= ІНСТРУКЦІЯ

= для медичного застосування лікарського засобу

<= /p>

= Котеллік^®

= (Cotellic^®)

<= /p>

Склад:

діюча речовина: сobimetin= ib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить кобіметинібу 20 мг у фор= мі кобіметинібу геміфумарату 22,20 мг;

= допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна РН‑101; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; магнію стеарат;

суміш плівкової оболонки: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол/ПЕГ 3350, тальк.<= o:p>

= Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

= Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, приблизно 6,6 мм у діаметрі, з тисненням «С= ОВ» з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори мітогенактивованої протеїнкінази (MEK)

Код АТХ L0= 1E E02

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Meханізм дії
Кобіметиніб є зворотним селективним алостеричним пероральним інгібітором, який блокує шлях, опосередкований мітогенактивован= ою протеїнкіназою (MAPK), вибірково впливаючи на мітогенактивовану кіназу, регульовану позаклітинними сигналами MEK 1 і MEK 2, що призводить= до пригнічення фосфорилювання кінази, регульованої позаклітинними сигналами ERK 1 і ERK 2. Таким чином, кобіметиніб блокує проліферацію кліти= н, індуковану шляхом, опосередкованим MAPK, через пригнічення сигнального вузла MEK1/2.

У доклінічних моделях комбіноване застосування кобіметинібу і вемурафенібу продемонструвало, що шляхом одночасної цілеспрямованої дії на мутовані білки BRAF V600 і білки MEK у клітинах меланоми комбінація двох препаратів пригнічує реактивацію MAPK‑опосер= едкованого шляху через MEK1/2, що призводить до більш вираженого пригнічення внутрішньоклітинної передачі сигналу і зменшення проліферації пухлинних клі= тин.

Наявні обмежені дані щодо безпеки і відсутні дан= і щодо ефективності препарату Котеллік^® у комбінації із вемурафенібом у пацієнтів із метастазами в центральну нервову систему. Відсутні дані щодо пацієнтів із нешкіряною злоякісною меланомою.

Фармакокін= етика.

= Всмоктування

Після перорального прийо= му 60 мг у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями кобіметиніб продемонстрував помірну швидкість всмоктування із середнім T_max= на рівні 2,4 години. Середня рівноважна Cmax і AUC_0‑24становили 273 нг/мл і 4340 нг*год/мл відповідно. Співвідношення середньої акумуляції у рівноважному стані станов= ило приблизно 2,4 раза.

Кобіметиніб має лінійну фармакокінетику у діапазоні дози ~ 3,5 мг – 100 мг.

Абсолютна біодоступність кобіметинібу становила 45,9 % (90 % довірчий інтервал: 39,7 %, 53,1 %) у здорових осіб. У здорових осіб було проведено дослідження балансу маси, яке продемонструвало, що кобіметиніб піддавався вираженому метаболізму і виводи= вся з фекаліями. Кількість препарату, що всмокталася, становила близько 88 %, що свідчить про високий ступінь всмоктування і пресистемний метаболізм.

На фармакокінетику кобім= етинібу не впливає одночасне застосування з їжею (їжа з високим вмістом жиру) порів= няно з прийомом натще у здорових осіб. Оскільки їжа не впливає на фармакокінетик= у кобіметинібу, препарат можна застосовувати з або б= ез їжі.

Розподіл

Кобіметиніб зв’язується з білками плазми крові на 94,8 % in&n= bsp;vitro. Не спостерігалося зв’язування з еритроцитами у людини (співвідношення крові= до плазми 0,93).

Об’єм розподілу становив 1050 л у здорових осіб, які отримували препарат внутрішньовенно у дозі 2 мг. Очевидний об’єм розподілу на основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу становив 806 л у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями.

Кобіметиніб є субстратом P‑gp in vitro. Невідомо, чи проникає кобіметиніб через гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформ= ація

Окиснення за допомогою C= YP3A і глюкуронідація за допомогою UGT2B7 вочевидь є основними шляхами метаболіз= му кобіметинібу. Кобіметиніб є основною речовиною у плазмі крові. Окисні метаболіти у кількості більше 10 % загальної циркулюючої радіоактивності аб= о метаболіти, специфічні для людини, не спостерігалися у плазмі крові. Незмінений лікарсь= кий засіб у фекаліях і сечі становить 6,6 % і 1,6 % прийнятої дози відповідно, = що свідчить про те, що кобіметиніб в основному метаболізується з мінімальною елімінацією нирками. Дані іn v= itro свідчать, що кобіметиніб не є інгібітором OAT1, OAT3 або OCT2.

Виведення

Кобіметиніб і його метаболіти охарактеризовані у дослідженні балансу маси у здорових осіб. В середньому 94 % дози відновилося протягом 17 днів. Кобіметиніб інтенси= вно метаболізується і виділяється із фекаліями.

Після внутрішньовенного введення кобіметинібу у дозі 2 мг середній кліренс у плазмі крові стан= овив 10,7 л/год. Середній очевидний кліренс після перорального прийому у до= зі 60 мг у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями становив 13,8 л/= год.

Середній період напіввиведення кобіметинібу після перорального прийому становив 43,6 години (діапазон: від 23,1 дo 69,6 години). Tому період до повного видалення кобіметинібу із системного кровотоку може тривати до 2 тижнів після припинення лікування.

Особливі групи пацієнтів

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу стать, раса, етнічна приналежність, початковий статус (Східна об’єднана онкологічна група (ECOG)= ), легке і помірне порушення функції нирок не впливали на фармакокінетику кобіметинібу. Початковий вік і початкова маса тіла були ідентифіковані як статистично значущі коваріати для кліренсу кобіметинібу і об’єму розподілу відповідно. Однак аналіз чутливості свідчить про те, що жодна з цих коваріа= т не мала клінічно значущого впливу на експозицію у рівноважному стані.

Стать

Стать не впливає на експозицію кобіметинібу, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, який включав 210 жінок і 277 чоловікі= в.

Пацієнти літнього віку

Вік не впливає на експоз= ицію кобіметинібу, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, який вкл= ючав 133 пацієнтів віком ≥ 65 років.

Порушення функції нирок

На основі доклінічних да= них і дослідженні балансу маси у людини, кобіметиніб в основному метаболізуєтьс= я з мінімальною елімінацією нирками. Офіційних досліджень фармакокінетики не проводили у пацієнтів з порушенням функції нирок. Популяційний фармакокінетичний аналіз при застосуванні даних щодо 151 пацієнта з ле= гким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну від 60 дo 90 мл/хв), 48 пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну від 30 дo менше ніж 60 мл/хв) і 286 пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну більший або дорівнює 90 мл/хв) продемонстрував, що кліренс креатиніну не має важливого впливу на експозицію кобіметинібу. Легке або помірне порушення функції нирок не впливає на експозицію кобіметинібу на основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу. Даних щодо застосування препарату Котеллік^® пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю дуже мало.

Порушення функції печінки

Фармакокінетику кобімети= нібу вивчали у 6 осіб із легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда‑П’ю), у 6 осіб із помірним порушенням функції печінки (клас&nb= sp;В за шкалою Чайлда‑П’ю), у 6 осіб із тяжким порушенням функції печ= інки (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) і у 10 здорових осіб. Системна зага= льна експозиція кобіметинібу після застосування однократної дози була подібною в осіб із легким або помірним порушенням функції печінки порівняно зі здорови= ми особами, у той час як в осіб із тяжким порушенням функції печінки спостерігалася менша загальна експозиція кобіметинібу (AUC_0‑W=
34; співвідношення геометричних середніх 0,69 порівняно зі здоровими особами), = що не вважалося клінічно значущим. Експозиція незв’язаного кобіметинібу була подібною в осіб із легким і помірним порушенням функції печінки порівняно з особами з нормальною функцією печінки, у той час як в осіб із тяжким поруше= нням функції печінки експозиція була вдвічі більшою (див. розділ «Спосіб за= стосування та дози»).

<= /o:p>

Діти

Для дітей зі злоякісними новоутвореннями максималь= на переносима доза кобіметинібу в лікарських формах таблеток та суспензії була заявлена на рівні 0,8 мг/кг/день і 1 мг/кг/день відповідно. Середнє геометр= ичне (CV%) експозиції в рівноважному стані у дітей при заявленій максимальній переносимій дозі 1 мг/кг/день (суспензія) становило C_max,ss142&= nbsp;нг/мл (79,5 %) та AUC_0-24,ss1862 нг.год/мл (87 %), що прибл= изно на 50 % менше відповідного показника у дорослих при дозуванні 60 мг од= ин раз на день.

= Клінічні характеристики.

Показання.=

Препарат Котеллік^® показаний для застосува= ння у комбінації з вемурафенібом для лікування дорослих пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до кобіметинібу або до будь‑якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій.

= = Вплив інших лікарських засобів на кобіметиніб

= Інгібітори CYP3A

= = Кобіметиніб метаболізується CYP3A, і AUC кобіметинібу збільшувалася приблизно у 7 разів у присутності потужного інгібітору CYP3A (ітраконазол) у здоро= вих осіб. Величина взаємодії потенційно може бути меншою у пацієнтів.

Потужні інгібітори CYP3A4 (див. розділ «Особливос= ті застосування»)<= /p>
Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A під час лікування кобіметинібом. Потужні інгібітори CYP3A4 включають (але не обмежуються) ритонавір, кобіцис= тат, телапревір, лопінавір, інтраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміц= ин, посаконазол, нефазодон і грейпфрутовий сік. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування із потужним інгібітором CYP3A, стан пацієнтів слід ретельно контролювати на предмет безпеки. Якщо потужні інгібітори CYP3A застосовувати короткостроково (до 7 днів), слід розглянути питання про переривання терапії кобіметинібом= на період застосування інгібітору.

= Помірні інгібітори CYP3A4 = (див. розділ «Особливості застосування»)

= = Слід проявляти обережність при одночасному застосуванні кобіметинібу з помірними інгібіторами CYP3A. Помірні інгібітори CYP3A4 включають (але не обмежуються) аміодарон, еритроміцин, флуконазол, міконазол, дилтіазем, верапаміл, делавірдин, ампренавір, фосампренавір, іматиніб. Якщо кобіметиніб застосовувати одночасно з помірним інгібітором CYP3A, стан пацієнтів с= лід ретельно контролювати на предмет безпеки.

= Слабкі інгібітори CYP3A4<= /i>=

= = Кобіметиніб можна застосовувати одночасно зі слабкими інгібіторами CYP3A без корек= ції дози.

= Індуктори CYP3A

= = Одночасне застосування кобіметинібу з потужним індуктором CYP3A не вивчали в клінічному дослідженні, однак можливе зменшення експозиції кобіметинібу. То= му слід уникати одночасного застосування з помірними і потужними індукторами CYP3A (наприклад, карбамазепіном, рифампіцином, фенітоїном= і звіробоєм). Слід розглянути питання про призначення альтернативних препарат= ів з відсутністю або мінімальною індукційною активністю щодо CYP3A. Оскільки концентрація кобіметинібу може суттєво знижуватися при одночасному застосув= анні з помірними та потужними індукторами CYP3A, ефективність для пацієнтів може погіршуватися.

= Інгібітори P-глікопротеїну

= = Кобіметиніб є субстратом P‑глікопротеїну (P‑gp). Одночасне застосування інгібіторів P‑gp, таких як циклоспорин і верапаміл, потенційно може з= більшувати концентрацію кобіметинібу у плазмі крові.

= = Вплив кобіметинібу на інші лікарські засоби

= Субстрати CYP3A і CYP2D6<= /span>

= = Дослідження клінічної взаємодії з іншими лікарськими засобами у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями показало, що концентрації мідазоламу у плазмі крові (чутлив= ий субстрат CYP3A) і декстрометорфану (чутливий субстрат CYP2D6) не змінювалися у присутності кобіметинібу.

= Субстрати CYP1A2

= = In vitro кобіметиніб є можливим індуктором <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>= CYP1A2 і, таким чином, він може зменшувати експозицію субстратів цього ферменту, наприклад теофіліну. Дослідження клінічної взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводили з метою оцінки клінічного значення цієї знахідки.

= = Субстрати BCRP

= In vitro кобіметині= б є помірним інгібітором BCRP (білок резистентності раку молочної залози). Дослідження клінічної взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводили з метою оцінки цієї знахідки, і не можна виключити клінічно значуще пригнічення BCRP у кишечнику.

= = Інші протипухлинні засоби

= Вемурафеніб

= = Немає даних щодо будь‑якої клінічно значущої міжлікарської взаємодії між кобіметинібом і вемурафенібом у пацієнтів з нерезектабельною або метастатич= ною меланомою, і тому корекція дози не рекомендується.

= = Вплив кобіметинібу на системи транспортування лікарських засобів

= = Дослідження іn vitro показали, що кобіметиніб не є субстратом транспортерів печінкового захоплення OATP1B1, OATP1B3 і OCT1, однак кобіметиніб слабко пригнічує ці транспортери. Клінічне значення цих знахідок не досліджували.

= = Діти

= = Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих.

= =

Особливості застосування.=

= = Перед початком лікування препаратом Котеллік^® у комбінації з вемурафен= ібом слід підтвердити позитивний статус мутацій BRAF V600 меланоми у пацієн= тів за допомогою валідованого тесту.

= = Застосування препарату Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів, у = яких спостерігалося прогресування при лікуванні інгібітором BRAF

= = Існують обмежені дані щодо пацієнтів, які отримують комбінацію препарату Котеллік® з вемурафенібом, у яких спостерігалося прогресування захворювання при попередньому застосуванні інгібітору BRAF. Ці дані показують, що ефективність цієї комбінації буде меншою у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»). Тому до призначення комбінованої терапії пацієнтам, які одержували лікування інгібітором BRAF, слід розглянути інші варіанти лікування. Послідовність схем лікування після прогресування при терапії інгібітором BRAF не встановлена.

= = Застосування препарату Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з метастазами в головний мозок

= = Обмежені дані свідчать про те, що безпека комбінованого лікування препаратом Котеллі= к^® і вемурафенібом у пацієнтів з меланомою з мутацією BRAF V600, яка метастазувала у головний мозок, співпадає із відомим профілем безпеки препа= рату Котеллік^® у комбінації із вемурафенібом. Ефективність комбінован= ого лікування препаратом Котеллік^® і вемурафенібом не вивчалась у цих пацієнтів. Внутрішньочерепна активність препарату Котеллік^® неві= дома (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

= = Кровотеча

= = Можуть виникати кровотечі, в тому числі великі кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).

= = Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам, у яких є додаткові фактори ри= зику кровотеч, такі як метастази у мозок, та/або пацієнтам, які одночасно застосовують лікарські засоби, що збільшують ризик кровотечі (включаючи антитромбоцитарну або антикоагулянтну терапію). Інформацію щодо лікування кровотечі див. у розділі «Спосіб застосування та дози».
= = Серозна ретинопатія

= = Серозна ретинопатія (накопичення рідини в шарах сітківки) спостерігалася у пацієнті= в, які отримували лікування MEK‑iнгібіторами, включаючи препарат Котеллі= к^® (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість явищ були представлені як хоріоретинопатія або відшарування сітківки.

= = Середній час до першої появи серозної ретинопатії становив 1 місяць (діапазон 0–9 місяців). Більшість випадків, які спостерігалися в клінічних дослідженнях, зникали, або їх тяжкість зменшувалася до безсимптомного ступеня 1 після перерви у лікуванні або зменшення дози.

= = Під час кожного відвідування стан пацієнтів слід оцінювати на предмет появи нових порушень зору або ускладнення вже наявних порушень. При виявленні нових порушень зору або ускладнення вже наявних порушень рекомендується проведення офтальмологічного обстеження. При діагностуванні серозної ретинопатії слід відкласти лікування препаратом Котеллік^®, поки інтенсивність візуальних симптомів не зменшиться до ступеня ≤І. Серозну ретинопатію можна коригувати за допомогою переривання лікування, зменшення = дози або припинення лікування (див. таблицю 1 у розділі «Спосіб застосування та дози»).

= = Дисфункція лівого шлуночка

= = Повідомляли про зниження фракції викиду лівого шлуночка від початкового рівня у пацієнт= ів, які отримували препарат Котеллік^® (див. розділ «Побічні реакції»). Середній час до першої появи цього явища становив 4 місяці (1–13 місяців).

= = Фракцію викиду лівого шлуночка слід оцінювати до початку лікування з метою визначен= ня початкового значення, далі через перший місяць лікування, а потім – щонайме= нше кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Зниження фракції викиду лівого шлуночка від початкового значення можна коригувати, перериваючи лікування, зменшуючи дозу або припинивши лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

= = Усім пацієнтам, у яких лікування відновлене зі зниженням дози препарату Котеллік= ^®, слід визначати фракцію викиду лівого шлуночка приблизно через 2 тижні, 4 тижні, 10 тижнів і 16 тижнів, а далі – за клінічними показаннями.

= = Пацієнтів з початковим показником фракції викиду лівого шлуночка нижче встановленої нижньої межі норми або нижче 50 % не вивчали.

= Відхилення від норми лабораторних показників з = боку печінки

= Відхилення від норми лабораторних показників з = боку печінки можуть спостерігатися при застосуванні препарату Котеллік= ® у комбінації з вемурафенібом і при застосуванні вемурафенібу в монотерапії (див. інструкцію для медичного застосуванн= я для даного лікарського засобу).<= /o:p>

= Відхилення від норми лабораторних показників з = боку печінки, особливо підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) і лужної фосфатази (ЛФ) спостерігалося у пацієнтів, які отримували лікування препаратами Котеллік^=
® і вемурафеніб (див. = ;розділ «Побічні реакції»).

= Лабораторні показники функції печінки слід визначати до початку комбінованого лікування і щомісяця під час лікування, = або частіше при наявності клінічних показань (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

= = При відхиленні від норми лабораторних показників функції печінки ІІІ ступе= ня слід перервати лікування вемурафенібом або зменшити його дозу. При відхилен= ні від норми лабораторних показників функції печінки ІV ступеня слід перервати лікування або зменшити дозу, або відмінити лікування як препаратом Котеллік^®, так і вемурафенібом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

= = Рабдоміоліз та підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)

= = Надходили повідомлення про випадки рабдоміолізу у пацієнтів, які отримували препарат Котеллік^® (див. розділ «Побічні реакції»).

= = При діагностуванні рабдоміолізу лікування препаратом Котеллік^® слід перервати і проводити моніторинг рівнів КФК та інших симптомів до нормаліза= ції клінічних проявів. Залежно від ступеня тяжкості рабдоміолізу може виникнути необхідність у зниженні дози або припиненні лікування препаратом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

= У клінічних дослідженнях підвищення рівня КФК ступенів ІІІ та ІV, включа= ючи безсимптомне підвищення, порівняно з початковим рівнем також спостерігалося= у пацієнтів, які отримували препарат Котеллік^® з вемурафенібом (див. розділ «Побічні реакції»). Середній час до першого підвищення рі= вня КФК ступенів ІІІ або ІV становив 16 днів (діапазон – від 11 = днів до 10 місяців); середній час до повного зникнення симптомів становив 16 днів (діапазон – від 2 днів до 15 місяців).

= = Слід визначити рівні КФК та креатиніну у сироватці крові до початку лікування, щ= об встановити їх початкові значення, а потім контролювати щомісячно під час лікування або за клінічними показаннями. Якщо рівень КФК у сироватці крові підвищений, необхідно перевірити наявність ознак і симптомів рабдоміолізу а= бо інших причин. Залежно від ступеня тяжкості симптомів або підвищення КФК може бути потрібно перервати лікування, зменшити дозу або припинити застосування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

= = Діарея

= У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік^®, повідо= мляли про випадки діареї ступеня ≥ = ІІІ і тяжкої діареї.

= = Діарею слід лікувати за допомогою протидіарейних засобів і підтримуючої терапії. П= ри виникненні діареї ≥= ; = ІІІ ступеня, що виникає, незважаючи на підтримуючу терапію, лікування препарата= ми Котеллік^® і вемурафеніб слід відкласти до моменту зменшення інтенсивності діареї до ступеня ≤ = І. При рецидиві діареї ≥ ІІІ с= тупеня дозу препаратів Котеллік^® і вемурафеніб слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

= = Взаємодія з іншими лікарськими засобами: інгібітори CYP3A4

= = Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A під час лікування препаратом Котеллік^®. Слід проявляти обережність при одночасному застосуванні помірних інгібіторів CYP3A4 з препаратом Коте= ллік^®. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування із потужним або помірним інгібітором CYP3A, стан пацієнтів слід ретельно контролювати на предмет безпеки і коригування дози у випадках, якщо це клінічно показано (див. таблицю 1 у розділі «Спосіб застосування та дози»).

= = Подовження QT

= = Якщо під час лікування QTc перевищує 500 мс, див. інструкцію для медичного застосування вемурафенібу (розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).<= /o:p>

= = Допоміжні речовини

= = Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

= = Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію в одній таблетці, тоб= то практично вільний від натрію.

= Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності= : надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відход= и. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів»= при наявності такої.

= Застосування у період вагітності або годування груддю.

= = Жінки репродуктивного віку/контрацепція

= = Жінкам репродуктивного віку слід порадити застосовувати два ефективні методи контрацепції, наприклад, презервативи або інші бар’єрні методи (зі сперміци= дом, у разі наявності) під час лікування препаратом Котеллік^® і протя= гом щонайменше трьох місяців після припинення лікування.

= = Вагітність

= = Немає даних щодо застосування препарату Котеллік^® вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували ембріолетальність і вроджені вади великих судин і черепа. Препарат Котеллік^® не слід застосовувати= у період вагітності, якщо це не є вкрай необхідним, і лише після ретельної оц= інки користі для матері і ризику для плода.

= = Годування груддю

= = Невідомо, чи екскретується кобіметиніб у грудне молоко людини. Не можна виключити риз= ик для новонароджених/немовлят. Рішення про припинення годування груддю або припинення терапії препаратом Котеллік^® слід приймати, враховуючи користь грудного вигодовування для дитини і користь терапії для жінки.

= = Фертильність

= = Немає даних щодо впливу кобіметинібу на фертильність людини. У тварин дослідження фертильності не проводили, однак спостерігався небажаний вплив на репродукт= ивні органи самиць. Клінічне значення цього впливу невідоме.

= Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

= = Препарат Котеллік^® має незначний вплив на здатність керувати автотранспор= том або роботу з іншими механізмами. Про порушення зору повідомляли у деяких пацієнтів, які отримували лікування кобіметинібом під час клінічних дослідж= ень (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).<= /span>

= = Пацієнтам слід порадити не керувати автотранспортом і не працювати з іншими механізма= ми при виникненні порушень зору або будь-яких інших побічних ефектів, що можуть впливати на їх здібності.

= =

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом слід розпочинати і проводити під наглядом кваліф= ікованого лікаря, досвідченого у призначенні протипухлинних лікарських засобів.

Перед початком цього лікування у пацієнтів слід підтвердити позитивний статус мутацій BRAF V600 меланоми за допомогою валідованого тесту (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Дози

Рекомендована доза препарату Котеллік^® становить 60 мг (3 таблетки по 20 мг) 1 раз на добу.

Препарат Котеллік^® приймати протягом = 28‑денного курсу. Кожна доза складається з трьох таблеток по 20 мг (60 мг), = яку слід приймати 1 раз на добу протягом 21 дня безперервно (від 1‑го дня до 21‑го дня – період лікування), а потім робити семиденну перерву (від 22‑го дня до 28‑го дня – перерва у лікуванні). Кожен насту= пний курс лікування препаратом Котеллік^® слід розпочинати протягом 7 днів після перерви у лікуванні.

Інформацію щодо дозування вемурафенібу див. в інструкції для медичного застосування даного лікарського засобу.=

= = Тривалість лікування

= = Лікування препаратом Котеллік^® слід продовжувати, поки спостерігається кор= исть від лікування або до виникнення неприйнятної токсичності (див. таблицю = ;1 нижче).

= = Пропущений прийом дози

= = Якщо прийом дози пропущений, її слід прийняти, але не пізніше ніж за 12 год= ин до прийому наступної дози для підтримання режиму дозування 1 раз на добу.

= = Блювання

= = При виникненні блювання після прийому препарату Котеллік^® пацієнту не слід приймати додаткову дозу в той самий день, а наступного дня лікування с= лід продовжити згідно з призначенням.

= = Загальні рекомендації щодо модифікації дози

= = Рішення щодо зниження дози препарату Котеллік^® або обох препаратів має базуватися на оцінці лікарем індивідуальної безпеки пацієнта або переносимо= сті. Модифікацію дози препарату Котеллік^® слід проводити незалежно від модифікації дози вемурафенібу.

= = Якщо прийом доз пропущено у зв’язку з токсичністю, ці дози не слід намагатися компенсувати. Після того як доза була знижена, її не слід збільшувати згодо= м.

= В таблиці 1 нижче наведені загальні рекомендації щодо корекції дози препарату Котеллік^®.

= <= o:p>

=                         Рекомендації щодо модифікації дози препарату Котеллік^®

=                                                 =                                                                            =                 Таблиця 1.

Ступінь (CTC-AE)*

Рекомендована доза препарату Котеллік

Ступінь І або ступінь ІІ (переносима)

Зниження= дози не потрібне.

<= /p>

Ступінь ІІ (непереносима) або ступінь ІІІ= /ІV

Перша поява=

≤ І, поновити лікування у дозі 40 мг 1 раз на добу (2 таблетки)=

Друга поява=

Припинити лікування до зменшення токсичності до ступеня ≤ І, поновити лікування у дозі 20 мг 1 раз на добу (1 таблетка)=

Третя поява

Розглянути питання про постійну відміну

*   Інтенсивність клінічних небаж= аних явищ оцінювалася за Загальною термінологією критеріїв небажаних явищ, версія 4.0 (CTC‑AE)

= Рекомендації щодо модифікації дози у зв’язку з кровотечею

Явища= ІV ступеня або геморагічний інсульт: лікування препаратом Котеллік^=
=
® слід перервати. Лікування препаратом Котеллік^® слід остаточно припинити при кровотечах, пов’язаних із застосуванням препарату Котеллік^®.

Явища ІІІ ступеня: лікування препаратом Котеллік^=
® слід призупинити на час оцінки небажаного явища для уникнення потенційного впливу на його розвиток. Дані щ= одо ефективності модифікації дози препарату Котеллік^{® при кровотечах відсутні. При
розгляді питання щодо відновлення лікування препаратом Котеллік^=
=
® слід провести клінічну оцінку
стану пацієнта. При наявності клінічних показань можна продовжувати
застосування вемурафенібу при перериванні лікування препаратом Котеллік^=
®.}

= = Рекомендації щодо корекції дози у зв’язку з дисфункцією лівого шлуночка

= = Слід розглянути питання про остаточну відміну лікування препаратом Котеллік^=
®, якщо симптоми з боку серця пов’язані із застосуванням препарату Котеллік® і не зменшуються після тимчасового припинення.

=

= Рекоме= ндації щодо модифікації дози препарату Котеллік^{® для пацієнтів зі зниженням}

= фракції викиду лівого шлуночка від початкового рівня

= =                                                 =                                                                            =                    Таблиця 2.

Стан пацієнта

Значення фракції викиду лівого шлуночка=

Рекомендована модифікація дози препарату Котел= лік

Значення фракції викиду лівого шлуночка після перерви у лікуванні<= /p>

Рекомендована добова доза препарату Котеллік

Безсимптомність

≥ 50 %

(або 40–49 % і абсолютне зниження від початкового рівня < 10 %)=

Продовжити застосування у поточній дозі

Не застосовно

Не засто= совно

˂ 40 %

(або 40–49 % і

≥ абсолютне зниження від початкового рівня)

Припинити лікування на

2 тижні

Абсолютне зниження на ˂ 10 % від початкового рівня

перша по= ява: 40 мг

друга по= ява: 20 мг

третя по= ява:

остаточна відміна

˂ 40 %

(або абсолютне зниження на ≥

Постійна відміна

Симптомність

Не застосовно

Припинити лікування на

4 тижні

Симптоми відсутні, і абсолютне зниження

˂ 10 % від початкового рівня

перша по= ява: 40 мг

друга по= ява: 20 мг

третя по= ява:

остаточна відміна

Симптоми відсутні, і ˂ 40 %

(або абсолютне зниження на ≥

Остаточна відміна

Симптоми наявні незалежно від фракції викиду лівого шлуночка

Остаточна відміна

= = Лікування вемурафенібом може продовжуватися під час модифікації лікування препаратом Котеллік^®, якщо це клінічно показано.

= Рекомендації щодо модифікації дози у зв’язку з рабдоміолізом та підвищенням рівня креатинфосфокінази (КФК)

= Рабдоміоліз або симптоматичне підвищення рівня КФК

Лікування препаратом Котеллік^® слід перервати. Якщо протягом 4 тижнів симптоми рабдоміолізу або рівень креатинфосфокінази (КФК) не зменшуються, то лікування препаратом Котеллік^® слід остаточно припинити.

Якщо протягом 4 тижнів тяжкість захворювання зменшилась принаймні на один ступінь, то при наявності клінічних показань лікування препаратом Котеллік^® можна відновити із застосуванням дози, зменшеної на 20 мг. За станом пацієнтів слід проводити ретельний нагляд. При модифікації дози препарату Котеллік^® застосування вемурафенібу можна продовжувати.

= Безсимптомне підвищення рівня КФК

Ступінь ІV. Лікування препаратом Котеллік^{®<=
/sup>
слід перервати. Якщо протягом 4 тижнів після переривання лікування
препаратом рівень КФК не знижується до ступеня ≤ ІІІ, то лікуван=
ня
препаратом Котеллік^® слід остаточно припинити. Якщо протягом
4 тижнів після переривання лікування препаратом Котеллік^®
рівень КФК знижується до ступеня ≤ ІІІ, то при наявності клінічн=
их
показань лікування препаратом Котеллік^® можна відновити із застосуванням дози, зменшеної на
20 мг, та ретельним наглядом за станом пацієнта. При модифікації дози
препарату Котеллік^®
застосування вемурафенібу можна продовжувати.}

Ступі= нь ≤ ІІІ. Після виключення рабдоміолізу модифікація дози препарату Котеллік^® не потрібна.

= = Рекомендації щодо модифікації дози препарату Котеллік^® при застосуванні з вемурафенібом

= = Відхилення від норми лабораторних показників функції печінки

= = Ступінь І та ІІ: при відхиленні від норми лабораторних показників функції печінки лікування препаратом Котеллік^® і вемурафенібом слід продовжувати= у призначеній дозі.

= = Ступінь ІІІ: лікування препаратом Котеллік^® слід продовжувати у призначе= ній дозі. Дозу вемурафенібу можна зменшити, якщо це клінічно прийнятно. Інформа= цію щодо дозування вемурафенібу див. в інструкції для медичного застосуван= ня даного лікарського засобу.

= = Ступінь ІV: лікування препаратами Котеллік^® і вемурафеніб слід перервати. При зменшенні відхилення від норми лабораторних показників функції печінки = до ступеня ≤ І протягом 4 тижнів лікування препаратом Котеллік^® слід відновити, зменшивши дозу на 20 мг, а вемурафеніб застосувати у клінічно прийнятн= ій дозі згідно з інструкцією для медичного застосування даного лікарського зас= обу. Лікування препаратом Котеллік^® і вемурафенібом слід припинити, я= кщо відхилення від норми лабораторних показників функції печінки не зменшилося = до ступеня ≤ І протягом 4 тижнів або якщо відхилення від норми лабораторних показників функції печінки ІV ступеня виникає знову після початкового покращення.

Чутливість= до світла

= = При виникненні чутливості до світла ступеня ≤ = ІІ (переносима) слід застосовувати підтримуючу терапію.

= = При виникненні чутливості до світла ступеня ІІ (непереносима) або ступеня ≥ ІІІ: препа= рати Котеллік^® і вемурафеніб слід відмінити до зменшення чутливості до ступеня ≤ І. Лікуван= ня можна розпочати без зміни дози препарату Котеллік^®. Дозу вемурафенібу слід зменшити, якщо це клінічно прийнятно, див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу щодо подальшої інформації.=

Висип=

= = Висип може виникати при лікуванні як препаратом Котеллік^®, так і вемурафенібом. Препарат Котеллік^® та/або вемурафеніб можна тимча= сово відмінити та/або зменшити їх дозу, як клінічно показано.<= /p>
= = При висипах ступеня ≤= ; = ІІ (переносимі) слід застосовувати підтримуючу терапію. Дозування препарату Котеллік^® може бути продовжене без модифікації дози.<= /span>

= = Вугреподібний висип ступеня ІІ (непереносиме) або ступеня ≥ ІІІ: слід дотримуватися загальних рекомендацій щодо модифікації дози препарату Котеллік^® (таблиця 1). Дозування вемурафенібу можна продовжити при модифікації лікування препаратом Котеллік^® (якщо клінічно показано).

= = Висип ступеня ІІ (непереносимий) або ступеня ≥ ІІІ невугреподібний або макулопапульозний: застосування препарату Котеллік^® можна продов= жити без модифікації дози, якщо клінічно показано. Застосування вемурафенібу мож= на тимчасово припинити та/або зменшити дозу, див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу щодо подальшої інформації.

= = Подовження QT

= = Якщо під час лікування QTc перевищує 500 мс, див. інструкцію для медичного застосування вемурафенібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози») = щодо корекції дози вемурафенібу. Модифікація дози препарату Котеллік^®= не потрібна при застосуванні у комбінації з вемурафенібом. <= /p>
= = Особливі групи пацієнтів

= = Пацієнти літнього віку

= = Пацієнтам віком ≥ 65 ро= ків корекція дози не потрібна.

= = Порушення функції нирок

= = На основі популяційного фармакокінетичного аналізу корекція дози пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Дані щодо застосування препарату Коте= ллік^® пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок обмежені, тому вплив не можна виключити. Препарат Котеллік^® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок.

= = Порушення функції печінки

= = Корекція дози пацієнтам з порушенням функції печінки не рекомендується. У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки може спостерігатися підвищення концентрац= ії незв’язаного кобіметинібу у плазмі крові порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки (див. розділ «Фармакокінетика»). При застосуванні препарату Котеллік^® можуть виникати відхилення лабораторних показників функції печінки, тому слід проявляти обережність пацієнтам з буд= ь‑яким ступенем порушення функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

= = Пацієнти неєвропеоїдної раси

= = Безпека та ефективність препарату Котеллік^® для пацієнтів неєвропеоїдної раси не встановлена.

= = Діти

= = Безпека та ефективність препарату Котеллік^® для дітей (віком до 18 = років) не встановлені. Наявні на сьогодні дані описано у розділах «Фармакокінетика= », «Діти», «Побічні реакції». Однак жодних рекомендацій щодо дозування дати не= можна.

= = Спосіб застосування

= = Препарат Котеллік^® призначений для перорального застосування. Таблетки сл= ід ковтати цілими з водою. Препарат можна приймати з їжею або без їжі.

= =

= Діти.

Безпека та ефективність препарату Котеллік^®= для дітей (віком до 18 років) не встановлені. Наявні на сьогодні дані описано у розділах «Фармакокінетика», «Спосіб застосування та дози», «Побіч= ні реакції».

Передозування.

Даних щодо передозування в клінічних дослідження= х у людини немає. При підозрі на передозування лікування кобіметинібом слід відкласти і призначити підтримуючу терапію. Специфічного антидоту при передозуванні кобіметинібом немає.

Побічні реакції.

= = Резюме профілю безпеки

= = Безпеку препарату Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом вивчали у 247 пацієнтів з поширеною меланомою з мутацією BRAF V600 у дослідженні GO28141. Середній час до появи перших небажаних явищ ≥ ІІІ с= тупеня становив 0,6 місяця у групі застосування препаратів Котеллік^{® +
вемурафеніб порівняно з 0,8 м=
ісяця
у групі плацебо + вемурафеніб.}

= = Безпеку застосування препарату Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом та= кож вивчали у 129 пацієнтів з поширеною меланомою з мутацією BRAF V60= 0 в дослідженні NO25395. Профіль безпеки у дослідженні NO25395 був порівнюваним= з таким у дослідженні GO28141.

= У дослідженні GO28141, найчастішими побічними реакціями (> 20 %), які спостерігалися з більшою частотою в групі застосування препарату Котеллік® у комбінації з вемурафенібом, були діарея, висипання, нудота, підвищення температури, реакція фоточутливості, підвищення рівня АЛТ, АСТ, підвищення рівня креатинфосфокінази в крові і блювання. Найчастішими побічними реакція= ми (> 20 %), які спостерігалися з найвищою частотою в групі плацебо + вемурафеніб, були артралгія, алопеція і гіперкератоз. Слабкість спостерігал= ася з подібною частотою в обох групах.

= = Повний опис усіх побічних реакцій, асоційованих із лікуванням вемурафенібом, див.&= nbsp;у короткій характеристиці вемурафенібу.

= = Перелік побічних реакцій

= = Побічні реакції визначено за результатами багатоцентрового рандомізованого подвійно= го сліпого плацебо-контрольованого дослідження III фази (GO28141), в якому вивчали безпеку і ефективність застосування препарату Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом порівняно із застосуванням лише вемурафенібу ран= іше нелікованим пацієнтам з нерезектабельною місцево поширеною (стадія III) або метастатичною меланомою (стадія IV) з мутацією BRAF V600.

= = Частоту побічних реакцій визначено на основі проведеного аналізу з безпеки у пацієн= тів, яким застосовували кобіметиніб у комбінації з вемурафенібом з медіаною спостереження 11,2 місяця (дата завершення внесення даних – 19 вересня 2014 року).

= = Побічні реакції, які спостерігалися у пацієнтів з меланомою, подано нижче за класифікацією Система Орган Клас за MedDRA, частотою і ступенем тяжкості. Частоту класифіковано таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і ˂ 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і ˂ 1/100), рідко (≥ = 1/10000 і ˂ 1/1000), дуже рідко (˂ 1/10000). =

= = Нижче наведено побічні реакції, які вважаються пов’язаними із застосуванням препа= рату Котеллік^®. У кожній групі за частотою виникнення побічні реакції вказані у порядку зменшення тяжкості і повідомлені відповідно до NCICTCAE v= 4.0 (загальні критерії токсичності) для оцінки токсичності в дослідженні GO2814= 1.

= Побічні реакції у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>=
®} у комбінації з вемурафенібом у дослідженні GO28141^

= Доброякісні, злоякісні і неуточнені новоутворен= ня (включаючи к= істи і поліпи): часто= – базальноклітинна карцинома, шкірна плоскоклітинна карцинома**, кератоакантома**.

= З боку крові та лімфатичної системи: = дуже часто – анемія.

= З боку обміну речовин, метаболізму: часто – дегідратація, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіперглікемія.

= З боку органів зору: дуже часто= – серозна ретинопатія^a= , нечіткість зору; часто – порушення зору.

= Судинні розлади: дуже часто= – гіпертензія, кровотеча*.

= З боку дихальної системи, органів грудної клітки= та середостіння: часто – пневмоніт.

= З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, нудота, блювання.

= З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто – фоточутливість^b, висип, макуло-папульозний висип, вугреподібний дерматит, гіперкератоз**, сухість шкіри^c, свербіж<= sup>c.

= З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: нечасто – рабдоміоліз***.

= Загальні розлади та реакції у місці введення препарату: дуже часто – підвищення температури, гарячка, периферичний набряк^c= .

= Дослідження: дуже часто= – збільшення рівня креатинфосфокінази, АЛТ, AСT, гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), рівня лужної фосфатази в крові; часто – зменшення фракції викиду, підвищення рі= вня білірубіну в крові.

^   Дата завершення внесення даних – 19 вересня 2014 року.

*   Див. підрозділ Кровотеча у розділі «Опис окремих побічних реакцій»

** Див. пі= дрозділ Шкірна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома і гіперкератоз у розділі «Опис окремих побічних реакцій»= .

*** Див. підрозділ «Рабдоміоліз» у розділі «О= пис окремих побічних реакцій».

^aВключає хоріоретинопатію і відшарування сітківки, що свідчить про серозну ретинопатію (див. розділ «Особливості застосування»).

^bОб’єднані дані включать звіти про реакції фоточутливості, сонячний опік, сонячний дерматит, актинічний еластоз.<= /o:p>

^cПобічні реакції, ідентифіковані в досліджен= ні монотерапії кобіметинібом (ML29733; дослідження, що проводилось в США). Одн= ак про ці побічні реакції також повідомлялось в клінічних дослідженнях комбінованого застосування кобіметинібу та вемурафенібу у пацієнтів із неоперабельною чи метастатичною меланомою.

= Опис окремих побічних реакцій

Кровотеча

Кровотечі спостерігалися частіше в групі комбінованого застосування препарату Котеллік^=
® + вемурафеніб порівняно з плацебо + вемурафеніб (усі типи і ступені: 13 % порівняно з 7 %). Середній час до першої появи становив 6,1 місяця у групі застосування комбінації препарату Котеллік^® з вемурафенібом.

Більшість явищ були ступеня І або ІІ та не вважалися серйозними. Більш= ість побічних реакцій зникали без зміни дози препарату Котеллік^®. У постмаркетинговий період повідомляли про великі кровотечі (включаючи внутрішньочерепні крововиливи та кровотечі зі шлунково-кишкового тракту). Р= изик кровотечі може підвищуватися при одночасному застосуванні антитромбоцитарної або антикоагулянтної терапії. У разі виникнення кровотечі лікування слід проводити за клінічними показаннями (див. розділи «Спосіб застосування= та дози» та «Особливості застосування»).

Рабдоміоліз

Про випадки рабдоміолізу повідомляли у постмаркетинговий період. Симптоми рабдоміолізу вимагають відповідного клінічного обстеження та лікування за показаннями одночасно з модифікацією дози препарату Котеллік^® або з припиненням застосування препарату, залежно= від ступеня тяжкості побічних реакцій (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

= Фоточутливість

= = Фоточутливість спостерігалася з вищою частотою в групі комбінованого застосування препарату Котеллік^® + вемурафеніб порівняно з плацебо + вемурафеніб (47 %<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> порівняно з   35 %). Більшість явищ були ступеня І або ІІ, при цьому події ст= упеня ≥ ІІІ виникли у 4 % пацієнтів у групі комбінованого застосування препарату Котеллік^® + вемурафеніб порівняно з 0 % у групі плацебо + вемурафеніб.

= = Не спостерігалося очевидної тенденції щодо часу появи явищ ступеня ≥ ІІІ. Прояви чутливості до світла ступеня ≥ ІІІ у гр= упі комбінованого застосування препарату Котеллік^® + вемурафеніб в основному лікували за допомогою лікарських засобів для місцевого застосуван= ня у поєднанні з перериванням застосування обох препаратів: кобіметинібу і вемурафенібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

= = Не спостерігалося подій фототоксичності при застосуванні препарату Котеллік® у режимі монотерапії.

= Шкірна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома і гіперкератоз

= = Шкірна плоскоклітинна карцинома спостерігалася з меншою частотою у групі комбінова= ного застосування препарату Котеллік^® + вемурафеніб порівняно з плаце= бо + вемурафеніб (всі ступені: 3 % порі= вняно з 13 %). Про кератоакантому повідомляли з меншою частотою в групі комбінова= ного застосування препарату Котеллік^® + вемурафеніб порівняно з плацебо + вемурафеніб (усі ступені: 2 % порівняно з 9 %). Гіперкератоз спостерігався з меншою частотою= у групі комбінованого застосування препарату Котеллік^® + вемурафеніб порівняно з плацебо + вемурафеніб (усі ступені: 11 % пор= івняно з 30 %).

= Серозна ретинопатія

= = Випадки серозної ретинопатії спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік^® (див. розділ «Особливості застосування= »). Пацієнтам, які повідомляють про нові порушення зору або про посилення вже н= аявних порушень зору, рекомендується провести офтальмологічне обстеження. Серозну ретинопатію можна контролювати за допомогою переривання лікування, зниження дози або відміни лікування (див. таблицю 1 у розділі «Спосіб застосування та дози»).

= Дисфункція лівого шлуночка

= = Зниження фракції викиду лівого шлуночка від початкового рівня спостерігалося у пацієнтів, які отримували препарат Котеллік^® (див. розділ «Особливості застосування»). Фракцію викиду лівого шлуночка слід визначати = до початку лікування з метою встановлення початкових значень, і далі через пер= ший місяць лікування, а потім щонайменше кожні 3 місяці або згідно з клінічними показаннями до моменту відміни лікування. Зниження фракції викиду лівого шлуночка від початкового значення можна контролювати за допомогою переривання лікування, зниження дози або відміни лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

= Відхилення від норми лабораторних показників

= Відхилення від норми лабораторних показників функції печінки

= = Відхилення від норми лабораторних показників функції печінки, зокрема АЛТ, AСT і лужної фосфатази, спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом (див. розділ «Особливості застосування»).

= = Показники функції печінки слід визначати до початку комбінованого лікування і щомісяця під час лікування, або частіше, якщо для цього є клінічні показання (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

= Підвищення рівня креатинфосфокінази в крові

= = Безсимптомне підвищення рівня креатинфосфокінази в крові спостерігалося з вищою частотою= в групі комбінованого застосування препарату Котеллік^® + вемурафеніб порівняно з плацебо + вемурафеніб у дослідженні GO28141 (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»= ). По 1 випадку рабдоміолізу з одночасним підвищенням рівня креатинфосфокіна= зи в крові зафіксовано в кожній групі лікування цього дослідження.

= У таблиці 3 наведена частота виміряних відхилень від норми лабораторних показників функції печінки і підвищенням рівня креатинфосфокінази всіх ступ= енів і ступенів ІІІ–ІV.

= =                 Лабораторні показники фун= кції печінки та інші лабораторні показники                                               <= /span>

= =                                                 в дослідженні III фази GO28141

= =                                                                =                                                                            =   Таблиця 3.

Зміни повідомлених лабораторних даних

Кобіметині= б + вемурафеніб

(n =3D 247= )

(%)<= o:p>

Плацебо + вемурафеніб

(n =3D 246= )

(%)

Всі ступені

Ступені ІІІ–ІV

Всі ступені

Ступені–ІІІ-ІV

Функціональна печінкова проба

Підвищення рів= ня лужної фосфатази

69

7

55

3

Підвищення рів= ня AЛT

67

11

54

5

Підвищення рів= ня АСТ

71

7

43

2

Підвищення рів= ня гамма-глутамілтрансферази

62

20

59

17

Підвищення рів= ня білірубіну в крові

33

2

43

1

Відхилення з б= оку інших лабораторних показників

Підвищення рів= ня креатинфосфокінази в крові

65

12

14

< 1

&= nbsp;

Особливі групи пацієнтів<= /u>

Пацієнти літнього віку

У дослідженні III ф= ази застосування препарату Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом пацієнтам з нерезектабельною або метастатичною меланомою (n =3D 247), 183 пацієнтів (74 %) бу= ли віком ˂ 65 років і 44 пацієнти (18 %) були віком 65–74 роки,= 16 (6 %) були віком                75–84 роки і 4 пацієнти (2 %) були віком ³ 85 років. Кількість пацієнтів, у яких розвинулися побічні яв= ища, була подібною серед пацієнтів віком ˂ 65 років і пацієнтів віком ≥ 65 років. У пацієнтів віком ≥ 65 років частіше розвивалися серйозні побічні реакції і побічні реакції, що спричинили відмі= ну кобіметинібу, порівняно з пацієнтами віком ˂ 65 років.=

Діти

Безпека препарату Котеллік^® для дітей повністю не встановлена. Безпека препарату Котеллік^® оцінювалась= в багатоцентровому, відкритому дослідженні з підвищення дози у 55 пацієнтів із солідними пухлинами віком від 2 дo 18 рокі= в. Профіль безпеки препарату Котеллік^® у цих пацієнтів збігався з таким у дорослої популяції = (див. розділ «Фармакокінетика»).=

= Порушення функції нирок

= = Дослідження фармакокінетики в осіб з порушенням функції нирок не проводили. Корекція до= зи не рекомендується пацієнтам з легкою або помірною нирковою недостатністю на основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу. Дані щодо застосування препарату Котеллік^® пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю обмежені. Препарат Котеллік^® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.
= Порушення функції печінки=

= = Корекція дози пацієнтам з порушенням функції печінки не рекомендується (див. ро= зділ «Фармакокінетика»).

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засо= бу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представни= кам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

5 років

=

= Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °C. Зберігати у недоступному для дітей місц= і.

=

= Упаковка.=

По 21 таблетці у прозорому, двошаровому блістері= із полівінілхлориду (ПВХ)/=

полівініліденхлориду (ПВДХ) [контактний матеріал= ], з покривною фольгою.

По 3 блістери у кар= тонній коробці.

=

= Категорія відпуску.

За рецептом.

=

= Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Місцезнахо= дження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Грензахерштрассе 124, 4058 Базель, Швейцарія

=

Ступінь (CTC-AE)*	Рекомендована доза препарату Котеллік
Ступінь І або ступінь ІІ (переносима)	Зниження= дози не потрібне. <= /p>
Ступінь ІІ (непереносима) або ступінь ІІІ= /ІV
Перша поява=	≤ І, поновити лікування у дозі 40 мг 1 раз на добу (2 таблетки)=
Друга поява=	Припинити лікування до зменшення токсичності до ступеня ≤ І, поновити лікування у дозі 20 мг 1 раз на добу (1 таблетка)=
Третя поява	Розглянути питання про постійну відміну

Стан пацієнта	Значення фракції викиду лівого шлуночка=	Рекомендована модифікація дози препарату Котел= лік	Значення фракції викиду лівого шлуночка після перерви у лікуванні<= /p>	Рекомендована добова доза препарату Котеллік
Безсимптомність	≥ 50 % (або 40–49 % і абсолютне зниження від початкового рівня < 10 %)=	Продовжити застосування у поточній дозі	Не застосовно	Не засто= совно
˂ 40 % (або 40–49 % і ≥ абсолютне зниження від початкового рівня)	Припинити лікування на 2 тижні	Абсолютне зниження на ˂ 10 % від початкового рівня	перша по= ява: 40 мг
друга по= ява: 20 мг
третя по= ява: остаточна відміна
˂ 40 % (або абсолютне зниження на ≥	Постійна відміна
Симптомність	Не застосовно	Припинити лікування на 4 тижні	Симптоми відсутні, і абсолютне зниження ˂ 10 % від початкового рівня	перша по= ява: 40 мг
друга по= ява: 20 мг
третя по= ява: остаточна відміна
Симптоми відсутні, і ˂ 40 % (або абсолютне зниження на ≥	Остаточна відміна
Симптоми наявні незалежно від фракції викиду лівого шлуночка	Остаточна відміна

Зміни повідомлених лабораторних даних	Кобіметині= б + вемурафеніб (n =3D 247= ) (%)<= o:p>	Плацебо + вемурафеніб (n =3D 246= ) (%)
	Всі ступені	Ступені ІІІ–ІV	Всі ступені	Ступені–ІІІ-ІV
Функціональна печінкова проба
Підвищення рів= ня лужної фосфатази	69	7	55	3
Підвищення рів= ня AЛT	67	11	54	5
Підвищення рів= ня АСТ	71	7	43	2
Підвищення рів= ня гамма-глутамілтрансферази	62	20	59	17
Підвищення рів= ня білірубіну в крові	33	2	43	1
Відхилення з б= оку інших лабораторних показників
Підвищення рів= ня креатинфосфокінази в крові	65	12	14	< 1