для застосування.

Подовження інтервалу QT. Спостерігалося дозоповʼязане безсимптомне подовження PR інтервалу з атазанавіром. Обережно слід застосов= увати лікарські засоби, які, як відомо, індукують продовження PR інтервалу. Паціє= нтам з уже наявними проблемами серцевої провідності (атріовентрикулярна блокада = ІІ ступеня або блокада ніжки пучка Гіса) Атазавір слід застосовувати з обережн= істю і тільки тоді, коли користь перевищує ризик. Особливу обережність слід застосовувати при призначенні Атазавіру одночасно з лікарськими засобами, я= кі мають потенціал для збільшення інтервалу QT та/або у пацієнтів з попередніми факторами ризику (брадикардія, вроджений подовжений інтервал QT, дисбаланс електролітів.

Пацієнти з гемофілією. У хворих на гемофілію типу А і В при лікуванні інгібіторами протеази спостерігалися кровотечі, у тому числі спонтанні шкірні крововиливи і гемартрози. Деяким з цих пацієнтів було потр= ібно введення фактора VIII. Більш ніж у половини пацієнтів лікування інгібіторами протеази було продовжено або відновлено після перерв= и. Припускають причинний звʼязок кровотеч з лікуванням, хоча механізм так= ої дії інгібіторів протеази не зʼясований. Хворих на гемофілію слід попередити про можливість та= ких ускладнень.

Перерозподіл жиру та метаболічні порушення

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси т= іла та рівня ліпідів крові та глюкози. Такі зміни можуть бути частково пов'язан= і з контролем за хворобою та стилем життя. Для ліпідів у деяких випадках є дока= зи ефекту лікування, тоді як для збільшення маси тіла немає суттєвих доказів, = що стосуються цього для будь-якого конкретного лікування. Необхідно проводити моніторинг рівня ліпідів крові та глюкози відповідно до встановлених рекомендацій щодо лікування ВІЛ. Для усунення ліпідних розладів необхідна консультація з фахівце= м. У клінічних дослідженнях показано, що атазанавір (з або без ритонавіру) індук= ує дисліпідемію меншою мірою, ніж порівняльні препарати.

Гіпербілірубінемія

У пацієнтів, які отримували атазанавір, спостерігалися випадки оборотного збільшення рівня непрямого (вільного) білірубіну, пов’язаного з пригніченням уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (УГТ). Підвищення печінкових трансаміназ, які виникають при підвищеному білірубіні у пацієнтів, які отримують атазанавір, слід оцінювати за альтернативними етіологіями. Якщо жовтяниця або пожовтіння склери небажані для пацієнта, можна застосовувати альтернативну антиретровірусну терапію. Зниження дози препарату не рекомендується, оскільки це може призвести до втрати терапевтичного ефекту = або до розвитку резистентності.

Індіна= вір також асоціюється з непрямою (неконʼюгованою) гіпербілірубінемією через пригнічення УГТ. Комбінація атазанавіру та індинавіру не вивчалась, тому во= на не рекомендована для застосування.

Відміна ритонавіру тільки в обмежувальних умовах

Рекомендоване стандартне лікуван= ня ‒ Атазавір, посилений ритонавіром, яке забезпечує оптимальні фармакокінетичні параметри та рівень вірусологічного придушення.

Відміна ритонавіру з посиленої схеми лікування Атазавіром не рекомендується, але може розглядатися у дорослих хворих у дозі 400 мг = 1 раз на добу з їжею лише при наступних комбінованих обмежувальних умовах:

·&nb= sp;     відсутність попереднього вірусологічного невдалого лікування;=

·&nb= sp;     невиявлене вірусне навантаження протягом останніх 6 місяців за поточним режимом;

·&nb= sp;     вірусні штами, які не покривають повʼязаних з ВІЛ асоційованих мутацій (RAM) до поточного реж= иму.

Лікування Атазавіром без ритонавіру не слід розглядати для пацієнтів, я= ких лікують основними схемами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат, та іншими супутніми препаратами, які знижують біодоступність атазанавіру (див.= розділ «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» стосовно виведення ритонавіру з рекомендованого посиленого режиму лікування атазанавіром) або у разі сприйн= ятої стимулюючої відповідності.

Атазавір без ритонавіру не слід застосовувати вагітним, оскільки це мож= е призвести до неоптимального впливу, який спричиняє особливу занепокоєність щодо <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>материнс= ької інфекції та вертикальної передачі.

= Жовчнокам’яна хвороба. При застосуванні атазанавіру повідомляли про жовчнокам’яну= хворобу. Деяких пацієнтів госпіталізувал= и для відповідного лікування, а деякі мали ускладнення. Якщо ознаки жовчнокам’яної хвороби не зникають, слід тимчасово або повністю припинити терапію Атазавір= ом.

Хронічне захворювання нирок. Про хронічне захворювання нирок у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували атазанавір з ритонавіром або без нього, повідомляли під час постмаркетингового нагляду. Велике спостережне дослідження показало зв'язок між збільшенням частоти хронічних захворювань нирок та сукупним впливом режиму, що містить атазанавір/ритонавір, у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з початково нормальним показником оціночної швидк= ості клубочкової фільтрації. Ця асоціація спостерігалася незалежно від впливу тенофовіру дизопроксилу. Регулярний контроль функції нирок у хворих слід підтримувати протягом усієї тривалості лікування (див. розділ «Побічні реак= ції»).

Нефролітіаз. При застосуванні атазанавіру повідомляли про нефролітіаз. Деяких пацієнтів госпіталізували для відповідн= ого лікування, а деякі мали ускладнення. У деяких випадках нефролітіаз був пов’язаний із гострою нирковою недостатністю або нирковою недостатністю. Якщо виникають ознаки або симптоми нефролітіазу, може розглядатися тимчасова перерва або припинення лікування.<= /o:p>

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть з’явитися ознаки запальної реакції у відповідь на інфекцію з безсимптомним або опортуністичним перебігом, що може спричинити тяжкі кліні= чні стани або загострення симптомів. Як правило, такі симптоми спостерігаються протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та інтерстиціальна плазмоклітинна пневмонія (Pneumocy= stis carinii). Необхідно визначати тяжкість буд= ь-яких запальних симптомів і призначати відповідне лікування. Встановлено також, що аутоімунні розлади (такі як захворювання Грейвса та аутоімунний гепатит) відбуваються = при встановленні імунної реактивації; однак, повідомлення про час початку є біл= ьш змінним, і ці події можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз. Незважаю= чи на те, що етіологія вважається багатофакторною (в тому числі застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, важка імуносупресія, індекс маси тіла), випадки остеонекрозу відзначалися, зокрема, у пацієнтів з розвиненою ВІЛ-інфекцією та/або тривалим впливом комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Пацієнтам слід звернутися до лік= аря при появі болю у суглобах, скутості у суглобах або утруднення при ходьбі.

Висипи та пов’язані з ними синдроми. Макулопапульозні висипи, зазвичай легкого або помірного ступеня, можуть спостерігатися протягом перших 3 тижнів терапії препаратом = Атазавір. При застосуванні атазанавіру можуть спостерігатися синдром Стівенса-Джонсон= а, мультиформна еритема, медикаментозні висипи з еозинофілією, токсичні шкірні реакції (DRESS) та системні симптоми. При перш= их проявах будь-яких шкірних реакцій слід припинити застосування препарату. Як= що у пацієнта розвинувся синдром Стівенса-Джонсона або DRESS, препарат А= тазавір надалі не застосовувати.

Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами

Комбінація = Атазавіру з аторвастатином не рекомендується.

Одночасне застосування Атазавіру з невірапіном або ефавіренцом не рекомендується.

Якщо необхі= дна комбінація Атазавіру з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, дози Атазавіру і ритонавіру збільшувати до 400 мг і 200 мг відповідно, у поєднанні з ефавірензом; терапію проводити з ретельним клінічним контролем<= /span>.

Атазанавір метаболізується головним чином CYP3А4. Одночасне застосування Атазавіру з лікарськими засобами, що пригнічують CYP3А4, не рекомендується.

З особливою обережністю слід призначати інгібітори ФЕД-5 (силденафіл, тадалаф= іл і варденафіл) для лікування еректильної дисфункції; таким пацієнтам Атазавір і ритонавір призначати у низьких дозах. При одночасному застосуванні Атазавір= у з цими лікарськими засобами можливе значне збільшення концентрації інгібіторів ФЕД-5 та посилення побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, розла= ди зору і пріапізм.

Одноча= сне застосування вориконазолу та Атазавіру з ритонавіром не рекомендується, якщо тільки користь прийому вориконазолу не перевищує ризики.<= /p>
У більшості пацієнтів очікується зменшення експозиції як вориконазолу, так і атазанавіру. У невеликої кількості пацієнтів без функціонального алеля CYP2C19 очікується значне підвищення експозиції вориконазолу.

Одноча= сне застосування атазанавіру/ритонавіру з флутиказоном або іншими глюкокортикостероїдами, що метаболізуються CYP3А4, не рекомендується, якщо потенційна користь від лікування системними кортикостероїдами не перевищує ризик виникнення побічн= их ефектів, включаючи синдром Кушинга і пригнічення функції надниркових залоз.=

При од= ночасному застосуванні сальметеролу з атазанавіром/ритонавіром підвищується ризик побічних реакцій з боку серцево-судинної системи, пов’язаних із сальметерол= ом. Комбінація сальметеролу та Атазавіру не рекомендується.
Абсорб= ція атазанавіру може зменшуватися, коли рН у шлунку збільшується з будь-яких причин.

Комбін= ація Атазавіру з інгібіторами протонної помпи не рекомендується.

Якщо комбінація Атазавіру з інгібіторами протонної помпи є необхідною, рекомендується медичний нагляд і збільшення дози Атазавіру до 400 мг, а ритонавіру до 100 мг; дози інгібіторів протонної помпи не повинні перевищувати відповідні дози омепразолу 20 мг.

Одноча= сне застосування атазанавіру з гормональними пероральними контрацептивами, що містять прогестерон (крім норгестимату), не вивчали. Тому така комбінація н= е рекомендована.

Діти<= /span>

Безпечність

Безсимптомне збільшення інтервалу PR спостерігалося частіше у педіатрич= них пацієнтів, ніж у дорослих. Безсимптомна атріовентрикулярна блокада І і ІІ ступенів була зареєстрована у педіатричних пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Обережно слід застосовувати лікарські засоби, які, як відомо, індукують продовження PR. У педіатричних пацієнтів з попередніми проблемами провідності (атріовентрикулярна блокада ІІ ступеня або блокада ніжки пучка Гіса) Атазавір слід застосовувати з обережністю і тільки в тому випадку, як= що переваги перевищують ризик. Кардіологічний моніторинг рекомендується на основі наявн= ості клінічних даних (наприклад, брадикардії).

Ефективність

Атазанавір/ритонавір неефективний у штамів вірусу, що містять кілька мутацій резистентності.<= /o:p>

Допоміжні речовини

Лактоза. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносим= ості галактози, дефіцитом лактази, глюкозо-галактозною мальабсорбцією препарат не застосовувати.

&= nbsp;

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Помірний обсяг даних у вагітних жінок (від 300 до 1000 результатів вагітності) вказує на відсутність вродженої токсичності атазанавіру. Дослідження на тваринах не свідчать про репродуктивну токсичні= сть. Застосування атазанавіру з ритонавіром можна розглядати у період вагітності лише у випад= ку, якщо потенційна користь виправдовує потенційний ризик.

Невідомо, чи атазанавір з ритонавіром, введені матері у період вагітності, посилить фізіологічну гіпербілірубінемію та призведе до білірубінової енцефалопатії у новонароджених та немовлят. У передпологовий період потрібен додатк= овий моніторинг.

ВІЛ-ін= фіковані жінки повинні уникати годування груддю у зв’язку з ризиком інфікування немовляти.

У післяпологовий період слід ретельно контролювати стан пацієнток ч= ерез підвищення ризику виникнення побічних реакцій.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів слід поінформувати про можливість виникнення запаморочення= при прийомі атазанавіру.

Спосіб застосування та дози.

Рішення про початок терапії приймає лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекцій.<= o:p>

Препарат застосовувати внутрішньо. Капсули ковтати цілими.

Дорослі

Рекомендована доза Атазавіру ‒ 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу з їжею. Ритонавір використовується як посилювач фармакокінетики атазанавіру (див. розділ «Особливості застосування»: Відміна ритонавіру тільки в обмежувальних умовах).<= /o:p>

Діти (віком від 6 до 18 років і масою тіла не менш= е 15 кг)

Дозу капсул атазанавіру для дітей визначати на основі маси тіла, як пок= азано у таблиці нижче, і не слід перевищувати рекомендовану дозу для доросли= х. Атазавір потрібно приймати разом з ритонавіром і разом з їжею.

Доза для дітей (віком від 6 до 18 років і мас= ою тіла не менше 15 кг) для Атазавіру з ритонавіром

Маса тіла (кг)

Атазавір, 1 раз на добу

Ритонавір, 1 раз на добу

Від 15= до 35

200 мг=

100 мг=

Не мен= ше 35

300 мг=

100 мг=

Особливі популяції

Ниркова недостатність=

Корекція дозування не потрібна. Атазавір з ритонавіром не рекомендується пацієнтам, які проходять гемодіаліз (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність

Атазанавір, капсули, з ритонавіром не вивчали у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Атазавір з ритонавіром слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з легким порушенням печінки. Атазавір з ритонавіром не слід застосовувати пацієнтам з помірними та важкими порушеннями печінки (див. ро= зділи «Протипоказання» і «Особли= вості застосування»).<= /o:p>

У випадку відміни ритонавіру з початкового рекомендованого ритонавір-посиленого режиму непосилений Атазавір може підтримуватися у пацієнтів з легким порушенням печінки у дозі 400 мг та у пацієнтів з помірним порушенням печінки зі зменшеною дозою 300 мг 1 раз на до= бу з їжею. Непосилений Атазавір не слід застосовувати пацієнтам з важкими порушеннями функції печінки.

Вагітність і післяпологовий пері= од

ІІ та ІІІ триместри вагітності

Атазавір 300 мг з ритонавіром 100 мг може не забезпечити достатнього впливу атазанавіру, особливо якщо активність атазанавіру або вс= ього режиму може бути скомпрометована через резистентність до ліків. Оскільки іс= нує обмежена кількість наявних даних та внаслідок різноманітності між пацієнтам= и у період вагітності, терапевтичний моніторинг лікарських засобів (ТМЛЗ) може розглядатися як забезпечення належного впливу.

Ризик подальшого зменшення експозиції атазанавіру очікується, коли атазанавір вводиться з лікарськими засобами, які, як відомо, зменшують його експозицію (наприклад, тенофовіру дизопроксилу фумарат або антагоністи Н2-рецепторів).

·      Якщо необхідний тенофовіру дизопроксилу фумарат або антагоністи Н₂-рецепторів, слід врахову= вати збільшення дози препарату Атазавір 400 мг з ритонавіром 100&n= bsp;мг з ТМЛЗ.

·      Не рекомендується використову= вати Атазавір з ритонавіром для вагітних, які отримують як тенофовіру дизопрокси= лу фумарат, так і антагоністи Н₂-рецепторів.

(Див. розділ «Особливості застосування» Відміна ритонавіру тільки в обмежувальних умовах).

У післяпологовий період

Після можливого зменшення впливу атазанавіру протягом ІІ та ІІІ тримест= ру вплив атазанавіру може збільшитися протягом перших 2 місяців після пол= огів. Тому потрібно ретельно контролювати післяпологових пацієнток щодо побічних реакцій.

▪ У цей час післяпологові пацієнти повинні застосовувати ті самі рекомендації щодо дози як для невагітних пацієнтів, включаючи ті, що призна= чаються для одночасного введення лікарських засобів, які, як відомо, впливають на експозицію атазанавіру.

Діти.

Застосовувати дітям віком від 6 років.

&= nbsp;

Передозування.

Людський досвід гострого передозування атазанавіром обмежений. Одиничні дози до 1200 мг приймали здорові добровольці без симптоматичних небажа= них ефектів. При високих дозах, що призводять до високого ступеня впливу препар= ату, може спостерігатися жовтяниця через непряму (неконʼюговану) гіпербілірубінемію (без відповідних змін в аналізі функцій печінки) або продовження періоду PR (див. розділи «Особливості застосування» та «Поб= ічні реакції»).

Лікування передозування атазанавіром повинно складатися із загальних підтримуючих заходів, включаючи моніторинг життєво важливих показників та електрокардіограми (ЕКГ), а також спостереження за клінічним станом пацієнт= а. Якщо показано, виведення неабсорбованого атазанавіру повинно бути досягнуто шляхом блювання або промивання шлунка. Активоване вугілля також можна застосовувати для видалення неабсорбованого препарату. Немає специфічної протиотрути при передозуванні атазанавіром. Оскільки атазанавір інтенсивно метаболізується у печінці= і зв'язується з білками крові, діаліз є неефективним для виведення препарату = з організму.=

Побічні реакції.

Безпека застосування атазанавіру оцінювалася у комбінованій терапії з іншими антиретровірусними препаратами у пацієнтів, які приймали атазанавір 400 мг 1 раз на добу або атазанавір 300 мг і ритонавір 100 мг 1 раз на добу. Побічні реакції були однаковими у цих групах, за винятком виникнення жовтяниці і підищеного рівня білірубіну у пацієнтів, які приймали атазанавір з ритонаві= ром.

Серед пацієнтів, які отримували атазанавір 400 мг= 1 раз на добу або атазанавір 300 мг з ритонавіром по 100 мг 1 раз на добу, єдині побічні реакці= ї з будь-якою тяжкістю, про які повідомляли дуже часто, принаймні, можливо, співвідносяться з режимами, що містять атазанавір та одну або декілька НІЗТ, були нудота (20 %), діарея (10 %), жовтяниця (13 %). Серед пацієнтів, які отримували атазанавір 300 мг із ритонавіром 100 мг, частота жовтяниці становила 19 %. У більшості випадків жовтяниця була зареєстрована протягом кількох днів до декількох місяців після початку лікування.

Повідомляли про хронічне захворювання нирок у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували атазанавір із ритонавіром або без нього, під час постмаркетингового нагляду. Велике перспективне спостережне дослідження показало звʼязок між збільшенням частоти хронічних захворю= вань нирок та сукупним впливом режиму, що містить атазанавір/ритонавир, у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з початково нормальним eGFR. Ця асоціація спостерігалася незалежно від впливу тенофовіру дизопроксилу. Регулярний мон= іторинг функції нирок у хворих повинен підтримуватися протягом усієї тривалості лік= ування.

Нижче = наведено побічні реакції згідно з даними клінічних досліджень та постмаркетинговими даними. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), ч= асто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, <&nb= sp;1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000) і дуже рідко (< 1/10= 000). У межах кожної групи частот побічні реакції зазначені у порядку зменше= ння проявів.

З боку імунної системи

не<= /span>часто: гіперчутливість

З боку метаболізму

нечасто: зменшення або збільшення маси = тіла, анорексія, підвищений апетит

З боку психіки

нечасто: депресія, дезорієнтація, неспо= кій, безсоння, розлади сну, аномальні сновидіння

З боку нервової системи <= /span>

часто: головний = біль;

нечасто: периферич= на нейропатія, непритомність, амнезія, запаморочення, сонливість, спотворення смаку

З боку органів зору

часто: іктеричні= сть склери

З боку серцево-судинної системи

нечасто: шлуночкова тахікардія за типом «пірует» (torsades de pointe= s)^a

рідко: подовження інтервалу QT^a, набряк, пальпітація

нечасто: артеріальна гіпертензія=

З боку дихальної системи

нечасто: диспное

З боку травного тракту

часто: блювання, діарея, біль у живот= і, нудота, диспепсія;

нечасто: панкреатит, гастрит, здуття живота, афтозний стоматит, метеоризм, сухість у роті

З боку гепатобіліарної системи

часто: жовтяниця;<= /span>

нечасто: гепатит, холелітіазa, холестаз^a;

рідко: гепатоспленомегалія, холецистит^a

З боку шкіри і підшкірних тканин

часто: висип;<= /span>

нечасто: мультиформна еритема^a,b, токсичні шкірні висипи^a,b, = медикаментозні висипи з еозинофілією, токсичні шкірні реакції (DRESS)^a,b, ангіоневротичний набряк^a, кропив'янка, облисіння, свербіж;

рідко: синдром Стівенса-Джонсона^a,b, везикулобульозні висипи, екзем= а, вазодилатація

З боку кістково-м’язової систе= ми

нечасто: м'язова атрофія, артралгія, міалгія; =

рідко: міопатія

З боку сечовидільної системи

нечасто: нефролітіаз^a, гематурія, протеїнурія, полакіурія, інтерстиціальний нефрит, хронічна хвороба нирок^a<=
/sup>;

рідко: нирковий біль

З боку репродуктивної системи <= /span>

нечасто: гінекомас= тія

Загальні розлади <= /span>

часто: втома;

нечасто: біль у грудях, нездужання, гарячка, астенія;

рідко: порушення ходи

^a Ці побічні реакції були виявлені під час постмаркетингового нагляду, однак частоти оцінювалися шляхом статистичного обчислення на підставі загальної кількості пацієнтів, які приймали атазанавір у рандомізованих контрольних та інших доступних клінічних випробуваннях (n =3D 2321).

^b Див. опис вибраних побічних реакцій для більш детальної інформації.=

Опис вибраних побічних реакцій

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з важким імунним дефіцитом= під час ініціювання комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Повідомляли також про аутоімунні порушення (такі як захворювання Грейвса та аутоімунний гепатит); однак повідомле= ння про час початку є більш різноманітним, і ці події можуть відбутися через ба= гато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про випадки остеонекрозу, особливо у паціє= нтів із загальновизнаними факторами ризику, поширеною ВІЛ-інфекцією або тривалою експозицією комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Частота цього невідома (див. роз= діл «Особливості застосування»= ).

Метаболічні параметри<= /span>

Маса тіла і рівні ліпідів та глюкози у крові можуть збільшуватися під час антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Висип і пов'язані з ним синдроми<= o:p>

Висипання – це, як правило, легкі або середньостатисти= чні макулопапульозні висипи шкіри, які виникають протягом перших 3 тижнів почат= ку лікування атазанавіром.

При застосуванні атазанавіру було зареєстровано синдром Стівенса-Джонсона (SJS), токсичні шкірні висипи^b, медикаментозні висипи з еозинофілією, токсичні шкірні реакції (DRESS) (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Лабора= торні відхилення

Найчастіше зареєстроване лабораторне відхилення у пацієнтів, які отримували схеми, що містять атазанавір та один або декілька НІЗТ, було підвищеним загальним рівнем білірубіну, про який повідомляли переважно як підвищений непрямий (неконʼюгований) білірубін (87%, 1, 2= , 3 або 4 ступінь). Ступінь 3 або 4 підвищення сумарного білірубіну відзначали = у 37 % (6 %, 4 ступінь). Серед пацієнтів із досвідом попереднього лікування, = які отримували атазанавір 300 мг 1 раз на добу та 100 мг ритонав= іру 1 раз на добу середньою тривалістю 95 тижнів, у 53 % пацієнтів підвищувався загальний рівень білірубіну 3-4 ступеня. Серед пацієнтів без досвіду попереднього лікування, які отримували атазанавір 300 мг 1 раз на добу та 100 мг ритонавіру 1 раз на добу середньою тривалістю 96 тижнів, у 48 % пацієнтів спостерігалося підвищення загального рівня білірубіну 3-4 ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші відзначені клінічні відхилення у лабораторних показниках (3 або 4 стіпінь), про які повідомляли у ≥ 2 % пацієнтів, які отримували схеми, що містять атазанавір, і один або більше Н= ІЗТ, включали: підвищену креатинкіназу (7 %), підвищену аланінамінотрансфер= азу/ сироваткову глютамо-піровінову трансаміназу (ALT/SGPT) (5 %), низькі нейтрофіли (5 %), підвищену аспартатамінотрансферазу/сироваткову глюта= мо-щавелевооцтова трансаміназа (AST/SGOT) (3 %) та підвищена ліпаза (3 %).

Два відсотка пацієнтів, які отримували атазанавір, мали одночасне підвищення рівня ALT/AST 3-4 рівня і загального білірубіну 3-4 рі= вня.

Педіатрична популяція<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU;mso-no-pr= oof: yes'>

У педіатричних пацієнтів віком до 18 років, які одержу= вали пероральний порошок або капсули атазанавіру, профіль безпеки був загалом порівнянний з тим, який спостерігався у дорослих. У педіатричних пацієнтів = були зареєстровані як безсимптомні атриовентрикулярні блокади першого ступеня (2= 3 %) та другого ступеня (1 %). Найчастіше зареєстрована лабораторна аномалі= я у дітей, які отримували атазанавір, була підвищення загального білірубіну (≥ 2,6 разів вище норми 3-4 ступеня), що спостерігалося у 45&nbs= p;% пацієнтів.

Інші спеціальні популяції<= /u>

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту B та/або гепатиту C

Коінфіковані пацієнти більш схильні до базового підвищ= ення печінкових трансаміназ, ніж у тих, хто не має хронічного вірусного гепатиту. Відсутність відмінностей у частоті підвищення білірубіну між цими та іншими= пацієнтами без вірусного гепатиту. Частота виникнення гепатиту або збільшення трансамі= наз у пацієнтів, котрі інфіковані, є порівнянною між режимами атазанавір та компараторам (див. роз= діл «Особливості застосування»= ).

=

Термін придатності. 2 роки= .

Умови зберігання.

Зберіг= ати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

=

Упаковка.<= /p>
Капсули по 150 мг, 200 мг: по 60 капсул у контейнері, по 1 контейнеру у коро= бці з картону.

Капсули по 300 мг: по 30 капсул у контейнері, по 1 контейнеру у коробці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.=

Виробник. Гетеро Лабз Лімітед/= Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та ад= реса місця провадження його діяльності.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіме= тла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія/ Unit&= nbsp;III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.

Маса тіла (кг)	Атазавір, 1 раз на добу	Ритонавір, 1 раз на добу
Від 15= до 35	200 мг=	100 мг=
Не мен= ше 35	300 мг=	100 мг=

З боку імунної системи	не<= /span>часто: гіперчутливість
З боку метаболізму	нечасто: зменшення або збільшення маси = тіла, анорексія, підвищений апетит
З боку психіки	нечасто: депресія, дезорієнтація, неспо= кій, безсоння, розлади сну, аномальні сновидіння
З боку нервової системи <= /span>	часто: головний = біль; нечасто: периферич= на нейропатія, непритомність, амнезія, запаморочення, сонливість, спотворення смаку
З боку органів зору	часто: іктеричні= сть склери
З боку серцево-судинної системи	нечасто: шлуночкова тахікардія за типом «пірует» (torsades de pointe= s)^a рідко: подовження інтервалу QT^a, набряк, пальпітація нечасто: артеріальна гіпертензія=
З боку дихальної системи	нечасто: диспное
З боку травного тракту	часто: блювання, діарея, біль у живот= і, нудота, диспепсія; нечасто: панкреатит, гастрит, здуття живота, афтозний стоматит, метеоризм, сухість у роті
З боку гепатобіліарної системи	часто: жовтяниця;<= /span> нечасто: гепатит, холелітіазa, холестаз^a; рідко: гепатоспленомегалія, холецистит^a
З боку шкіри і підшкірних тканин	часто: висип;<= /span> нечасто: мультиформна еритема^a,b, токсичні шкірні висипи^a,b, = медикаментозні висипи з еозинофілією, токсичні шкірні реакції (DRESS)^a,b, ангіоневротичний набряк^a, кропив'янка, облисіння, свербіж; рідко: синдром Стівенса-Джонсона^a,b, везикулобульозні висипи, екзем= а, вазодилатація
З боку кістково-м’язової систе= ми	нечасто: м'язова атрофія, артралгія, міалгія; = рідко: міопатія
З боку сечовидільної системи	нечасто: нефролітіаз^a, гематурія, протеїнурія, полакіурія, інтерстиціальний нефрит, хронічна хвороба нирок^a<= /sup>; рідко: нирковий біль
З боку репродуктивної системи <= /span>	нечасто: гінекомас= тія
Загальні розлади <= /span>	часто: втома; нечасто: біль у грудях, нездужання, гарячка, астенія; рідко: порушення ходи