для медичного застосування лікарського засобу

КЮРЛЕД

(QURLED)

Склад:

діюча речовина: софосбувір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг софосбувіру;

допоміжні речовини: манітол 60 (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, на= трію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безвод= ний, магнію стеарат; оболонка таблетки: Opadry II Blue (85F505068= ).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: блакитні капсулоподібної двоопуклої форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «400» з одного боку та гладкі з іншого= .

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застовування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування вірусу гепатиту С (HCV).

Код АТХ J05A P08.

Фармакологічні властивості.<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Софосбувір – пангенотипний інгібітор РНК‑полімерази NS5B вірусу гепатиту С, яка є важливою для реплікації вірусу. Софосбувір – нуклеотидна депо-форма, яка після участі у внутрішньоклітинному обміні речовин формує <= span class=3DSpellE>фармакологічно активний уридинан= алоговий трифосфат (GS‑461203), який можна ввести = у РНК вірусу гепатиту С полімеразою NS5B, і діє, як а= гент, який обриває ланцюг. У біохімічному аналізі GS‑461203 інгібував полімеразну активність рекомбіна= нту NS5B у вірусу гепатиту С генотипів 1b, 2a, 3a та 4a зі значеннями 50 %= інгібіторної концентрації (IC₅₀) у межах 0= ,7-2,6 мкМ. GS‑461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази<= /span>.

Противірусна дія

В аналізах реплікації HCV величини ефективної концентрації (EC₅₀) суфосбувіру прот= и повнорозмірних репліконів генотипів 1a, 1b, 2a, 3a та 4a становили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 та 0,04&nbs= p;мкМ відповідно, а величини EC₅₀ софосбувіру проти гібридних репл= іконів 1b, які кодують NS5B з генотипу 2b, 5a чи 6a, становили від 0,014 до 0,015 = мкМ. Середня ± SD EC₅₀софосбувіру проти гібридних репліконів, які кодують послідо= вності NS5B з клінічних штамів, становила 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипу 1a (n =3D 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипу 1b (n =3D 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для г= енотипу 2 (n =3D 15) і 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипу 3= a (n =3D 106). У цих аналізах противірусна дія софосбувіру in vitro проти менш поширених генотипів 4, 5 і 6 була схожою на ту, яка спостерігалася щодо генотипів 1, 2 та 3.

Наявність 40 % сироватки крові людини не мала впли= ву на противірусну дію софосбувіру на HCV.

Стійкість

Клітинна культура. Реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру = було вибрано у культурі клітини для багатьох генотипів, включаючи 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру= була пов’язана з первинною NS5B заміною S282T в усіх генотипах репліконів аналізу. Направлений мутагенез заміни S282T у реплікон= ах 8 генотипів забезпечив 2‑18‑кратне зниження чутливості до софосбувіру та зменшення можливості вірусної реплікац= ії на 89‑99 % порівняно з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах <= span class=3DSpellE>рекомбінант NS5B полімерази з генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, який виражає заміну S282T, показав знижену чутливість до GS‑461203 порівняно з відповідними дикими типами.<= /o:p>

Клінічні дослідження. В об’єднаному аналізі з 991 пацієнта, які приймали софосбувір у фазі 3 дослідження, 226 пацієнтів пройшли відбір для аналізу стійкості що= до вірусологічної неефективності та раннього припинення прийому препарату, вони мали РНК HCV >1000 МО/мл. Після початкові послідовності NS5B були доступні для 225 з 226 пацієнтів з даними глибокого се= квенування (відсів аналізу 1 %) від 221 із цих пацієнтів. Заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софосбувіру, не було виявлено в жо= дного з цих пацієнтів при глибокому секвенуванні або = секвенуванні популяції. Заміну S282T в NS5B було вияв= лено в одного пацієнта, який отримував монотерапію Кюрлед у фазі 2 дослідження. Цей пацієнт мав <1&nb= sp;% HCV S282T на початковій стадії та S282T (>99 %) на четвертому тижні після лікування, що дало 13,5 кратну зміну в EC₅₀софосбувіру та зменшило можливість вірусної реплікаці= ї. Заміна S282T повернулася до дикого типу за наступні 8 тижнів і її більше не було виявлено глибоким секвенуванням на 12 тижні після лікування.

Дві заміни NS5B, – L159F і V321A було виявлено у повторних зразках, взятих після лікування, з багатьох генотипів 3 пацієнтів, інфікованих HCV у фазі 3 клінічних досліджень. Жодної зміни фенотипної чутливості до софосбувіру або рибавірину не було виявлено в ізольованих пацієнтів з цими замінами. До того ж заміни S282R та L320 було виявлено під час лікування глибоким секвенуванням у пацієнта до пересадки з частковим реагуванням на лікування. Клінічна важливість цих відкриттів невідома.<= /span>

Вплив вихідних поліморфізмів HCV на результат лікування

Вихідні послідовності NS5B було отримано для 1292 пацієнтів у фазі 3 дослідження за допомогою секвенуван= ня популяції, і заміну S282T не було виявлено в жодного пацієнта з наявністю вихідної послідовності. Під час оцінювання аналізу впливу вихідних поліморфізмів на результат оцінювання не було виявлено статистично значного зв’язку між наявністю варіанту NS5B HCV на початку та після лікування.

Перехресна стійкість<= /o:p>

Реплікони HCV, які виражають заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софосбувіру, були повністю чутливими до інших класів противірусних агентів HCV. Софосбувір зберігав активність проти замін NS5B, – L159F і L320F, пов’язаних зі стійкістю до ін= ших інгібіторів нуклеозиду. Со= фосбувір був повністю активним проти замін, пов’язаних зі стійкістю до інших противірусних засобів прямої дії з різними механізмами дії, як-от ненуклеозидні інгібітори NS5B, інгібітори протеази NS= 3 та інгібітори NS5A.

Фармакокінетика.

Софосбувір – нуклеотидна депо-форма, яка інтенсивно бере участь в обміні речовин. Активний мет= аболіт формується у гепатоцитах та не виявляється у плазмі крові. Головний (>90= %) метаболіт GS‑331007 є неактивним. Він формується секвентними та паралельними шляхами, що ведуть до утворення активного метаболіту.<= /o:p>

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру та головного циркулюючого метаболіту GS‑331007 оцінювалися у здорових дорослих пацієнтів та пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому= софосбувір швидко всмоктувався, а найбільшу концентра= цію у плазмі крові було виявлено через ~0,5‑2 години після прийому дози незалежно від її рівня. Найбільшу концентрацію GS‑331007 у плазмі кро= ві було виявлено через 2‑4 години після прийому дози. На основі фармакокінетичного аналізу популяції у пацієнтів із генотипами 1‑6 інфекція HCV (n =3D 986), стаціонарна AUC_{0-24 для
софосбувіру та GS‑331007 була 1010 <=
span
class=3DSpellE>нг×год}/мл і 7200 нг×= год/мл відповідно. Щодо здорових пацієнтів (n =3D 284), то со= фосбувір і GS‑331007 AUC_0-24 були на 57 % вищим і на 39 % нижчим відповідно, ніж у пацієнтів, інфікованих HCV.

Вплив їжі. Відповідно до умов дієти, прийом однієї дози софос= бувіру зі звичайною, з високим вмістом жирів їжею сповільнив швидкість всмоктуванн= я софосбувіру. Об’єм всмоктування = софосбувіру був збільшений приблизно в 1,8 раза з незначним впливом на максимальну концентрацію. Дія GS‑331007 не змінилася у разі прийому їжі з високим вмістом жирів.

Поширення

Софосбувір не є субстратом для транспортерів всмоктування лікарських засобів, які діють на печінку, поліпептидів, що транспортують органічні аніони (OATP) 1B= 1 чи 1B3, та транспортерів органічних катіонів (OCT) 1. Щодо активної трубчастої секреції, GS‑331007 не є субстратом для ниркових транспортерів, транспортерів органічних аніонів (OAT) 1 або 3, OCT2, MRP2, P‑gp, BCRP або MATE1 включно. Софо= сбувір і GS‑331007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS= 209;331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Софосбувір приблизно на 85 % зв’язується з протеїнами плазми людини (дані ex vivo)= і цей зв’язок не залежить від концентрації препарату поза діапазоном 1‑20 <= span class=3DSpellE>мкг/мл. Зв’язок GS‑331007 з протеїнами плазми л= юдини був мінімальним. Після однієї дози 400 мг [¹⁴C]‑софосбувіру у здорових пацієнтів відношення радіоакти= вності ¹⁴C крові до плазми становило приблизно 0,7.

Біотрансформація

Софосбувір активно метаболізується у печінці з утворенням фармакологічно активного <= span class=3DSpellE>нуклеозидного аналогу, трифосфат= у GS‑461203. До шляху метаболічної активації належить послідовний гідро= ліз частини ефіру карбонової кислоти, яка каталізується людським катепсином A (Cat= A) або карбоксилестеразою 1 (CES1), та відщеплення= фосфорамідату протеїном, який зв’язує тривалентний гістидиннуклеотид 1 (HINT1), що супроводжується фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до форм= ування метаболіту нуклеозиду GS‑331007, який нем= ожливо ефективно рефосфорилювати та якому бракує актив= ності антитіл до HCV in vitro= . Софосбувір та GS‑331007 не є субстратами чи інгібіторами ензиму UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2= C19, та CYP2D6.

Після од= нієї пероральної дози 400 мг [¹⁴C]‑софосбу= віру, софосбувіру та GS‑331007, що відповідають= за приблизно 4 та >90 % систематичного впливу матеріалів-похідних препарату (сума AUC софосбувіру та його метаболітів, скоригована на молекулярну масу) відповідно.

Виведення з організму=

Після однієї пероральної дози 400 мг [¹⁴⁼C]‑софосбувіру середнє виведення дози в середньому стано= вило більше 92 %, що складалися приблизно з 80 %, 14 % і 2,5 %, що виводяться з сечею, калом та повітрям, що видихається. Більшість дози софосбувіру, яка виводилася з сечею у вигляді GS‑331007 (78 %), тоді як 3,5 % – у вигляді софосбувіру. Ця інформація вказує на те= , що очищення нирками – основний шлях виведення GS‑331007 і більша його частина активно виділяється. У середньому період напіврозпаду софосбувіру та GS‑331007 тривав 0,4 та 27 години відповідно.

Лінійність/нелінійність

Лінійність дози софосбувіру та його основного метаболіту, GS‑331007, було оцінено у здорових пацієнтів, які дотримуються дієти. Значення AUC софосб= увіру та GS‑331007 майже пропорційні до доз при прийомі від 200 до 400 = ;мг.

Вік, стать та раса
Ніяких клінічно значущих фарм= акокінетичних відмінностей відповідно до статі чи раси не було виявлено для софосбувіру та GS‑331007.

Фармакокінетика софосбувіру та GS‑331007 у дітей не досліджувалася.

Популяційний фармакокінетични= й аналіз у пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що у межах проаналізованого вікового діапазону (19‑75 років) вік не мав клінічного ефекту на впли= в софосбувіру та GS‑331007. У клінічних досліджен= нях взяло участь 65 пацієнтів віком від 65 років. Швидкість реагування, яку спостерігали у пацієнтів віком понад 65 років, була така ж, як і в молодших пацієнтів.

Порушення функції нирок
Фармакокінетику софосбувіру було досліджено у пацієнтів, не інфікованих HCV, зі слабким (рШКФ ≥50 і <80 мл/хв/1,73 м²), се= реднім (рШКФ ≥30 і <50 мл/хв/1,73 м^{2),
важким порушенням функції нирок (рШКФ <30
мл/хв/1,73 м²) та пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, =
яка
потребує гемодіалізу, після прийому однієї дози 400 мг софосбувіру.
Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШ=
КФ
>80 мл/хв/1,73 м²) AUC_0-inf с=
офосбувіру
була на 61 %, 107 % та 171 % більша у разі слабкого, середнього та важкого
порушення, AUC_0-inf GS-331007 була на 55 %, 88 % і 451 % більша
відповідно. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю порівняно з
пацієнтами з нормальним функціонуванням нирок AUC_0-infсофосбувіру була на 28 % більша у разі прийому дози <=
span
class=3DSpellE>софосбувіру} за 1 годину до гемодіалізу і більша на 60= %, коли дозу приймали за 1 годину після нього. AUC_0-inf GS‑33= 1007 у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю неможливо достовірно визначи= ти. Хоча дані вказують на вплив GS‑331007 як мінімум у 10 і 20 разів біль= ший у разі хронічної ниркової недостатності порівняно зі здоровими пацієнтами, = якщо Кюрлед приймали за 1 годину до і через 1 годину= після гемодіалізу відповідно.

Гемодіаліз може ефективно вивести (53 % коефіцієнт очищення) головний циркулюючий метаболіт GS‑331007. Під час 4‑г= одинної процедури гемодіалізу було виведено приблизно 18 % прийнятої дози. Для пацієнтів із легким і середнім порушенням нирок не потрібне коригування доз= и. Безпеку Кюрледу не було оцінено для пацієнтів із важким порушенням функції нирок або хронічною нирковою недостатністю (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після семиденного застосування 400 мг дози соф= осбувіру пацієнтами, інфікованими HCV, із середньою і важкою печінковою недостатністю (клас B та C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркот= а). Порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням печінки AUC_{0-24 софосбувіру була на 126 % та 143 % більша у разі сере=
дньої
та важкої печінкової недостатності, а AUC_0-24 GS‑331007 бу=
ла
на 18 % та 9 % більша відповідно. Популяційний фармако=
кінетичний
аналіз з участю пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що цироз не мав клініч=
ного
ефекту на вплив софосбувіру та GS‑331007.=
Для
пацієнтів із легким, середнім та важким порушенням функції печінки не
рекомендовано коригувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<=
o:p>}

Фармакокінетичний/фармакодинамічний зв’= язок

Ефективність у плані швидкої вірусної реакції виявилася пов’язаною з впливом софосбувіру та G= S‑331007. Проте жоден із цих показників не був обраний як загальний сурогатний маркер ефективності (SVR12) за терапевтичної дози 400 мг.

Дані доклінічних дослі= джень безпеки.=

У ході повторних досліджень токсичності дози на щу= рах та собаках високі дози діастереоізомерної (1:1) суміші негативно впливали на печінку (собака) та серце (щур) та спричиняли негативні шлунково-кишкові реакції (собака). Вплив соф= осбувіру не можна було виявити у ході досліджень на гризунах, імовірно, через високу активність естераз, хоча доза основного метабол= іту GS‑331007, яка мала негативний вплив, була в 29 разів (щур) та 123 рази (собака) більш= ою за 400 мг софосбувіру. Жодних порушень печінки = чи серця не було виявлено під час дослідження хронічної токсичності у разі впл= иву, в 9 разів (щур) та 27 разів (собака) більшому, ніж клінічний вплив.

Софосбувір не був генотоксичним у тестах in vitro= чи in vivo,= у т.ч. на бакт= еріальну мутагенність, хромосомну аберацію, із використанням периферійних лімфоцитів крові людини та мікронуклеарних аналізів мишей in vivo.

Дослідження канцерогенності на мишах та щурах не виявили потенціалу канцерогенност= і софосбувіру у разі застосування в дозах до 600 мг/кг/добу для мишей та 750 мг/кг/добу для щурі= в. Вплив GS‑331007 у цих дослідженнях був до 30 разів (миші) та 15 разів (щурі) більшим, ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру= .

Софосбувір не впливав на життєздатність ембріона‑плода чи фертильність щурі= в та не був тератогенним для щурів та кролів згідно з дослідженнями розвитку. Жодних негативних впливів на поведінку, розмноження або розвиток потомства у щурів не було виявлено. У ході дослідж= ення кролів вплив софосбувіру був у 9 разів більшим, ніж очікуваний клінічний вплив. У ході дослідження щ= урів не вдалося з’ясувати вплив софосбувіру, але впл= ив на основі головного людського метаболіту коливався у межах від 8 до 28 разів більших, ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру= .

Речовини‑похідні софосб= увіру проникали через плаценту вагітних щурів та у молоко щурів під час лактації.=

Клінічні характеристики.

Показання.

Кюрлед застосовують в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту C (CHC) дорослим пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки»).

Конкретну дію на генотип вірусу гепатиту С (HCV) д= ив. у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки».=

Протипоказання.=

Підвищена чутливість до діючих речовин або до інших компонентів лікарського засобу.

Засто= сування з сильними індукторами P-глікопротеїну

Лікарські засоби, що є сильни= ми індукторами Р-глікопротеїну в кишечнику (такі я= к рифампіцин, рифабутин, зв= іробій звичайний (Hyp= ericum perforatum), карбамазе= пін, фенобарбітал і фенітоїн), можуть значно зменшити концентрацію софосбувіру у плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Кюрлед. Такі лікарські засоби не слід застосовувати з Кюрлед (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськ= ими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі заходи безпеки.

Особливі застереження=

Кюрлед не рекомендовано застосовувати як монотерапію та слід призначати у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування інфекції вірусом гепатиту C. У разі переривання застосування інших лікарськ= их засобів у комбінації з Кюрледом прийом Кюрледу слід також припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Перш ніж розпочати лікування К= юрледом, слід ознайомитися з переліком лікарських засобів, які можна призначати разо= м з цим препаратом.

Важка брадикардія і блокада серця

У разі застосування Кюрледу в комбінації з іншими антивірусними препарата= ми прямої дії (АППД) (включаючи даклатасвір, сімепревір та ледіпасвір)= і паралельно з аміодароном разом з іншими лікарсь= кими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, або без них були зафіксов= ані випадки важкої брадикардії і блокади серця. Механізм дії встановлений не бу= в.

Супутнє застосування аміодарону було обмеженим через клінічне випробування= софосбувіру та АППД. Можливе виникнення загрози для ж= иття, тому аміодарон рекомендується лише тим пацієнта= м, які приймають Кюрлед з іншими АППД, які не переносять інші курси лікування аритмії або яким вони протипоказані.

Пацієнти, які приймають бета-блокатори, пацієнти із супутніми серцевими захворюваннями та/або із прогресуючими захворюваннями печінки можуть мати підвищений ризик брадикард= ії при одночасному призначенні аміодарону.<= /span>=

Якщо супутнє застосування аміодарону вважається необхідним, за пацієнтами, які починають приймати препарати Кюрлед та інші АПП= Д, рекомендується постійний нагляд. Якщо у пацієнта виявлено високий ризик брадіаритмії, за ним необхідний безперервний нагляд протягом 48 годин у відповідних клінічних умовах.=

Через те що аміодарон має тривалий період напіврозпаду, пацієнтам, які припинили приймати аміодарон за декілька місяців до цього і мають розпоч= ати прийом Кюрледу у комбінації з іншими АППД, тако= ж слід забезпечити належний нагляд.

Усіх пацієнтів, які приймають= Кюрлед з іншими АППД в комбінації з аміодароном та іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, або= без них слід попередити про симптоми брадикардії і блокади серця. Їм також слід рекомендувати негайно звернутися за медичною консультацією у разі появи вказаних симптомів.

Пацієнти з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які вже пройшли лікування

Дію Кюрледу на пацієнт= ів з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування, не вивчали. Тому оптимальну тривалість лікування цієї популяції не встановлено (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Слід уважно ставитися до лікування таких пацієнтів= та, якщо можливо, продовжити тривалість лікування софосбув= іром, пегінтерфероном альфа-2 та рибавірином від 12 до 24 тижнів. Це особливо стосується підгруп пацієнтів, у = яких наявний один і більше факторів, історично пов’язаних з меншою швидкістю реагування на лікування на основі інтерферону (виражений фіброз/цироз, висо= кі початкові концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, окрім генотипу C= C).

Пацієнти з 5 або 6 генотип= ами інфекції HCV, які пройшли лікування

Дані щодо застосування Кюрлед= у пацієнтам із 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування, дуже обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).<= /o:p>

Пацієнти з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які отримували терапію без інтерферону<= /span>

Режими безінтерферонної терапії пацієнтів із 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV із застосуванням <= span class=3DSpellE>Кюрлед у фазі 3 дослідження не було вивчено (див. роз= діл «Фармакодинаміка»). Оптимальний режим та тривалість лікування не були встановлені. Такі режими слід використовувати лише для пацієнтів, які мають непереносимість або яким не підходить терапія інтерфер= оном у разі нагальної потреби у лікуванні.

Одночасне застосування з іншими антивірусними препаратами прямої дії проти HCV=

Кюрлед можна застосовувати одночасно з іншими антивірусними лікарськими засоб= ами прямої дії, лише якщо на основі доступних даних вважається, що їхня ефективність переважає ризики. Даних на підтримку одночасного застосування = Кюрледу та телапревіру аб= о боцепревіру немає. Спільне застосування не рекомендоване (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагіт= ність і застосування паралельно з рибавірином<= /u>

У разі застосування Кюрледу в комбінації з рибавірин= ом або пегінтерфероном альфа‑2/рибавірином жінкам репродуктивного віку або їхнім партнерам чоловічої статі необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування, а також у період після завершення лікування, як рекомендовано в інструкції для медичн= ого застосування рибавірину. Додаткову інформацію д= ив. у інструкції для медичного застосування рибавірину.=

Засто= сування з помірними індукторами P-глікопротеїну<= /u>

Лікарські засоби, що є помірн= ими індукторами Р-глікопротеїну в кишечнику (такі я= к окскарбазепін і модафініл= ), можуть зменшити концентрацію софосбувіру у плаз= мі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Кю= рледу. Не рекомендується застосовувати такі лікарські засоби одночасно з Кюрледом (див. так= ож розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування пацієнтам із цукровим діабетом

Після по= чатку лікування вірусного гепатиту С противірусними засобами прямої дії пацієнти з цукровим діабетом можуть відчувати поліпшення регулювання рівня глюкози у крові, що може призвести до симптоматичної гіпоглікемії. У пацієнтів із цукровим діабетом, які починають прийом ПЗПД, необхідно ретельніше контролю= вати рівень вмісту глюкози у крові, особливо протягом перших 3 місяців, а також у разі потреби відкоригувати лікування діабету. Лікаря, який призначає терапію пацієнту з цукровим діабетом, необхідно проінформувати про призначення софосбувіру.<= o:p>

Порушення функції нирок

Безпеку Кюрледу для пацієнтів із гострою нирковою недостатністю (рШКД <30 мл/хв/1,73 м²) або хронічною нирковою недостатністю, які потребують гемодіалізу, не було оцінено. Також не було встановлено належної дози. У разі застосування Кюрледу= в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа-2/рибавірином також див. інструкцію щодо = рибавірину для пацієнтів з кліренсом креатиніну (CrCl) <50 мл/хв (також див. розділ «Фармакокінетика»).

Коінфекція HCV/HBV (вірус гепатиту B)

Під час або після лікування АППД були повідомлення= про випадки реактивації вірусу гепатиту В (<= /span>HBV), деякі з яких були летальними. Перед початком лікування всім пацієнтам слід провести скринінг на предмет наявності HBV, т= ому вони мають бути під наглядом та підлягають лікуванню відповідно до поточних клінічних настанов.

Дитяча популяція

Кюрлед не рекомендовано застосовувати дітям (віком до 18 років), оскільки для цієї популяції безпеку та ефективність не було встановлено.<= /span>

Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій.

Софосбувір – депо-форма нуклеотиду. Після застосування Кюрле= ду софосбувір швидко всмоктується та підлягає інтенсивному першочерговому метаболізму у печінці і шлунку. Гідролітичний розпад депо-форми у клітині, каталізований у т.ч. ензимами, карбоксилестеразо= ю 1, та послідовна фосфориляція, каталізована нуклеотидними кіназами, спричиняють утворення фармакологічно активного = трифосфату, аналогового уридинну= клеозиду. Основний неактивний циркулюючий метаболіт GS‑331007, який відповідає = за більш ніж 90 % системної дії матеріалів-похідних препарату, формується послідовними та паралельними шляхами до формування активного метаболіту. Вихідний софосбувір відповідає за системну дію приблизно 4 % матеріалів-похідних препарату (див. «Фармакокінетика»). У фармакологічних клінічних дослідженнях велося спостереження за софосбувіром і GS‑331007 з метою фармакокінетичного аналізу.

Софосбувір – субстрат для P‑глікопротеїну транспортера препарату та протеїну резистентності раку молочної залози (BCR= P), а GS‑331007 не є таким субстратом. Лікарські засоби, що є сильними індукторами Р‑глікопротеїну у шлунку (нап= риклад рифампіцин, рифабутин, звіробій звичайний, карбамазепін, фенобарбітал = і фенітоїн), можуть зменшити концентрацію софосбувіру у плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Кюрледу. Тому їх прийом із Кюрле= дом протипоказаний (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Лікарські засоби, що є помірними індукторами Р-глікопротеїну у кишечнику (такі як окскарбазепін і модафініл), можуть зменшити концентрацію софосбувіру у плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Кюрледу. Не рекомендується застосовувати такі лікарсь= кі засоби одночасно з Кюрледом (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Одночасне застосування Кюрледу з препаратам= и, які є інгібіторами Р‑глікопротеїну та/або BCR= P, може спричинити підвищення концентрації софосбувіру у плазмі крові без підвищення концентрації GS‑331007= у плазмі, тому Кюрлед можна застосовувати з інгібіторами Р‑глікопротеїну та/або BCRP.= Софосбувір та GS‑331007 не є інгібіторами РR= 09;глікопротеїну та BCRP, тож посилення ефекту препараті= в, що є субстратами для цих транспортерів, не передбачається.

Шлях метаболічної активації с= офосбувіру у клітині опосередкований загалом низьким утворенням з= в’язків та ефективним гідролізом, а також шляхами нуклеотидної= фосфореляції, які навряд чи піддаються впливу супутніх лікарських засобів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти, які застосовують антагоністи вітаміну К=

Оскільки під час лікування препаратом Кюрлед може змінитися функція печінки, рекомендується здійснювати ретельний моніторинг значень Міжнародного = нормалізаційного відношення (МНВ).

Вплив терапії противірусних засобів прямої дії (ПЗПД) на лікарс= ькі засоби, які метаболізуються в печінці

На фармакокінетику препаратів, які метаболізуються в печінці (напр= иклад, імуносупресивних засобів, таких як інгібітори <= span class=3DSpellE>кальциневрину), можуть впливати зміни функції печінки= під час терапії ПЗПД, пов’язані з кліренсом ВГС.

Інші види взаємодій

Щодо взаємодії Кюрледу= з можливими супутніми препаратами інформація коротко викладена у таблиці 1 ни= жче (де 90 % коефіцієнт інтервалу довіри (CI) середнього геометричного, розрахованого методом найменших квадратів (GLSM) був у межах «↔», підвищився «↑», або зменшився «↓» у заданих межах еквівалентнос= ті). Ця таблиця не є всеохопною.

Таблиця 1 Взаємодія між Кюрледом та іншими лікарськ= ими засобами

Препарат згідно з терапевтичним призначенням

Вплив на препарат.

Середнє співвідношення (90 % довірчий інтервал) для AUC, C_макс_., C_мін.^a,b

Рекомендації для застосування з Кюрлед

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>АНАЛЕПТИКИ

Модафініл

Взаємодію не було вивчено.

Очікується:

↓ Софосбувір

↔ GS‑331007=

Очікується, що при одночасному застосуванні Кюрледу з модафінілом концентрація софосбувіру зменшиться, що сприч= инить послаблення терапевтичного ефекту Кюрледу. Таке одночасне застосування не рекомендуєт= ься.

АНТИАРИТМІЧНІ ЗАСОБИ

Аміодарон

Взаємодію не було вивчено.

Застосовувати лише у разі відсутності альтернативних видів лікування.= У разі застосування з Кюрледом та іншим АППД (д= ив. «Особливі заходи безпеки» і «Побічні реакції») рекомендується постійний нагляд.<= /o:p>

АНТ= ИКОАГУЛЯНТИ

Антагоністи вітаміну К<= /p>

Взаємодію не було вивчено.

При застосуванні всіх антагоністів вітаміну К рекомендується ретельно моніторити МНВ. Це пов’язано зі змінами у функції печінки під час лікування препаратом Кюрлед.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>АНТИКОНВУЛЬСАНТИ

Карбамазепін

Фенобарбітал

Фенітоїн<= /o:p>

Взаємодію не було вивчено.

Очікується:
↓ Софосбувір

↔ GS‑331007=

Протипоказано застосовувати Кюрлед разом із карбам= азепіном, фенобарбіталом і фе= нітоїном – сильними індукторами Р‑глікопротеїну у кишечнику (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Окскарбазепін

Взаємодію не було вивчено.

Очікується:

↓ Софосбувір

↔ GS‑331007=

Очікується, що у разі одночасного застосування <= span class=3DSpellE>Кюрледу з окскарбазепіном концентрація софосбувіру зменшиться, що сприч= инить послаблення терапевтичного ефекту Кюрледу. Не рекомендується їх одночасне застосування (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЗАСОБИ

Рифампіцин^f

(одноразова доза 600 мг)<= /span>

Софосбувір

↓ C_макс_. 0,23 (0,19, 0,29)=

↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32)

C_мін_. (NA)

=

GS‑331007

↔ C_макс_. 1,23 (1,14, 1,34)=

↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03)

C_мін_. (NA)

Протипоказано застосовувати Кюрлед разом із рифампіцином – сильним індуктором Р&= #8209;глікопротеїну у кишечнику (див. розділ «Особливі за= ходи безпеки»).

Рифабутин

Рифапентин

Взаємодію не було вивчено.

Очікується:

↓ Софосбувір

↔ GS‑331007=

Протипоказано застосовувати Кюрлед разом із рифабутином – сильним індуктором Р&#= 8209;глікопротеїну у кишечнику (див. розділ «Особливі за= ходи безпеки»).=

Очікується, що у разі одночасного застосування Кюрледу з рифапентином концентрація софо= сбувіру зменшиться, що спричинить послаблення терапевтичного ефекту Кюрлед. Таке о= дночасне застосування не рекомендується.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>РОСЛИННІ ДОБАВКИ

Звіробій звичайний

(Hy= pericum perforatum)

Взаємодію не було вивчено.

Очікується:

↓ Софосбувір

↔ GS‑331007=

Кюрлед протипоказано приймати зі звіробоєм звичайним, що є сильним індуктором Р&= #8209;глікопротеїну у кишечнику (див. розділ «Особливі за= ходи безпеки»).

ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HCV: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ HCV

Боцепревір (BOC)

Телапревір (TPV)

Взаємодію не було вивчено.

Очікується:

↑ Софосбувір (= TPV)

↔ Софосбувір (= BOC)

↔ GS‑331007 (TPV або BOC)=

Щодо взаємодії Кюрледу з боцепревіром або телапревіром<= /span> немає інформації.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон^f

(терапія утримання на метад= оні [30‑130 мг/добу])

R-метадон=

↔ C_макс_. 0,99 (0,85, 1,16)

↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21)<= /span>

↔ C_мін_. 0,94 (0,77, 1,14)

S-метадон=

↔ C_макс_. 0,95 (0,79, 1,13)

↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17)<= /span>

↔ C_мін_. 0,95 (0,74, 1,22)

Софосбувір

↓ C_макс_. 0,95^c (0,68, 1,33)

↑ AUC 1,30^c (1,00, 1,69)

C_мін_. (NA)

GS‑331007

↓ C_макс_. 0,73^c (0,65, 0,83)

↔ AUC 1,04^c (0,89, 1,22)

C_мін_. (NA)

Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>метадон приймати одночасно, не потрібно коригувати = дозу ані софосбувіру, ані мет= адону.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

Циклоспорин^e

(одноразова доза 600 мг)

Циклоспорин

↔ C_макс_. 1,06 (0,94, 1,18)

↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14)<= /span>

C_мін_. (NA)

Софосбувір

↑ C_макс_. 2,54 (1,87, 3,45)

↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30)<= /span>

C_мін_. (NA)

GS‑331007

↓ C_макс_. 0,60 (0,53, 0,69)

↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20)<= /span>

C_мін_. (NA)

Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>циклоспорин приймати одночасно, не потрібно коригув= ати дозу ані софосбувіру, ані циклоспорину.

Такролімус^e

(одноразова доза 5 мг)<= /p>

Такролімус

↓ C_макс_. 0,73 (0,59, 0,90)

↔ AUC 1,09 (0,84, 1,40)<= /span>

C_мін_. (NA)

Софосбувір

↓ C_макс_. 0,97 (0,65, 1,43)

↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57)<= /span>

C_мін_. (NA)

GS‑331007

↔ C_макс_. 0,97 (0,83, 1,14)

↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13)<= /span>

C_мін_. (NA)

Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>такролімус приймати одночасно, не потрібно коригува= ти дозу ані софосбувіру, ані такролімусу.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ

Ефавіренц^f

(600 мг раз на добу)^d

Ефавіренц

↔ C_макс_. 0,95 (0,85, 1,06)

↔ AUC 0,96 (0,91, 1,03)<= /span>

↔ C_мін_. 0,96 (0,93, 0,98)

Софосбувір

↓ C_макс_. 0,81 (0,60, 1,10)

↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16)<= /span>

C_мін_. (NA)

GS‑331007

↓ C_макс_. 0,77 (0,70, 0,84)

↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92)<= /span>

C_мін_. (NA)

Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>ефавіренц приймати одночасно, не потрібно коригуват= и дозу ані софосбувіру, ані ефа= віренцу.

Емтрицитабін^f

(200 мг раз на добу)^d

Емтрицитабін

↔ C_макс_. 0,97 (0,88, 1,07)

↔ AUC 0,99 (0,94, 1,05)<= /span>

↔ C_мін_. 1,04 (0,98, 1,11)

Софосбувір

↓ C_макс_. 0,81 (0,60, 1,10)

↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16)<= /span>

C_мін_. (NA)

GS‑331007

↓ C_макс_. 0,77 (0,70, 0,84)

↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92)<= /span>

C_мін_. (NA)

Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>емтрицитабін приймати одночасно, не потрібно коригу= вати дозу ані софосбувіру, ані емтрицитабіну.

Тенофовір дизопроксил фумарат= ^f

(300 мг раз на добу)^d

Тенофовір

↑ C_макс_. 1,25 (1,08, 1,45)

↔ AUC 0,98 (0,91, 1,05)<= /span>

↔ C_мін_. 0,99 (0,91, 1,07)

Софосбувір

↓ C_макс_. 0,81 (0,60, 1,10)

↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16)<= /span>

C_мін_. (NA)

GS‑331007

↓ C_макс_. 0,77 (0,70, 0,84)

↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92)<= /span>

C_мін_. (NA)

Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>тенофовір дизопроксил <= span class=3DSpellE>фумарат приймати одночасно, не потрібно коригувати = дозу ані софосбувіру, ані тен= офовіру дизопроксилу фумарату.

Рилпівірин^f

(25 мг раз на добу)

Рилпівірин

↔ C_макс_. 1,05 (0,97, 1,15)

↔ AUC 1,06 (1,02, 1,09)<= /span>

↔ C_мін_. 0,99 (0,94, 1,04)

Софосбувір

↑ C_макс_. 1,21 (0,90, 1,62)

↔ AUC 1,09 (0,94, 1,27)<= /span>

C_мін_. (NA)

GS‑331007

↔ C_макс_. 1,06 (0,99, 1,14)

↔ AUC 1,01 (0,97, 1,04)<= /span>

C_мін_. (NA)

Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>рилпівірин приймати одночасно, не потрібно коригува= ти дозу ані софосбувіру, ані рилпівірину.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ HIV

Дарунавір, підсилений ритонавіром^f=

(800/100 мг раз на добу)

Дарунавір

↔ C_макс_. 0,97 (0,94, 1,01)

↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00)<= /span>

↔ C_мін_. 0,86 (0,78, 0,96)

Софосбувір

↑ C_макс_. 1,45 (1,10, 1,92)

↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59)<= /span>

C_мін_. (NA)

GS‑331007

↔ C_макс_. 0,97 (0,90, 1,05)

↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30)<= /span>

C_мін_. (NA)

Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>дарунавір (підсилений ритонаві= ром) приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані = софосбувіру, ані дарунавіру.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ІНТЕГРАЗИ

Ралтегравір^f

(400 мг два рази на добу)

Ралтегравір

↓ C_макс_. 0,57 (0,44, 0,75)

↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91)<= /span>

↔ C_мін_. 0,95 (0,81, 1,12)

Софосбувір

↔ C_макс_. 0,87 (0,71, 1,08)

↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09)<= /span>

C_мін_. (NA)

GS‑331007

↔ C_макс_. 1,09 (0,99, 1,20)

↔ AUC 1,03 (0,97, 1,08)<= /span>

C_мін_. (NA)

Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>ралтегравір приймати одночасно, не потрібно коригув= ати дозу ані софосбувіру, ані ралтегравіру.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Норгестимат/ етинілестрадіол

Норгестромін

↔ C_макс_. 1,06 (0,93, 1,22)

↔ AUC 1,05 (0,92, 1,20)

C_мін_. (NA)

Норгестрел

↔ C_макс_. 1,18 (0,99, 1,41)

↔ AUC 1,19 (0,98, 1,44)

C_мін_. (NA)

Етинілестрадіол

↔ C_макс_. 1,14 (0,96, 1,36)

↔ AUC 1,08 (0,93, 1,25)

C_мін_. (NA)

Якщо софосбувір та норгестимат/етинілест= радіол приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані норгестимату/етиніле= страдіолу.

NA – не стосується

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New=
Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
UK;mso-bidi-language:UK'>a} Середнє співвідношення (90 % довірчий інтервал) д= ля фармакокінетики лікарського засобу, що застосовується одночасно, з/без софосбувіру та середнє співвідношення софосбувіру та GS‑331007 з/без лікарського засобу, що застосовується одночасно. Жодного впливу =3D 1,00.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New=
Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
UK;mso-bidi-language:UK'>b} Усі дослідження лікарської взаємодії було проведе= но з участю здорових добровольців.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New=
Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
UK;mso-bidi-language:UK'>c} Порівняння ґрунтується на історичному контролі.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New=
Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
UK;mso-bidi-language:UK'>d} Застосовується як Atripla.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New=
Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
UK;mso-bidi-language:UK'>e} Межа біоеквівалентності 80‑125 %.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New=
Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
UK;mso-bidi-language:UK'>f} Межа еквівалентності 70‑143 %.

Особливості застосування.

Жінки репродуктивного віку/засоби контрацепції для чоловіків і жінок

У разі застосування Кюрледу в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа‑2/рибавірином слід звертати особливу увагу на запобігання вагітності у пацієнтів жіночої статі та партнерів жіно= чої статі у пацієнтів чоловічої статі. Було виявлено значний тератогенний та/або ембріональний ефект рибавірину у всіх ви= дів тварин (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Жінкам репродуктивного віку= або їхнім партнерам чоловічої статі необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування, а також у період після лікування, як рекомендовано в інструкції для медичного застосування = рибавірину. Додаткову інформацію див. у інструкції для медичного застосування рибавірину.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Даних щодо застосування софос= бувіру вагітним жінкам немає або вони обмежені (менше ніж 300 випадків вагітності).

У ході дослідження на тваринах не виявлено прямого= або непрямого шкідливого впливу щодо репродуктивної токсичності. У ході дослідж= ення з застосуванням найвищих доз для щурів і кролів жодного впливу на розвиток ембріону не виявлено. Однак неможливо повністю оцінити рівні впливу софосбувіру на щурів відно= сно впливу на людей у разі рекомендованої клінічної дози.

В якості запобіжного заходу рекомендовано уникати застосування Кюрледу у пе= ріод вагітності.

Однак якщо разом із софосбуві= ром застосовувати рибавірин, слід дотримуватися протипоказань щодо застосування рибавірину у пе= ріод вагітності (також див. інструкцію щодо застосування ри= бавірину).

Годування груддю

Невідомо про можливість софос= бувіру та його метаболітів проникати у грудне молоко людини.

Наявні фармакокінетичні дані щодо тварин вказуються на виведення метаболітів із молоком.

Не можна виключати ризик для новонароджених/немовл= ят. Таким чином, Кюрлед не слід застосовувати жінка= м, які годують груддю.

Репродуктив= на функція

Дані щодо впливу Кюрледу на репродуктивну функцію людини недостатні. Дослідження на тваринах не вказуют= ь на шкідливий вплив на репродуктивну функцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Кюрлед має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Пацієнтів слід повідомити про те, що під час лікування софосбувіром у комбінації з пегінтерфероном альфа-2 і рибаві= рином було зареєстровано випадки втоми та порушення уваги, запаморочення та нечіткість зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.=

Застосування Кюрледу с= лід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів із CHC= .

Дорослі

Рекомендована доза – 400 мг у формі таблетки,= яку слід приймати перорально 1 раз на добу під час прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Кюрлед слід застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами. Не рекомендовано проводити монотерапію Кюрледом (див. розділ «Фармакоди= наміка»). Також див. інструкцію для медичн= ого застосування лікарських засобів, що застосовуються у комбінації з Кюрледом. Рекомендовані для сумісного застосування лікарські засоби та тривалість комплексної терапії Кюр= ледом наведено в таблиці 2.<= /span>

Таблиця 2 Рекомендовані для сумісного застосування лікарсь= кі засоби та тривалість комплексної терапії Кюрледом

Популяція пацієнтів*

Терапія

Тривалість лікування

Пацієнти з 1, 4, 5 або 6 генотипом CHC

Кюрлед + рибавірин + пегінтерферон альфа-2

12 тижнів^a,b

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>Кюрлед + рибавірин

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>Лише для пацієнтів, для яких пегінтерферон альфа-2 є неприйнятним або які мають до нього непереносимість (див. розділ «Особливі заходи безпеки»)

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>24 тижні

Пацієнти з 2 генотипом CHC

Кюрлед + рибавірин

12 тижнів^b<= /span>

Пацієнти з 3 генотипом CHC

Кюрлед + рибавірин + пегінтерферон альфа-2

12 тижнів^b<= /span>

Кюрлед + рибавірин

24 тижні

Пацієнти з CHC, які очікують на трансплантацію печінки

Кюрлед + рибавірин

До трансплантації печінкиc

* У тому числі пацієнти з коі= нфекцією вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New=
Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
UK;mso-bidi-language:UK'>a} Для пацієнтів з 1 генотипом інфекції HCV, які проходили лікування, немає даних щодо комбінації Кюрле= ду, рибавірину та пегінтерферо= ну альфа-2 (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New=
Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
UK;mso-bidi-language:UK'>b} Слід розглянути доцільність збільшення тривалості лікування з 12 до 24 тижнів. Це особливо стосується підгруп паціє= нтів з одним і більше факторів, історично пов’язаних з меншою швидкістю реагуван= ня на лікування на основі інтерферону (наприклад, виражений фіброз/цироз, висо= кі вихідні концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, окрім генотипу CC, попереднє нереагування на терапію пегінтерфероном альфа-2 і рибавірином).

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New=
Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
UK;mso-bidi-language:UK'>c} Див. розділ «Пацієнти, які очікують на трансплант= ацію печінки» нижче.

Дозу рибавірину у комб= інації з Кюрледом слід визначати залежно від маси тіла пацієнта (<75 кг =3D 1000 мг і ≥75 кг =3D 1200 мг) та застосовувати перорально двома роздільними дозами під час прийому ї= жі.

Інформацію щодо сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами прямої дії проти HCV див. у розділі «Особливі зах= оди безпеки».

Коригування дози

Не рекомендовано знижувати дозу Кюрледу.

Якщо софосбувір застосовувати у комбінації = з пегінтерфероном альфа-2 і у пацієнта з’являються серй= озні побічні реакції, пов’язані з застосуванням цього засобу, дозу пегінтерферону альфа-2 слід зменшити або припинити йо= го застосування. Додаткову інформацію про те, як зменшити дозу та/або припинити застосування пегінтерферону альфа‑2, див.= в інструкції для медичного застосування пегінтерферону альфа-2.

Якщо у пацієнта з’являються серйозні побічні реакції, потенційно пов’яз= ані з рибавірином, дозу рибаві= рину потрібно змінити або припинити його застосування (за потреби), поки побічна реакція не мине або її серйозність не зменшиться. У таблиці 3 наведено рекомендації щодо коригування дози та припинення застосування на основі концентрації гемоглобіну та стану серцевої системи пацієнта.

Таблиця 3 Рекомендації щодо коригування дози рибавірину у разі сумісного застосування з Кюрлед

Дані лабораторних аналізів

Зменшити дозу рибавірину до 600 мг/д= обу, якщо:

Припинити застосування рибавірину, якщо:<= o:p>

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>Рівень гемоглобіну у пацієнтів, які не мають хво= роб серця

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'><10 г/дл=

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'><8,5 г/дл

Рівень гемоглобіну у пацієнтів з історією постій= них хвороб серця

гемоглобін знижується на ≥2 г/дл під час 4-тижневого періоду лікування=

<12 г/дл, незважаючи на зниження дози впродовж 4-тижневого періоду

Після припинення застосування рибавірину через відхилення лабораторних показників від норми або при клінічних проявах захворювання можна відновити застосування рибавірину з дози 600 мг/добу та пізніше збільшити її до 800 мг/добу. Однак = не рекомендовано збільшувати попередньо призначену дозу р= ибавірину (з 1000 до 1200 мг/добу).

Припинення прийому дози

У разі припинення застосування інших лікарських засобів у комбінації з Кюрлед прийом Кюрлед слід також припинити (див. розділ «Особливі за= ходи безпеки»).

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для паціє= нтів літнього віку не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Для пацієнтів із легким і середнім порушенням функ= ції нирок не потрібне коригування дози Кюрледу. Без= пека та відповідне дозування Кюрледу не встановлені = для пацієнтів із гострою нирковою недостатністю (розрахована швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] <30 мл/хв/1,73 м²) або термінальною стадією ниркової недостатності, що потребують гемодіалізу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність

Коригування дози Кюрледу не потрібне для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого, середнього та високого ступе= ня (клас A, B або C за класифікацією Чайлда-П’ю-Ту= ркота [CPT]) (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпека та ефективність Кюрледу для пацієнтів із декомпе= нсованим цирозом не встановлені.

Пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки

Тривалість застосування Кюрле= ду для пацієнтів, які очікують на трансплантацію печінки, повинна регулюватися оцінкою потенційної ефективності та ризиків для окремого пацієнта (див. роз= діл «Фармакодинаміка»).

Особи= з трансплантованою печінкою=

Особам із трансплантованою печінкою рекомендується приймати Кюрлед у комбі= нації з рибавірином протягом 24 тижнів. Починати прий= ом рибавірину з дози 400 мг і застосовувати перорально двома окремими дозами під час прийому їжі.= Якщо початкова доза рибавірину переноситься добре, її можна поступово збільшити до максимальної 1000-1200 мг на добу (1000 мг для пацієнтів з масою тіла <75 кг і 1200 мг для пацієнтів з масою = тіла ≥75 кг). Якщо початкова доза рибавірину переноситься погано, її слід зменшити відповідно до клінічних показань з урахуванням рівня гемоглобіну.

Спосіб застосування
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою, призначена д= ля перорального застосування. Пацієнтам слід пояснити, що треба проковтнути ці= лу таблетку. Таблетку, вкриту плівковою оболонкою, не можна жувати або подрібнювати через гіркий присмак активної речовини. Таблетку слід приймати= під час прийому їжі (див. розділ «Фармакодинаміка»)= .

Пацієнтів слід повідомити, що якщо впродовж 2 годин після прийому дози виникне блювання, слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникне більше ніж через 2 години після прийому таблетки, приймати додаткову дозу не потрібно. Ці рекомендації ґрунтуються = на кінетиці поглинання софосбувіру та GS‑331= 007, що вказує на те, що більша частина дози поглинається впродовж 2 годин після її прийому.

Пацієнтів слід повідомити про те, що якщо вони пропустять дозу і після цього пройде 18 годин, пацієнт повинен негайно прийняти пропущену таблетку, а потім прийняти таблетку у звичний час. Якщо пройшло більше 18 годин, слід прийняти наступну дозу у звичний час, не подвоюючи її.

Діти.

Безпека та ефективність Кюрле= ду для дітей (віком <18 років) не встановлені. Дані недоступні.

Передозування.

Максимальна зафіксована доза = софосбувіру відповідає одній надтерапевтичній дозі 1200&nbs= p;мг, яку призначали для 59 здорових пацієнтів. У ході дослідження на цьому рівні дозування не було виявлено шкідливого впливу та побічних реакцій, аналогічних за частотою та серйозністю тим, про які було повідомлено у терапевтичних групах, де приймали плацебо або 400 мг софосбувіру. Наслідки прийому більших доз невідомі.

У разі передозування Кюрледом= антидоту немає. У разі передозування слід оглянути пацієнта на наявність токсичних проявів. Лікування від передозування Кюрледо= м полягає у загальних підтримуючих заходах, в тому числі контролю життєвих показників, а також контролю клінічного стану пацієнта. Гемодіаліз може ефективно вивести (53 % коефіцієнт очищення) основний циркулюючий метаболіт= GS‑331007. 4‑годинна процедура гемодіалізу вивела 18 % прийнятої дози.

Побічні реакції.<= /p>
Короткий огляд профілю безпеки

Під час лікування софосбувіром у комбінації з риба= вірином або з пегінтерфероном альфа-2 і рибавірином найчастіше фіксувалися побічні реакції на лікарський засіб, що відповідали очікуваним за результатами дослідження безпечності препаратів софосбувір і пегінтерферон альфа-2, причому частота або серйозність побічних реакцій не підвищувалася.=

Оцінювання побічних реакцій здійснюється на основі сукупності даних, отриманих під час фази 3 клінічних досліджень (як контрольовані, так і неконтрольовані).

Частка пацієнтів, які припини= ли курс лікування через побічні реакції, становила 1,4 % для пацієнтів, які приймали плацебо, 0,5 % для пацієнтів, які приймали со= фосбувір + рибавірин протягом 12 тижнів, 0 % для пацієнт= ів, які приймали софосбувір + = рибавірин протягом 16 тижнів, 11,1 % для пацієнтів, які приймали пегінтерферон альфа-2 + рибавірин протягом 24 тижнів, і = 2,4 % для пацієнтів, які приймали софосбувір + пегінтерферон альфа-2 + рибавіри= н протягом 12 тижнів.

Дія Кюрл= еду досліджувалася головним чином у комбінації з рибавірин= ом разом із пегінтерфероном альфа-2 або без нього.= У зв’язку з цим не було встановлено жодних побічних реакцій, спричинених влас= не софосбувіром. Серед пацієнтів, які приймали софосбувір і рибавірин аб= о софосбувір, рибавірин і <= span class=3DSpellE>пегінтерферон альфа-2, найпоширенішими були такі побі= чні реакції як втома, головний біль, нудота і безсоння.=

У разі застосування софосбувіру в комбінації з рибав= ірином або в комбінації з пегінтерфероном альфа-2 і рибавірином були виявлені зазначені нижче побічні реа= кції (таблиця 4). Побічні реакції зазначені нижче за класами систем органів тіла та частотою.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-language:UK'> Класифікація частоти: дуже часто (≥1/10), ч= асто (від <1/10 до ≥1/100), нечасто (від <1/100 до ≥1/1000), поодинокі (від <1/1000 до ≥1/10000) або рідко= (<1/10000).

Таблиця 4 Побічні реакції, пов’язані з прийомом софосбувіру у комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа-2 та рибавірином=

Частота

SOF^a + RBV^b<= o:p>

SOF + PEG^с + RBV

Інфекції та паразитарні інвазії

часто

Ринофарингіт

З боку кровоносної та лімфатичної систем

дуже часто

знижений гемоглобін

анемія, нейтропенія, зниження кількості лімфоцитів, зниження кількості тромбоцитів<= /span>

часто

Анемія

З боку обміну речовин і харчування

дуже часто

зниження апетиту

часто

зниження маси тіла

Психічні розлади

дуже часто

Безсоння

Безсоння

часто

Депресія

депресія, хвилювання, збудження

З боку нервової системи<= o:p>

дуже часто

головний біль

запаморочення, головний біль

часто

порушення уваги<= /o:p>

мігрень, погіршення пам’яті, порушення уваги

З боку органів зору

часто

нечіткість зору

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

дуже часто

задишка, кашель

часто

задишка, задишка під час фізичних навантажень, кашель

задишка під час фізичних навантажень<= /span>

З боку шлунково-кишкового тракту

дуже часто

Нудота

діарея, нудота, блювання

часто

неприємні відчуття у животі, запор, диспепсія

запор, сухість у роті, гаст= роентеральний рефлюкс

З боку печінки та жовчовивідної системи

дуже часто

підвищений білірубін у крові

підвищений білірубін у крові

З боку шкіри та підшкірн= их тканин

дуже часто

висипання, свербіж

часто

облисіння, сухість шкіри, свербіж

облисіння, сухість шкіри

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканин

дуже часто

артралгія, міалгія

часто

артралгія, біль у спині, м’язові спазми, міалгія

біль у спині, м’язові спазми

Системні порушення =

дуже часто

втома, роздратованість<= /p>

озноб, втома, грипоподібні захворювання, роздратованість, біль, підвищена температура

часто

підвищена температура, загальна слабкість

біль у грудях, загальна слабкість

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New=
Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
UK;mso-bidi-language:UK'>a} SOF – софосбувір; ^b RBV – рибавірин; ^{c<=
/sup>
PEG – пегінтерферон альфа-2.}

Опис деяких побічних реакцій<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>=

Аритмія серця=

У разі застосування софосб= увіру у комбінації з іншими АППД (включаючи даклатасвір, симепревір та ледіпасвір)= і паралельно з аміодароном та/або іншими лікарськ= ими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, були зафіксовані випадки = тяжкої брадикардії і блокади серця (див. розділи «Особливі заходи безпеки» і «Побі= чні реакції»).

Порушення з боку шкіри

Частота невідома: синдром Стівенса – Джонсона.

Інші особливі популяції пацієнтів

Коінфекція HIV/HCV

Результати дослідження безпечності препаратів софосбувір і рибавірин па= цієнтів із коінфекцією HCV/HIV аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів із моноінфекцією HCV, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином.

Пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки

Результати дослідження безпечності препаратів софосбувір і рибавірин для пацієнтів з інфекцією HCV, які очікують на трансплантацію печінки, аналогіч= ні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів, я= кі проходили лікування софосбувіром і рибавірином.

Пацієнти= з нирковою недостатністю

Софосбувір у фіксованій комбінації з ле= діпасвіром застосовували протягом 12 тижнів 18 пацієнтам із генотипом 1 ХГС та тяжкою нирковою недостатністю у відкритому дослідженні. Безпека софосбувіру у комбінації з фіксованою дозою з ледіпасвіром = або велпатасвіром була вивчена у 154 пацієнтів із ESRD, я= кі потребують діалізу. У цих умовах експозиція метаболіту софосбувіру GS-331007 збільшується у 20 разів, що перевищує рівень, коли побічні реакції спостерігалися в доклінічних дослідженнях. У ць= ому обмеженому наборі даних про клінічну безпеку частота побічних реакцій і летального наслідку не була чітко вищою від очікуваної для пацієнтів із термінальною стадією хронічної стадії захворювання.

Особи з трансплантованою печі= нкою

Результати дослідження безпеч= ності препаратів софосбувір і ри= бавірин для осіб із трансплантованою печінкою з хронічним гепатитом C аналогічні ти= м, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином (див. розділ «Фармакодинаміка»). У дослідженні 0126 дуже поширеним явищем було зниження рівня гемоглобіну: у 32,5 % (13 з 40) пацієнтів рівень гемоглобіну зменшився до <10 г/дл, а в одного – до <8,5 г/дл. 8 пацієнтів (20 %) приймали = епоетин та/або компонент крові. Через побічну реакцію у 5 пацієнтів (12,5 %) б= уло повністю чи тимчасово припинено або скориговано застосування досліджуваних лікарських засобів.

Опис деяких побічних реакцій<= /span>=

Аритм= ія серця=

У разі застосування софосбувіру у комбінації з іншими АППД (включаючи даклатасвір, симепревір т= а ледіпасвір і паралельно з аміода= роном та/або іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, були зафіксовані випадки важкої брадикардії і блокади серця (див. розділ «Особливі заходи безпеки» і «Побічні реакції»).

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність со= фосбувіру у дітей віком від 3 років базуються на даних 106 пацієнтів, яких лікували <= span class=3DSpellE>софосбувіром та рибавірином протягом 12 тижнів (пацієнти з генотипом 2) та протягом 24 тижнів (пацієнти= з генотипом 3) у відкритому клінічному дослідженні фази 2. Побічних реакцій, специфічних для софосбувіру, не виявлено. Спостережувані побічні реакції загалом відповідали тим, що спостерігалися в клінічних дослідженнях застосування софосбувіру= з рибавірином у дорослих (див. таблицю 6).

Зниження апетиту спостерігалося як дуже поширена побічна реакція на софосбувір при застосуванні в комбінації з пероральним розчином рибавірину у = дітей віком від 3 до < 12 років.

Повідомлення про можливі побі= чні реакції

Після видачі реєстраційного свідоцтва на лікарс= ький засіб важливо повідомляти про його можливі побічні реакції з метою постійно= го контролю за співвідношенням користі і ризику цього лікарського засобу. Працівникам охорони здоров’я слід повідомляти про будь-які можливі побічні = реакції в орган національної системи фармаконагляду.

Термін придатності.

3 роки.=

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Білий флакон із поліетилену високої щільності, закритий алюмінієвою фольгою з поліпропіленовою кришкою для захисту від діт= ей. Кожен флакон містить 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, з осушувачем= із силікагелю і поліефірною котушкою. По 1 флакону у картонній коробці.=

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

= Страйдс Фарма Сайенс Лімітед.

Місцезна= ходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

№ 36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук, Бангалор, <= span class=3DSpellE>Карнатака 562106, Індія.

Заявник.

= Страйдс Фарма Сайенс Лімітед.

Місцезнаходження заявника.

201, Деваврата Сектор = 17, Ваші, Наві Мумбай – 400 703, Індія.<= /span>

Препарат згідно з терапевтичним призначенням	Вплив на препарат. Середнє співвідношення (90 % довірчий інтервал) для AUC, C_макс_., C_мін.^a,b	Рекомендації для застосування з Кюрлед
<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>*АНАЛЕПТИКИ*
Модафініл	Взаємодію не було вивчено. Очікується: ↓ Софосбувір ↔ GS‑331007=	Очікується, що при одночасному застосуванні Кюрледу з модафінілом концентрація софосбувіру зменшиться, що сприч= инить послаблення терапевтичного ефекту Кюрледу. Таке одночасне застосування не рекомендуєт= ься.
*АНТИАРИТМІЧНІ ЗАСОБИ*
Аміодарон	Взаємодію не було вивчено.	Застосовувати лише у разі відсутності альтернативних видів лікування.= У разі застосування з Кюрледом та іншим АППД (д= ив. «Особливі заходи безпеки» і «Побічні реакції») рекомендується постійний нагляд.<= /o:p>
*АНТ= ИКОАГУЛЯНТИ*
Антагоністи вітаміну К<= /p>	Взаємодію не було вивчено.	При застосуванні всіх антагоністів вітаміну К рекомендується ретельно моніторити МНВ. Це пов’язано зі змінами у функції печінки під час лікування препаратом Кюрлед.
<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>*АНТИКОНВУЛЬСАНТИ*
Карбамазепін Фенобарбітал Фенітоїн<= /o:p>	Взаємодію не було вивчено. Очікується: ↓ Софосбувір ↔ GS‑331007=	Протипоказано застосовувати Кюрлед разом із карбам= азепіном, фенобарбіталом і фе= нітоїном – сильними індукторами Р‑глікопротеїну у кишечнику (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
Окскарбазепін	Взаємодію не було вивчено. Очікується: ↓ Софосбувір ↔ GS‑331007=	Очікується, що у разі одночасного застосування <= span class=3DSpellE>Кюрледу з окскарбазепіном концентрація софосбувіру зменшиться, що сприч= инить послаблення терапевтичного ефекту Кюрледу. Не рекомендується їх одночасне застосування (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>*ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЗАСОБИ*
Рифампіцин^f (одноразова доза 600 мг)<= /span>	Софосбувір ↓ C_макс_. 0,23 (0,19, 0,29)= ↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32) C_мін_. (NA) = GS‑331007 ↔ C_макс_. 1,23 (1,14, 1,34)= ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) C_мін_. (NA)	Протипоказано застосовувати Кюрлед разом із рифампіцином – сильним індуктором Р&= #8209;глікопротеїну у кишечнику (див. розділ «Особливі за= ходи безпеки»).
Рифабутин Рифапентин	Взаємодію не було вивчено. Очікується: ↓ Софосбувір ↔ GS‑331007=	Протипоказано застосовувати Кюрлед разом із рифабутином – сильним індуктором Р&#= 8209;глікопротеїну у кишечнику (див. розділ «Особливі за= ходи безпеки»).= Очікується, що у разі одночасного застосування Кюрледу з рифапентином концентрація софо= сбувіру зменшиться, що спричинить послаблення терапевтичного ефекту Кюрлед. Таке о= дночасне застосування не рекомендується.
<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>*РОСЛИННІ ДОБАВКИ*
Звіробій звичайний (Hy= pericum perforatum)	Взаємодію не було вивчено. Очікується: ↓ Софосбувір ↔ GS‑331007=	Кюрлед протипоказано приймати зі звіробоєм звичайним, що є сильним індуктором Р&= #8209;глікопротеїну у кишечнику (див. розділ «Особливі за= ходи безпеки»).
*ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HCV: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ HCV*
Боцепревір (BOC) Телапревір (TPV)	Взаємодію не було вивчено. Очікується: ↑ Софосбувір (= TPV) ↔ Софосбувір (= BOC) ↔ GS‑331007 (TPV або BOC)=	Щодо взаємодії Кюрледу з боцепревіром або телапревіром<= /span> немає інформації.
<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>*НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ*
Метадон^f (терапія утримання на метад= оні [30‑130 мг/добу])	R-метадон= ↔ C_макс_. 0,99 (0,85, 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21)<= /span> ↔ C_мін_. 0,94 (0,77, 1,14) S-метадон= ↔ C_макс_. 0,95 (0,79, 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17)<= /span> ↔ C_мін_. 0,95 (0,74, 1,22) Софосбувір ↓ C_макс_. 0,95^c (0,68, 1,33) ↑ AUC 1,30^c (1,00, 1,69) C_мін_. (NA) GS‑331007 ↓ C_макс_. 0,73^c (0,65, 0,83) ↔ AUC 1,04^c (0,89, 1,22) C_мін_. (NA)	Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>метадон приймати одночасно, не потрібно коригувати = дозу ані софосбувіру, ані мет= адону.
<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>*ІМУНОДЕПРЕСАНТИ*
Циклоспорин^e (одноразова доза 600 мг)	Циклоспорин ↔ C_макс_. 1,06 (0,94, 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14)<= /span> C_мін_. (NA) Софосбувір ↑ C_макс_. 2,54 (1,87, 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30)<= /span> C_мін_. (NA) GS‑331007 ↓ C_макс_. 0,60 (0,53, 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20)<= /span> C_мін_. (NA)	Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>циклоспорин приймати одночасно, не потрібно коригув= ати дозу ані софосбувіру, ані циклоспорину.
Такролімус^e (одноразова доза 5 мг)<= /p>	Такролімус ↓ C_макс_. 0,73 (0,59, 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84, 1,40)<= /span> C_мін_. (NA) Софосбувір ↓ C_макс_. 0,97 (0,65, 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57)<= /span> C_мін_. (NA) GS‑331007 ↔ C_макс_. 0,97 (0,83, 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13)<= /span> C_мін_. (NA)	Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>такролімус приймати одночасно, не потрібно коригува= ти дозу ані софосбувіру, ані такролімусу.
<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>*ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ*
Ефавіренц^f (600 мг раз на добу)^d	Ефавіренц ↔ C_макс_. 0,95 (0,85, 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91, 1,03)<= /span> ↔ C_мін_. 0,96 (0,93, 0,98) Софосбувір ↓ C_макс_. 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16)<= /span> C_мін_. (NA) GS‑331007 ↓ C_макс_. 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92)<= /span> C_мін_. (NA)	Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>ефавіренц приймати одночасно, не потрібно коригуват= и дозу ані софосбувіру, ані ефа= віренцу.
Емтрицитабін^f (200 мг раз на добу)^d	Емтрицитабін ↔ C_макс_. 0,97 (0,88, 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,05)<= /span> ↔ C_мін_. 1,04 (0,98, 1,11) Софосбувір ↓ C_макс_. 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16)<= /span> C_мін_. (NA) GS‑331007 ↓ C_макс_. 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92)<= /span> C_мін_. (NA)	Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>емтрицитабін приймати одночасно, не потрібно коригу= вати дозу ані софосбувіру, ані емтрицитабіну.
Тенофовір дизопроксил фумарат= ^f (300 мг раз на добу)^d	Тенофовір ↑ C_макс_. 1,25 (1,08, 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91, 1,05)<= /span> ↔ C_мін_. 0,99 (0,91, 1,07) Софосбувір ↓ C_макс_. 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16)<= /span> C_мін_. (NA) GS‑331007 ↓ C_макс_. 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92)<= /span> C_мін_. (NA)	Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>тенофовір дизопроксил <= span class=3DSpellE>фумарат приймати одночасно, не потрібно коригувати = дозу ані софосбувіру, ані тен= офовіру дизопроксилу фумарату.
Рилпівірин^f (25 мг раз на добу)	Рилпівірин ↔ C_макс_. 1,05 (0,97, 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02, 1,09)<= /span> ↔ C_мін_. 0,99 (0,94, 1,04) Софосбувір ↑ C_макс_. 1,21 (0,90, 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94, 1,27)<= /span> C_мін_. (NA) GS‑331007 ↔ C_макс_. 1,06 (0,99, 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97, 1,04)<= /span> C_мін_. (NA)	Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>рилпівірин приймати одночасно, не потрібно коригува= ти дозу ані софосбувіру, ані рилпівірину.
<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>*ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ HIV*
Дарунавір, підсилений ритонавіром^f= (800/100 мг раз на добу)	Дарунавір ↔ C_макс_. 0,97 (0,94, 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00)<= /span> ↔ C_мін_. 0,86 (0,78, 0,96) Софосбувір ↑ C_макс_. 1,45 (1,10, 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59)<= /span> C_мін_. (NA) GS‑331007 ↔ C_макс_. 0,97 (0,90, 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30)<= /span> C_мін_. (NA)	Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>дарунавір (підсилений ритонаві= ром) приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані = софосбувіру, ані дарунавіру.
<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>*ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ІНТЕГРАЗИ*
Ралтегравір^f (400 мг два рази на добу)	Ралтегравір ↓ C_макс_. 0,57 (0,44, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91)<= /span> ↔ C_мін_. 0,95 (0,81, 1,12) Софосбувір ↔ C_макс_. 0,87 (0,71, 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09)<= /span> C_мін_. (NA) GS‑331007 ↔ C_макс_. 1,09 (0,99, 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97, 1,08)<= /span> C_мін_. (NA)	Якщо софосбувір та <= span class=3DSpellE>ралтегравір приймати одночасно, не потрібно коригув= ати дозу ані софосбувіру, ані ралтегравіру.
<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>*ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ*
Норгестимат/ етинілестрадіол	Норгестромін ↔ C_макс_. 1,06 (0,93, 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92, 1,20) C_мін_. (NA) Норгестрел ↔ C_макс_. 1,18 (0,99, 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98, 1,44) C_мін_. (NA) Етинілестрадіол ↔ C_макс_. 1,14 (0,96, 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93, 1,25) C_мін_. (NA)	Якщо софосбувір та норгестимат/етинілест= радіол приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані норгестимату/етиніле= страдіолу.

Популяція пацієнтів*	Терапія	Тривалість лікування
Пацієнти з 1, 4, 5 або 6 генотипом CHC	Кюрлед + рибавірин + пегінтерферон альфа-2	12 тижнів^a,b
<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>Кюрлед + рибавірин <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>Лише для пацієнтів, для яких пегінтерферон альфа-2 є неприйнятним або які мають до нього непереносимість (див. розділ «Особливі заходи безпеки»)	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>24 тижні
Пацієнти з 2 генотипом CHC	Кюрлед + рибавірин	12 тижнів^b<= /span>
Пацієнти з 3 генотипом CHC	Кюрлед + рибавірин + пегінтерферон альфа-2	12 тижнів^b<= /span>
Кюрлед + рибавірин	24 тижні
Пацієнти з CHC, які очікують на трансплантацію печінки	Кюрлед + рибавірин	До трансплантації печінкиc

Дані лабораторних аналізів	Зменшити дозу рибавірину до 600 мг/д= обу, якщо:	Припинити застосування рибавірину, якщо:<= o:p>
<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'>Рівень гемоглобіну у пацієнтів, які не мають хво= роб серця	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'><10 г/дл=	<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'><8,5 г/дл
Рівень гемоглобіну у пацієнтів з історією постій= них хвороб серця	гемоглобін знижується на ≥2 г/дл під час 4-тижневого періоду лікування=	<12 г/дл, незважаючи на зниження дози впродовж 4-тижневого періоду

Частота	SOF^a + RBV^b<= o:p>	SOF + PEG^с + RBV
Інфекції та паразитарні інвазії
часто	Ринофарингіт
З боку кровоносної та лімфатичної систем
дуже часто	знижений гемоглобін	анемія, нейтропенія, зниження кількості лімфоцитів, зниження кількості тромбоцитів<= /span>
часто	Анемія
З боку обміну речовин і харчування
дуже часто		зниження апетиту
часто		зниження маси тіла
Психічні розлади
дуже часто	Безсоння	Безсоння
часто	Депресія	депресія, хвилювання, збудження
З боку нервової системи<= o:p>
дуже часто	головний біль	запаморочення, головний біль
часто	порушення уваги<= /o:p>	мігрень, погіршення пам’яті, порушення уваги
З боку органів зору
часто		нечіткість зору
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
дуже часто		задишка, кашель
часто	задишка, задишка під час фізичних навантажень, кашель	задишка під час фізичних навантажень<= /span>
З боку шлунково-кишкового тракту
дуже часто	Нудота	діарея, нудота, блювання
часто	неприємні відчуття у животі, запор, диспепсія	запор, сухість у роті, гаст= роентеральний рефлюкс
З боку печінки та жовчовивідної системи
дуже часто	підвищений білірубін у крові	підвищений білірубін у крові
З боку шкіри та підшкірн= их тканин
дуже часто		висипання, свербіж
часто	облисіння, сухість шкіри, свербіж	облисіння, сухість шкіри
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканин
дуже часто		артралгія, міалгія
часто	артралгія, біль у спині, м’язові спазми, міалгія	біль у спині, м’язові спазми
Системні порушення =
дуже часто	втома, роздратованість<= /p>	озноб, втома, грипоподібні захворювання, роздратованість, біль, підвищена температура
часто	підвищена температура, загальна слабкість	біль у грудях, загальна слабкість