ІНСТРУКЦІЯ

для медично= го застосування лікарського засобу

<= /p>

АБІРТРОН

(ABIRTRONE)=

Склад:

діюча речовина: абір= атерону ацетат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, мі= стить абіратерону ацетату 250 мг або 500 мг;

= допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза, тип А; повідон; натрію лаурилсульфат; целюлоза мікрокристалічна; кремнію діоксид колоїдний безводн= ий; магнію стеарат;

склад оболонки: спирт полівініловий (Е 1203), титану діоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), заліза оксид червоний (Е 172), зал= іза оксид чорний (Е 172).

<= /p>
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Осн= овні фізико-хімічні властивості:

дозування по 250 мг - <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>таблетки, вкриті оболонкою білого або майже білого кольору, овальної фо= рми з гравіюван= ням «250» на одному боці;

дозування по 500 мг - <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>таблетки, вкриті оболонкою фіолетового кольору, овальної форми з гравіювання= м «500» на одному боці.

Фармакотера= певтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інші = антагоністи гормонів і подібні засоби. Абіратерон. Код АТХ L02B X03.<= /p>
=

Фармакологі= чні властивості.

= Фармакодина= міка.

= Механізм дії

Абіратерону ацетат in vivo метаболізується до абіратерону, який є інгібітором біосинтезу андрогену. Зокрема, абіратерон селективно інгібує фермент 17α-гідроксилазу/C17,20-ліазу (CYP17). Даний фермент необхідний для біосинтезу андрогену у тканинах яєчок, кори надниркових залоз та пухлини простати. CYP17 каталізує перетворення прегненолону та прогестерону до попередників тестостерону, ДГЕА та андростендіону відповідно через 17α-гідроксилювання та розщеплення зв’язку C17,20. Пригнічення CYP17 т= акож призводить до підвищення продукування мінералокортикоїдів наднирковими зало= зами (див. розділ «Особливості застосування»).

Андрогенчутливий рак передміхурової залози відповідає на лікування, я= ке знижує рівень андрогенів. Однак терапія, спрямована на зниження рівня андрогенів, зокрема застосування ~~агоністів~~ агоністів лютеїнізуючого гормону рилізинг гормону (ЛГРГ) або проведення орхіектомії, знижує продукув= ання андрогенів у яєчках, але не впливає на продукування андрогенів наднирковими залозами або тканинами пухлини. Лікування із застосуванням лікарського засо= бу Абіртрон знижує сироватковий рівень тестостерону до невизначуваних показників при одночасному застосуванні з агоністами ЛГРГ (або проведення орхіектомії).

Фар= макодинаміка.

Абіратерону ацетат зменшує рівень сироваткового тестостерону та інших андрогенів сильніше, ніж агоністи ЛГРГ або орхіектомія. Це є результатом селективного пригнічення CYP17, необхідного для біосинтезу андрогенів. Cпецифічний антиген передміхурової залози (ПСА) є біологічним маркером у пацієнтів з раком передміхурової залози. У процесі клінічного дослідже= ння ІІІ фази у пацієнтів після невд= ало проведеної хіміотерапії із застосуванням таксанів, у пацієнтів, які приймал= и абіратерону ацетат (38 %), порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (10 %= ), відзначалося зниження рівня ПСА не менше ніж на 50 % початкового рівня.<= /span>

Фар= макокінетика.

Фармакокінетику абіратерону та абіратерону ацетату досліджували у здорових добровольців, пацієнтів з метастазуючим раком передміхурової залоз= и та пацієнтів без раку з печінковою або нирковою недостатністю. Абіратерону аце= тат швидко метаболізується in = vivo до абіратерону, який є інгібітором біосинтезу андрогену.<= /span>

Всмоктування

Після перорального застосування абіратерону ацетату натще максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 2 години.
Застосування абіратерону ацетату разом із їжею порівняно з прийомом л= ікарського засобу натще призводить до 10-кратного підвищення AUC та майже до 17-кратно= го підвищення C_max абіратерону від середнього системного впливу абіратерону залежно від вмісту жирів у їжі. Тому прийом абіратерону ацетату= під час вживання їжі потенційно може призвести до варіювання системної дії лікарського засобу. Отже, Абіртрон не можна приймати з їжею. Лікарський засіб слід застосовувати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після їди. Таблетки потрібно ковтати не розжовуючи та запиваючи достатньою кількі= стю рідини (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв’язування ¹⁴C-абіратерону з білками плазми людини станов= ить 99,8 %. Об’єм розподілу дорівнює 5630 л, вказуючи на те, що абіратерон шир= око розподіляється в периферичних тканинах.

Біотрансформація

Після перорального застосування ¹⁴C-абіратерону ацетату у вигляді капсул абіратерону ацетат гідролізується до абіратерону, який далі піддається реакціям сульфування, гідроксилювання та окиснення, переважно печінкою. Більша частина циркулюючого радіоактивного препарату (приблизно 92 %) виявляється у формі метаболітів абіратерону. З 15 метаболітів, які можливо виявити, на два основні метаболіти – абіратерону сульфат та N-оксид абіратерону сульфат – припадає приблизно по 43 % загальної радіоактивності.

Виведення

Середній період напіввиведення абіратерону з плазми крові становить приблизно 15 годин, з огляду на дані, отримані у здорових добровольців. Після перорального застосування 1000 мг ¹⁴C-абіратерону ацетату приблизно 88 % радіоактивної дози виявлялося у калі та приблизно 5&nbs= p;% – у сечі. Основними компонентами, які виділяються з калом, є незмінений абіратерону ацетат та абіратерон (приблизно 55 % та 22 % від призначеної дози відповідно).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Фармакокінетику абіратерону ацетату оцінювали у пацієнтів з уже наявн= ою печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня (клас A і В за класифікацією Чайлда-П’ю відповідно) і у контрольної групи здорових добровольців. Системний вплив абіратерону після одноразового перорального застосування лікарського засобу в дозі 1000 мг підвищувався приблизно на 11 % та 260 % у пацієнтів з уже наявною печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості відповідно. Середній період напіввиведення абіратерону подовжувався приблизно до 18 годин у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня і приблизно до 19 годин у пацієнті= в з печінковою недостатністю середнього ступеня.

У ще одному дослідженні фармакокінетику абіратерону оцінювали у 8 пацієнтів з уже наявною печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда‑П’ю) та 8 здорових добровольців з нормальною функцією печінки. Порівняно зі здоровими добровольцями, у пацієнтів з тяжки= ми порушеннями функції печінки AUC абіратерону збільшувалася на 600 %, а фракція незв’язаної діючої речовини ‑ на 80 %.=

Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня підбір дози не потрібен.

Слід з обережністю застосовувати Абіртро= н пацієнтам із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості і лише у разі, якщо користь від лікування значно переважає потенційні ризики (див. розділи «Особливості застосування= » та «Спосіб застосування та дози»).

Лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам, у яких розвивається гепатотоксичність у процесі лікування = із застосуванням Абіртрону, може бути потрібне призупинення лікування та корек= ція дози (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та до= зи»).

Пацієнти з нирковою недостатністю<= /span>

Фармакокінетику абіратерону ацетату порівнювали у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності на постійному гемодіалізі та контрольною групою пацієнтів з нормальною функцією нирок. Системний вплив абіратерону після одноразового перорального застосування лікарського засобу= в дозі 1000 мг не підвищувався у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які знаходилися на гемодіалізі. При застосуванні лікарс= ького засобу пацієнтам з нирковою недостатністю, включаючи тяжку ниркову недостатність, у зниженні дози немає потреби. Однак слід з обережністю призначати Абіртрон хворим на рак передміхурової залози з нирковою недостатністю тяжкого ступеня, оскільки клінічні дані про застосування Абір= трону таким пацієнтам відсутні.

=

Клінічні характеристики.

Показання.<= /span>=

Абіртрон показаний = для застосування у комбінації з преднізоном або преднізолоном для лікування:

вперше діагностованого метастатичного гормонально чутливого раку передміхуров= ої залози високого ризику у дорослих чоловіків у комбінації з андрогенною деприваційною терапією;

метастазуючого кастраційно-резистентного раку передміхурової залоз= и з безсимптомним або м’яким перебігом у дорослих чоловіків після незадовільного результату андрогенної блокади та яким хіміотерапія клінічно не показана;

метастазуючого кастраційно-резистентного раку передміхурової залоз= и у дорослих чоловіків, захворювання яких прогресує під час або після попередньої хіміотерапії із застосуванням доцетакселу.

=

Протипоказа= ння.

-&nb= sp;        Підвищена чутливість до діючої речовини або до допоміжних речовин лікарського засобу.

-      =    Лікарський засіб Абіртрон протипоказаний вагітним та жінкам репродуктивного віку.

-&nb= sp;        Тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

-&nb= sp;        Лікарський засіб Абіртрон з преднізоном або преднізолоном протипоказаний у комбінації з Ra-223.<= /span>

=

Особливі заходи безпеки.=

Завдяки механізму дії= Абіртрон може вплинути на розвиток плода, тому вагітні жінки та жінки репродуктивного віку повинні надягати захисні рукавички при роботі з лікарським засобом.

<= /b>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Впл= ив їжі на абіратерону ацетат

Застосування Абіртрону з їжею значною мірою підвищ= ує всмоктування абіратерону ацетату. Ефективність та безпека застосування ліка= рського засобу з їжею не встановлені, тому Абіртрон не можна застосовувати разом з їжею (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спо= сіб застосування та дози»).

Впл= ив інших лікарських засобів на абіратерон

У процесі дослідження фармакокінетичних взаємодій з участю здорових доброволь= ців, які спочатку застосовували рифампіцин, потужний індуктор CYP3A4, у дозі 600= мг на добу протягом 6 днів, а потім разову дозу 1000 мг абіратерону ацетату, середній рівень AUC_∞ абіратерону у плазмі крові знижувався= на 55 %.

Слід уникати застосування сильних індукторів CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал, звіробій звичайний Hypericum perforatum), за винятком випадків відсутності терапевтичної альтернативи.

В окремому клінічному дослідженні з участю здорових добровольців одночасне застосування кетоконазолу, сильного інгібітора CYP3A4, не мало клінічно важливого впливу на фармакокінетику абіратерону.

Впл= ив абіратерону на інші лікарські засоби

Абіратерон є інгібітором печінкових ферментів CYP2D6 та CYP2C8, за допомогою яких відбувається метаболізм лікарських засобів. У процесі дослідження, яке проводили з метою визначення ефектів абіратерону ацетату (з преднізоном) на одноразову дозу субстрату декстрометорфану CYP2D6, AUC декстрометорфану під= вищувалася приблизно у 2,9 раза. Значення AUC24 для декстрорфану, активного метаболіту декстрометорфану, підвищувалося на 33 %.

Рекомендується з обережністю застосовувати Абі= ртрон з лікарськ= ими засобами, що активуються або метаболізуються CYP2D6, зокрема з лікарськими засобами, які мають вузький терапевтичний індекс. Тому слід розглянути питання про знижен= ня дози лікарського засобу, який метаболізується CYP2D6 та має вузький терапевтичний індекс. Такими лікарськими засобами, зокрема, є метопролол, п= ропранолол, дезипрамін, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаїнід, кодеїн, оксикодон, трамадол (трьом останнім необхідний CYP2D6 для утворення активних аналгезуючих метаболітів).

У процесі дослідження CYP2C8 лікарських взаємодій з участю здорових доброволь= ців при застосуванні піоглітазону з разовою дозою 1000 мг абіратерону ацетату A= UC піоглітазону збільшувалася на 46 %, AUC кожного з активних метаболітів піоглітазону M‑III та M‑IV знижувалися на 10 %. Хоча ці результати вказують на відсутність клінічно важливого збільшення системного впливу лікарських засобів, які метаболізуються переважно за допомогою CYP2C= 8, при одночасному застосуванні їх з абіратероном ацетатом за пацієнтами слід ретельно спостерігати щодо ознак токсичності, пов’язаної з одночасним застосуванням субстратів CYP2C8 з вузьким терапевтичним індексом. Приклади лікарських засобів, що метаболізуються CYP2C8, включають піоглітазон та репаглінід (див. розділ «Особливості застосування»).

Головні метаболіти абіратерону – абіратерону сульфат та N-оксид абіратерону сульфат= – in vitro продемонстрували пригнічення транспортера OATP1B1. Як наслідок, це може призвести до підвищення концентрації лікарських засобів, що виводяться= за допомогою OATP1B1. Клінічних даних для підтвердження транспортерзалежних взаємодій немає.

= Лікарські засоби, що подовжую= ть інтервал QT

Оскільки андроген-деприваційна терапія може призвести до подовження інтервалу QT, сл= ід з обережністю застосовувати Абі= ртрон з лікарськими засобами, що можуть подовжувати інтервал QT, або препаратами, що можуть спричиняти шлуночкову тахікардію ти= пу «пірует», такими як антиаритмічні засоби класу IA (наприклад, хінідин, дизопірамід) або класу III (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин, антипсихотичні препарати (див. розділ «Особливості застосування»).

Зас= тосування зі спіронолактоном

Спіронолактон зв’язується з рецепторами андрогену, що може призвести до підвищення рівня = специфічного антигену передміхурової залози (ПСА). Одночасне застосув= ання з Абіртроном не рекомендується.

Особливості= застосування.=

Артеріальна гіпертензія, гіпокаліємія та затримка рідини і серцева недостатність через надлишок мінералокортикоїдів.

Абіратерону ацетат може спричинити артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію та затримку рідини в організмі (див. розділ «Побі= чні реакції») внаслідок підвищення рівня мінералокортикоїдів, що є результатом пригнічення CYP17. Одночасне застосування кортикостероїдів пригнічує активн= ість адренокортикотропного гормону (АКТГ), що призводить до зниження частоти та ступеня тяжкості цих побічних ефектів. Слід з обережністю застосовувати лік= арський засіб при лікуванні пацієнтів, у яких загострення основного захворювання мо= же проявлятися підвищенням артеріального тиску, гіпокаліємією (на тлі прийому = серцевих глікозидів) або затримкою рідини, наприклад при серцевій недостатності, тяж= кій або нестабільній стенокардії, нещодавно перенесеному інфаркті міокарда або шлуночковій аритмії, та пацієнтів з тяжк= ою нирковою недостатністю.

Абіртрон слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. З досліджень ІІІ фази із застосуванням абіратерону ацетату⁼виключали пацієнтів із неконтрольованою гіпертензією, клінічно значущими захворювання= ми серця, про що свідчать інфаркт міокарда або артеріальні тромботичні явища протягом останніх 6 місяців, тяжка або нестабільна стенокардія, серцева недостатність ІІІ або ІV ступеня за шкалою NYHA (дослідження з участю пацієнтів, яким попередньо застосовували хіміотерапію) або серцева недостат= ність від ІІ до IV ступеня (дослідження з участю пацієнтів з уперше діагностованим раком передміхурової залози або яким хіміотерапія клінічно не показана), значення фракції викиду лівого шлуночка ˂ 50 %. З досліджень= з участю пацієнтів з уперше діагностованим раком передміхурової залози або як= им хіміотерапія клінічно не показана, виключали пацієнтів з фібриляцією передс= ердь та іншими видами серцевих аритмій, що потребували медичного втручання. Безп= ека застосування лікарського засобу для пацієнтів із фракцією викиду лівого шлуночка ˂50 % або серцевою недостатністю ІІІ або ІV ступеня за шкалою NYHA (дослідження з участю пацієнтів, яким попередньо застосовували хіміотерапію) чи серцевою недостатністю від ІІ до IV ступеня (дослідження з участю пацієнтів з уперше діагностованим раком передміхурової залози або як= им хіміотерапія клінічно не показана) не встановлена (див. розділ «Побічні реакції»).

Перед початком лікування пацієнтів зі значним ризиком виникнення застійної серцевої недостатності (наприклад, із серцевою= недостатністю, неконтрольованою гіпертензією або ішемічною хворобою серця в анамнезі) слід провести оцінку серцевої діяльності (наприклад, за допомогою ехокардіограми= ).

Слід пролікувати серцеву недостатність та оптимізувати серцеву функцію перед початком терапії лікарським засобом Абіртрон. Необхідно контролювати артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію та затримку рідини. Впродовж лікування слід вимірювати артеріальний тиск, ріве= нь калію, затримку рідини (збільшення маси тіла, периферичний набряк) та інші прояви застійної серцевої недостатності кожні 2 тижні протягом перших трьох місяців та у подальшому кожного місяця, відхилення слід коригувати. У пацієнтів, у яких спостерігалася гіпокаліємія на тлі застосування лікарсько= го засобу Абіртрон, спостерігалося подовження інтервалу QT. При клінічно значущих відхиленнях функції серця слід проводити відповідну терапію та у разі необхідності розглянути доцільність припинення лікування препаратом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)= .=

Гепатотокси= чність та печінкова недостатність.

У процесі клінічних досліджень повідомляли про випадки вираженого підвищення рівня печінкових ферментів, що потребувало відміни лікування або коригування дози лікарського засобу (див. розділ «Поб= ічні реакції»). Слід контролювати рівні сироваткових трансаміназ перед застосува= нням лікарського засобу Абіртрон, а також кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування, а потім – щомісяця= . У разі розвитку клінічних симптомів або ознак, що вказують на розвиток гепатотоксичності, слід негайно визначити рівень сироваткових трансаміназ. = Якщо рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) перевищує верхній поріг норми більше ніж у 5 разів, лікування Абіртроном слід негайно припинит= и та провести ретельну оцінку функції печінки. Відновити лікування із застосуван= ням зниженої дози Абіртрону мо= жна лише за умови нормалізації функції печінки у пацієнта до початкового рівня = (див. ро= зділ «Спосіб застосування та дози»).

У разі розвитку тяжкої гепатотоксичності (рівень АЛТ або АСТ у 20 разів перевищує верхню межу норми) лікарський засіб слід відмінити і надалі уникати призначення абіратерону. Пацієнти з вірусним гепатитом в активній фазі не брали участі у клінічних дослідженнях, тому не= має даних щодо застосування Абіртрону= цій групі пацієнтів.

Немає даних щодо безпеки та ефективності застосування багаторазових доз абіратерону ацетату пацієнтам із помірною або тяжкою печінковою недостатністю (клас В або С за шкалою Чайлда-П’ю). Слід з обережністю застосовувати Абіртро= н пацієнтам з помірною печінковою недостатністю і лише у разі, якщо користь в= ід лікування значно переважає потенційні ризики (див. розділи «Фармако= кінетика» та «Спосіб застосування та дози»). Не слід застосовувати = Абіртрон пацієнтам з тяжкою печі= нковою недостатністю (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

У постмаркетинговий період рідко повідомляли про випадки гострої печінкової недостатності та фульмінантного гепатиту, деякі = з них мали летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»).<= /p>
Відміна кортикостероїдів та локалізація стресових ситуацій=

У разі відміни преднізону або преднізолону слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо проявів недостатності кори наднирк= ових залоз. Якщо прийом Абіртрону продовжується після відміни кортикостероїдів, слід відслідковувати стан пацієнта щодо надлишку мінералокортикоїдів.

Якщо пацієнт переніс тяжку стресову ситуацію, й= ому можуть бути показані підвищені дози преднізону або преднізолону впродовж та після стресової ситуації.

Щільність кісток.

У чоловіків з метастазуючим раком простати (кастраційно-резистентний рак передміхурової залози) можливе зниження щільн= ості кісткової тканини. Застосування А= біртрону в комбінації з глюкокортикостероїдами може посилити цей ефект.

Попереднє застосування кетоконазолу

Можна очікувати більш низькі показники чутливос= ті до абіртрону у пацієнтів, = які раніше отримували кетоконазол.

Гіперглікем= ія.=

Застосування глюкокортикоїдів може збільшувати гіперглікемію, тому пацієнтам із цукровим діабетом слід часто вимірювати рі= вень цукру в крові.

Гіпоглікемія

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії при застосуванні абіртрону раз= ом з преднізоном/преднізолоном пацієнтам із ризиком розвитку цукрового діабету, = які отримували піоглітазон або репаглінід (див. розділ «Взаємодія з лікарськими= засобами та інші види взаємодій»); тому слід контролювати рівень цукру в крові хвори= х на цукровий діабет.

Застосуванн= я з хіміотерапією.

Безпека та ефективність одночасного застосуванн= я Абіртрону з цитотоксичною хіміотерапією не встановлені.

Потенційні ризики.

У чоловіків з метастазуючим кастраційно-резистентним раком простати, включаючи тих, хто проходить терап= ію лікарським засобом Абіртрон, можуть виникати анемія та сексуальна дисфункція.

Вплив на скелетно-м’язову систему.

Повідомлялось про випадки міопатії та рабдоміол= ізу у пацієнтів, які застосовували абіратерону ацетат. У деяких пацієнтів розвива= вся рабдоміоліз, здебільшого такі явища виникали протягом перших 6 місяців тера= пії та зникали після відміни лікарського засобу. Слід бути обережними при одночасному застосуванні Абіртрон= у та лікарських засобів, асоційованих із розвитком міопатії/рабдоміолізу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Слід уникати одночасного застосування Абіртрону з потужними індукторами CYP3A4, за винятком випадків, коли відсутня терапевтична альтернатива через ризик зниження системного впливу абіратерону (див. розділ «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбінація абіратерону та преднізону/преднізолону з Ra-223.

Через підвищений ризик переломів та тенденцію до підвищеної летальності у пацієнтів з раком передміхурової залози без симпто= мів або з мало вираженими симптомами, що спостерігались у клінічних дослідження= х, лікування абіратероном та преднізоном/преднізолоном у комбінації з Ra-223 протипоказане. Не рекомендується розпочинати подальше лікування Ra-223 менше ніж через 5 днів після останнього прийому лікарського засобу Абіртрон у комбінації з преднізо= ном/преднізолоном.

Допоміжні речовини.

До складу Абіртрону входить лактоза. У разі встановлення непереносимості цукрів необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.<= /o:p>

1 таблетка Абіртрону 250 мг містить 6,8 мг натрію, а 1 таблетка Абіртрону 500 мг містить 13,6 мг натрію, тому пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту, слід бути обережними при застосува= нні лікарського засобу.

Зас= тосування у період вагітності або годування груддю.

Жін= ки репродуктивного віку.

Дані щодо застосування Абіртрону вагітним жінкам відсутні. Даний лікар= ський засіб протипоказаний жінкам, які потенційно можуть завагітніти.

Контрацепція у чоловіків та жінок.

Дані про наявність абіратер= ону або його метаболітів у спермі відсутні. Слід використовувати презерват= ив при статевому контакті з вагітною жінкою. Якщо пацієнт живе статевим життям із жінкою репродуктивного віку, то слід використовувати презерватив у комбінації з іншими ефективними методами контрацепції. Дослідження на твари= нах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності.

Ваг= ітність. Абіртрон не показаний для застосування жінками. Абіратерону ацетат протипоказаний вагітним та жінкам, які потенцій= но можуть завагітніти.=

Період лактації. Абіртрон не слід застосовувати жінкам протягом періоду лактації.

Фертильність. Абі= ртрон впливав = на фертильність тварин під час досліджень, але цей вплив був оборотним.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Абіртрон не впливає= або проявляє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працюват= и з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб слід приймати натще (щонайм= енше через 2 години після їди, а також слід уникати вживання їжі протягом 1 годи= ни після застосування Абіртрону). Таблетку приймати цілою, не розжовуючи = та не подрібнюючи.

Рекомендовано запивати водою.

Рекомендована доза абіратерону становить 100= 0 мг (4 таблетки по 250 мг або 2 таблетки по 500 мг) як одноразова добова доза. Застосування лікарського засобу разом з їжею збільш= ує системний вплив абіратерону.

Дозування преднізону або преднізолону.

Для лікування вперше діагностованого раку передміхурової залози рекомендована доза преднізону або преднізолону станов= ить 5 мг на добу.

Лікарський засіб застосовувати у комбінації з преднізоном або преднізолоном. Рекомендована доза преднізону або преднізоло= ну становить 10 мг на добу.

Пацієнтам, яким не проводили хірургічну кастрацію, слід продовжувати медичну кастрацію аналогом ГнРГ упродовж лікув= ання Абіртроном.

Перед початком лікування із застосуванням абіратерону слід провести контроль рівня сироваткових трансаміназ, а також контролювати їх рівень кожні 2 тижні впродовж перших 3 місяців лікування, а потім - кожного місяця. Щомісячно слід контролювати рівень артеріального ти= ску, сироваткового калію та затримку рідини. Пацієнтів із високим ризиком застій= ної серцевої недостатності слід контролювати кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування, а потім - кожного місяця (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з гіпокаліємією в анамнезі або у яких розвивається гіпокаліємія під час лікування Абіртроном, слід підтримувати рівень калію ≥4,0 мМ.

Пацієнтам, у яких розвивається токсичність ≥3 рівня, включаючи артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію, набряк та немінералокортикоїдну токсичність, лікування слід припинити та вжити відповідних лікувальних заходів. Лікування Абіртроном можна відновлювати лише після того, як симптоми токсичності знизят= ься до рівня 1 або зникнуть.

У разі пропуску добової дози як Абіртрону, так і преднізону або преднізолону лікування слід відновити наступ= ного дня, застосовуючи звичайну добову дозу.

Гепатотоксичність.

Лікування слід негайно призупинити до нормалізації функції печінки у пацієнтів, у яких на тлі лікування розвиваєт= ься гепатотоксичність (рівень АЛТ або АСТ перевищує норму більше ніж у п’ять ра= зів) (див. розділ «Особливості застосування»). Відновлення лікування можливе піс= ля нормалізації рівня функції печінки зі зниженої дози лікарського засобу – 50= 0 мг (2 таблетки) 1 раз на добу. У таких пацієнтів слід проводити контроль рівня сироваткових трансаміназ протягом 3 місяців лікування та щомісячно у подальшому. Якщо прояви гепатотоксичності з’являються при прийомі зниженої = дози 500 мг на добу, лікування слід припинити.

Якщо у пацієнта на тлі прийому лікарського засобу розвивається тяжка гепатотоксичність (рівень АЛТ або АСТ перевищує в= ерхню межу норми у 20 разів), лікування абіратероном слід відмінити та у подальшо= му не відновлювати.

Печінкова недостатність.

Пацієнтам із печінковою недостатністю класу = А за класифікацією Чайлда-П’ю в анамнезі коригування дози не потрібне.

Було продемонстровано, що середня печінкова недостатність (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) збільшувала системний вплив абіратерону, що застосовували перорально у дозі 1000 мг 1 раз на добу,= у 4 рази. Немає даних щодо клінічної безпеки та ефективності застосування багат= оразових доз абіратерону ацетату пацієнтам із середньою або тяжкою печінковою недостатністю (клас В або С за шкалою Чайлда-П’ю). Не можна передбачити коригування дози.

Слід ретельно зважити можливість застосуванн= я Абіртрону пацієнтам із середньою печінковою недостатністю: користь від лікув= ання повинна значно переважати над потенційним ризиком. Абіртрон не можна застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю= .

Ниркова недостатність.

Пацієнти з нирковою недостатністю не потребу= ють корекції дози абіратерону. Немає клінічного досвіду застосування лікар= ського засобу пацієнтам із раком простати та тяжкою нирковою недостатністю. Слід б= ути обережними при застосуванні абіратерону даній категорії пацієнтів.

=

Діти.

Лікарський засіб не призначений для застосування дітям.

Передозування.

Досвід передозування лікарським засобом Абіртрон обмежений. Спеціального антидоту не існує.

Лікування.<= /span> У разі передозування прийом Абіртрону слід призупинити і призначити симптоматичне лікування та моніторинг на випадок аритмії, гіпокаліємії та симптомів затри= мки рідини. Також слід провести оцінку функції печінки.

Побічні реакції.<= /i>

У зведеному аналізі побічних реакцій, що спостерігалися у процесі клінічних досліджень ІІІ фази при прий= омі абіратерону з частотою ≥10 %, були периферичний набряк, гіпокаліємія, артеріальна гіпертензія, інфекції сечовидільної системи, підвищення рівня АЛТ та/або АСТ. Інші важливі побічні реакції включали розлади серця, гепатотоксичність, переломи кісток та алергічний альвеоліт.

Абіратерон може спричинити артеріальну гіпертен= зію, гіпокаліємію та затримку рідини як фармакодинамічний наслідок механізму дії. Під час клінічних досліджень очікувані мінералокортикоїдні побічні реакції частіше спостерігались у пацієнтів, які приймали абіратерон, порівняно з ти= ми, хто приймав плацебо: гіпокаліємія 18 % проти 8 %, артеріальна гіпертензія 22 % проти 16 % та затримка рідини (периферичний набр= як) 23 % проти 17 % відповідно. У пацієнтів, які отримували лікування абіратеро= ном, гіпокаліємія та артеріальна гіпертензія III та IV рівня за шкалою токсичнос= ті побічних реакцій СТС спостерігалися у 6 % проти 1 % пацієнтів відповідно, артеріальна гіпертензія - у 7 % проти 5 % пацієнтів відповідно та затримка рідини (периферичний набряк) - у 1 % проти 1&nb= sp;% пацієнтів відповідно. Мінералокортикоїдні реакції, зазвичай можна успішно коригувати за допомогою медикаментозного лікування. Одночасний прийом кортикостероїдів знижує частоту та ступінь тяжкості цих побічних реакцій (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

У процесі досліджень пацієнтів із метастазуючим раком простати, які застосовували ГнРГ аналог або в яких була проведена орхіектомія, абіратерон застосовували у дозі 1000 мг/добу у комбінації= з преднізоном або преднізолоном (5 мг або 10 мг на добу залежно від показання= ).

Побічні реакції, що спостерігалися у процесі клінічних досліджень та у постмаркетинговий період із застосуванням абірате= рону, наведені в таблиці за категоріями частоти проявів: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000) та частота неві= дома (частота не може бути встановлена з доступних даних).

У межах кожної групи частоти побічні реакції представлено у порядку зниження ступеня тяжкості проявів.=

Системи органів

Побічні реакції та частота

Інфекції= та інвазії

Дуже часто: інфекції сечовидільної системи

Часто: сепсис

З боку ендокринної системи

Нечасто: порушення функції надниркових залоз.

З боку метаболізму та травлення

Дуже часто: гіпокаліємія.

Часто: гіпертригліцеридемія.

З боку с= ерця

Часто: серцева недостатність*, стенокардія, аритмія, миготлива аритмія, тахікардія.

Нечасто: інші види аритмій.

Частота невідома: інфаркт міокарда, подовження інтервалу QT (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

З боку судинної системи

Дуже часто: артеріальна гіпертензія.

З боку дихальної системи

Рідко: алергічн= ий альвеоліт^а

З боку шлунково-кишкової системи

Дуже часто: діарея.

Часто: диспепсі= я.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто: підвищення рівня (АЛТ), підвищення рівня (АСТ)b. Рідко: фульмінантний гепатит, гостра печінкова недостатність

З боку імунної системи:

Невідомо: ана= філактичні реакції.

З боку ш= кіри та підшкірної клітковини

Часто: висипання

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини

Нечасто: міопатія, рабдоміоліз.

З боку сечовидільної системи

Часто: гематурія.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто: периферичний набряк.

Пошкодже= ння, отруєння та процедурні ускладнення

Часто: переломи= **.

*Серцева недостатність так= ож включає застійну серцеву недостатність, дисфункцію лівого шлуночка та зменш= ення фракції викиду.

** Переломи, включаючи остеопороз та всі види переломів, за винятком патологічних переломів.<= /o:p>

^а Спонтанні повідомлення постмаркетингового періоду.

^b Підвищення рівня АЛТ та/або АСТ, включаючи підвищення AЛT, підвище= ння ACT, порушення функції печінки

= ;

Побічні реакції III ступеня за шкалою СТСAE, що спостерігалися у пацієнтів, які приймали абіратерон: гіпокаліємія (5 %); інфекції сечовидільної сис= теми (2 %), підвищення рівня = АЛТ та/або АСТ (4 %), артеріальна гіпертензія (6 %), переломи (2 %); периферичний набряк, серцева недостатність, миготлива аритмія (1 %).

Побічні реакції III ступеня за шкалою СТСАЕ, та= кі як гіпертригліцеридемія та стенокардія, спостерігал= ися у <1 % пацієнтів. Побічні реакції IV ступеня за шкалою СТСAE, такі = як інфекції сечовидільної системи, підвищення рівня АЛТ та/або А= СТ, гіпокаліємія, серцева недостатність, миготлива аритмія та переломи, спостерігалися у <1 % пацієнтів.

Більшість випадків артеріальної гіпертензії та гіпокаліємії спостерігалося у гормоночутливої популяції (дослідження 3011). Повідомляли про гіпертензію у 36,7 % пацієнтів у гормоночутливій попул= яції (дослідження 3011) порівняно з 11,8 % та 20,2 % у дослідженнях 30= 1 та 302 відповідно. Гіпокаліємія спостерігалася у 20,4 % пацієнтів у гормоночутливій популяції (дослідження 3011) порівняно з 19,2 % та 14,9 % у дослідженнях 301 та 302 відповідно.

Опис окремих побічних реакцій.

Сер= цево-судинні побічні реакції.

З досліджень ІІІ фази виключали пацієнтів із неконтрольованою артеріальною гіпертензією, клінічно значущими захворюваннями серця, такими як інфаркт міокарда, артеріальні тромботичні явища протягом останніх 6 місяців, тяжка або нестабільна стенокардія, серцева недостатність ІІІ або ІV ступеня за шкалою NYHA (дослідження з участю пацієнтів, яким попередньо застосовували хіміотерапію) або серцева недостатність від ІІ до IV ступеня (дослідження з участю пацієнтів, яким хіміотерапія не показана), значення фракції викиду лівого шлуночка ˂50 %. Усі пацієнти, які брали участь у досліджен= нях (ті, які приймали абіратерон, та ті, які отримували плацебо), одночасно отримували лікування, яке знижува= ло рівень андрогенів, із застосуванням агоністів ЛГРГ, що було асоційовано з виникненням діабету, інфаркту міокарда, інсульту та раптовою серцевою смерт= ю. Частота серцево-судинних побічних реакцій під час фази ІІІ досліджень серед пацієнтів, які отримували абіратерон, та пацієнтів, які отримували плацебо, була такою: фібриляція передсердь - 2,6 % проти 2,0, тахікардія - 1,9&= nbsp;% проти 1,0 %, стенокардія - 1,7 % проти 0,8 %, серцева недостатність - 0,7 % проти 0,2 %, аритмія - 0,7 % проти 0,5= %.

Гепатотокси= чність.

Повідомлялося про випадки гепатотоксичності з підвищенням рівня АЛТ, АСТ та загального білірубіну серед пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат. Дослідження ІІІ ф= ази клінічних досліджень показали, що гепатотоксичність ІІІ та ІV рівня (підвищення АСТ і АЛТ більше= ніж у 5 разів від верхньої межі норми та білірубіну більше ніж у 1,5 раза = від верхньої межі норми) спостерігалося приблизно у 6 % пацієнтів, яким застосовували абіратерон, зазвичай протягом перших трьох місяців лікування.=

У дослідженні 3011 гепатотоксичність ІІІ або ІV ступеня спостерігалася у 8,4 % пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат. Застосування абіратерону ацетату було припинено у 10 пацієнтів через гепатотоксичність; з них 2 пацієнти мали гепатотоксичність ІІ ступеня= , 6 - мали гепатотоксичність ІІІ ступеня, а 2 - гепатотоксичність ІV ступеня без летальних наслідків. У клінічних дослідженнях ІІІ фази порушення функції печ= інки частіше спостерігалися у пацієнтів, у яких рівень АЛТ або АСТ до початку лікування був підвищений, ніж у пацієнтів з нормальними значеннями АЛТ та А= СТ до початку лікування. При підвищенні АЛТ або AСТ більше ніж у 5 разів або підвищенні рівня загального білірубіну більше ніж у 3 рази від верхньої межі норми лікування абіратероном призупиняли або припиняли. У двох випадках відбулося значне підвищення показників функціональних печінкових проб. У цих пацієнтів з нормальною функцією печінки до лікування мало місце підвищення = АЛТ або АСТ на тлі лікування у 15–40 разів від верхньої межі норми та підвищення рівня білірубіну у 2‑6 разів від верхньої межі норми. Після припинення лікування в обох пацієнтів спостерігалася нормалізація печінкових проб, одн= ому пацієнтові відновили застосування абіратерону без повторного підвищення печінкових ферментів. У дослідженні 302 токсичність ІІІ ‑ ІV рівня з підвищенням рівня АЛТ або AСТ спостерігалась у 35 (6,5 %) пацієнтів, я= кі отримували абіратерону ацетат. Підвищення рівня амінотрансфераз було відкор= иговане у всіх, крім 3 пацієнтів (2 з новими множинними метастазами у печінку та 1 з підвищенням АСТ приблизно через 3 тижні після останньої дози абіратеро= ну ацетату). У клінічних дослідженнях ІІІ фази про припинення лікування через підвищення АЛТ та АСТ або порушення функції печінки повідомляли в 1,1 % пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат, та у 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. Летальних наслідків не зафіксовано.
У клінічних випробуваннях ризик розвитку гепатотоксичності був зменшений шляхом виключення пацієнтів із гепатитом або значними порушеннями печінкових тестів до початку лікування. З дослідження = 3011 були виключені пацієнти з базовим показником АЛТ та AСТ, що перевищував біл= ьше ніж у 2,5 раза верхню межу норми, білірубіну > 1,5 раза від верхньої межі норми, а також пацієнти з активним або симптоматичним вірусним гепатитом або хронічним захворюванням печінки; з асцитом або шлунково-кишко= вими кровотечами внаслідок порушення функції печінки. З дослідження 301 були виключені пацієнти з базовим показником АЛТ та АСТ, що перевищував більше н= іж у 2,5 раза верхню межу норми у разі відсутності метастазів у печінку та більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми при наявності метастазів у печінку. З дослідження 302 були виключені пацієнти з метастазами в печінку,= а також пацієнти з початковим показником АЛТ та AСТ, що перевищував більше ні= ж у 2,5 раза верхню межу норми. Підвищення показників печінкових проб у пацієнт= ів, які беруть участь у клінічних випробуваннях, відслідковували та контролювали шляхом переривання лікування та повторного його призначення лише після повернення печінкових тестів у пацієнта до базового рівня. Пацієнтам із підвищенням рівня AЛТ або AСТ більше ніж у 20 разів від верхньої межі норми= повторне лікування не призначали. Безпека повторного призначення лікування таким пацієнтам невідома. Механізм гепатотоксичності не вивчений.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарсько= го засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

= Термін придатності. 2 роки.

=

Умови зберігання.

Для лікарського засобу не вимагається спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.<= /span>

=

Упаковка.=

Для дозування 250 мг: 10 таблеток вкритих плівк= овою оболонкою у блістері; по 12 блістерів в картонній коробці.<= /span>

Для дозування 500 мг: 10 таблеток вкритих плівк= овою оболонкою у блістері; по 6 блістерів в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ремедіка Лтд

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності<= /span>.

вул. Ахарнон, Лімасол Індастр= іал Естейт, будівля 5-гормони та кортикостероїди, будівля 10-антинеопластичні та імуномодулюючі препарати, Лімасол, 3056 Кіпр

                                       =

Системи органів	Побічні реакції та частота
Інфекції= та інвазії	Дуже часто: інфекції сечовидільної системи
Часто: сепсис
З боку ендокринної системи	Нечасто: порушення функції надниркових залоз.
З боку метаболізму та травлення	Дуже часто: гіпокаліємія.
Часто: гіпертригліцеридемія.
З боку с= ерця	Часто: серцева недостатність*, стенокардія, аритмія, миготлива аритмія, тахікардія.
Нечасто: інші види аритмій.
Частота невідома: інфаркт міокарда, подовження інтервалу QT (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).
З боку судинної системи	Дуже часто: артеріальна гіпертензія.
З боку дихальної системи	Рідко: алергічн= ий альвеоліт^а
З боку шлунково-кишкової системи	Дуже часто: діарея.
Часто: диспепсі= я.
З боку гепатобіліарної системи	Дуже часто: підвищення рівня (АЛТ), підвищення рівня (АСТ)b. Рідко: фульмінантний гепатит, гостра печінкова недостатність
З боку імунної системи:	Невідомо: ана= філактичні реакції.
З боку ш= кіри та підшкірної клітковини	Часто: висипання
З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини	Нечасто: міопатія, рабдоміоліз.
З боку сечовидільної системи	Часто: гематурія.
Загальні розлади та реакції у місці введення	Дуже часто: периферичний набряк.
Пошкодже= ння, отруєння та процедурні ускладнення	Часто: переломи= **.