ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СУНІТИНІБ ЗЕНТІВА

(SUNITINIB ZENTIVA)<= /b>

Склад:

діюча речовина: sunitinib;

1 капсула мі= стить сунітинібу 12,5 мг, 25 мг або 50 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Е 460), маніт (= Е 421), натрію кроскармелоза, повідон (Е 1201), магнію стеарат (Е 470b);<= i>

склад оболон= ки твердої желатинової капсули: заліза окс= ид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовти= й (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин, фарба для друку, біла.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>

<= /o:p>

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 12,5 мг: желатинова капсула розміром № 4 з корпусом = та кришечкою помаранчевого кольору, із написом «12,5 мг», нанесеним біли= ми чорнилами на корпусі, що містить жовто-помаранчеві гранули;<= /span>

капсули по 25 мг: желатинова капсула розміром № 3 з корпусом помаранчевого кольору та кришечкою карамельного кольору, із написом «25 мг», нанесеним білими чорнилами на корпусі, що містить жовто-помаранчеві гранули;

капсули по 50 мг:<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk43735100'> желатинова капсула розміром № 1 з корпусом та кришечкою карамельного кольору, із написом «50 мг», нанесеним бі= лими чорнилами на корпусі, що містить жовто-помаранчеві гранули.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01Е Х01.

Фармакологічні властивості.

Фа= рмакодинаміка.<= o:p>

Механізм дії

Сунітиніб – це невелика молекула, яка інгібує множ= инні рецепторні тирозинкінази (РТК), з яких деякі пов’язані з ростом пухлин, патологічним ангіогенезом і метастатичним прогресуванням раку. Сунітиніб оцінювали за його інгібіторною активністю щодо різних кіназ (> 80&n= bsp;кіназ) і визначали як тромбоцитарний інгібітор рецепторів фактора росту (PDGFR^= 5; і PDGFRβ), рецепторів фактора росту судинного ендотелію (VEGFR1, VEGFR2 і VEGFR3), рецептора фактора стовбурових клітин (KIT), Fms-подібної тирозинкінази-3 (FLT3), рецептора колонієстимулюючого фактора типу 1 (CSF-1R) та рецептора нейротрофічного фактора гліальної клітинної лінії (RE= T). Інгібування активності цих РТК сунітинібом було продемонстровано в біохіміч= них і клітинних аналізах, а інгібування функції — в аналізі проліферації клітин. Основний метаболіт демонструє аналогічну ефективність порівняно зі сунітині= бом у біохімічних і клітинних аналізах.

Сунітиніб інгібував фосфорилювання багатьох РТК (P= DGFR= b, = VEGFR2, KIT) у пухлинних ксенотрансплантатах, що експресують цілі РТК in vivo, та демонстрував інгібуван= ня росту пухлини або регресії пухлини та/або інгібував метастази в деяких експериментальних моделях раку. Сунітиніб продемонстрував властивість інгібувати = ріст клітин пухлини, що експресують нерегульовані цільові РТК (PDGFR, RET або KI= T) in vitro, та інгібувати PDGFR= b- і VEGFR2-залежний ангіогенез пухлини = in vivo.

Співвідношення «експозиція — відповідь= »

На основі популяційного фармакокінетичного/фармакодинамічного аналізу було виявлено зв’язок змін у різних фармакодинамічних кінцевих точках (тобто кінцевих точках безпеки та ефективності) з часом та експозицією сунітінібу в плазмі.=

Електрофізіологія серця

Сунітиніб Зентіва може викликати дозозалежне подовження інтервалу QT, що підвищує ризик шлуночкових аритмій, зокрема пар= оксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (див. розділ «Особливості застосування= »).

Фармакокін= етика.

Фармакокінетика сунітинібу та малату сунітинібу була оцінена у 135 здорових добровольц= ів та у 266 пацієнтів зі солідними пухлинами.

Максимальна концентрація сунітинібу в плазмі крові= (C_max) в цілому спостерігається протягом 6–12 годин (час до досягнення C_=
max [T_max]) після перорального застосування. Харчування не впливає на біодоступність сунітинібу. Сунітиніб Зентіва можна приймати незалежно від в= живання їжі.

Зв’язування сунітинібу та його первинного активного метаболіту з білком плазми крові людини in vitro становило 95 % та 90 % відповідно без концентраційної залежності в межах                        100–4000 нг/м= л. Очевидний об’єм розподілу (Vd/F) для сунітинібу становив 2230 л. У діапазоні дозування 25–100 мг площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) і C_max збільшуються пропорційно дозі.

Сунітиніб метаболізується насамперед ферментом цитохрому Р450 CYP3A4 з отриманням первинного активного метаболіту, який по= тім метаболізується CYP3A4. Основний активний метаболіт становить від 23 %= до 37 % від загальної експозиції. Виведення здійснюється насамперед з фекаліями. У мас-балансовому дослідженні в людини [¹⁴C] сун= ітинібу 61 % введеної дози виведено із фекаліями, а 16 % – нирками. Суніт= иніб та його первинний активний метаболіт були основними сполуками, пов’язаними з лікарськими засобами, виявленими в плазмі крові, сечі та фекаліях, що стано= вили 91,5 %, 86,4 % та 73,8 % радіоактивності в об’єднаних зразках відповідно. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі та фекаліях, але, як правило, не в плазмі крові. Загальний пероральний кліренс (C/F) коливався в= ід 34 до 62 л/годину, а міжіндивідуальні коливання становили 40 %.

Після прийому одноразової пероральної дози у здоро= вих добровольців кінцевий період напіввиведення сунітинібу та його первинного активного метаболіту становив приблизно        <= /span>40–60 годин та 80–110 годин відповідно. При повторному щоденному прийомі сунітинібу спостерігалося 3–4-кратне накопичення, тоді як накопичення основного метабо= літу – 7-10-кратное. Рівноважні концентрації сунітинібу та його первинного актив= ного метаболіту досягаються протягом 10–14 днів. Станом на 14-й день комбінована концентрація в плазмі крові = сунітинібу та його активного метаболіту коливалася від 62,9 до 101 нг/мл. Жодних суттєвих змін у фармакокінетиці сунітинібу або первинного активного метабол= іту не спостерігалося при повторному щоденному прийомі або при повторних циклах= у схемах дозування.

Фармакокінетика була схожою у здорових добровольці= в та у популяцій пацієнтів із солідними пухлинами, які брали участь у дослідженн= і, у тому числі пацієнтів із гастроінтестинальною стромальною пухлиною (ГІСП) і = нирковоклітинною карциномою (НКК).

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів

Популяційний фармакокінетичний аналіз демографічних даних вказує на відсутність клінічно значущого впливу віку, маси тіла, клір= енсу креатиніну, раси, статі чи бала за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (ECOG) на фармакокінетику препарату Сунітиніб Зентіва або первинного активн= ого метаболіту.

Застосування дітям. Фармакокінетика препарату Сунітиніб Зентіва не була оцінена у дітей.

Ни= ркова недостатність. Системна експозиція сунітинібу після одноразової д= ози препарату була подібною у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (C= L_cr < 30 мл/хв) та пацієнтів з нормальною функцією нирок (CL_cr > 80= мл/хв). Незважаючи на те, що сунітиніб не виводився за допомогою гемодіалізу, систе= мна експозиція сунітинібу на 47 % нижча у пацієнтів із термінальної стадією ниркової недостатності (ТСНН) при гемодіалізі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Пе= чінкова недостатність. Сунітініб та його перви= нний метаболіт переважно метаболізуються печінкою. Системні експозиції після одноразової дози препарату Сунітиніб Зентіва були подібним= и у пацієнтів з легкою екзокринною (клас A за класифікацією Чайлда — П’ю) або помірною (к= лас В за класифікацією Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Клінічні дослідження.

Гастроінтестинальна стромальна пухлина (ГІСП)

Дослідження 1

= До= слідження 1 (NCT # 00075218) являло собою міжнародне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження у 2 групах препарату Сунітиніб Зенті= ва у пацієнтів із ГІСП, у яких спостерігалось прогресування захворювання під час попереднього лікування іматинібу мезилатом (іматинібом) або які не переноси= ли іматиніб. Мета полягала в тому, щоб порівняти час до прогресування пухлини (ЧДП) у пацієнтів, які отримували Сунітиніб Зентіва плюс найкращу підтримую= чу терапію, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо плюс найкращу підтримуючу терапію. Інші цілі включали виживаність без прогресування хворо= би (ВБП), об’єктивну частоту відповіді (ОЧВ) та загальну виживаність (ЗВ). Пацієнти були рандомізовані (2 : 1) для отримання або 50 мг препарату Сунітиніб Зентіва, або плацебо перорально 1 раз на добу за графіком 4/2 до прогресування захворювання або вилучення з дослідження= з іншої причини.

У препарату Сунітиніб Зентіва була статистично зна= чуща перевага над плацебо при ЧДП, що відповідає первинній кінцевій точці. Результати ефективності наведено у таблиці 1.                                                 =

                                                =                                                                            =                    Таблиця 1

Результати ефективності при ГІСП у дослідженні 1 (фаза подвійного сліпого лікуван= ня)

Параметр ефектив= ності

Сунітиніб Зентів= а

(N =3D = ;207)

Плацебо

(N =3D = ;105)

p-значення<= /o:p>

(логранговий кри= терій)

ВР

(95 % ДІ)

Час до прогресування пухлини^a

[медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

27,3

(16,0;= 32,1)

6,4

(4,4; = 10,0)

<&n= bsp;0,0001*

0,33

(0,23;= 0,47)

Виживаність без прогресування^b

[медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

24,1

(11,1;= 28,3)

6,0

(4,4; = 9,9)

<&n= bsp;0,0001

0,33

(0,24;= 0,47)

Об’єктивна частота відповіді (ЧВ)

[%, (95 % ДІ)]

6,8

(3,7; = 11,1)

0=

0,006<= sup>c

&= nbsp;

&= nbsp;

* Порівняння вважається статистично значущим, якщо р-значення < 0,00417 (критерій дострокового припинення дослідження О’Браєна-Флемінга).

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ГІСП – гастроінтестинальна стромальна пухлина; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; ЧВ –частота відповіді.<= /p>
^a Час від рандомізації до прогресування; летальні наслідки до задокументованого прогресування були цензуровані під час останньої рентгенографічної оцінки.
^b Час від рандомізації до прогресування або летального наслідку через будь-яку причину.

^c Критерій хі-квадрат Пірсона.=

Дослідження 2

Дослідження 2 було відкритим багатоцентровим дослідженням однієї групи (група збільшення дози), проведеним за участю пацієнтів із ГІСП після прогресування при прийомі або з непереносимістю іматинібу. Після ідентифікації рекомендованого режиму (50 мг 1 раз на = добу за графіком 4/2) 55 пацієнтів у цьому дослідженні отримували препарат Сунітиніб Зентіва у дозі 50 мг за графіком лікування 4/2. ЧВ спостеріг= ались у 5 з 55 пацієнтів (9,1 % частота ЧВ, 95 % ДІ: 3,0 %, 20,0&n= bsp;%).

Нирковоклітинна карцинома (НКК)<= /u>

НКК без попереднього лік= ування

Дослідження 3 (NCT # 00083889) було багатоцентровим міжнародним рандомізованим дослідженням, яке порівнювало монотерапію препаратом Сунітиніб Зентіва із ІФН‑= a у пацієнтів із НКК без попереднього лікування. Мета полягала в тому, щоб порівняти ВБП у пацієнтів, які отримували Сунітиніб Зентіва, і в пацієнтів,= які отримували ІФН-a. Інші кінце= ві точки включали ОЧВ, ЗВ та безпеку. 750 пацієнтів було рандомізовано (1 : 1) для отримання або 50 мг препарату Сунітиніб Зентіва = 1 раз на добу за графіком 4/2, або ІФН‑a п= ідшкірно у дозі 9 мільйонів міжнародних одиниць (ММО) 3 рази на тиждень. Пацієнти отримували лікування до прогресування захворювання або виходу з дослідження.

Спостерігалася статистично значуща перевага препар= ату Сунітиніб Зентіва над ІФН-a в кінцевій точці ВБП (див. таблицю 2). У попередньо визначених факторах стратифікації, таких як лактатдегідрогеназа (ЛДГ) (> 1,5 ВМН (верхня межа норми) порівняно з ≤ 1,5 ВМН), функціональний статус ECOG (0 або 1) та попередня нефректомія (так або ні), відношення ризиків показало перевагу препарату Сунітиніб Зентіва над ІФН-= a. = ОЧВ була вищою у групі препарату Сунітиніб Зентіва (див. таблицю 2).

Та= блиця 2

Результати ефективності при НКК без попереднього лікування (проміжний аналіз)

Параметр ефективності

Сунітиніб Зентіва<= /p>
(N =3D 375)

ІФН-a=

(N =3D 375)

p‑значення
(логранговий критерій)

ВР

(95 % ДІ)

Виживаність без прогресування^a

[медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]=

47,3

(42,6; 50,7)

22,0

(16,4; 24,0)

< 0,000001^b<= /o:p>

0,415

(0,320; 0,539)

Об’єктивна частота відповіді^a

[%, (95 % ДІ)]

27,5

(23,0; 32,3)

5,3

(3,3; 8,1)

< 0,001^c

НЗ

Скорочення: ДІ – довірчий інт= ервал; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; ІФН-α – ін= терферон-альфа; НЗ – не застосовується; НКК – нирковоклітинна карцинома.<= /p>
^{a    Оцінюється сліпою радіологічною лабораторією; знімки
90 пацієнтів не були прочитані на момент аналізу.}

^b    Порівняння вважається статистично значущим, якщо р-значення < 0,0042 (критерій попереднього припинення дослідження О’Брайєна–Флемінга).<= /p>
^c    Критерій хі-квадрат Пірсона.

Рефрактерна до цит= окіну НКК

Застосування= препарату Сунітиніб Зентіва як монотерапії при рефрактерній до цитокіну НКК було досліджено у двох багатоцентрових дослідженнях з однією групою. У всіх пацієнтів, залучених до цих досліджень, попередня цитокінова терапія виявил= ась неуспішною. У дослідженні 4 (NCT # 00077974) неефективність попередньої цитокінової терапії ґрунтувалася на рентгенографічних ознаках прогресування захворювання, визначених критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST) або критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) протягом 9 місяців після завершення 1 терапії цитокінами (ІФН-= a, інтерлейкін-2, ІФН-a плюс інтерлейкін-2; пацієнти, які одержували тільки ІФН-= a, = повинні були отримувати лікування щонайменше 28 днів). У дослідженні 5 (N= CT # 00054886) неефективність попередньої терапії цитокінами визначалася як прогресування хвороби або неприйнятна токсичність, пов’язана з лікуванням. Кінцевою точкою для обох досліджень була ОЧВ. Тривалість відповіді (ТВ) також була оцінена.=

106 пацієнтів були включені в дослідження 4, а 63 = пацієнти були включені в дослідження 5. Пацієнти отримували 50 мг препарату Сунітиніб Зентіва за графіком 4/2.

Дані ОЧВ та ТВ у дослідженнях 4 та 5 наведено в таблиці 3. У дослідженні 4 виявлено 36 ЧВ, оцінених центральною радіологічною лабораторією для ОЧВ 34,= 0 % (95 % ДІ: 25,0 %, 43,8 %). У дослідженні 5 виявлено 23 = ЧВ, оцінених дослідниками для ОЧВ 36,5 % (95 % ДІ: 24,7 %, 49,6&= nbsp;%). Більшість (> 90 %) об’єктивних відповідей на хворобу спостерігались протягом перших 4 циклів; остання зареєстрована відпові= дь спостерігалася в циклі 10. Дані ТВ у дослідженні 4 є передчасними, оскільки лише 9 із 36 пацієнтів (25 %), які відповіли на лікуванн= я, зазнали прогресування захворювання або померли пі= д час відбору даних.

Результати ефективності при цитокінрефракторній НКК

Таблиця 3

Параметр ефективності

Дослідження 4=

(N =3D 106)

Дослідження 5=

(N =3D 63)

Об’єктивна частота відповіді
[%, (95 % ДІ)]

34,0^a
(25,0; 43,8)

36,5^b
(24,7; 49,6)

Тривалість відповіді
[медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

НД*

(42,0, *)

54^b

(34,3; 70,1)

* Дан= і не достовірні для визначення верхньої межі довірчого інтервалу.

Скоро= чення: ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; НД – не досягнуто; НКК – нирково-клітинна карцинома.

^=
a Оцінюється всліпу = радіологічною лабораторією.

^=
b Оцінюється дослідн= иками.

Ад’ювантна терапія НКК

У схемі ад’ювантної терапії препар= ат Сунітиніб Зентіва досліджували у S-TRAC                            (NCT # 00= 375674), багатоцентровому міжнародному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів з високим ризиком рецидиву НКК після нефректомії. Пацієнти повинні були мати світлоклітинну гістологію прозорих клітин і високий ризик рецидиву, який визначався як пух= лини ≥ Т3 та/або N+. 615 пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 1 : 1 для отримання або 50 мг препарату Суніт= иніб Зентіва             1 раз на добу за графіком 4/2, або плацебо. Пацієнти отримували лікування протягом 9 циклів (приблизно 1 рік) або до рецидиву захворювання, неприйня= тної токсичності або відкликання згоди на участь у дослідженні.

Основним критерієм оцінки ефективності була виживаність без захворювання (ВБЗ) у пацієнтів, які отримували Сунітиніб Зе= нтіва, порівняно з плацебо, згідно з незалежною центральною оцінкою в сліпому режи= мі (НЦОС). Загальна виживаність була додатковою кінцевою точкою. Статистично достовірне поліпшення ВБЗ спостерігалося у пацієнтів, які приймали Сунітині= б Зентіва, порівняно з плацебо (див. таблицю 4). Попередньо визначені аналізи підгрупи представлено в таблиці 5. На момент аналізу ВБЗ загальні дані= про виживання не були достовірними, причому показник смертності у пацієнтів становив 141 із 615 (23 %).

<= /o:p>

<= /o:p>

Та= блиця 4

Результати В= БЗ, оцінені у НЦОС при ад’ювантній терапії НКК (популяція пацієнтів, яким призначене лікування)

= Показник

= Сунітиніб Зентіва

= (N =3D 309)

= Плацебо

= (N =3D 306)

= p-значення^a

= ВР^a (95 % ДІ)

Медіанне значення ВБЗ [років (95 % ДІ)]

= 6,8 (5,8, НД)

= 5,6 (3,8; 6,6)

= 0,03

= 0,76 (0,59; 0,98)

Випадки ВБ= З

= 113 (36,6 %)

= 144 (47,1 %)

=

Частота ВБ= З за 5 років

= 59,3 %

= 51,3 %

=

^aP-значення на основі логрангового критерію, стратифікованого за прогностичною групою інтегрованої системи стадій Каліфорнійського університету штату Лос-Анджелес (UISS); ВР базується на мо= делі пропорційного ризику Кокса, стратифікованій за прогностичною групою UISS.

Скорочення: НЦОС – незалежна центральна оцінка в сліпому режимі; ДІ – довірчий інтервал; ВБЗ – виживаність без захворювання; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; НКК – нирковоклітинна карцинома.

Таблиця 5

ВБЗ за характеристиками захворювання на вихідному рівні

Кількість випадків/всього<= /span>

n/N

Медіанне значення ВБЗ

[років (95 % ДІ)]

ВР^a
(95 % ДІ)

Сунітиніб Зентіва

= Плацебо

= Сунітиніб Зентіва

= Плацебо

=

T3 Середня^b

= 35/115

= 46/112

= НД

= (5,2, НД)

= 6,4

= (4,7, НД)

= 0,82

= (0,53; 1,28)

T3 Висока^c

= 63/165

= 79/166

= 6,8

= (5,0, НД)

= 5,3

= (2,9, НД)

= 0,77

= (0,55; 1,07)

T4/Вузлова форма^d

= 15/29

= 19/28

= 3,5

= (1,2, НД)

= 1,7

= (0,4; 3,0)

= 0,62

= (0,31; 1,23)

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ВБЗ – виживаність без захворювання; ВР – відношен= ня ризиків;     N – кількість пацієнтів; n – кількість випадків; НД – не досягнуто.

^a ВР на основі моделі пропорційного ризику Кокса. =

^bT3 Середня: T3, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісності за Фурма= ном, функціональний статус за ECOG 0 або T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякісності за Фурманом 1, функціональний статус за ECOG ≥&nb= sp;1.

^cT3 Висока: T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякісності за Фурманом ≥= ; 2, функціональний статус за ECOG ≥ 1.

^dT4/Вузлова форма: T4, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісності за Фурмано= м, будь-який функціональний статус = за ECOG або будь-який T, N1-2, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісності за Фурманом, будь-який функціональний статус за ECOG.

Нейроендокринні пухлини підшлункової залози

Дослідження 6 (NCT # 00428597) являло со= бою багатоцентрове міжнародне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження монотерапії препаратом Сунітиніб Зентіва за участю пацієнтів з неоперабельною (нейроендокринною пухлиною підшлункової залози) (НППЗ= ). Пацієнти повинні були мати документально підтверджене за критеріями RECIST прогресування захворювання за останні 12 місяців; вони були рандомізов= ані (1 : 1) для отримання або 37,5 мг препарату Сунітиніб Зентіва (N =3D 86), або плацебо (N =3D 85) 1 раз на добу без пл= анового періоду перерви в лікуванні. Основна мета полягала у порівнянні ВБП пацієнт= ів, які отримували Сунітиніб Зентіва, з ВБП пацієнтів, які отримували плацебо. = Інші кінцеві точки включали ЗВ, ОЧВ та безпеку. У дослідженні було дозволено зас= тосування аналогів соматостатину.

Як рекомендовано Комітетом незалежного моніторингу даних, дослідження було припинено достроково до попередньо визначеного проміжного аналізу. Це могло призвести до переоцінки величини ефекту ВБП. Клінічно значуще поліпшення після препарату Сунітиніб Зентіва відносно плац= ебо при ВБП було помічено як дослідником, так і при незалежній оцінці. Відношен= ня ризиків та користі препарату Сунітиніб Зентіва спостерігалося в усіх підгру= пах характеристик на вихідному рівні. Дані ЗВ не були достовірними на момент аналізу. У групі препарату Сунітиніб Зентіва було 9 летальних наслідкі= в, у групі плацебо – 21 летальний наслідок. Відмічено статистично значущу різниц= ю в ОЧВ, що вказувало на перевагу препарату Сунітиніб Зентіва порівняно з плаце= бо. Результати ефективності наведено у таблиці 6.

Таблиця 6

Результати ефективності дослідження 6 НППЗ

Параметр ефектив= ності

Сунітиніб Зентіва

(N =3D 86)

Плацеб= о

(N&nbs= p;=3D 85)

p‑значення=

ВР

(95 % ДІ)

Виживаність без прогресування

[медіанне значення, місяців (95 % ДІ)]

10,2

(7,4; 16,9)

5,4

(3,4; 6,0)

0,000146^a

0,427

(0,271; 0,673)

Об’єктивна частота відповіді
[%, (95 % ДІ)]

9,3

(3,2; 15,4)

0

0,0066^b=

НЗ

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; НЗ – не застосовується; НППЗ – нейроендокринна пухлина підшлункової залози.

^a Двобічний нестратифікований логранговий критерій.

^b Точний критерій Фішера.

Клінічні характеристики.

Показання.
Га= строінтестинальна стромальна пухлина (ГІСП).

Сунітиніб Зентіва показаний для лікування ГІСП після прогресування захворювання або при непереносимості іматинібу мезилату.

Пр= огресуюча нирковоклітинна карцинома (НКК).

Сунітиніб Зентіва показаний для лікування прогресу= ючої НКК.

Ад= ’ювантна терапія (НКК).

Сунітиніб Зентіва показаний для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів із високим ризиком рецидивуючої НКК після нефректомії.

Не= йроендокринні прогресуючі пухлини підшлункової залози (НППЗ).

Сунітиніб Зентіва показаний для лікування прогресуючих, добре диференційованих НППЗ у пацієнтів з неоперабельним, міс= цево розповсюдженим або метастатичним захворюванням.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до сунітинібу малату або до б= удь-якого з компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій.<= /span>

Інгібітори CYP3A4

Сильні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, мож= уть підвищувати концентрацію сунітинібу в плазмі крові. Рекомендується вибір альтернативного супутнього препарату з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібування ферментів. Одночасне застосування препарату Сунітиніб Зентіва із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводило до збільшення на 49&nbs= p;% та 51 % комбінованих (сунітиніб + первинний активний метаболіт) значен= ь C_max та AUC_0-_¥ відповідно після одноразового прийому препарату Сунітиніб Зентіва у здорових добровольців. Одночасне застосування препарату Сунітиніб Зентіва разом із сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритромі= цин, кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, сайкінавір, телітроміцин, вориконазол) може збільшити концентрацію сунітині= бу. Грейпфрут також може збільшити концентрацію сунітинібу в плазмі крові. Зниж= ення дози препарату Сунітиніб Зентіва слід враховувати, коли його необхідно застосувати разом із сильними інгібіторами CYP3A4 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= /o:p>

= Стимулятори CYP3A4

Ін= дуктори CYP3A4, такі як рифампін, можуть знижувати концентрацію сунітинібу в плазмі крові. Рекомендується вибір альтернативного супутнього препарату з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування ферментів. Одночасне застосування препарату Сунітиніб Зентіва разом із сильним індуктором CYP3A4 рифампіном призводило до зменшення на 23 % та 46 % комбінованих (сунітиніб + первинний активний метаболіт) значень C_max та AUC_0-_=
¥ відповідно після одноразової дози препарату Сунітиніб Зентіва у здорових добровольців. Одночасне застосування препарату Сунітиніб Зентіва разом із індукторами CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифамп= ін, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал, препарати звіробою) може знизити концентрацію сунітинібу. Препарати звіробою можуть призвести до непередбачу= ваного зниження концентрації сунітинібу у плазмі крові. Пацієнти, які отримують Сунітиніб Зентіва, не повинні одночасно приймати препарати звіробою. Збільш= ення дози препарату Сунітиніб Зентіва слід розглядати, коли його необхідно застосовувати разом із індукторами CYP3A4 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= /o:p>

Дослідження in vitro інгібіції і стимуляції CYP

Дослідження in vitro показали, що сунітиніб не індукує та не інгібує основні ферменти = CYP. Дослідження in vitro в мікросом= ах печінки та гепатоцитах активності ізоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C= 8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11 показали, що сунітин= іб і його первинний активний метаболіт не мають жодних клінічно значущих лікарсь= ких взаємодій із препаратами, які можуть бути метаболізовані цими ферментами.

Препарати, які подовжують інтервал QT<= o:p>

Сунітиніб Зентіва може подовжувати інтервал QT. У пацієнтів, які потребують лікування препаратами, що подовжують інтервал QT, слід частіше контролювати інтервал QT за допомогою ЕКГ.

Особливості застосування.

Гепатотоксичність

Сунітиніб Зентіва може викликати тяжку гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності або летального наслідку. Печінкова недостатність спостерігалася з частотою < 1&nbs= p;% у клінічних дослідженнях. До симптомів печінкової недостатності належать жовтяниця, підвищення рівня трансаміназ і/або гіпербілірубінемія у поєднанн= і з енцефалопатією, коагулопатією та/або нирковою недостатністю. Необхідно конт= ролювати показники функції печінки (аланінамінотрансфераза [АЛТ], аспартатамінотрансфераза [АСТ] та білірубін) перед початком лікування, прот= ягом кожного циклу лікування та відповідно до клінічних показань. Слід перервати= застосування препарату Сунітиніб Зентіва при побічних реакціях 3 або 4 ступеня з боку печінки, пов’язаних із лікарським засобом, та припинити його застосування, = якщо вони не проходять. Не слід знову починати застосування препарату Сунітиніб = Зентіва, якщо у пацієнтів спостерігаються серйозні зміни в аналізах функції печінки = або симптоми печінкової недостатності.

Безпеку застосування препарату пацієнтам із рівнем= АЛТ або АСТ, що у > 2,5 раза перевищує (ВМН), або за наявності метастаз у печінку – у > 5,0 разів перевищує ВМН, не встановле= но.

Панкреатит

У пацієнтів із різними солідними пухлинами, при застосуванні сунітинібу спостерігали підвищення активності ліпази та амілаз= и в сироватці крові. Підвищення активності ліпази було тимчасовим та зазвичай не супроводжувалося симптомами панкреатиту в осіб із різними солідними пухлина= ми (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомляли про серйозні явища з боку підшлункової залози, деякі з них призводили до летального наслідку. За наявності симптом= ів панкреатиту пацієнтам слід відмінити сунітиніб та розпочати відповідне підтримуюче лікування.

Шлунково-кишкові розлади

Діарея, нудота/блювання, біль у животі, диспепсія = та стоматит / біль у роті були побічними реакціями з боку шлунково-кишкового тракту, про які найчастіше повідомлялося; також повідомлялося про випадки езофагіту (див. розділ «Побічні реакції»).

Підтримуюча терапія при шлунково-кишкових побічних реакціях, що потребують лікування, може включати лікарські засоби з протиблювотними, протидіарейними або антацидними властивостями.<= /span>

У пацієнтів із злоякісними новоутвореннями в черев= ній порожнині, які отримували сунітініб, виникали серйозні, іноді летальні, шлунково-кишкові ускладнення, зокрема перфорація шлунково-кишкового тракту.=

Серцево-судинні захворювання

По= відомлялося про випадки серцево-судинних захворювань, включаючи серцеву недостатність, кардіоміопатію, ішемію міокарда та інфаркт міокарда, деякі з яких були летальними.

У 3 % пацієнтів з тих, хто отримував Сунітині= б Зентіва (N =3D 7527) при ГІСП, прогресуючій НКК, як ад’ювантну терапію НК= К та НППЗ, спостерігалася серцева недостатність; у 71 % пацієнтів із серцев= ою недостатністю повідомлялося про видужання. Летальна серцева недостатність спостерігалась у < 1 % пацієнтів.

У дослідженні ад’ювантної терапії НКК у 11 пацієнтів у кожній групі спостерігалося зниження фракції викиду, що відповідало критеріям CTCAE для ступеня 2 (ФВЛШ [фракція викиду лівого шлуночка] 40–50 % та зниження на 10–19 % порівняно з вихідним рівнем). У жодного з пацієнтів не спостерігалося зниження фракції викиду ступеня 3–4. Фракції викиду у трьох пацієнтів у групі препарату Суніти= ніб Зентіва та 2 пацієнтів у групі плацебо не повернулися до ≥ 50 % або до вихідного рівня на момент останнього вимірювання. У жодного пацієнта, який отримував Сунітиніб Зентіва, не було діагностовано ЗСН [застійна серце= ва недостатність].

Пацієнти, в яких протягом 12 місяців до застосування препарату Сунітиніб Зентіва спостерігалися серцеві захворюванн= я, такі як інфаркт міокарда (включаючи серйозну/нестабільну стенокардію), шунт= ування коронарних/периферичних артерій, симптоматична ЗСН, гостре порушення мозков= ого кровообігу або транзиторний ішемічний напад чи тромбоемболія легеневої арте= рії, були виключені з клінічних досліджень препарату Сунітиніб Зентіва. Невідомо= , чи можуть пацієнти з цими супутніми захворюваннями зазнавати підвищеного ризику розвитку дисфункції лівого шлуночка, пов’язаної з лікарським засобом. =

Може бути доцільним моніторинг ФВЛШ на початку лікування та періодично надалі за клінічними показаннями. Потрібно ретельно спостерігати за пацієнтом для виявлення клінічних ознак та симптомів ЗСН. Якщо спостерігаються клінічні прояви ЗСН, застосування лікарського засобу Сунітиніб Зентіва слід припинит= и. Потрібно перервати застосування препарату або зменшити дозу пацієнтам без клінічних ознак ЗСН, у яких фракція викиду більше ніж на 20 %, але менше ніж на 50 % нижча від початкового рівня або нижча нижньої межі норми, якщо вихідне знач= ення фракції викиду не отримано.

Подовження інтервалу QT та пароксизмал= ьна шлуночкова тахікардія типу «пірует». Сунітиніб Зентіва може виклика= ти дозозалежне подовження інтервалу QT, що може призвести до підвищення ризику шлуночкових аритмій, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует» спостерігалась= у < 0,1 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Сунітиніб Зентіва.

Слід контрол= ювати стан пацієнтів із наявністю в анамнезі подовження інтервалу QT, пацієнтів, = які приймають антиаритмічні препарати, або пацієнтів із відповідною попередньою серцевою недостатністю, брадикардією або порушеннями електролітного балансу. При застосуванні препарату Сунітиніб Зентіва слід розглянути можливість періодичного моніторингу електрокардіограм і електролітів (магній, калій) протягом лікування. Одночасне лікування сильними інгібіторами CYP3A4 може підвищувати концентрацію сунітинібу в плазмі крові, тому слід розглянути можливість зниження дози препарату Сунітиніб Зентіва (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= /o:p>

Артеріальна гіпертензія

Слід контролювати наявність у пацієнтів проявів артеріальної гіпертензії та за необхідності проводити стандартну антигіпертензивну терапію. У разі тяжкої гіпертензії рекомендується тимчасо= ве припинення застосування препарату Сунітиніб Зентіва, доки гіпертензія не бу= де контрольованою.

У 29 % пацієнтів з тих, хто отримував Сунітин= іб Зентіва (N =3D 7527) при ГІСП, поширеній НКК, як ад’ювантну терапію НКК і= НППЗ, спостерігалась артеріальна гіпертензія. У 7 % пацієнтів спостерігалася гіпертензія ступеня 3, а у 0,2 % пацієнтів — гіпертензія ступеня 4.

Гематологічні розлади

Повідомлялося про зниження абсолютної кількості нейтрофілів і тромбоцитів у зв’язку із застосуванням сунітинібу (див. розділ «Побічні реакції»). Вищевказані явища не були кумулятивними, зазвичай були оборотними та, як правило, не призводили до припинення лікування. Жодне з ц= их явищ у дослідженнях фази 3 не було летальним, але під час постмаркетингового застосування сунітинібу спостерігалися рідкісні летальні гематологічні пору= шення, зокрема кровотеча, пов’язана з тромбоцитопенією та нейтропенічними інфекція= ми.

Повідомлялося, що анемія виникала як на ранніх, та= к і на пізніх етапах лікування сунітинібом.

На початку кожного циклу лікування у пацієнтів, які отримують сунітиніб, слід проводити розгорнутий аналіз крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Венозна тромбоемболія

Відомо про випадки венозної тромбоемболії, пов’яза= ні з лікуванням, у пацієнтів, які отримували сунітиніб, включно з тромбозом глиб= оких вен і емболією легеневої артерії (див. розділ «Побічні реакції»). Під час постмаркетингового спостереження були випадки легеневої емболії з летальним наслідком.

Артеріальні тромбоемболічні порушення<= o:p>

Повідомлялося про випадки артеріальної тромбоембол= ії (АТЕ), іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували сунітиніб. Найбільш частими проявами були порушення мозкового кровообігу, транзиторна ішемічна атака та інфаркт мозку. Фактори ризику, пов’язані з АТЕ, окрім основного злоякісного захворювання та віку ³ 65 років, включали артеріальну гіпертензію, цукровий діабет та попереднє тромбоемболі= чне захворювання.

Гіперчутливі= сть / ангіоневротичний набряк

Якщо у результаті підвищеної чутливості виникає ангіоневротичний набряк, лікування сунітинібом потрібно перервати і надати пацієнту стандартну медичну допомогу (див. розділ «Побічні реакції»).<= /o:p>

Судомні напади
У клінічних дослідженнях сунітинібу та в період післяреєстраційного застосування були отримані повідомлення про судомні нап= ади. Пацієнти, які мають судомні напади і симптоми синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії, такі як артеріальна гіпертензі= я, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи коркову сліпоту, потребують контролю та медичної терапії, включаю= чи і контроль за гіпертензією. Рекомендується тимчасове припинення застосування сунітинібу; після купірування нападу, за рішенням лікаря, лікування сунітин= ібом можна поновити (див. розділ «Побічні реакції»).

Геморагічні = прояви та перфорація внутрішніх органів

Геморагічні прояви, про які повідомляли після реєс= трації (деякі з них були летальними), включали кровотечі ШКТ, дихальних органів, пухлин, сечовивідних шляхів та мозкові крововиливи. У 30 % пацієнтів з тих, хто отримував Сунітиніб Зентіва (N =3D 7527) при ГІСП, пошир= еній НКК, як ад’ювантну терапію НКК і НППЗ, спостерігалися геморагічні прояви, а= у 4,2 % пацієнтів спостерігалися прояви ступеня 3 або 4. Найчастішою геморагічною побічною реакцією була носова кровотеча, а шлунково-кишкові кровотечі були найпоширенішим проявом ступеня ≥ 3.

У пацієнтів, які отримували Сунітиніб Зентіва, спостерігалися кровотечі, пов’язані з пухлиною. Кровотечі можуть виникати раптово, а у разі наявності легеневих пухлин можуть проявлятися як тяжке і небезпечне для життя кровохаркання або легеневий крововилив. У клінічних випробуваннях спостерігались випадки легеневої кровотечі, деякі з них були летальними; вони були зареєстровані у післяреєстраційний період у пацієнтів, які отримували Сунітиніб Зентіва при метастатичній НКК, ГІСП і метастатично= му ракові легенів. Сунітиніб Зентіва не затверджений для застосування пацієнта= м із раком легенів. Клінічна оцінка геморагічних проявів повинна включати серію клінічних аналізів крові та фізикальних оглядів.

У пацієнтів із інтраабдомінальними злоякісними утвореннями, які отримували Сунітиніб Зентіва, було зареєстровано серйозні, іноді летальні шлунково-кишкові ускладнення, включаючи шлунково-кишкову перфорацію.

У клінічну оцінку випадків кровотечі потрібно вклю= чити серію клінічних аналізів крові та фізикальних оглядів. Слід перервати застосування лікарського засобу Сунітиніб Зентіва в разі кровотечі ступеня 3 або 4 до її полегшення до ступеня ≤ 1 або до вихідного рівня, після ч= ого відновити лікування у зниженій дозі. Якщо полегшення кровотечі не відбувається, потрі= бно припинити застосування лікарського засобу Сунітиніб Зентіва.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Випадки СЛП, іноді летальні, спостерігалися у клінічних випробуваннях та під час післяреєстраційного застосування, перева= жно в пацієнтів із НКК або ГІСП, які отримували Сунітиніб Зентіва.

Аневризми та артеріальна дисекція

Застосування інгібіторів шляху судинного ендотеліального фактора росту пацієнтам з гіпертонією або без неї може спри= яти формуванню аневризм та/або артеріальних дисекцій. Це слід враховувати, розглядаючи застосування сунітинібу пацієнтам із такими факторами ризику, як гіпертонія або аневризма в анамнезі.

Тромботична мікроангіопатія (ТМА)

(ТМА), включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пур= пуру та гемолітичний уремічний синдром, що іноді призводила до ниркової недостатності або летального наслідку, спостерігалася в клінічних досліджен= нях та в постреєстраційний період застосування препарату Сунітиніб Зентіва як монотерапії та у комбінації з бевацизумабом. Сунітиніб Зентіва не схвалений= для застосування в комбінації з бевацизумабом. Слід припинити застосування препарату Сунітиніб Зентіва пацієнтам, у яких розвинулася ТМА. Спостерігало= ся зникнення ефектів ТМА після припинення лікування.

Протеїнурія

Спостерігалася протеїнурія та нефротичний синдром. Деякі із цих випадків призводили до ниркової недостатності та летального наслідку. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо розвитку або погіршення протеїнурії. Необхідно проводити вихідний і періодичний аналіз сечі під час лікування з подальшим вимірюванням рівня білка в добовій сечі відповідно до клінічних показань. Слід перервати застосування препарату Сунітиніб Зентіва= і зменшувати дозу до досягнення рівня білка в добовій сечі ≥ 3 грамів. Потрібно припинити застосування препарату Суніт= иніб Зентіва пацієнтам із нефротичним синдромом або повторними епізодами рівня б= ілка в сечі ≥ 3 грамів, незважаючи на зниження дози. Безпека продовження терапії препаратом Сунітиніб Зентіва для пацієнтів із помірною = та тяжкою протеїнурією систематично не оцінювалася.

Шкірна токси= чність

Були повідомлення про серйозні шкірні реакції, включаючи випадки мультиформної еритеми (МЕ), синдрому Стівенса–Джонсона (С= СД) та токсичного епідермального некролізу (ТЕН), деякі з них були летальними. = Якщо виникають симптоми МЕ, ССД або ТЕН (наприклад, прогресуючий висип на шкірі, часто з пухирями або ураженням слизової оболонки), слід припинити лікування препаратом Сунітиніб Зентіва. Якщо існує підозра на діагноз ССД або ТЕН, лікування препаратом Сунітиніб Зентіва не відновлювати.

Некротичний фасцит, у тому числі летальні випадки,= був зареєстрований у пацієнтів, які отримували Сунітиніб Зентіва, включаючи діл= янку промежини та формування свищів. Слід припинити застосування препарату Суніт= иніб Зентіва пацієнтам, у яких розвивається некротичний фасцит.

Синдром= оборотної задньої лейкоенцефалопатії

Повідомлялося про випадки синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ) у < 1 % пацієнтів, деякі випадки були летальними. У пацієнтів може спостерігатися гіпертонія, головний біль, зниження активності, порушення мислення та втрат= а зору, зокрема коркова сліпота. Для підтвердження діагнозу потрібно провести магнітно-резонансну томографію. Пацієнтам, у яких виник СОЗЛ, слід припинити застосування лікарського засобу Сунітиніб Зентіва.

Дисфункція щитовидної залози

Рекомендовано лабораторні вимірювання функції щитовидної залози на вихідному рівні; пацієнти з гіпотиреозом або гіпертире= озом мають отримувати лікування відповідно до стандартної медичної практики до початку лікування препаратом Сунітиніб Зентіва. За станом усіх пацієнтів не= обхідно уважно спостерігати на наявність симптомів дисфункції щитовидної залози, включаючи гіпотиреоз, гіпертиреоз і тиреоїдит, протягом лікування препаратом Сунітиніб Зентіва. Пацієнти з ознаками, які свідчать про дисфункцію щитовид= ної залози, мають проходити лабораторний моніторинг функції щитовидної залози та отримувати лікування відповідно до стандартної медичної практики.

Випадки гіпертиреозу (деякі з них супроводжуються гіпотиреозом) були зареєстровані у клінічних випробуваннях та в післяреєстраційний період.

Гіпоглікемія

Сунітиніб Зентіва може викликати симптоматичну гіпоглікемію, яка може призвести до втрати свідомості або вимагати госпіталізації. Гіпоглікемія виникала у клінічних дослідженнях у 2 % пацієнтів, які отримували Сунітиніб Зентіва для лікування поширених НКК і Г= ІСП, і приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували Сунітиніб Зентіва для лікування НППЗ. У дослідженні ад’ювантної терапії НКК у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Сунітиніб Зентіва, гіпоглікемія не спостерігалася. У разі отримання препарату Сунітиніб Зентіва при НППЗ у всіх пацієнтів із гіпоглікемією аномалій у гомеостазі глюкози не спостерігалось. Зниження рівня глюкози в крові у пацієнтів із цукровим діабетом може бути сильнішим. Слід регулярно перевіряти рівень глюкози в крові під час і після припинення лікування препаратом Сунітиніб Зентіва. Також потрібно вирішити питання щодо необхідності коригування дози антидіабетичних препаратів для мінімізації ризику гіпоглікемії.

Остеонекроз щелепи (ОНЩ)

ОНЩ спостерігався у клінічних випробуваннях та в післяреєстраційний період у пацієнтів, які отримували Сунітиніб Зентіва. Одночасний вплив інших факторів ризику, таких як застосування бісфосфонатів= або захворювання зубів, може збільшити ризик остеонекрозу щелепи. Слід розгляну= ти можливість профілактичного стоматологічного лікування перед застосуванням препарату Сунітиніб Зентіва. Варто уникати інвазивних стоматологічних процедур під час лікування препаратом Сунітиніб Зентіва, особливо пацієнтам, які отримують внутрішньовенну терапію бісфосфонатами. Як= що можливо, слід призупинити застосування лікарського засобу Сунітиніб Зентіва принаймні за 3 тижні до запланованої стоматологічної операції або інвазивних стоматологічних процедур. У разі розвитку ОНЩ потрібно припинити лікування препаратом Сунітиніб Зентіва до його повного загоєння. Безпека відновлення застосування лікарського засобу Сунітиніб Зентіва після загоєння остеонекро= зу щелепи не встановлена.

Загоєння ран

При лікуванні препаратом Сунітиніб Зентіва спостерігалися випадки погіршення загоєння ран. Перед плановим хірургічним втручанням слід призупинити терапію лікарським засобом Сунітиніб Зентіва щонайменше за 3 тижні. Не слід застосовувати препарат принаймні протягом 2 тижнів після великого хірургічного втручання та до адекватного загоєння ран= и. Безпека відновлення лікування препаратом Сунітиніб Зентіва після усунення ускладнень загоєння рани встановлена не була.

Ембріонально-фетальна токсичність

З огляду на результати досліджень на тваринах і механізму дії Сунітиніб Зентіва може спричинити шкоду плоду при застосуванн= і вагітним жінкам. Введення сунітинібу вагітним самицям щурів і кролів протягом періоду органогенезу призвело до тератогенності, приблизно в 5,5 та 0,3 раза більшої за AUC, при рекомендованих добових дозах (РДД) 50 мг/добу відповідно.

Слід попередити вагітних жінок про потенційний риз= ик для плода. Жінкам репродуктивного віку рекомендовано застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом Сунітиніб Зентіва і протягом 4 тижнів після прийому останньої дози <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-language: UK;mso-bidi-language:UK'>(див. розділи «Фармакодинаміка» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування дітям

Безпека та ефективність застосування препарату Сунітиніб Зентіва у дітей не встановлен= і.

Застосування пацієнтам літнього віку

Із 7527 пацієнтів із ГІСП, НКК (прогресуючою) або НППЗ, які отримували сунітиніб, 32 % були віком від 65 років і 7 % — віком = від 75 років. У пацієнтів віком від 65 років частота побічних реакцій ступеня 3= або 4 була вищою (67 %), ніж у молодших пацієнтів (60 %).

У дослідженні ГІСП 73 пацієнти (30 %), які отримув= али препарат сунітиніб, були віком від 65 років. У дослідженні НКК 152 пацієнти= (41 %), які отримували препарат сунітиніб, були віком від 65 років. Загалом не спостерігалося відмінностей у безпеці чи ефективності між цими пацієнтами і пацієнтами молодшого віку.

У дослідженні НППЗ 22 пацієнти (27 %), які отримув= али сунітиніб, були віком від 65 років. Клінічні дослідження препарату сунітиніб не включа= ли достатньої кількості пацієнтів з НППЗ, щоб визначити, чи пацієнти віком від= 65 років мають іншу відповідь на лікування, ніж молодші пацієнти.

Печінкова недостатність.

При застосув= анні препарату Сунітиніб Зентіва пацієнтам із порушеннями функції печінки класу = A або B за класифікацією Чайлда–П’ю не потрібне коригування початкової дози. Суні= тиніб та його первинний метаболіт метаболізуються переважно печінкою. Системні експозиції після одноразової дози препарату Сунітиніб Зентіва були подібним= и у пацієнтів із легким або середнім ступенем порушення функції печінки (клас A= і B за класифікацією Чайлда–П’ю) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Не досліджувалось застосування препарату Сунітиніб Зентіва хворим = із тяжким (клас C за класифікацією Чайлда–П’ю) порушенням функції печінки. Із досліджень за участю хворих на рак були виключені пацієнти з АЛТ або АСТ&nb= sp;> 2,5 × ВМН або при зумовленості метастазами в печінку – > 5,0 ×&nbs= p;ВМН.

Ниркова недостатність.

При застосув= анні препарату Сунітиніб Зентіва пацієнтам без діалізу із легким (CLcr 50–80 мл/хв), помірним (CLcr 30–< 50 мл/хв) або тяжким (C= Lcr < 30 мл/хв) порушенням функції нирок не потрібне коригування початкової дози. У пацієнт= ів із ТСНН при гемодіалізі не потрібно коригувати початкову дозу. Проте порівн= яно із пацієнтами з нормальною функцією нирок експозиція сунітинібу на 47 % нижча у пацієнтів із ТСНН при гемодіалізі. Тому наступні дози можуть бути поступово збільшені до 2 разів із урахуванням безпеки та переносимості= .

Повідомлялос= я про випадки порушення функції нирок, ниркової недостатності та/або гострої нирк= ової недостатності, інколи з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»)= .

Фактори ризи= ку, пов’язані з порушенням функції нирок / недостатністю у пацієнтів, які отримували сунітиніб, включали, окрім основного захворювання нирково-клітин= ного раку, літній вік, цукровий діабет, основне порушення функції нирок, серцеву недостатність, гіпертензію, сепсис, дегідратацію/гіповолемію та рабдоміоліз= .

Безпека продовження лікування сунітинібом у пацієнтів із помірною та тяжкою протеїнурією систематично не оцінювалася.

Повідомлялос= я про випадки протеїнурії та рідкісні випадки нефротичного синдрому. Рекомендуєть= ся базовий аналіз сечі, також потрібен моніторинг стану пацієнта щодо розвитку= або посилення протеїнурії. Слід припинити застосування сунітинібу пацієнтам із = нефротичним синдромом.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Огляд інформації щодо ризиків

З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах і механі= зму дії Сунітиніб Зентіва може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам (див. розд. «Фармакодинаміка»). Не існує жодних даних щодо вагітних жінок для інформування про ризик, пов’язаний із лікарським засобом. У дослідженні розвитку та репродуктивної токсичності на тваринах пероральне з= астосування сунітинібу у вагітних самиць щурів та кролів протягом органогенезу призвело= до тератогенних ефектів (ембріональних, черепно-лицевих і скелетних вад розвит= ку), які були відповідно у 5,5 і 0,3 раза частішими, ніж у пацієнтів, які отримували рекомендовані добові дози. Слід попередити вагітних жінок та жінок репродуктивного віку про потенційну небезпеку для плода. =

Фоновий ризик виникнення основних вроджених вад і вик= идня для зазначених груп невідомий. Проте, за оцінками, фоновий ризик основних вроджених вад у загальній популяції у Сполучених Штатах Америки (США) стано= вить 2–4 %, а викидня – 15–20 % від клінічно визнаних вагітностей.

Лактація

Немає інформ= ації про наявність сунітинібу та його метаболітів у грудному молоці людини. Суні= тиніб та його метаболіти виділялися в молоко щурів у концентраціях, до 12 ра= зів вищих, ніж у плазмі крові. Через потенційну можливість серйозних побічних реакцій у грудних дітей внаслідок застосування препарату Сунітиніб Зентіва жінці, яка годує груддю, не рекоме= ндовано не годувати груддю під час лікування препаратом Сунітиніб Зентіва і щонайменше протягом 4 тижнів після прийому останньої дози.<= /span>

Чоловіки і жінки репродуктивного віку

З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах і механізму дії Сунітиніб Зентіва може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жін= кам (див. розділи «Вагітність» та «Клінічні дослідженн= я»).

Тестування під час вагітності

Жінки репродуктивного віку повинні пройти тест на вагітність перед початком лікув= ання препаратом Сунітиніб Зентіва.

= Контрацепція

= Жінки. Слід порадити жінкам репродуктивного віку використовувати ефективну контрацепцію= під час лікування препаратом Сунітиніб Зентіва і принаймні протягом 4 тижн= ів після прийому останньої дози.

= Чоловіки. З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах слід порадити пацієнтам чоловічої статі та їх партнеркам репродуктивного віку застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом Сунітиніб Зентіва і протягом 7 тижнів після прийому останнь= ої дози.

Безпліддя

З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах фертильність чолов= іків і жінок може бути порушена внаслідок лікування препаратом Сунітиніб Зентіва= .

<= /o:p>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Препарат Сунітиніб Зенті= ва має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працюв= ати з іншими механізмами. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення реак= ції запаморочення під час лікування сунітинібом.

=

Спосіб застосування та дози. <= /span>

Рекомендована доза при ГІСП та прогресуючій НКК=

Рекомендована доза препара= ту Сунітиніб Зентіва при ГІСП та прогресуючій НКК становить 50 мг перорал= ьно 1 раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2). Сунітиніб Зентіва можна приймати незалежно = від вживання їжі.

Ре= комендована доза при ад’ювантній терапії НКК

Рекомендована доза препарату Сунітиніб Зентіва при ад’ювантній терапії НКК становить 50 мг перорально 1 раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) протягом дев’яти циклів по 6 тижнів. Сунітиніб Зенті= ва можна приймати незалежно від вживання їжі.

Рекомендован= а доза при НППЗ

Рекомендована доза препара= ту Сунітиніб Зентіва при НППЗ становить 37,5 мг перорально 1 раз на = добу постійно без планового періоду перерви. Сунітиніб Зентіва можна приймати незалежно від вживання їжі.

= Модифікація дози

Переривання та/або модифікація дози зі збільшенням або зменшенням на 12,5 мг залежно від індивідуальної безпе= ки та переносимості. Максимальна доза, що застосовувалась у дослідженні НППЗ, становила 50 мг на добу. У дослідженні ад’ювантної терапії НКК мінімал= ьна застосовувана доза становила 37,5 мг.

У таблиці 8 наведено рекомендовані модифікації дозування в разі виникнення побічних реакцій.

Таблиця 8. Рекомендовані модифікації дозування л= ікарського засобу Сунітиніб Зентіва в р= азі виникнення побічних реакцій

Побічна реакція

Тяжкість

Модифікації дозування лікарського за= собу Сунітиніб Зентіва

Гепатотоксичність (див. розділ «Особливості застосування»)

Ступінь 3

·&= nbsp;        Перервати до полегшення до ступеня 0–1 або вихідного рівня.

·&= nbsp;        Відновити застосування у зниженій дозі.

·&= nbsp;        Остаточно припи= нити застосування у разі рецидиву ступеня 3.

Ступінь 4

·&= nbsp;        Остаточно припи= нити застосування.

Серцево-судинні захворювання
(див. розділ «Особливості застосування»)

Безсимптомна кардіоміопатія (фракція викиду лівого шлуночка більше ніж на 20= %, але менше ніж на 50 % нижча від вихідного рівня або нижча= від нижньої межі норми, якщо дані про вихідний рівень відсутні)

·&= nbsp;        Перервати до полегшення до ступеня 0–1 або вихідного рівня.

·&= nbsp;        Відновити застосування у зниженій дозі.

Застійна серцева недостатність (ЗСН) з клінічними проявами

·&= nbsp;        Остаточно припи= нити застосування.

Артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»)

Ступінь 3

·&= nbsp;        Перервати до полегшення до ступеня 0–1 або вихідного рівня.

·&= nbsp;        Відновити застосування у зниженій дозі.

Ступінь 4

Остаточно припинити застосування.

Випадки кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»)

Ступеня 3 або 4

·&= nbsp;        Перервати до по= легшення до ступеня 0–1 або вихідного рівня.

·&= nbsp;        Відновити застосування у зниженій дозі або припинити застосування, залежно від тяжк= ості та стійкості побічної реакції.

Тромботична мікроангіопатія (див. розділ «Особливості застосування»)

Будь-якого ступеня

·&= nbsp;        Остаточно припи= нити застосування.

Протеїнурія або нефротичний синдром (див. розділ «Особливості застосування»)

Від 3 г білка в сечі протягом 24 год за відсутності нефротичного синдрому=

·&= nbsp;        Перервати до полегшення до ступеня 0–1 або вихідного рівня.

·&= nbsp;        Відновити засто= сування у зниженій дозі.

Нефротичний синдром аб= о = рецидиви протеїнурії — від 3 г білк= а в сечі протягом 24 год, незважаючи на зниження дози<= /span>

·&= nbsp;        Остаточно припи= нити застосування.

Дерматологічна токсичність. Мультиформна еритема, синдром Стівенса —Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, некротичний фасцит (див. розділ «Особливості застосування»)

Будь-якого ступеня

·&= nbsp;        Остаточно припи= нити застосування.

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (ди= в. розділ «Особливості застосування»)

Будь-якого ступеня

·&= nbsp;        Остаточно припи= нити застосування.

Остеонекроз щелепи (див. розділ «Особливості застосування»)

Будь-якого ступеня

·&= nbsp;        Безпека відновл= ення застосування лікарського засобу Сунітиніб Зентіва після загоєння остеонек= розу не встановлена.

·&= nbsp;        Відновити застосування у зниженій дозі або припинити застосування, залежно від тяжк= ості та стійкості побічної реакції.

Погіршення загоєння ран (див. розділ «Особливості застосування»)

Будь-якого ступеня

·&= nbsp;        Безпека відновл= ення застосування лікарського засобу Сунітиніб Зентіва після відновлення загоє= ння ран не встановлена.

·&= nbsp;        Відновити застосування у зниженій дозі або припинити застосування, залежно від тяжк= ості та стійкості побічної реакції.

Модифікація дози при взаємодії з лікарськими засобами

Си= льні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, можуть підвищувати концентрацію сун= ітинібу в плазмі крові. Рекомендується вибір альтернативного супутнього препарату з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібування ферментів. Слід розглянути можливість зниження дози препарату Сунітиніб Зентіва до мінімум 37,5 мг (ГІСП і НКК) або 25 мг (НППЗ) на добу, якщо планується застосування йо= го разом із сильним інгібітором CYP3A4 (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ін= дуктори CYP3A4, такі як рифампін, можуть знижувати концентрацію сунітинібу в плазмі крові. Рекомендується вибір альтернативного супутнього препарату з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування ферментів. Слід розглянути можливіс= ть підвищення дози препарату Сунітиніб Зентіва максимально до 87,5 мг (ГІ= СП і НКК) або 62,5 мг (НППЗ) на добу, якщо Сунітиніб Зентіва має застосовуватися разом із сильним індуктором CYP3A4. Якщо доза збільшена, сл= ід уважно стежити за ознаками токсичності в пацієнта (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з ін= шими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Модифікація дози для пацієнтів з термінальною стад= ією захворювання нирок, які перебувають на гемодіалізі

Пацієнтам із ТСНН, які перебувають на гемодіалізі, корекція початкової дози не потрібна. Однак, зважаючи на зменшену експозицію препарату у пацієнтів із ТСНН порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, наступні дози можна поступово збільшити не більше ніж у 2 рази (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Сунітиніб Зентіва дітям не встановлені.

Пе= редозування. <= o:p>

Лікування передозування препаратом Сунітиніб Зентіва повинно складатися із загальних підтримуючих заходів. Специфічний антидот для передозування препаратом Сунітиніб Зентіва відсутній. Якщо існують показання, виведення препарату, я= кий не абсорбувався, повинно бути досягнуто шляхом блювання або промивання шлун= ка. Були повідомлення про випадкове передозування; ці випадки були пов’язані з побічними реакціями відповідно до відомого профілю безпеки препарату Суніти= ніб Зентіва або ж без побічних реакцій. Зафіксовано навмисне передозування внаслідок прийому 1500 мг препарату Сунітиніб Зентіва при спробі самогубства без побічної реакції. У доклінічних дослідженнях смертність спостерігалася вже = при введенні 5 добових доз 500 мг/кг (3000 мг/м²) у щурів. При цій дозі ознаки токсичності включали порушення координації м’язі= в, тремтіння голови, гіпоактивність, виділення з очей, пілоерекцію та шлунково-кишкові розлади. Смертність і аналогічні ознаки токсичності спостерігалися при введенні менших доз протягом більш тривалого терміну.

По= бічні реакції.

Найбільш важливі серйозні побічні реакції (у тому числі з летальним наслідком), пов’язані із застосуванням сунітинібу, – це ниркова недостатність, серцева недостатність, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливи (наприклад, шлунково-кишкова кровотеча, крововиливи в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивідних шляхах= або в мозок). До найпоширеніших побічних реакцій будь-якого ступеня (що відзначалися у процесі досліджень за участю пацієнтів із нирковоклітинною карциномою, гастроінтестинальними стромальними пухлинами та НППЗ) належать: зниження апетиту, зміни сприйняття смаку, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, розлади з боку травного тракту (діарея, нудота, стоматит, диспепсія та блювання), знебарвлення шкіри та синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Протягом подальшого лікування інтенсивність цих симптомів може знижуватись. Під час лікування може розвинутись гіпотиреоз. До поширен= их побічних реакцій на лікарський засіб належать розлади з боку системи крові (наприклад, нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія).

До явищ з летальним наслідком, які були розцінені = як можливо пов’язані із сунітинібом, належать поліорганна недостатність, дисеміноване внутрішньосудинне згортання, перитонеальна кровотеча, недостатність надниркових залоз, пневмоторакс, шок та раптова смерть.<= /o:p>

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розви= ток яких повідомляли у пацієнтів зі стромальними пухлинами травного тракту, метастатичними нирковоклітинними карциномами та НППЗ. Інформацію про ці поб= ічні реакції було взято з об’єднаних даних щодо 7115 пацієнтів. Побічні реакції подано за класами систем органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). Перелік також включає побічні реакції, які спостерігалися в рамках клінічних досліджень у післяреєстраційний період. У межах кожної групи частоти побічні реакції наведено у порядку зниження серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто = (від ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від = ³&n= bsp;1/1000 до < 1/100), рідко (від ³<= /span>&n= bsp;1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (неможливо встановити за наявною інформацією).
По= бічні реакції, зареєстровані в процесі досліджень:

Ін= фекції та інвазії

Ча= сто: ві= русні інфекції^a, респіраторні інфекційні захворювання^b,*, абсцес^с,*, грибкові інфекції^d, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шкіри^e (та флегмона), сепсис^f,*.

Не= часто: не= кротичний фасциїт*, бактеріальні інфекції^g.

З = боку системи крові та лімфатичної системи

Ду= же часто: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія.

Ча= сто: лі= мфопенія.

Не= часто: па= нцитопенія.

Рі= дко: тр= омботична мікроангіопатія^h,*.

З = боку імунної системи

Не= часто: гіперчутливість.

Рі= дко: ангіоневротичний набряк.

З = боку ендокринної системи

Ду= же часто: гіпотиреоз.

Не= часто: гі= пертиреоз.

Рі= дко: т= иреоїдит.

З = боку метаболізму та травлення

Ду= же часто: = зниження апетитуⁱ.

Ча= сто: дегідратація, гіпоглікемія.

Рі= дко: = синдром лізису пухлини^*.

З = боку психіки

Ду= же часто: = безсоння.

Ча= сто: = депресія.

З = боку нервової системи

Ду= же часто: запаморочення, головний біль, порушення сприйняття смаку^j.<= /o:p>

Ча= сто: периферична невропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія.

Не= часто: вн= утрішньочерепний крововилив*, інсульт*, транзиторна ішемічна атака.

Рі= дко: = синдром зворотної задньої енцефалопатії*.

З = боку органів зору

Ча= сто: періорбітальний набряк, набряк повік, посилена сльозотеча.

З = боку серця

Ча= сто: = ішемія міокарда^k,*, зниження фракції викиду^l.

Не= часто: за= стійна серцева недостатність, інфаркт міокарда^m,*, серцева недостатніст= ь*, кардіоміопатія*, перикардіальний випіт, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі.

Рі= дко: не= достатність лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу «пірует».

З = боку судинної системи

Ду= же часто: артеріальна гіпертензія.

Ча= сто: = тромбоз глибоких вен, припливи, гіперемія.

Не= часто: кр= овотеча з пухлини*.

Ча= стота невідома: аневризми та артеріальна дисекція*

З = боку органів грудної клітки та середостіння

Ду= же часто: = задишка, носова кровотеча, кашель.

Ча= сто: = емболія легеневої артерії*, плевральний випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному навантаженні, біль у роті та горліⁿ (а також у горлі та гортані), закладеність носа, сухість слизової носа.

Не= часто: ле= генева кровотеча*, дихальна недостатність*.

З = боку травного тракту

Ду= же часто: = стоматит^o, біль у животі^p, блювання, діарея, диспепсія, нудота, запор.=

Ча= сто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, шлунково-кишкова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт у животі, ректальна геморагія, кровоте= ча з ясен, виразки у роті, прокталгія, хейліт, геморой, глосодинія, біль у роті, сухість у роті, метеоризм, дискомфорт у роті, відрижка.
Не= часто: шл= унково-кишкова (та кишкова) перфорація^q,*, панкреатит, анальна нориця.

З = боку печінки та жовчовивідних шляхів

Не= часто: пе= чінкова недостатність*, холецистит^r,* порушення функції печінки.

Рі= дко: ге= патит.

З = боку шкіри та підшкірних тканин

Ду= же часто: зміна кольору шкіри^s, синдром долонно-підошовної еритродизестезі= ї, висипання^t, зміна кольору волосся, сухість шкіри.

Ча= сто: лу= щення шкіри, шкірні реакції^u, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербіж, гіперпігментація шкіри, ураження шкіри, гіперкератоз, дерматит, ураження нігтів^v.

Рі= дко: му= льтиформна еритема*, синдром Стівенса–Джонсона*, гангренозна піодермія, токсичний епідермальний некроліз*.

З = боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин

Ду= же часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині.

Ча= сто: кі= стково-м’язовий біль, м’язові спазми, міалгія, слабкість у м’язах.

Не= часто: ос= теонекроз щелепи, нориця*.

Рі= дко: ра= бдоміоліз*, міопатія.

З = боку нирок та сечовивідних шляхів

Ча= сто: ни= ркова недостатність*, гостра ниркова недостатність*, хроматурія, протеїнурія.

Не= часто: кр= овотеча із сечовивідних шляхів.<= /i>

Рі= дко: не= фротичний синдром.

За= гальні розлади та розлади у місці введення препарату

Ду= же часто: з= апалення слизової оболонки, підвищена втомлюваність^w (та загальна слабкіс= ть), набряк^x (набряк обличчя, набряк та периферичний набряк), гарячка= .

Ча= сто: бі= ль у грудній клітці, біль, грипоподібне захворювання, озноб.

Не= часто: по= рушення загоєння.

Ла= бораторні дослідження

Ча= сто: зн= иження маси тіла, зниження кількості лейкоцитів, підвищення рівня ліпази, зниження кількості тромбоцитів, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази= ^y, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення артеріального тиску, підвищення рівня сечової кислоти в к= рові.

Не= часто: пі= двищення рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові.

__________________________________________________= ________________________________

^*= Включаючи летальні випадки.

Поєдн= ано такі терміни:

^=
аНазофарингіт та гер= пес ротової порожнини.

^=
b Бронхіт, інфекції = нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія та інфекції дихальних шляхів.

^c Абсцес, абсцес кін= цівок, анальний абсцес, абсцес ясен, абсцес печінки, абсцес підшлункової залози, абсцес промежини, периректальний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсц= ес та абсцес зуба.

^=
d Кандидоз ротової п= орожнини і стравоходу.

^=
е Целюліт та інфекці= ї шкіри.

^=
f Сепсис і септичний= шок.

^=
g Абсцес черевної по= рожнини, абдомінальний сепсис, дивертикуліт і остеомієліт.

^=
h Тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура та гемолітико-уреміч= ний синдром.

^=
i Зниження апетиту та анорексія.

^=
j Зміни відчуття сма= ку, втрата відчуття смаку та порушення відчуття смаку.

^k= Гострий коронарний синдром, стенокардія, нестабільна стенокардія, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.

^=
lЗменшення/відхиленн= я від норми фракції викиду.

^=
m Гострий інфаркт мі= окарда, інфаркт міокарда та безсимптомний інфаркт міокарда.

^=
n Біль у роті та гор= лі, біль у горлі та гортані.

^=
o Стоматит і афтозний стоматит.

^=
p Біль у животі, біл= ь у нижніх та верхніх відділах живота.

^=
q Шлунково-кишкова та кишкова перфорація.

^=
r Коліт та ішемічний= коліт.

^=
s Холецистит та акалькульозний холецистит.

^=
t Жовтушність шкіри,= зміна кольору шкіри та порушення пігментації.

^u Псоріазоподібний д= ерматит, ексфоліативний висип, висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозн= ий висип і висипання зі свербежем.

^=
vШкірні реакції та захворювання шкіри.

^=
w Ураження нігтів і = зміна кольору нігтів.

^=
x Втома і астенія.

^=
y Набряк обличчя, на= бряк та периферичний набряк.

^=
zПідвищення рівня ам= ілази.

Опис окремих побічних реакцій

Ін= фекції та інвазії. Були отримані повідомлення про випадки серйозних інфекцій (на тлі нейтропен= ії та без неї), у тому числі з летальним наслідком. Повідомляли про випадки некротичного фасциїту, у тому числі очеревини, які в окремих випадках призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).=

З = боку системи крові та лімфатичної системи. Про зниження абсолютного числа нейтроф= ілів 3 і 4 ступеня тяжкості повідомляли відповідно у 10 % та 1,7 % пацієнтів у дослідженні фази 3 ГІСП, у 16 % та 1,6 % пацієнт= ів у дослідженні фази 3 НКК та у 13 % та 2,4 % пацієнтів у дослідженні фази 3 НППЗ. Зниження числа тромбоцитів 3 і 4 ступеня тяжкості спостерігали відповідно у 3,7 % та 0,4 % пацієнтів у дослідженні фази 3 ГІСП, у 8,2 % та 1,1 % пацієнтів у фазі 3 мНКК та у 3,7 % та 1,2&nbs= p;% пацієнтів у дослідженні фази 3 НППЗ (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Повідомляли про кровотечі у 18 % пацієнтів, я= кі отримували сунітиніб у дослідженні фази 3 ГІСП, порівняно із 17 % пацієнтів, які отримували плацебо. У 39 % пацієнтів, які отримували су= нітиніб для лікування раніше не лікованої НКК, спостерігали кровотечі порівняно з 1= 1 % пацієнтів, які отримували інтерферон-α (ІФН-α). У 17 (4,5 %)= пацієнтів, які отримували сунітиніб, порівняно з 5 (1,7 %) пацієнтами, які отриму= вали ІФН-α, спостерігали кровотечі 3 ступеня або вище. У 26 % пац= ієнтів з тих, хто отримував сунітиніб для лікування рефрактерної до цитокіну НКК, спостерігали кровотечі. Про кровотечі, за винятком епістаксису, повідомляли= у 21,7 % пацієнтів, які отримували сунітиніб, у дослідженні фази 3 = НППЗ, порівняно з 9,85 % пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях приблизно у 2 % пацієнтів із ГІСП спостерігали крововиливи з пухлини.

З = боку імунної системи. Повідомляли про реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набр= як (див. розділ «Особливості застосування»).

З = боку ендокринної системи. Повідомляли про побічну реакцію у вигл= яді гіпотиреозу у 7 пацієнтів (4 %), які отримували сунітиніб, у 2 дослідженнях рефрактерної до цитокіну НКК; у 61 пацієнта (16 %), який отримував сунітиніб, та 3 пацієнтів (<1 %) у групі ІФН-α у дослідженні раніше не лікованої НКК.

Крім того, підвищення показників тиреотропного гор= мону (ТТГ) були зареєстровані у 4 пацієнтів з рефрактерною до цитокіну НКК = (2 %). У цілому, 7 % пацієнтів з НКК мали або клінічні, або лабораторні дані = про гіпотиреоз, що розвинувся під час лікування. Набутий гіпотиреоз спостерігав= ся у 6,2 % пацієнтів з ГІСП, що які отримували сунітиніб, порівняно = з 1 % у групі плацебо. У дослідженні фаз= и 3 НППЗ гіпотиреоз був зареєстрований у 6 пацієнтів (7,2 %), які отримув= али сунітиніб, і у 1 пацієнта (1,2 %), який отримував плацебо.<= /span>

У двох дослідженнях серед пацієнток з раком молочн= ої залози проводили проспективний моніторинг функції щитовидної залози; Суніти= ніб Зентіва не схвалений для лікування раку молочної залози. У 1 дослідженні гіпотиреоз було зареєстровано у 15 пацієнток (13,6 %), які отримували сунітиніб, = та у 3 (2,9 %) пацієнток, які отримували стандартне лікування. Збільше= ння рівнів ТТГ в крові було зареєстровано у 1 (0,9 %) пацієнтки, яка отримувала сунітиніб, та не спостерігалося у пацієнток, які отримували стандартне лікування.

Не повідомлялося про гіпертиреоз у пацієнток, які отримували сунітиніб, і в 1 (1,0 %) пацієнтки, яка отримувала стандартне лікування. В іншому дослідженні гіпотиреоз спостерігався у 31&nb= sp;(13 %) пацієнтки, яка отримувала сунітиніб, та у 2 (0,8 %) пацієнток, які отр= имували капецитабін. Збільшення ТТГ в крові було зареєстровано у 12 (5 %) паці= єнток, які отримували сунітиніб, та не спостерігалося у пацієнток, які отримували капецитабін.

Гіпертиреоз спостерігався у 4 (1,7 %) пацієнток, які отримували сунітиніб, і не спостерігався у пацієнток, які отримували капецитабін. Зниження рівня ТТГ в крові спостерігалося у 3 = (1,3 %) пацієнток, які отримували сунітиніб, і не спостерігалося у пацієнток групи капецитабіну. Підвищений рівень Т4 спостерігався у 2 (0,8 %) пацієнток, які отримували сунітиніб, та у 1 (0,4 %) пацієнтки гру= пи капецитабіну. Підвищений рівень Т3 спостерігався у 1 (0,8 %) пацієнтки, яка отримувала сунітиніб, і не спостерігався у пацієнток групи капецитабіну. Усі реакції з боку щитовидної залози були 1 – 2 ступеня тяжко= сті (див. розділ «Особливості застосування»).

Ро= злади метаболізму та травлення. У пацієнтів із НППЗ спостерігалася вища частота виникнення гіпоглікемії порівняно з метастатичною нирковоклітинною карциномою та стромальною пухлиною шлунково-кишкового тракту. Проте більшіс= ть із цих побічних реакцій, які спостерігалися під час клінічних досліджень, вважалися не пов’язаними з досліджуваним лікуванням.

З = боку нервової системи. У клінічних дослідженнях сунітинібу та в період післяреєстраційного застосування було отримано небагато повідомлень (< 1 %), деякі= з летальним наслідком, про пацієнтів зі судомними нападами та радіологічними даними про синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Судомні напади спостерігалися у пацієнтів за наявності або відсутності радіологічних даних про метастази головного мозку (див. розділ «Особливості застосування»).

З = боку серця. У клінічних дослідженнях повідомлялося про зменшення ФВЛШ на ≥ 20&= nbsp;% і нижче нижньої межі норми приблизно у 2 % пацієнтів з ГІСП, які отримували сунітиніб, у 4 % пацієнтів з рефрактерною до цитокіну НКК т= а у 2 % пацієнтів з ГІСП, які отримували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючими і часто поліпшуються під час продовження лікування. В дослідж= енні раніше не лікованої НКК у 27 % пацієнтів, які отримували сунітиніб, та= у 15 % пацієнтів, які отримували ІФН-α, спостерігали зменшення рівня ФВЛШ нижче нижньої межі норми. У двох пацієнтів (< 1 %), які отримували сунітиніб, було діагностовано ЗСН.

У пацієнтів з ГІСП повідомлялося про серцеву недостатність, ЗСН або недостатність лівого шлуночка: у 1,2 % - із гру= пи застосування сунітинібу, у 1 % - з групи плацебо. В основному дослідже= нні фази 3 ГІСП (N =3D 312) порушення функції серця з летальним наслідком, пов’= язані з препаратом, спостерігали у 1 % пацієнтів у кожній групі дослідження = (у групах сунітинібу та плацебо). У дослідженні фази 2 серед пацієнтів з рефрактерним= до цитокіну НКК у 0,9 % хворих спостерігали летальний інфаркт міокарда, пов’язаний із препаратом, а у дослідженні фази 3 у хворих з раніше не ліков= аною НКК 0,6 % з групи ІФН-α та 0 % із групи сунітинібу мали порушення функції серця з летальним наслідком. У дослідженні фази 3 НППЗ 1 = (1 %) пацієнт, який одержував сунітиніб, мав летальну серцеву недостатність, пов’язану з препаратом.

Судинні порушення

Гіпертензія

У клінічних дослідженнях дуже часто повідомлялося = про гіпертензію. Дозу сунітинібу знижували або застосування препарату тимчасово припиняли приблизно у 2,7 % пацієнтів, у яких спостерігали гіпертензію= . У жодного з цих пацієнтів застосування сунітинібу не було припинено остаточно. Серйозна гіпертензія (систолічний тиск > 200 мм рт. ст. або діастол= ічний тиск 110 мм рт. ст.) спостерігалася у 4,7 % пацієнтів з= і солідними пухлинами. Гіпертензія спостерігалася приблизно у 33,9 % пацієнтів, які отримували сунітиніб для лікування раніше не лікованої НКК, порівняно з 3,6= % пацієнтів, які отримували ІФН-α. Серйозну гіпертензію спостерігали у 1= 2 % пацієнтів, які раніше не отримували лікування, і у < 1 % пацієнтів, які отримували ІФН-α. Гіпертензію було зареєстровано у 26,5= % пацієнтів, які отримували сунітиніб, у дослідженні фази 3 НППЗ, порівняно з= 4,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. Про серйозну гіпертензію повідомлялося у= 10 % пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітиніб, та у 3 % пацієнтів із групи плацебо.

Венозна тромбоемболія

У клінічних дослідженнях ГІСП та НКР повідомлялося= про реакції у вигляді венозної тромбоемболії, пов’язані з препаратом, приблизно= у 1,0 % пацієнтів зі солідними пухлинами, які отримували сунітиніб.=

У дослідженні фази 3 ГІСП випадки венозної тромбоемболії спостерігалися у 7 пацієнтів (3 %), які отримували сунітиніб, та не спостерігалися у жодного пацієнта з групи плацебо; 5 = пацієнтів із 7 мали тромбоз глибоких вен (ТГВ) 3 ступеня та 2 – 1 або 2 ступеня. 4 з = цих 7 пацієнтів із ГІСП припинили лікування після першого випадку ТГВ.

13 пацієнтів (3 %), які отримували сунітиніб у дослідженні фази 3 раніше не лікованого НКК, та 4 пацієнти (2 %) з 2 досліджень рефрактерної до цитокіну НКК повідомляли про венозну тромбоембол= ію. 9 із цих пацієнтів мали емболію легеневої артерії: 1 пацієнт – 2 ступеня і 8&= nbsp;пацієнтів – 4 ступеня. 8 із цих пацієнтів мали ТГВ: 1 пацієнт – 1 ступеня, 2 пацієнти= – 2 ступеня, 4 пацієнти – 3 ступеня та 1 пацієнт – 4 ступеня. 1 пацієнт з ембо= лією легеневої артерії в дослідженні рефрактерної до цитокіну НКК переривав тера= пію.

У пацієнтів з раніше не лікованим НКК, які отримув= али ІФН-α, було зареєстровано 6 (2 %) випадків венозної тромбоемболії: у 1 пацієнта (< 1 %) спостерігався ТГВ 3 ступен= я, а у 5 пацієнтів (1 %) – емболія легеневої артерії 4 ступеня.

Повідомлялося про венозну тромбоемболію у 1 (= 1,2 %) пацієнта групи сунітинібу та у 5 (6,1 %) пацієнтів групи плацебо у дослідженні фази 3 НППЗ. 2 з пацієнтів групи плацебо мали ТГВ: 1 паціє= нт – 2 ступеня і 1 пацієнт – 3 ступеня.

У реєстраційних дослідженнях ГІСП, НКК, НППЗ не повідомлялося про випадки з летальним наслідком. Випадки з летальним наслід= ком спостерігалися в період післяреєстраційного застосування.=

Випадки тромбоемболії легеневої артерії спостеріга= ли приблизно у 3,1 % пацієнтів із ГІСП та приблизно у 1,2 % пацієнті= в з НКК, які отримували сунітиніб у дослідженнях фази 3. У пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітиніб у дослідженні фази 3, не повідомлялося про емболію легеневої артерії. Рідкі випадки з летальним наслідком спостерігали в період післяреєстраційного застосування.

Пацієнти з емболією легеневої артерії протягом попередніх 12 місяців були виключені з клінічних досліджень сунітинібу.

У хворих, які отримували сунітиніб у реєстраційних дослідженнях фази 3, порушення з боку легень (задишка, плевральний випіт, емболія легеневої артерії або набряк легень) були зареєстровані приблизно у 17,8 % пацієнтів з ГІСП, приблизно у 26,7 % пацієнтів із НКК і у =      12 % пацієнтів із НППЗ.

Приблизно у 22,2 % пацієнтів із солідними пухлинами, включаючи ГІСП і НКК, які отримували сунітиніб у клінічних дослідженнях, спостерігали порушення з боку легень.

З = боку ШКТ. Панкреатит спостерігався нечасто     (<1&nb= sp;%) у пацієнтів, які отримували сунітиніб для лікування ГІСП або НКК. У дослідж= енні фази 3 НППЗ не повідомлялося про панкреатит, пов’язаний із препаратом (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про шлунково-кишкові кровотечі з летальним наслідком у 0,98 % пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженні фази 3 ГІСП.

З = боку печінки та жовчовивідних шляхів. Повідомляли про випадки порушення фун= кції печінки, які можуть включати відхилення показників функціональних проб печі= нки, гепатит або печінкову недостатність (див. розділ «Особливості застосування»= ).

З = боку шкіри та підшкірної тканини. Повідомлялося про випадки гангренозної піодермії, яка зазвичай була оборотною після припинення лікування сунітиніб= ом (див. розділ «Особливості застосування»).

З = боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин. Повідомляли про випадки міопатії та/а= бо рабдоміолізу, деякі з них супроводжувались гострою нирковою недостатністю. Пацієнтам із симптомами м’язової токсичності слід надавати допомогу згідно з діючими стандартами медичної практики.

Повідомляли про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних з некрозом та регресією пухлини, що у окремих випадках призводили до летального наслідку.

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Сунітиніб Зентіва, були описані випадки розвитку ОНЩ, переважно у разі наявності факторів ризику розвитку ОНЩ (зокрема вплив внутрішньовенних бісфосфонатів та/або наявність в анамнезі захворювань зубів, що потребували інвазивного стоматологічного втручання) (див. розділ «Особливості застосування»).

Ла= бораторні дослідження. Дані, отримані з доклінічних досліджень (= in vitro та in vivo) препарату= у дозах, що перевищують рекомендовану дозу для людини, показали, що сунітиніб може пригнічувати процес реполяризації потенціалу серцевої діяльності (наприклад, подовження інтервалу QT).

Збільшення інтервалу QTc до більш ніж 500 мсек спостерігали у 0,5 %, а зміни відносно початкових значень більше ніж н= а 60 мсек спостерігали у 1,1 % із 450 пацієнтів зі солідними пухлинами; оби= два ці параметри визнано потенційно значними змінами. Сунітиніб в концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичні, подовжував інтервал QTcF (інтервал = QT, коригований за формулою Фредеріка).

Подовження інтервалу QTc вивчали у дослідженні за участю 24 пацієнтів віком від 20 до 87 років зі злоякісними новоутвореннями= на пізніх стадіях. Результати цього дослідження продемонстрували, що сунітиніб впливав на інтервал QTc (визначається як середня зміна, скоригована за плац= ебо, > 10 мсек з 90 % ДI, верхня межа > 15 мсек) при терапевтичній концентрації (день 3) з використанням методу поправки на нуль= овий рівень протягом доби і при концентрації, що перевищує терапевтичну (день 9)= , з використанням обох методів поправки на нульовий рівень. Жоден пацієнт не мав інтервалу QTc > 500 мсек. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігався у день 3 через 24 години після отримання дози (тобто при терапевтичній концентрації в плазмі крові, очікуваній після рекомендованої початкової дози 50 мг) з використанням методу поправки на нульовий рів= ень протягом доби, клінічне значення цього висновку незрозуміле.

За результатами комплексної оцінки серійних ЕКГ у періоди, що відповідають терапевтичним або вищим за терапевтичні концентрац= ії препарату, у жодного з пацієнтів у популяції, що підлягає оцінці, або рандомізованих пацієнтів (ITT), не спостерігалося подовження інтервалу QTc,= яке б вважалося «тяжким» (тобто ≥ 3 ступеня за Загальними термінолог= ічними критеріями для побічних явищ [CTCAE], версія 3.0).

При терапевтичних концентраціях у плазмі крові мак= симальна середня різниця відносно початкового значення інтервалу QTcF (коригованого = за формулою Фредеріка) становила 9 мсек (90 % ДІ: 15,1 мсек). П= ри концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичну, максимальна середня різниця відносно початкового значення інтервалу QTcF становила 15,4 мс= ек (90 % ДI: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), який використовува= ли як позитивний контроль, показав максимальну середню різницю відносно початкового значення інтервалу QTcF у 5,6 мсек. Жоден пацієнт не зазн= ав впливу на інтервал QTc більше ніж 2 ступеня (CTCAE, версія 3.0) (див. розділ «Особливості застосування»).

Довгострокова безпека під час лікування НКК

Довгострокову безпеку сунітинібу у пацієнтів з НКК аналізували у 9 завершених клінічних дослідженнях, проведених у режимах тер= апії першої лінії, рефрактерного до бевацизумабу та рефрактерного до цитокіну лікування у 5739 пацієнтів, з яких 807 (14 %) отримували лікування від= 2 до 6 років. У 807 пацієнтів, які отримували тривале лікування сунітинібом, більшість побічних явищ, пов’язани= х із препаратом (ПЯПП), спочатку розвивалися в перші 6 місяців – 1 рік, а п= отім залишалися стабільними або їх частота зменшувалася з часом, за винятком гіпотиреозу, який поступово прогресував з часом, а нові випадки виникали протягом 6-річного періоду. Тривале лікування сунітинібом не було пов’язане= з новими типами ПЯПП.

Діти

Було проведено фазу І дослідження щодо перорального застосування сунітинібу з підвищенням дози за участю 35 дітей та молодих дорослих пацієн= тів (віком від 2 до 21 року) з рефрактерними солідними пухлинами, більшіст= ь з яких мали первинний діагноз пухлини головного мозку. Усі учасники досліджен= ня відзначали небажані реакції, а у пацієнтів, які попередньо застосовували антрацикліни або отримували опромінення ділянки серця, більшість реакцій бу= ли тяжкими (ступінь токсичності ≥ 3) та включали кардіотоксичність. Ризик небажаних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився вищим у дітей, які попередньо отримували опромінення ділянки серця та застосували антрацикліни, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого лікування. = Для цієї групи пацієнтів не було встановлено максимальну переносиму дозу суніти= нібу у зв’язку з токсичністю, яка обмежує дозу (див. розділ «Фармакодинаміка»). У дітей, які попередньо не застосовували антрацикліни або не отримували опромінення ділянки серця, найпоширенішими побічними реакціями були токсичн= ість з боку ШКТ, нейтропенія, підвищена втомлюваність та підвищення рівня АЛТ.

З огляду на аналіз популяційної фармакокінетики та фармакокінетично-фармакодинамічний аналіз, сунітиніб у д= озі 25 мг/м²/добу за схемою 4/2 у дітей (віком 6–11 і 12–17 рок= ів) зі стромальною пухлиною травного тракту має забезпечувати концентрацію лікарського засобу в плазмі крові, а отже, і профіль безпеки та ефективност= і, аналогічні таким у дорослих пацієнтів зі стромальною пухлиною травного трак= ту, які отримують препарат у дозі 50 мг/добу за схемою 4/2.

Звітування про підозрювані побічні реа= кції

Звітування п= ро підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Кваліфікованих працівників у сфері охорони здоров’я просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції згідно з місцевими національними вимогами.

Ад’ювантна т= ерапія НКК

Безпека заст= осування препарату Сунітиніб Зентіва оцінювалась у S-TRAC, рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому пацієнти, які перенесли нефректомію при НКК, отримували Сунітиніб Зентіва по 50 мг на добу (n =3D 306) за графіком 4/2 або плацебо (n =3D 304). Ме= діанна тривалість лікування становила 12,4 місяця (діапазон: 0,13‑14,9)= для препарату Сунітиніб Зентіва і 12,4 місяця (діапазон: 0,03−13,7) = для плацебо. Відміна препарату через побічну реакцію відбулася у 28 % пацієнтів, які отримували Сунітиніб Зентіва, та у 6 % пацієнтів, які о= тримували плацебо. Побічні реакції, які призводять до відміни препарату у > 2= % пацієнтів, включають долонно-підошовний синдром і втому/астенію. Переривання або затримка дозування спостерігались у 166 (54 %) та 84 (28 %) пацієнтів, які отримували Сунітиніб Зентіва і плацебо відповідно. 140 паціє= нтів (45,8 %) із 306 у групі, яка отримувала Сунітиніб Зентіва, і 15 (5&nbs= p;%) пацієнтів із 304 у групі плацебо зазнали зменшення дози.

У таблиці 7 порівнюється частота поширених (≥ 10 %) побічних реакцій, що виникають при лікуванні пацієнтів, які отримують Сунітиніб Зентіва, порівняно з плацебо.=

Таблиця 7

Побічні реакції, про які повідомляли у S-TRAC у ≥ 10 % пацієнтів із НКК, які отримували Сунітиніб Зентіва= , і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо*

Ад’ювантна терапія НКК

Побічна реакція

Сунітиніб Зентіва (N =3D 3= 06)

Плацебо (N =3D 304)

Всі ступені,

%

Ступінь 3–4,

%

Всі ступені,

%

Ступінь 3–4,

%

Будь-яка побічна реакція

99

60

88

15

Системні

Втома/астенія

Локалізований набряк^a

Гарячка

57

18

12

8

< 1

< 1

34

< 1

6

2

0

0

З боку ШКТ=

Мукозит/стоматит^b

Діарея

Нудота

Диспепсія

Біль у животі^c

Блювання

Запор

61

57

34

27

25

19

12

6

4

2

1

2

2

0

15

22

15

7

9

7

11

0

< 1

0

0

< 1

0

0

З боку серця

Артеріальна гіпертензія^d

Набряк/периферійний набряк

39

10

8

< 1

14

7

1

0

З боку шкіри

Долонно-підошовний синдром

Зміни кольору волосся

Висип^e

Знебарвлення шкіри/ пожовтіння шкіри

Сухість шкіри

50

22

24

18

14

16

0

2

0

0

10

2

12

1

6

< 1

0

0

0

0

З боку нервової системи<= /o:p>

Зміна смакових відчуттів^f

Головний біль

38

19

< 1

< 1

6

12

0

0

З боку кістково-м’язової сист= еми

Біль у кінцівках

Артралгія

15

11

< 1

< 1

7

10

0

0

З боку ендокринної системи

Гіпотиреоз/підвищений ТТГ

24

< 1

4

0

Метаболізм= /харчування

Анорексія/зниження апетиту

19

< 1

5

0

Кровотеча<= o:p>

Випадки кровотечі, всі місця^g

24

< 1

5

< 1

* Загальні критерії термінології для побічних реакцій (CTCAE), версія 3.0.

Скорочення: ПР – побічні реакції; N – кількість пацієнтів; НКК – нирково-клітинна карцинома.

^a Включає локалізований набряк, набряк обличчя, повік, зони навколо очей, припухлість обличчя та очей.

^b Включає запалення слизової оболонки, а= фтозну виразку стоматиту, виразку ротової порожнини, язика, біль у ротоглотці та= у ротовій порожнині.

^c Включає біль у животі, біль внизу живота та біль у верхній частині живота.

^d Включає гіпертензію, підвищення артеріального тиску, систолічного артеріального тиску, діастолічного артеріального тиску та гіпертонічний криз.

^e Включає дерматит, псоріазоподібний дерматит, висипання з лущеннями, висипання на статевих органах, висипання, еритематозне висипання, фолікулярне висипанн= я, генералізоване висипання, макулярне висипання, макулопапульозні висипання, папульозні висипання та висипання зі свербежем.

^f Включає агевзію, гіпогевзію та дисгевз= ію.

^g Включає епістаксис, кровотечу з ясен, ректальну кровотечу, відхаркування кров’ю, анальну кровотечу, кровотечу з верхньої частини ШКТ, гематурію.

=

Побічні ре= акції 4 ступеня у пацієнтів, які отримували Сунітиніб Зентіва, включали долонно-підошовний синдром (1 %), втому (< 1 %), біль у= животі (< 1 %), стоматит (< 1 %) та пірексію (<&nbs= p;1 %). Побічні реакції 4 ступеня у пацієнтів, які отримували плацебо, вклю= чали астенію (< 1 %) та артеріальну гіпертензію (< 1 = ;%).

Зміни у лабораторних показниках ступеня 3–4, що виникли у ≥ 2&nbs= p;% пацієнтів, які отримували Сунітиніб Зентіва, включали нейтропенію (13&nbs= p;%), тромбоцитопенію (5 %), лейкопенію (3 %), лімфопенію (3 %), підвищену АЛТ (2 %), підвищену АСТ (2 %), гіперглікемію (2 = ;%) та гіперкаліємію (2 %).

Досвід післяреєстраційного застосування

Нижчезазна= чені побічні реакції були виявлені під час післяреєстраційного застосування препарату сунітиніб. Оскільки повідомлення про ці реакції надсилаються добровільно і розмір популяції пацієнтів невизначений, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок= із впливом препарату.

Розлади си= стеми крові та лімфатичної системи: кровотеча, пов’язана з тромбоцитопенією*.

Розлади з = боку шлунково-кишкового тракту: езофагіт.

Порушення = з боку гепатобіліарної системи: холецистит, зокрема некалькульозний холецистит.

Порушення = з боку імунної системи: реакції гіперчутливості, зокрема ангіоневротичн= ий набряк.

Інфекції та інвазії: серйозна інфекція (з нейтропенією або без неї)*. Інфекції, що найчастіше спостерігаються під час застосування препарату сунітиніб, включають інфек= ції дихальних шляхів, сечовивідних шляхів, шкіри та сепсис/септичний шок.

Порушення = з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: утворення фістул, іноді пов’язане з некрозом та/або регресією пухлини*; міопатія та= /або рабдоміоліз, із гострою нирковою недостатністю або без неї*.

Порушення = з боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок та/або нирк= ова недостатність*.

Порушення = з боку дихальної системи: тромбоемболія легеневої артерії*, плевральний випіт*.

Розлади з = боку шкіри та підшкірної клітковини: гангренозна піодермія, у тому числі з позитивною реакцією на відміну препарату.

Судинні порушення: артеріальні (у тому числі аортальні) аневризми, розшарування* та розриви*; артеріальні тромбоемболічні явища*. Найчастіші явища включали гостре порушення мозкового кровообігу, транзиторну ішемічну атаку та ішемічний інсульт.

Загальні р= озлади та розлади у місці введення препарату: порушення загоєння ран.

* Включаючи деякі летальні випадки.

=

Повідомлен= ня про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про можливі побічні реакції після схвалення лікарського засоб= у.

Це дозволяє проводити постійний контроль співвідношення користі та ризику при застосуванні лікарського засобу.

У разі виникнення небажаних проявів, побічних реакцій або у разі відсутності терапевтичної дії необхідно повідомити за адресою ТОВ «Зентіва Україна», 02660, = м. Київ, Броварський проспект, 5 «И», тел./факс: +38 044 517-75-00, eлектронна адреса PV-Ukraine@zentiva.com.=

=

Термін придатності. = 3 = роки.

<= /o:p>

Умови зберіг= ання. <= o:p>

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

<= /o:p>

Упаковка.

Для дозувань 12,5 мг, 25 мг: по 7 капсул у блістері. По 4 блістери у картонній пачці.

Для дозуванн= я 50 мг: по 4 капсули у блістері. По 7 блістерів у картон= ній пачці.

<= /o:p>

Категорія відпуску. За рецептом.

<= /o:p>

Виробники. <= o:p>

Фармакеа Пре= міум Лтд

РЕМЕДІКА ЛТД=

<= /o:p>

Місцезнаходж= ення виробників та адреса місця провадження їх діяльності.

HHF003 Хал Фар Індастріал Естейт, Бірзеббуджа, BBG3000, Мальта.<= /o:p>

Ахарнон Стр., Лімассол Промислова зона, Будівля 1 – головна, Будівля = 2 – пеніциліни, Будівля 4 – цефалоспорини, Будівля 5 – горм.& корт., Будівля 10 – антинеопластичні, імуномодулюючі, Лімассол, Кіпр, 3056, Кіпр.

Результати ефективності при цитокінрефракторній НКК		Таблиця 3
Параметр ефективності	Дослідження 4= (N =3D 106)	Дослідження 5= (N =3D 63)
Об’єктивна частота відповіді [%, (95 % ДІ)]	34,0^a (25,0; 43,8)	36,5^b (24,7; 49,6)
Тривалість відповіді [медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]	НД* (42,0, *)	54^b (34,3; 70,1)

= Показник	= Сунітиніб Зентіва = (N =3D 309)	= Плацебо = (N =3D 306)	= p-значення^a	= ВР^a (95 % ДІ)
Медіанне значення ВБЗ [років (95 % ДІ)]	= 6,8 (5,8, НД)	= 5,6 (3,8; 6,6)	= 0,03	= 0,76 (0,59; 0,98)
Випадки ВБ= З	= 113 (36,6 %)	= 144 (47,1 %)	=
Частота ВБ= З за 5 років	= 59,3 %	= 51,3 %	=

	Кількість випадків/всього<= /span> n/N	Медіанне значення ВБЗ [років (95 % ДІ)]	ВР^a (95 % ДІ)
Сунітиніб Зентіва	= Плацебо	= Сунітиніб Зентіва	= Плацебо	=
T3 Середня^b	= 35/115	= 46/112	= НД = (5,2, НД)	= 6,4 = (4,7, НД)	= 0,82 = (0,53; 1,28)
T3 Висока^c	= 63/165	= 79/166	= 6,8 = (5,0, НД)	= 5,3 = (2,9, НД)	= 0,77 = (0,55; 1,07)
T4/Вузлова форма^d	= 15/29	= 19/28	= 3,5 = (1,2, НД)	= 1,7 = (0,4; 3,0)	= 0,62 = (0,31; 1,23)
Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ВБЗ – виживаність без захворювання; ВР – відношен= ня ризиків; N – кількість пацієнтів; n – кількість випадків; НД – не досягнуто. ^a ВР на основі моделі пропорційного ризику Кокса. = ^bT3 Середня: T3, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісності за Фурма= ном, функціональний статус за ECOG 0 або T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякісності за Фурманом 1, функціональний статус за ECOG ≥&nb= sp;1. ^cT3 Висока: T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякісності за Фурманом ≥= ; 2, функціональний статус за ECOG ≥ 1. ^dT4/Вузлова форма: T4, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісності за Фурмано= м, будь-який функціональний статус = за ECOG або будь-який T, N1-2, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісності за Фурманом, будь-який функціональний статус за ECOG.

Таблиця 8. Рекомендовані модифікації дозування л= ікарського засобу Сунітиніб Зентіва в р= азі виникнення побічних реакцій
Побічна реакція	Тяжкість	Модифікації дозування лікарського за= собу Сунітиніб Зентіва
Гепатотоксичність (див. розділ «Особливості застосування»)	Ступінь 3	·&= nbsp; Перервати до полегшення до ступеня 0–1 або вихідного рівня. ·&= nbsp; Відновити застосування у зниженій дозі. ·&= nbsp; Остаточно припи= нити застосування у разі рецидиву ступеня 3.
Ступінь 4	·&= nbsp; Остаточно припи= нити застосування.
Серцево-судинні захворювання (див. розділ «Особливості застосування»)	Безсимптомна кардіоміопатія (фракція викиду лівого шлуночка більше ніж на 20= %, але менше ніж на 50 % нижча від вихідного рівня або нижча= від нижньої межі норми, якщо дані про вихідний рівень відсутні)	·&= nbsp; Перервати до полегшення до ступеня 0–1 або вихідного рівня. ·&= nbsp; Відновити застосування у зниженій дозі.
Застійна серцева недостатність (ЗСН) з клінічними проявами	·&= nbsp; Остаточно припи= нити застосування.
Артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»)	Ступінь 3	·&= nbsp; Перервати до полегшення до ступеня 0–1 або вихідного рівня. ·&= nbsp; Відновити застосування у зниженій дозі.
Ступінь 4	Остаточно припинити застосування.
Випадки кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»)	Ступеня 3 або 4	·&= nbsp; Перервати до по= легшення до ступеня 0–1 або вихідного рівня. ·&= nbsp; Відновити застосування у зниженій дозі або припинити застосування, залежно від тяжк= ості та стійкості побічної реакції.
Тромботична мікроангіопатія (див. розділ «Особливості застосування»)	Будь-якого ступеня	·&= nbsp; Остаточно припи= нити застосування.
Протеїнурія або нефротичний синдром (див. розділ «Особливості застосування»)	Від 3 г білка в сечі протягом 24 год за відсутності нефротичного синдрому=	·&= nbsp; Перервати до полегшення до ступеня 0–1 або вихідного рівня. ·&= nbsp; Відновити засто= сування у зниженій дозі.
Нефротичний синдром аб= о = рецидиви протеїнурії — від 3 г білк= а в сечі протягом 24 год, незважаючи на зниження дози<= /span>	·&= nbsp; Остаточно припи= нити застосування.
Дерматологічна токсичність. Мультиформна еритема, синдром Стівенса —Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, некротичний фасцит (див. розділ «Особливості застосування»)	Будь-якого ступеня	·&= nbsp; Остаточно припи= нити застосування.
Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (ди= в. розділ «Особливості застосування»)	Будь-якого ступеня	·&= nbsp; Остаточно припи= нити застосування.
Остеонекроз щелепи (див. розділ «Особливості застосування»)	Будь-якого ступеня	·&= nbsp; Безпека відновл= ення застосування лікарського засобу Сунітиніб Зентіва після загоєння остеонек= розу не встановлена. ·&= nbsp; Відновити застосування у зниженій дозі або припинити застосування, залежно від тяжк= ості та стійкості побічної реакції.
Погіршення загоєння ран (див. розділ «Особливості застосування»)	Будь-якого ступеня	·&= nbsp; Безпека відновл= ення застосування лікарського засобу Сунітиніб Зентіва після відновлення загоє= ння ран не встановлена. ·&= nbsp; Відновити застосування у зниженій дозі або припинити застосування, залежно від тяжк= ості та стійкості побічної реакції.