ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РЕВОЛАД™

(REVOLADE™)

Склад:

діюча речовина: ельтромбопаг;<= /p>

1 таблетка містить 25 або 50 мг ельтромбопагу (у формі ельтромбопагу оламіну);

допоміжні речовини: магнію стеарат, маніт (E 421), ц= елюлоза мікрокристалічна, повідон K30, натрію крохмальгліколят (тип А); оболонка Opadry W= hite YS-1-7706-G: гіпромел= оза, макрогол 400, титану діоксид (Е 171), полісорбат 80 (для таблеток по 25 мг)= ; оболонка Opadry Brown 03B26716: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400, з= аліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172) (для таблеток по 50 мг)= .

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хіміч= ні властивості: табл= етки по 25 мг: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки білого кольор= у з маркуванням GS NX3 та 25 з одного боку; таблетки по 50 мг: круглі, двоопукл= і, вкриті плівковою оболонкою таблетки коричневого кольору з маркуванням GS UF= U та 50 з одного боку.

Фармакотерапевтична = група. Антигеморагічні засоби, системні гемостатики.

Код АТX В02В Х05.

Фармакологічні властивості. <= /o:p>

Фармакодинаміка.

<= u>Механізм= дії

Тромбопоетин є основним цитокіном, що бере участь у регуляції мегакаріопоезу та утворенні тромбоцитів і є ендогенним лігандом для рецепто= рів тромбопоетину. Ельтромбопаг взаємодіє з трансмембранним доменом рецепторів тромбопоетину людини і ініціює каскад сигналів, схожих, але не ідентичних з тими, що запускаються ендогенним тромбопоетином, індукуючи проліферацію та диференціацію мегакаріоцитів із клітин-попередників у кістковому мозку.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-bidi-= font-style: italic'>Клінічна ефективність та безпека

Дослідження за участю пацієнтів з хронічною імунною (ідіопатичною) тромбоцитопенією (ІТП)

Два рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольов= аних дослідження фази ІІІ RAISE (TRA102537) і TRA100773B та два відкриті дослідж= ення REPEAT (TRA108057) і EXTEND (TRA105325) оцінювали безпеку та ефективність застосування ельтромбопагу дорослим пацієнтам з попередньо лікованою хроніч= ною ІТП.

= Клінічне дослідження, яке б порівнювало ельтромбопаг з іншими варіантами лікування (наприклад спленектомією), не проводилось. До початку терапії слід розглянути питання довгострокової безпеки ельтромбопагу.<= /p>

Діти (у віці 1‒17 років)

Безпеку та ефективність застосування ельтромбопагу дітям вивчали в двох дослідженнях.

TRA115450 (PETIT2): первинною кінцевою точкою була стійка відпов= ідь, визначена як частка осіб, які отримували ельтромбопаг і досягли кількості тромбоцитів ≥50 000/м= кл протягом щонайменше 6 з 8 тижнів (за відсутності екстреної терапії) в період з 5-го по 12-й тижні під час подвійно сліпої рандомізованої фази. Учасники мали підтверджену хронічну ІТ= П протягом принаймні 1 року і не дали відповіді щонайменше на один попередній курс терапії ІТП або в них стався рецидив під час такої терапії, або вони були н= е в змозі продовжувати інше лікуванн= я ІТП з медичної причини та мали кількість тромбоцитів <30 000/мкл. = 92% пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання ельтромбопа= гу (n=3D63) та плацебо (n=3D29) і стратифіковані до трьох вихідних груп. Дозу<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'> ельтромбопагу можна було коригувати за= лежно від кількості тромбоцитів у конкретного пацієнта.<= /p>

В цілому значно більша частка пацієнтів, які отримували ельтромбопаг (4= 0%), порівняно з групою плацебо (3%) досягли первинної кінцевої точки (відношення шансів: 18,0 [95% ДІ: 2,3; 140,9], p <0,001). Цей результ= ат був узгодженим в усіх трьох вікових групах (таблиця 1).

Таблиця= 1

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"= Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US;font-weight:normal'>Стійка відповідь тромбоцитів у дітей з хронічною ІТП за віком

Групи	Ельтро= мбопаг n/N (%= ) [95% ДІ]	Плацеб= о n/N (%= ) [95% ДІ]
Група 1 (12‒17 років)	9/23 (= 39%) [20%, 61%]	1/10 (= 10%) [0%, 45%]
Група 2 (6‒11 років)	11/26 (42%) [23%, 63%]	0/13 (= 0%) [ДВ]
Група 3 (1‒5 років)	5/14 (= 36%) [13%, 65%]	0/6 (0= %) [ДВ]

ДВ — да= ні відсутні

&n= bsp;

Статистично менша кількість пацієнтів, які отримували ельтромбопаг, потребували екстреної терапії під час рандомізованого періоду порівняно з групою плацебо (19% [12/63] проти 24% [7/29], p=3D0,032).=

На вихідному рівні 71% осіб в групі ельтромбопагу та 69% в групі плацебо повідомили про будь-яку кровотечу (1‒4-го ступеня за ВООЗ). Через 12 тижнів частка пацієнтів, які отримували ельтромбопаг і повідомили про будь-яку кровотечу, зменшилась до половини від вихідного рівня (36 %). Для порівняння через 12 тижнів 55% пацієнтів, = які отримували плацебо, повідомили про будь-яку кровотечу.

Уч= асникам було дозволено зменшити обсяг вихідної тер= апії ІТП лише протягом відкритої фази дослідження, а = 53% (8/15) пацієнтів могли зменшити обсяг вихідної терапії ІТП (n=3D1) чи припинити (n=3D7) таку терапію, п= ереважно кортикостероїди, без необхідності в екстреній терапії.

TRA108062 (PETIT): первинною кінцевою точкою була частка учасни= ків, які досягли кількості тромбоцитів ≥50 000/мкл щонайменше один раз в період між 1-м та 6-м тижнем рандомізованого періоду.= Пацієнти не дали відповіді щона= йменше на один попередній курс терапії ІТП або в них стався рецидив під час такої терапії та кількість тромбоцитів= була <30 000/мкл (n=3D67). Під час рандомізованого періоду дослідження учасники були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання ельтромбопагу (n=3D45) та плацебо (n=3D22)= і стратифіковані до трьох вихідних груп. Дозу ельтромбопагу можна було коригувати залежно кількості тромбоцитів у конкретно= го пацієнта.

В цілому значно більша частка пацієнтів, які отримували ельтромбопаг (6= 2%), порівняно з групою плацебо (32%) досягли первинної кінцевої точки (відношен= ня шансів: 4,3 [95% ДІ: 1,4; 13,3] p=3D0,011).

Стійка відповідь була відзначена у= 50% тих, хто дав початкову відповідь протягом 20 з 24 тижнів у дослідженні PETIT 2 та протягом 15 з 24 тижнів в дослідженні PETIT.

Дослідження за участю пацієнтів з тром= боцитопенією, асоційованою з хронічним гепатитом С

Ефективність та безпеку ельтромбоп= агу в лікуванні тромбоцитопенії у пацієнтів з ВГС оцінювали в двох рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях. В дослідженні ENABLE 1 використовували пегінтерферон альфа-2а плюс рибавірин для противірусного лікування, а в дослідженні ENABLE 2 — пегінтерферон альфа-2b та рибавірин. Пацієнти не отримували противірусних засобів прямої дії.<= /p>

Тяжка апластична анемія

Ельтромбопаг вивчали в одноцентровому відкритому випробуванні в одній г= рупі за участю 43 пацієнтів з тяжкою апластичною анемією та рефрактерною тромбоцитопенією після щонайменше одного курсу імуносупресивної терапії (ІС= Т), які мали кількість тромбоцитів ≤30 000/мкл.

Вважалось, що біль= шість учасників, 33 (77%), має первинне рефрактерне захворювання, визначене як відсутність належної відповіді на попередню ІСТ за будь-яким показником. В інших 10 учасників була недостатня відповідь тромбоцитів на попереднє лікування. Всі 10 отримали щонайменше 2 попередні схеми ІСТ, а 50% — щонайм= енше 3 попередні схеми ІСТ. Пацієнти з анемією Фанконі, інфекцією, що не відповідає на належну терапію, наявністю ПНГ-клону в нейтрофілах на рівні ≥50%, були виключені з дослідження.<= o:p>

На вихідному рівні медіана кількос= ті тромбоцитів становила 20 000/мкл, рівні
гемоглобіну ‒ 8,4 г/дл, АКН ‒ 0,58 × 109/л, а абсолютна кількість
ретикулоцитів ‒ 24,3×10⁹/л. 86% пацієнтів мали залежність від переливання еритроцитів, а 91% — від переливання тромбоцитів. Більшість пацієнтів (84%) отримали щонайменш= е 2 попередні курси ІСТ. = Три пацієнти мали цитогенетичні патології на вихідному рівні.=

Первинною кінцевою точкою була гематологічна відповідь за оцінкою через 12 тижнів лікування ельтромбопагом. Гематологічну відповідь визначали як відповідність одному ч= и кільком з таких критеріїв: зростання кількості тромбоцитів до 20 000/мкл від вихідного рівня або стабілізація кількості тромбоцитів на тлі незалежності = від переливань протягом принаймні 8 тижнів; підвищення рівнів гемоглобіну = на >1,5 г/дл або зменшення на ≥4 одиниці переливань еритроцитів протягом 8 тижнів поспіль; збільшення абсолютної кількості нейтрофілів (АКН= ) до 100% або збільшення АКН >0,5 × 10⁹/л.

Частота гематологічної відповіді с= тановила 40% (17/43 пацієнтів; 95% ДІ 25, 56), причому більшість дали відповідь за одним показником (13/17, 76%), тоді як через 12 тижнів було відзначено 3 відповіді за 2 показниками та 1 відповідь за 3 показниками. Застосування ельтромбопагу припиняли через 16 тижнів, якщо гематологіч= на відповідь або незалежність від переливань не були досягнуті. Пацієнти, які = дали відповідь, продовжили лікування в розширеній фазі дослідження. Всього 14 пацієнтів увійшли до цієї фази. 9 з цих пацієнтів досягли відповіді= за декількома показниками, 4 з 9 продовжували отримувати терапію, а 5 зменшили обсяг лікування ельтромбопагом та підтримували відповідь (медіана спостереж= ення ‒ 20,6 місяця, діапазон ‒ від 5,7 до 22,5 місяця). Ін= ші 5 пацієнтів припинили терапію: троє ‒ через рецидив через 3 міся= ці розширеної фази.

Під час лікування ельтромбопагом 5= 9% (23/39) пацієнтів досягли незалежності від переливань тромбоцитів (28 = днів без переливання), а 27% (10/37) досягли незалежності від переливань еритроц= итів (56 днів без переливання). Найдовший період незалежності від переливан= ь тромбоцитів для тих, хто не дав відповіді, дорівнював 27 днів (медіана). Найдовший період незалежності від переливань тромбоцитів для тих, хто дав відповідь, дорівнював 287 днів (медіана). Найдовший період незалежності від переливань еритроцитів для тих, хто не дав відповіді, дорівнював 29 дн= ів (медіана). Найдовший період незалежності від переливань еритроцитів для тих, хто дав відповідь, дорівнював 266 днів (медіана).

Понад 50% тих, хто дав відповідь і= залежав від переливань на вихідному рівні, досягли зниження на >80% потреби в переливанні як тромбоцитів, т= ак і еритроцитів порівняно з вихідним рівнем.

Попередн= і дані підтверджуючого дослідження (дослідження ELT116826), триваючого нерандомізованого відкритого дослідження фази II в одній групі, проведеного= за участю пацієнтів з рефрактерною ТАА, продемонстрували узгоджені результати. Дані обмежені 21 із запланованих 60 пацієнтів з гематологічною відповіддю, = про яку повідомили 52% пацієнтів через 6 місяців. Відповідь за декількома показниками була ві= дзначена у 45% пацієнтів.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри ельтромбопагу при застосуванні цього препара= ту для лікування дорослих, хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру (ІТ= П), такі: при застосуванні препарату у дозі 50 мг 1 раз на день максимальна концентрація препарату (С_max) становить 8,01 мкг/мл (6,73; 9,53)= , а площа під кривою «концентрація/час» (AUC) – 108 мкг/год/мл (88; 134). При застосуванні препарату у дозі 75 мг 1 раз на день С_max становить 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC – 168 мкг/год/мл (143, 198).

Фармакокінетичні параметри ельтромбопагу при застосуванні цього препара= ту для лікування дорослих хворих з хронічним вірусним гепатитом С (ВГС) такі: = при застосуванні препарату у дозі 50 мг 1 раз на день максимальна концентрація препарату (С_max) становить 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35), а площа під кривою «концентрація/час» (AUC) – 166 мкг/год/мл (143; 192). При застосуван= ні препарату у дозі 75 мг 1 раз на день С_max становить 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC – 301 мкг/год/мл (250; 363). При застосуванні препара= ту у дозі 100 мг 1 раз на день С_max становить 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC – 354 мкг/год/мл (304; 411). Таким чином, при застосуванні однакових доз ельтромбопагу його експозиція при лікуванні хворих на хронічн= ий ВГС вища за його експозицію при лікуванні хворих на ІТП.

Абсорбція та біодост= упність.

Пік концентрації ельтромбопагу досягається через 2-6 годин після перорального застосування. Сумісне застосування з антацидами та іншими речо= винами, що містять полівалентні катіони, такі як молочні продукти та мінеральні добавки, суттєво зменшує концентрацію ельтромбопагу. В дослідженні відносної біодоступності у дорослих застосування ельтромбопагу у формі порошку для приготування пероральної суспензії дало з= могу досягти значення AUC_(0-_¥₎, на 22= % вищого, ніж при застосуванні таблеток. Абсолютна біодоступність ельтромбопагу при призначенні людині не встановлена. Базуючись на екскреції із сечею та виведенні метаболітів із фекаліями, пероральна абсорбція речовин, пов’язаних з препаратом, після при= йому разової дози 75 мг ельтромбопагу приблизно становить 52 %.

Розподіл<= /span>

Ельтромбопаг великою мірою зв’язується з білками плазми людини (> 99= ,9 %), переважно з альбуміном. Ельтромбопаг є субстратом білка резистентності = раку молочної залози, але не є субстратом Р-глікопротеїну та транспортних поліпептидів органічних аніонів.

Метаболізм.

Ельтромбопаг первинно метаболізується шляхом розщеплення, окислення та кон’югації з глюкуроновою кислотою, глютатіоном або цистеїном. Під час радіологічного дослідження ельтромбопаг відповідав приблизно за 64 % AUC плазмового радіоактивного вуглецю. Незначні метаболіти, отримані у результаті глюкуронізації та окислення, кожен з яких відповідає менш ніж за 10 % плазмової радіоактивності, також були виявлені. Базуючись на даних дослідження застосування людині міченого радіоактивного = ельтромбопагу, очікується, що приблизно 20 % дози метаболізується шляхом окислення. За дан= ими дослідження in vitro було ідентифіковано, що ізоензими CYP1A2 та CYP2C8 відповідальні за метаболізм шляхом окислення, ізоензими уридиндифосфоглюкуронілтрансферази UGT1A1 та UG= T1A3 відповідальні за глюкуронізацію, а бактерії з нижніх відділів шлунково-кишкового тракту можуть бути відповідальними за процес розщеплення препарату.

Елімінація.

Абсорбований ельтромбопаг інтенсивно метаболізується. Виводиться ельтромбопаг переважно з фекаліями (59 %), 31 % дози виявляється у сечі у вигляді метаболітів. Незміненого ельтромбопагу у сечі не виявлено. Незмінен= ий ельтромбопаг, що екскретується з фекаліями, становить приблизно 20 % дози. Період напіввиведення ельтромбопагу з плазми становить приблизно 21-32 годи= ни.

Фармакокінетичні вза= ємодії.

Базуючись на дослідженнях з міченим радіоактивним ельтромбопагом, можна стверджувати, що глюкуронізація відіграє незначну роль у його метаболізмі. = Дослідже= ння з використанням мікросом печінки людини показали, що саме ферменти UGT1A1 та UGT1A3 відповідають за глюкуронізацію ельтромбопагу. Ельтромбопаг був інгібітором низки ферментів UGT in = vitro. Клінічно значущої медикаментозної взаємодії із залученням глюкуронізації не очікується у зв’я= зку з обмеженим впливом індивідуальних UGT ензимів на процес глюкуронізації ельтромбопагу та потенційних супутніх препаратів.

Приблизно 21% дози ельтромбопагу може метаболізуватися шляхом окислення. Дослідження з використанням мікросом печ= інки людини показали, що саме ферменти CYP1A2 та CYP2C8 відповідають за окислення ельтромбопагу. Дослід= ження in vitro та in vivo показали, що ельтромбопаг не є інгібітором CYP ензимів.

У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що ельтромбопаг є інгібітором транспортерів OATP1B1 та транспортерів білка резистентності раку молочної залози (BCRP – breast cancer resistance protein); ельтромбопаг підвищував експозицію субстрату розувастатину OATP1B1 і BCRP у клінічному дослідженні = взаємодії лікарських засобів. У клінічних дослідженнях із застосуванням ельтромб= опагу рекомендувалось зниження дози статинів на 50 %. Одночасне введення 2= 00 мг циклоспорину (інгібітору BCRP) зменшувало C_max та AUC_{inf
ельтромбопагу на 25 % та 18 % відповідно. Одночасне введення 600 мг
циклоспорину зменшувало C_max та AUC_inf ельтромбопагу =
на
39 % та 24 %, відповідно.}

Ельтромб= опаг утворює хелатні комплекси з полівалентними катіонами, такими як залізо, кальцій, магній, алюміній, селен та цинк.

У дослід= женнях in vitro було продемонстровано, що ельтромбопаг не є<= /span> субстратом для транспортних поліпептидів органічних аніонів, OATP1B1, але є інгібіто= ром цього транспортеру (значення IC₅₀ 2,7 <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>мкМ [1.2= мкг/мл]). У дослід= женнях in vitro також було продемонстровано, що ельтромб= опаг є інгібітором та субстратом транспортерів білка резистентності раку молочної залози (BCRP) (значення IC₅₀ 2,7 <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>мкМ [1,2= мкг/мл]).

Окремі групи пацієнт= ів

Ниркова недостатніст= ь.

Фармакокінетика ельтромбопагу вивч= алась після застосування цього препарату дорослим пацієнтам з нирковою недостатністю. Після прийому разової д= ози 50 мг AUC ельтромбопагу зменшувалася на 32 % у хворих з легкою нирковою недостатністю, на 36 % – у хворих з помірною нирковою недостатністю та на 6= 0 % – у хворих із тяжкою нирковою недостатністю порівняно зі здоровими добровольцями. Хоча зазвичай у пацієнтів з нирковою недостатністю зменшуєть= ся плазмова концентрація ельтромбопагу, існує суттєва варіабельність показників експозиції при порівнянні пацієнтів з нирковою недостатністю та здорових добровольців. Пацієнтам з нирковою недостатністю необхідно застосовувати ельтромбопаг з обережністю і за умови постійного спостереження, наприклад шляхом вимірювання сироваткового креатиніну та/або проведення аналізу сечі. Ефективність та безпека ельтромбопагу у пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю та порушеннями функції печінки не встановлені.<= /o:p>

Печінкова недостатні= сть.

Фармакокінетика ельтромбопагу вивчалася після застосування цього препар= ату дорослим пацієнтам з печінковою недостатністю. Після прийому разової дози 5= 0 мг AUC ельтромбопагу збільшувалася на 41 % у хворих із легкою печінковою недостатністю, на 80 % – у хворих із помірною печінковою недостатністю та н= а 93 % – у хворих із тяжкою печінковою недостатністю порівняно з відповідним показником у здорових добровольців. Існує суттєва варіабельність показників експозиції при порівнянні пацієнтів з печінковою недостатністю та здорових добровольців.

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ельтромбопагу при повторному застосуванні був вивчений шляхом популяційного фармакокінетичного аналізу за участю 28 здорових добровольців та 714 пацієнтів <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-style:italic'>з поруш= енням функції печінки (673 пацієнти з ВГС та 41 пацієнт з хронічною хворобою печінки іншої етіології). З цих 714 пацієнтів 642 мали легке порушення функції печінки, 67 — помірне порушення функції печінки і 2 — тяжке порушен= ня функції печінки. Паці= єнти з легким ступенем печінкової недостатності мали приблизно на 111 % (95% ДІ: в= ід 45% до 283%) вищі показники AUC ельтромбопагу у плазмі крові, а пацієнти з помірним ступенем печінкової недостатності мали на 183 % (95% ДІ: від 90% до 459%) вищі показники AUC ельтромбопагу у плазмі крові порівняно з відповідн= им показником у здорових добровольців.

Тому ельтромбопаг не слід застосовувати для лікування пацієнтів з ІТП та печінковою недостатністю (шкала Чайлда – П’ю ≥ 5), якщо очікувана кор= исть від застосування препарату не буде переважати ризику тромбозу портальних вен (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).=

Пацієнтам з печінковою недостатністю необхідно застосовувати ельтромбоп= аг з обережністю. Пацієнтам з хронічною ІТП та легкою, помірною та тяжкою печінк= овою недостатністю лікування ельтромбопагом слід починати зі зменшеної дози 25 м= г 1 раз на день.

Расова приналежність= .

Вплив східноазійського походження = пацієнта на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяці= йної фармакокінетики у 111 здорових дорослих (31 особа східноазійського походжен= ня) та 88 пацієнтів з ІТП (18 осіб східноазійського походження). За даними анал= ізу популяційної фармакокінетики у пацієнтів з ІТП східноазійського походження<= /span> = значення AUCельтромбоп= агу виявилися приблизно на 49% вищими, ніж у пацієнтів інших рас, головним чино= м, представників європеоїдної раси (див. розділ «Спосіб застосування»).

Вплив східно/південносхідного азійського походження пац= ієнта (наприкл= ад китайського, японського, тайванського, корейського або тайського) на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 635 пацієнтів з ВГС
(145 ‒ східноазійського походження та 69 ‒ південносхідного азі= йського походження ). На підставі оцінок аналізу популяційної фармакокінетики у пацієнтів східно/південносх= ідного азійського походження значення AUC ельтромбопагу виявилися приблизно на 55% вищими порівнян= о з у пацієнтів інших рас, головним= чином, представників європеоїдної раси (див. розділ «Спосіб застосування»).

Стать.

Вплив статі на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетик= и у 111 здорових дорослих (14 жінок) та 88 пацієнтів з ІТП (57 жінок). За даними аналізу популяційної фармакокінетики у пацієнток= з ІТП значення AUC ельтромбопагу виявилися приблизно на 23% вищими, ніж у пацієнтів чоловічої статі, без коригування за масою тіла.

Вплив статі на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетик= и у 635 пацієнтів з ВГС (260 жінок). За результатами моделювання у жі= нок з ВГС значення AUC ельтромбопагу виявилися приблизно на 41% вищими порівняно з такими у чоловіків.

Вік.

Вплив віку на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетик= и у 28 здорових осіб, 673 пацієнтів з ВГС та 41 пацієнт= а з хронічною хворобою іншої етіології у віці від 19 до 74 років. Дані фармакокінетики ельтромбопагу у пацієнтів віком від 75 років відсутні.= За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів літнього віку (> 65 років) значення AUC ельтромбопагу в плазмі крові були = на 41 % вище в порівнянні з більш молодими пацієнтами.

Діти (від 1 до 17 ро= ків)

За даними клінічних досліджень, виведення ельтромбопагу з плазми крові після перорального прийому збільшується зі збільшенням маси тіла. Вплив рас= и і статі на показники фармакокінетики ельтромбопагу у дітей та дорослих пацієн= тів співпадають. Значення AUC ельтромбопагу у плазмі у пацієнтів східно/п= івденносхідного азійського походження були приблизно на 43 % вище порівняно з пацієнтами інших рас. Значення AUC ельтр= омбопагу у плазмі у пацієнток з ІТП були приблизно на 25 % вище порівняно пацієнтами= чоловічої статі.

Параметри фармакокінетики ельтромбопагу у дітей з ІТП наведено у таблиц= і 2.

Таблиця 2

Середні= значення плазмових параметрів фармакокінетики ельтромбопагу в рівноважному стані діт= ей з ІТП (50 мг 1 раз на день)

Вік

C_max(мкг/мл)

AUC_(0–_t₎(мкг&t= imes;год/мл)

12–17 років (n =3D 62)

6,80 (6,17; 7,50)

103 (91,1; 116)

6–11 років (n =3D 68)

10,3 (9,42; 11,2)

153 (137; 170)

1–5 років (n =3D 38)

11,6 (10,4; 12,9)

162 (139; 187)

Клінічні характерист= ики.

Показання.

Лікування дорослих пацієнтів із хронічною імунною (ідіопатичною) тромбоцитопенічною пурпурою, які не піддаються лікуванню іншими лікарськими засобами (наприклад, кортикостероїдами, імуноглобулінами).

Лікування дітей віком від одного року із хронічною імунною (ідіопат= ичною) тромбоцитопенічною пурпурою із тривалістю захворювання 6 місяців або довше з моменту встановлення діагнозу, які не піддаються лікуванню іншими лікарськи= ми засобами (наприклад кортикостероїдами, імуноглобулінами).=

Лікування тромбоцитопенії у дорослих пацієнтів із хронічним вірусним гепатитом С, якщо ступінь тромбоцитопенії є головним чинником, що заважає розпочати або обмежує можливість продовжувати оптимальну терапію на основі інтерферону.

Лікування дорослих пацієнтів з набутою апластичною анемією тяжкого ступеня (ТАА), які не піддавалися попередній імуносупресивній терапії або важко піддавалися попередньому лікуванню та не підходять для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Протипоказання.

Гіперчутливість до ельтромбопагу або будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

= Вплив ельтромбопагу на інші лікарс= ькі засоби

Інгібітори ГМГ-КоА (гідроксиметилглютарил-коензим А) редуктази.

Дослідження in vitro продемонструвало, що ельтромбопаг не є субстратом для транспортних поліпепт= идів органічних аніонів (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), але є інгібітором цих транспортерів. Дослідження in vitro також продемонструвало, що ельтромбопаг є субстратом та інгібітор= ом BCRP. Прийом ельтромбопагу 75 мг один раз на добу протягом 5 днів з разовою дозою 10 мг субстрату OATP1B1 і BCRP розувастатину 39 здоровими дорослими д= обровольцями призвело до збільшення C_max розувастатину плазми на 103 % (90% дов= ірчий інтервал [ДІ]: 82%, 126%) і AUC_0-∞ на 55 % (90% ДІ:= 42%, 69%). Також слід очік= увати взаємодії з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі аторвастати= ном, флувастатином, ловастатином, правастатином і симвастатином. При сумісному застосуванні з ельтромбопагом слід зменшувати дози статинів та ретельно контролювати побічні реакції, спричинені статинами.

Субстрати OATP1B1 та= BCRP.

Застосовувати ельтромбопаг разом з іншими субстратами OATP1B1 (наприкла= д з метотрексатом) та BCRP (наприклад з топотеканом та метотрексатом) слід з обережністю.=

Субстрати цитохрому = Р450

Дослідження з використанням печінкових мікросом людини показали, що ельтромбопаг (у дозі до 100 µМ) in = vitro не гальмує CYP450 ензими 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 та 4A9/11 та гальм= ує CYP2C8 та CYP2C9, якщо при вимірюванні використовувати паклітаксел та диклофенак як тестові субстрати. Застосування 75 мг ельтромбопагу 24 здоров= им чоловікам-добровольцям не гальмувало або індукувало метаболізм тестових субстратів для 1А2 (кофеїну), 2С19 (омепразолу), 2С9 (флурбіпрофену) або 3А4 (мідазоламу). При сумісному застосуванні ельтромбопагу та субстратів СYP450 клінічно значущої взаємодії не очікується.

Інгібітори протеази ВГС.

Коригування дози не потрібне, якщо ельтромбо= паг застосовують сумісно з телапревіром або боцепревіром. Сумісне застосування разової дози ельтромбопагу 200 мг з 750 мг телапревіру кожні 8 годин не змі= нює концентрації телапревіру в плазмі.

Спільне призначення разової дози ельтромбопагу 200 мг з 800 мг боцепрев= іру кожні 8 годин не змінює AUC_(0-_=
t₎, але збільшує C_max на 20 % і зни= жує C_min на 32 %. Клінічну значущість зниження C_min не було встановлено, рекомендується ретельний клінічний і лабораторний контроль супресії ВГС.

= Вплив інших лікарських засобів на ельтромбопаг<= o:p>

Циклоспо= рин.

Дослідже= ння in vitro показали, що ельтромбо= паг є субстратом та інгібітором білка резистентності раку молочної залози. Зниження впливу ельтромбопагу спостерігалося при сумісному застосуванні 200 мг та 600 мг циклоспорину (інгібітору BCRP). Одночасне застосування 200 мг циклосп= орину зменшувало Cmax та AUC<= /span>_{0-<=
/sub>_¥ ельтромбопагу на 25 % та 18 % відповідно.
Одночасне застосування 600 мг циклоспорину зменшувало C_max та

AUC_0-_¥ ельтромбопагу на 39% та 24% відповідно.=
Коригування дози ельтромбопагу під час лікування здійснюється на
підставі кількості тромбоцитів пацієнта. Кількість тромбоцитів слід
контролювати принаймні раз на тиждень протягом 2 – 3 тижнів
після призначення спільного застосування ельтромбопагу з циклоспорином. Може
потребуватися збільшення дози ельтромбопагу відповідно до кількості
тромбоцитів.}

Полівалентні катіони (хелатне сполучення)

Ельтромбопаг вступає у хелатне сполучення з полівалентними катіонами, такими як алюміній, кальцій, залізо, магній, селен та цинк. Призначення ельтромбопагу разовою дозою 75 мг з полівалентним антацидом, що містить кат= іони (1524 мг гідроксиду алюмінію і 1425 мг карбонату магнію), зменшило AUC_=
0-_¥ ельтромбопагу в плазмі крові на 70 % і C_max на 70 %. Антаци= ди, молочні продукти та інші речовини, що містять полівалентні катіони, такі як мінеральні добавки, слід приймати щонайменше за 2 години до або через 4 год= ини після застосування ельтромбопагу, щоб запобігти значному зменшенню абсорбції ельтромбопагу за рахунок хелатного сполучення.

Взаємодія з їжею.

Застосування ельтромбопагу у формі таблеток разом з їжею з високим вмістом кальцію (наприклад, їжею, що включає молочні продукти) значно зменшило AUC_0-&#=
8734; та С_max.І навпаки, застосування ельтромбопагу за 2 години до аб= о 4 години після їжі з високим чи низьким вмістом кальцію (<50 мг кальц= ію) не змінило експозицію ельтромбопагу в плазмі до клінічно значущого ступеня.=

Прийом одноразової дози ельтромбоп= агу 50 мг у формі таблетки разом зі стандартним висококалорійним сніданком з високим вмістом жирів, включаючи молочні продукти,= = зменшує плазмовий AUC ельтромбопаг= у на 59 %, а C_maх – на 65 %.

Прийом одноразової дози ельтромбоп= агу 25 мг у формі порошку для приготування суспензії для перорального застосування разом з середньокалорійною їжею з високим вмістом кальцію, середнім вмістом жирів зменшував плазмовий середній AUC_0-W=
34; ельтромбопагу на 75% та середній = C_max на 79%. Таке зменшення експозиції послаблюв= алось при застосуванні разової дози 25 мг ельтромбопагу у формі порошку для приготування суспензії для перорального застосування за 2 години до прийому їжі з високим вмістом кальцію (середнє значення AUC_0-∞ зменшилось на 20%, а середнє значення C_max — на 14%).=

Продукти харчування з низьким вмістом кальцію (<50 мг кальцію), у тому числі фрук= ти, нежирна шинка, яловичина і незбагачений (без додавання кальцію, магнію або заліза) фруктовий сік, незбагачене соєве молоко і незбагачені крупи суттєво= не впливали на експозицію ельтромбопагу в плазмі, незалежно від калорійності і вмісту жирів.

Лопінавір/ритонавір.=

Сумісне застосування ельтромбопагу із лопінавіром/ритонавіром (ЛПВ/РТВ)= може зменшувати концентрацію ельтромбопагу. Дослідження, проведене за участю 40 здорових добровольців, показало, що сумісне призначення єдиної дози ельтромбопагу 100 мг з ЛПВ/РТВ 400/100 мг двічі на добу призвело до зниженн= я AUC<= /span>_{0-<=
/sub>_¥ ельтромбопагу плазми крові на 17 %=
. Тому
застосовувати ельтромбопаг разом з лопінавіром/ритонавіром слід з обережніс=
тю. Для
правильного визначення дози ельтромбопагу необхідно ретельно перевіряти
кількість тромбоцитів у разі супутнього початку або припинення лікування
лопінавіром/ритонавіром.}

Інгібіто= ри та індуктори CYP1A2 і CYP2C8.

Ельтромбопаг метаболізується кількома шляхами, включаючи CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 і UGT1A3. Лікарські засоби, які впливають = на інгібування або індукцію одного ферменту, навряд чи можуть виявляти істотний вплив на концентрації ельтромбопагу в плазмі; тоді як лікарські засоби, які впливають на інгібування або індукцію кількох ферментів, мають потенціал для збільшення (наприклад флувоксамін) або зменшення (наприклад рифампіцин) кон= центрацій ельтромбопагу.

Інгібітори протеази ВГС.

Результати дослідження взаємодії фармакокіне= тики двох лікарських засобів показують, що сумісне введення з однією дозою ельтромбоп= агу 200 мг повторних доз боцепревіру 8= 00 мг кожні 8 годин або телапревіру 750 мг кожні 8 годин не змінює концентрацій ельтромбопагу в плазмі клінічно значущою мірою.

Лікарські засоби для лікування ІТП.

Лікарські засоби, що застосовуються у поєдна= нні з ельтромбопагом в клінічних дослідженнях для лікування ІТП, включають кортикостероїди, даназол та/або азатіоприн, внутрішньовенне введення імуноглобуліну та анти-D-імуноглобуліну. При сумісному застосуванні ельтромбопагу з іншими лікарськими засобами для лікування ІТП слід контролю= вати кількість тромбоцитів, щоб утримувати її у межах рекомендованого діапазону (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Особливості застосування.

У хворих на хронічний ВГС з тромбоцитопенією та хронічним захворюванням печінки пізньої стадії існує підвищений ризик розвитку побічн= их реакцій, у тому числі потенційно летальної печінкової недостатності та тромбоемболічних ускладнень. Підвищений ризик визначається за низьким рівнем альбуміну ≤ 35 г/л або при значенні показника моделі термінальної ста= дії захворювання печінки (MELD) ≥ 10 під час лікування ельтромбопагом у поєднанні з терапією інтерфероном. Крім того, переваги лікування з точки зо= ру досягнення стійкої вірусологічної відповіді (СВВ) в порівнянні з плацебо у = цих пацієнтів були незначними (особливо у пацієнтів з базовим рівнем альбуміну ≤35 г/л). Лікування ельтромбопагом цих хворих повинні розпочинати лише лікарі, що мають досвід ведення пацієнтів з хронічним ВГС= на пізній стадії, і тільки тоді, коли є ризик розвитку тромбоцитопенії або підтримка противірусної терапії вимагає втручання. Якщо лікування є клінічно обумовленим, потрібен ретельний моніторинг стану цих хворих.

= Взаємоді= я з противірусними лікарськими засобами прямої дії =

Безпека та ефектив= ність комбінації ельтромбопагу з противірусними лікарськими засобами прямої дії, = затвердженими для лікування хронічного гепатиту С, на даний час не встановлена.

Ризик гепатотоксично= сті.

Застосування ельтромбопагу може спричиняти порушення функції печінки і виявляти серйозний токсичний вплив на печінк= у, що може бути небезпечним для життя (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід вимірювати рівні сироваткових АЛТ, АСТ та білірубіну перед початком лікування ельтромбопагом, кожні 2 тижні під час корекції дози та щомісячно після стабілізації дозового режиму. Ельтромбопаг= є інгібітором UGT1A1 і OATP1B1, що може призвести до розвитку непрямої гіпербілірубінемії. Якщо білірубін підвищений, слід проводити контроль прям= ого та непрямого білірубіну. При появі змін у печінкових тестах необхідно прове= сти повторне визначення протягом 3-5 днів. Якщо порушення підтвердяться, потріб= но контролювати рівень печінкових фе= рментів до їх нормалізації або стабілізації. Припиняти лікування ельтромбопагом слід при підвищенні рівня АЛТ (= ³3 &= times; ВМН у пацієнтів з нормальною функцією печінки або ≥3 × ви= хідного рівня чи >5 × ВМН, залежно від того, яке значення є нижч= им, у пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ перед лікуванням), а також при:
-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =    прогресуванні процесу;

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =    персистенції процесу ≥ 4 тижнів;

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =    супутньому підвищенні рівня прямого білірубіну;

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =    появі супутніх клінічних симптомів порушення функції печінки або ознак печінкової декомпенсації.

Ельтромбопаг пацієнтам із захворюваннями печінки слід призначати з обережністю. Пацієнтам з ІТП та ураженням печінки лікування ельтромбопагом = слід починати зі зниженої дози. При призначенні пацієнтам з порушенням функції печінки необхідний ретельний моніторинг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність (при застосуванні разом з інтерфероном).

Печінкова недостатність у пацієнтів з хронічним ВГС: слід ретельно контролювати стан пацієнтів з низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г/л) або= при початковому значенні показника моделі термінальної стадії захворювання печі= нки (MELD) ≥10.

У пацієнтів з ВГС з цирозом печінки при застос= уванні альфа-інтерферону можливий ризик= печінкової декомпенсації. В 2 контрольо= ваних клінічних дослідженнях у = пацієнтів з ВГС та тромбоцитопенією про ознаки печінкової недостатності = (асцит, печінкову енцефалопатію, кровотечу з варикозно розширених вен, спонтанний бактеріальний перитоніт) повідомлялося частіше в групі ельтромбопагу (11 %), ніж у груп= і плацебо (6 %). Пацієнти з низьким рівнем альбуміну (< 35 г/л) або ³ 10 за шкалою MELD = на початку дослідження мали у 3 рази б= ільший ризик печінкової недостатності та збільшення ризи= ку летальних несприятливих подій порівняно з тими, хто мав менш пізню стадію захворювання печінки. Крім того, переваги лікуванн= я з точки зору досягнення СВВ в порівнянні з плацебо у цих пацієнтів були незначними (особливо у пацієнтів з базовим рівнем альбуміну ≤ 35 г/л). Ельтромбопаг таким пацієнтам слід призначати тільки після ретельного розгля= ду очікуваних переваг у порівнянні з ризиками. При лікуванні пацієнтів з такими <= span class=3Dhps>характеристиками необхідно уважно стежити за ознаками та симптомами печінково= ї недостатності. Задля інформації<= /span> щодо критеріїв припинення лікування інтерфероном слід скористатися відповідною інструкцією для медичн= ого застосування. Застосування ельтромбопагу слід припинити, якщо противірусну терапію припинили в зв’язку з печінковою недостатністю.

Тромботичні/тромбоем= болічні ускладнення.

Під час контрольов= аних досліджень за участю пацієнтів з тромбоцитопенією, хворих на ВГС, які отримували терапію інтерфероном (n =3D 1439), у 38 з 955 пацієнті= в (4 %), які отримували ельтромбопаг, і у 6 з 484 (1 %) пацієнтів групі плацебо розвинулись тромбоемболічні ускладнення (ТЕУ). Зазначені тромботичні/тромбоемболічні ускладнення включали як венозні, так і артеріал= ьні події. Більшість ТЕУ були несерйозними і були усунуті до кінця дослідження. Тромбоз портальної вени є найбільш поширеним TEУ в обох групах лікування (2= % пацієнтів, які отримували ельтромбопаг, проти <1% тих, які отримували плацебо). Не спостерігалося жодних специфічних зв’язків між часом початку лікування та розвитком ТЕУ. У пацієнтів з низьким рівнем альбуміну (≤= 35 г/л) або MELD<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> ≥= 10 було зафіксовано вдвічі більший ризик розвитку ТЕУ, ніж у пацієнтів з вищим рівн= ем альбуміну; у пацієнтів віком ≥60 років ризик ТЕУ був у 2 рази вищим у порівнянні з молодшими пацієнтами. Ельтромбопаг таким пацієнтам потрібно призначати тільки після ретельного розгляду очікуваних переваг та можливих ризиків. Необхідно уважно стежити за ознаками та симптомами розвитку ТЕУ у таких пацієнтів.

Було встановлено, = що ризик ТЕУ збільшується у пацієнтів з хронічною печінковою недостатністю (ХП= Н) при призначенні ельтромбопагу дозою 75 мг 1 раз на добу протягом двох тижнів при підготовці до інвазивних процедур. У 6 з 143 (4 %) дорослих пацієнтів з ХПН, які отримували ельтромбопаг, розвинулися ТЕУ (всі у системі портальної вени), у групі плацебо ТЕУ розвинулися у 2 з 145 (1 %) пацієнтів (одна поді= я в системі портальної вени і один інфаркт міокарда). У 5 з 6 пацієнтів, що одержували ельтромбопаг, розвинулися тромботичні ускладнення при кількості тромбоцитів > 200000/мкл протягом     <= /span>30 днів з моменту прийому останньої дози. Ельтромбопаг не показаний для лікува= ння тромбоцитопенії у пацієнтів з хронічною печінковою недостатністю в рамках підготовки до інвазивних процедур.

За даними клінічних досліджень з ельтромбопагом у хворих з ІТП, випадки тромбоемболій спостерігалися при низькому та нормальному рівні тромбоцитів.= З обережністю слід призначати ельтромбопаг пацієнтам з факторами ризику виникнення тромбоемболії, включаючи спадкові (наприклад фактор V Лейдена) а= бо набуті фактори ризику (наприклад дефіцит антитромбіну ІІІ, антифосфоліпідний синдром), літний вік, тривалий період іммобілізації, злоякісні новоутворенн= я, контрацептиви та гормональну замісну терапію, хірургічні втручання/травми, ожиріння, паління. Рівень тромбоци= тів слід постійно контролювати та у разі його зростання більше необхідного рівня пот= рібно вирішувати питання про зменшення дози або припинення лікування ельтромбопаг= ом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Завжди потрібно зважати на баланс ризик/користь при лікуванні пацієн= тів із ризиком виникнення ТЕУ будь-якої етіології.

У клінічних випробуваннях при рефр= актерній ТАА не було виявлено жодного випадку ТЕУ, однак ризик розвитку цих явищ не = слід виключати у цій популяції пацієнтів через обмежену кількість хворих, які отримували лікування. Оскільки пацієнтам з показанням ТАА призначається максимальна схвалена доза (150 мг/добу) і через характер реакції, розвиток ТЕУ можна очікувати в цій популяції пацієнтів.=

Ельтромбопаг не слід застосовувати для лікуван= ня пацієнтів із помірною та тяжкою печінковою недостатністю (за шкалою Чайлда = – П’ю ≥ 5), якщо потенційна користь від застосування не буде переважати риз= ик тромбозу портальних вен. Якщо прийнято рішення про необхідність застосування препарату, ельтромбопаг для лікування хворих з ІТП та печінковою недостатні= стю слід призначати з обережністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Кровотечі після прип= инення лікування ельтромбопагом.

Після припинення лікування ельтромбопагом у пацієнтів з ІТП може повтор= но виникнути тромбоцитопенія. У більшості пацієнтів після припинення лікування Револадом кількість тромбоцитів повертається до початкового рівня протягом 2 тижнів, що збільшує ризик виникнення кровотеч і у деяких випадках спричиняє кровотечі. Цей ризик підвищується, якщо лікування ельтромбопагом припиняєть= ся на тлі застосування антикоагулянтів або антитромбоцитарних засобів. У разі припинення терапії ельтромбопагом лікування ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури рекомендується відновити згідно з існуючими клінічними рекомендація= ми. Як додаткові заходи можна припинити антикоагулянтну та/або антитромбоцитарну терапію, переглянути антикоагуляційну або тромбоцитарну підтримку. Кількість тромбоцитів слід перевіряти щотижня протягом 4 тижнів після припинення лікування ельтромбопагом.

У клінічних дослід= женнях пацієнтів, хворих на ВГС, після припинення прийому пегінтерферону, рибавіри= ну та ельтромбопагу повідомлялось про вищий рівень виникнення шлунково-кишкових кровотеч, в тому числі тяжких і летальних. Після припинення терапії пацієнт= ів потрібно контролювати на наявність будь-яких симптомів шлунково-кишкової кровотечі.

Кістково-мозкове фор= мування ретикуліну та ризик кістково-мозкового фіброзу.

Ельтромбопаг може збільшувати ризик появи або підвищеного утворення ретикулінових волокон у кістковому мозку. Значення цього, як і при застосув= анні інших агоністів тромбопоетинових рецепторів, ще не встановлено.<= /span>

Перед початком лікування ельтромбопагом слід ретельно вивчити мазок периферичної крові для визначення початкового рівня морфологічних порушень клітин крові. Після встановлення стабільного режиму дозування ельтромбопагу щомісяця потрібно робити повний аналіз крові із підрахунком лейкоцитарної формули. У разі появи незрілих або диспластичних клітин необхідно проаналізувати мазок периферичної крові щодо виявлення нових або поглиблення вже існуючих морфологічних порушень (наприклад розривів та появи ядер в еритроцитах, незрілих лейкоцитів) або цитопеній. Якщо у хворого з’являються нові або поглиблюються уже існуючі морфологічні порушення або виникає цитопенія, лікування ельтромбопагом слід припинити і вирішити питання про проведення біопсії кісткового мозку, включаючи фарбування мазка для визначе= ння фіброзу.

Злоякісні новоутворе= ння та їх прогресування.

Щодо агоністів TPO-R існує теоретичне припущення, що вони можуть стимулювати прогресування існуючих гематопоетичн= их новоутворень, таких як мієлодиспластичний синдром. Агоністи тромбопоетинових рецепторів є факто= рами росту, що спричиняють розвиток клітин-попередників тромбопоезу, їх диференціювання та продукцію тромбоцитів. Тромбопоетинові рецептори представлені, головним чином, на поверхні клітин мієлоїдного походження.

У клінічних дослід= женнях застосування агоністів тромбопоетинових рецепторів у пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом (МДС) фік= сувались випадки транзиторного збільшення кількості бластних клітин і прогресування = МДС до гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ).

Діагноз ІТП або ТА= А у дорослих і літніх пацієнтів повинен бути підтверджений шляхом виключення ін= ших нозологій, що розвиваються з тромбоцитопенією, зокрема слід виключити діагн= оз МДС. Слід розглянути можливість виконання аспірації кісткового мозку та біо= псії протягом перебігу захворювання та лікування, особливо у пацієнтів віком від= 60 років, які мають системні симптоми аномалій, такі як зростання кількості периферичних бластних клітин.

Ефективн= ість та безпеку застосування ельтромбопагу для лікування інших тромбоцитопенічних станів, включаючи МДС або тромбоцитопенію, індуковані хіміотерапією, не встановлено. Ельтромбо= паг слід застосовувати лише за затвердженими показаннями і не слід застосовувати для лікування тромбоцитопенії, викликан= ої МДС, або будь-якої іншої причини тромбоцитопенії.

Цитогенетичні дефекти та прогресування до МДС/ГМЛ у пацієнтів з ТАА.

Відомо, що у пацієнтів з ТАА виникають цитогенетичні дефекти. Невідомо, чи ельтромбопаг підвищує ризик цитогенетичних дефектів у пацієнтів з ТАА. У клінічному випробуванні фази II ельтромбопагу у початковій дозі 50 мг/добу (з підвищенням дози кожні 2 тижні до максимальної дози 150 мг/добу) (ELT112523) у пацієнтів з рефрактерною ТАА виникнення нових цитогенетичних патологій спостерігалось у 17,1% дорослих пацієнтів [7/41 (у 4 з яких були зміни в хромосомі 7)]. Медіана часу до появи цитогенетичної= патології дорівнювала 2,9 місяця.

У клінічному дослідженні фази= II ельтромбопагу у дозі 150 мг/добу (зі змінами залежно від етнічної приналежності або віку відповідно до показань) (ELT116826) за участю пацієнтів з рефрактерною ТАА, виникнення но= вих цитогенетичних патологій спостерігалось у 22,6% дорослих пацієнтів [7/31 (у= 3 з яких були зміни в хромосомі 7)]. Всі 7 пацієнтів мали нормальні цитогенетичні параметри на вихідному рівні. У шести пацієнтів відмічались цитогенетичні дефекти на 3-му місяці лікування ельтромбопагом. У одного пацієнта відмічались цитогенетичні дефекти на 6-му місяці лікування. <= /o:p>

У клінічних випробуваннях ельтромбопагу за участю пацієнтів з ТАА 4% пацієнтів (5/133) був поставлений діагноз МДС. Медіана ч= асу до постановки діагнозу становила 3 місяці з початку лікування ельтромбопаго= м.

Для паці= єнтів з ТАА, які не піддавалися або важко піддавалися попередній імуносупресивній терапії, рекомендоване проведення обстеження кісткового мозку з цитогенетич= ними дослідженнями перед тим, як починати прийом ельтромбопагу, а потім на 3&nbs= p;та на 6 місяці лікування. Якщо будуть виявлені нові цитогенетичні дефекти, слід оцінити доцільність продовження лікування ельтромбопагом.

Катаракта та інші зм= іни з боку органів зору

За даними токсикологічних досліджень на тваринах, при застосуванні ельтромбопагу спостерігалися випадки виникнення катаракти. У контро= льованих дослідженнях у пацієнтів з ВГС і тромбоцитопенією (n =3D 1439), я= кі отримували терапію інтерфероном, прогресування вже існуючої катаракти або вперше виявлені випадки катаракти склали 8 % у групі ельтромбопагу і 5 % у групі плацебо. Крововиливи в сітківку, переважно класу 1 або 2, були зареєстровані у пацієнтів з ВГС, які отримували інтерферон, рибавірин і ельтромбопаг (2 % у групі ельтромбопагу і 2 % у групі плацебо). Крововиливи спостерігались на поверхні сітківки (преретинальні), під сітківкою (субретинальні) або в тканини сітківки. Рекомендується регулярне офтальмоло= гічне спостереження за пацієнтами, в тому числі з метою виявлен= ня катаракти.

Подовження інтервалу QT / QTc.

Дослідження інтервалу QTc у здорових доброво= льців, які отримували по 150 мг ельтромбопагу на добу, не показали клінічно значущ= ого впливу на реполяризацію серця. Про подовження інтервалу QTc повідомляється в клінічних випробуваннях за участю пацієнтів з ІТП і у пацієнтів з ВГС та тр= омбоцитопенією. Клінічне значення цих випадків подовження QTc невідоме.
Зниження терапевтичн= ого ефекту лікування ельтромбопагом.

У разі зниження терапевтичного ефекту лікування або неможливості підтримувати відповідь тромбоцитів на лікування ельтромбопагом у межах рекомендованих доз слід шукати причинні фактори, включаючи підвищення вмісту ретикулінових волокон у кістковому мозку.

Діти

Зазначені особливості застосування ельтромбопагу для лікування ІТП необхідно враховув= ати у разі призначення препарату дітям.

Вплив на показники лабораторних аналізів<= /o:p>

Ельтромб= опаг має сильно забарвлений, отже може впливати на деякі показники лабораторних аналізів. У пацієнтів, які отримували Револад^тм, спостерігались зміна кольору сироватки та вплив на рівні загального білірубіну та креатині= ну. Якщо результати лабораторних аналізів та клінічні спостереження не узгоджую= ться між собою, для визначення валідності результатів можна виконати повторні аналізи з використанням іншого методу.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23= мг)/таблетку, вкриту плівковою оболонкою, тобто практично вільний від натрію.<= /span>

Застосування у період вагітності або годування груддю.

= Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування ельтромбопагу вагітним. За даними досліджень на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність лікарського засобу. Потенційний ризик для людини невідомий.

Револад не рекомендується застосовувати у пе= ріод вагітності.

= Жінки репродуктивного віку<= /u>/ контрацепція у чоловіків та жінок

Револад не рекомендується для лікування жінок репродуктивного віку, які не користуються засобами контрацепції.

= Годування груддю

Невідомо, чи проникає ельтромбопаг або його метаболіти у грудне молоко людини. За даними досліджень на тваринах, ельтромбопаг проникає у грудне молоко, тому не можна виключити ризик для немовляти. Слід вирішити питання = про припинення годування груддю або утримання від лікування Револадом, зважаючи= на очікувану користь від лікування для матері та потенційний ризик для дитини.=

Фертильність

Репродуктивна функція самок і самців щурів п= ри застосуванні їм доз препарату, пор= івнянних з дозами ельтромбопагу для людини, не зазнала впливу. Однак ризик для людин= и не може бути повністю виключений.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ельтромбопаг чинить незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або під час роботи з іншими механізмами. Клінічний стан пацієнта і профіль побічних реакцій ельтромбопагу, у тому числі запаморочен= ня і відсутність пильності, слід мати на увазі при розгляді здатності пацієнта виконувати завдання, які вимагають концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Спосіб застосування та дози.

Лікування ельтромбопагом потрібно починати та проводити під наглядом лі= каря, який має досвід лікування гематологічних захворювань або хронічного гепатит= у С та його ускладнень.

Режим дозування є індивідуальним і базується на кількості тромбоцитів у= кожного пацієнта. Метою лікування ельтромбопагом є не нормалізація кількості тромбо= цитів.

Лікування пацієнтів = із хронічною ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою (ІТП).=

Для досягнення та підтримки кількості тромбоцитів ≥ 50000/мкл необхідно застосовувати мінімальну ефективну дозу ельтромбопагу. Коригування дози базується на зміні кількості тромбоцитів. Не слід використов= увати ельтромбопаг для нормалізації кількості тромбоцитів. У клінічних дослідженнях збільшення кількості тромбоцитів спостерігалося впродовж 1-2 тижнів після початку терапії ельтромбопагом і зменшення їх кількості спостерігалося впродовж 1-2 тижнів після припинення застосування препарату.

Дорослі пацієнти та діти віком від 6 до 17 років

= Рекомендована поч= аткова доза ельтромбопагу – 50 мг 1 раз на добу. Лікування пацієнтів східно/півден= носхідного азійського походження слід розпочинати зі зменшеної дози – 25 мг 1 раз= на добу.

Діти віком від 1 до 5 років

Рекомендована початкова доза ельтромбопагу – 25 мг 1 раз на добу.

Моніторинг та коригування дозування.

Після початку лікування ельтромбопагом дозу потрібно коригувати так, що= б досягнути рівня тромбоцитів ≥ 50000/мкл та підтримувати його для зменшення ризи= ку виникнення кровотеч. Не слід перевищувати дозу 75 мг на добу.

В ході лікування ельтромбопагом необхідно регулярно контролювати печінк= ові функціональні тести і гематологічні показники та коригувати дозу ельтромбоп= агу, базуючись на рівні тромбоцитів, як наведено у таблиці 3. Розгорнутий аналіз крові, включаючи підрахунок кількості тромбоцитів та мазок периферичної кро= ві, потрібно проводити щотижня до встановлення сталого рівня тромбоцитів (≥ 50000/= мкл щонайменше впродовж 4 тижнів). Після цього розгорнутий аналіз крові проводи= ться щомісяця.

Застосовується найменша ефективна доза препарату для підтримки необхідн= ого рівня тромбоцитів.

Таблиця 3

Корекці= я дози ельтромбопагу для пацієнтів з ІТП

Кількість тромбоцитів

Доза

< 50000/мкл після щонайменше 2 тижнів терапії

Збільшити добову дозу на 25 мг до досягнення максимальної дози 75 мг = на добу.*

≥ 50000/мкл та ≤ 150000/мкл

Застосовувати найменшу ефективну дозу ельтромбопагу та/або супутнього препарату для лікування ІТП для підтримки рівня тромбоцитів, що запобігає кровотечі або зменшує її.

> 150000/мкл та ≤ 250000/мкл

Зменшити добову дозу на 25 мг. Зачекати   2 тижні для оцінки ефекту від цього та подальшого відповідного кор= игування дози**.

> 250000/мкл

Припинити застосування ельтромбопагу, збільшити частоту підрахунку тромбоцитів до 2 разів на тиждень.

При рівні тромбоцитів ≤ 100000/мкл повторно призначити ельтромб= опаг у зменшеній на 25 мг добовій дозі.

* Для пацієнтів, які отримують терапію ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз через добу, підвищувати дозу до 25 мг 1 р= аз на добу.

** Для пацієнтів, які отримають терапію ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз на добу, слід спробувати відновити лікува= ння у дозі 25 мг через добу.

Ельтромбопаг можна застосовувати додатково до інших лікарських засобів = для лікування ІТП. Відповідно до клінічного стану слід коригувати дозу супутніх лікарських засобів для лікування ІТП з метою уникнення надмірного збільшення кількості тромбоцитів в ході лікування ельтромбопагом.
Перед кожним новим коригуванням дози слід зачекати щонайменше 2 тижні п= ісля попереднього коригування дози для того, щоб побачити відповідь тромбоцитів = пацієнта на лікування.

Стандартною кількістю ельтромбопагу для збільшення або зменшення добово= ї дози є 25 мг на добу.

Припинення лікування= .

Застосування ельтромбопагу слід припинити, якщо рівень тромбоцитів не п= ідвищився до рівня, достатнього для уникнення клінічно значущої кровотечі, після 4 тижнів лікування ельтромбопагом у дозі= 75 мг 1 раз на добу.

Періодично потрібно проводити клінічне обстеження пацієнта та приймати = рішення про продовження лікування на індивідуальній основі. У пацієнтів з інтактною селезінкою слід оцінити можливість проведення спленектомії. Після припинення лікування можлива повторна поява тромбоцитопенії.

Лікування тромбоцито= пенії у дорослих пацієнтів із хронічним ВГС.

При застосуванні ельтромбопагу у комбінації з противірусними препаратами слід звернутися до інструкції з медичного застосування цих препаратів.=

У клінічних дослідженнях збільшення кількості тромбоцитів загалом спостерігалося впродовж 1 тижня після початку лікування ельтромбопагом. Мет= ою лікування повинно бути досягнення мінімально необхідної кількості тромбоцит= ів для початку противірусної терапії. В ході противірусної терапії метою лікув= ання повинна бути підтримка кількості тромбоцитів на рівні, що попереджує ризик кровотеч, звичайно це 50000-75000/мкл. Рівня тромбоцитів > 75000/мкл слід уникати. Застосовується найменша ефективна доза ельтромбопагу для досягненн= я та підтримки кількості тромбоцитів, що необхідна для початку та оптимізації противірусної терапії. Підбір доз базується на відновленні кількості тромбоцитів.

Початкова доза.=

Початкова доза препарату складає 25 мг 1 раз на добу. Не потрібно зміню= вати дозу пацієнтам східно/південносхідного азійського походження або пацієнтам із легким порушенням функції печінки.

Моніторинг та коригу= вання дози.

Дозу ельтромбопагу збільшують на 25 мг кожні 2 тижні до досягнення кількості тромбоцитів, оптимальної для початку противірусної терапії. Кільк= ість тромбоцитів слід перевіряти щотижня перед початком противірусної терапії. Н= а початку противірусної терапії кількість тромбоцитів може зменшитись, тому відразу к= оригувати дозу не слід (див. таблицю 3).

В ході противірусної терапії слід коригувати дозу ельтромбопагу таким чином, щоб уникнути зменшення дози пегінтерферону, оскільки зменшення кільк= ості тромбоцитів збільшує ризик кровотеч у пацієнтів (див. таблицю 4). Кількість тромбоцитів слід контролювати щотижня до досягнення їх стабільного рівня, з= азвичай це 50000-75000/мкл. У подальшому щ= омісяця необхідно проводити моніторинг загального аналізу крові, включаючи кількість тромбоцитів та мазок периферичної крові.

Слід розглянути можливість щодобового зменшення дози на 25 мг, якщо кількість тромбоцитів перевищує необхідний рівень. Через 2 тижні слід оціни= ти ефект нової дози та прийняти рішення про подальшу корекцію дози.=

Не слід перевищувати дозу 100 мг на добу.

Таблиця 4

Корекці= я дози ельтромбопагу для пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С в ході противірусної терапії

Кількість тромбоцитів

Дозування

< 50000/мкл після щонайменше 2 тижнів терапії

Збільшити добову дозу на 25 мг, але не більше 100 мг на добу.

≥ 50000/мкл та ≤ 100000/мкл

Найменша доза ельтромбопагу, що дає змогу уникнути зменшення дози пегінтерферону.

≥ 100000/мкл та ≤ 150000/мкл

Зменшити добову дозу до 25 мг. Через 2 тижні оцінити ефект нової дози= та прийняти рішення про подальше коригування дози*.

> 150000/мкл

Припинити лікування ельтромбопагом; підвищити частоту контролю кілько= сті тромбоцитів до 2 разів на тиждень.

Як тільки кількість тромбоцитів становитиме ≤ 100000/= мкл, відновити терапію у добовій дозі, зменшеній на 25 мг**.=

* На початку противірусної терапії кількість тромбоцитів може зменшитись, тому негайно коригувати дозу не слід.

** Для пацієнтів, які отримують терапію ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз на добу, слід спробувати відновлювати лікування у дозі 25 мг через добу.

Припинення лікування= .

Якщо після 2-тижневої терапії ельтромбопагом у дозі 100 мг не було досягнуто необхідного рівня тромбоцитів для початку противірусної терапії, застосування ельтромбопагу слід припинити.

Терапію ельтромбопагом слід припинити, якщо припиняється противірусна терапія. Надмірний рівень тромбоцитів або серйозні порушення печінкових функціональних тестів також потребують припинення лікування.

Апластична анемія тяжкого ступеня.

Початкова доза.

Початкова доза ельтромбопагу стано= вить 50 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів східно/південносхі= дного азійського походження прийом ельтромбопагу слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу. Лікування не слід розпочинати, якщо пацієнти мають встановлені цитогенетичні дефекти хромосоми 7.

Моніторинг та коригування дози.

Гематологічна відповідь потребує титрування дози, зазвичай до 150 мг, і може зайняти до 16 тижнів = з початку прийому ельтромбопагу. Дозу ельтромбопагу слід коригувати з кроком 50 = мг кожні 2 тижні для досягнення необхідної кількості тромбоцитів ≥ 50 000/мкл. Для пацієнтів, що приймають 25 мг 1 раз = на добу, дозу слід спочатку збільшити до 50 мг на добу, а вже потім збіль= шувати дозу на 50 мг. Дозу 150 мг на добу не слід перевищувати. <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK'>Під час = терапії із застосуванням ельтромбопагу слід проводити моніторинг клінічних гематологіч= них показників та печінкових проб і змінювати дозу ельтромбопагу відповідно до = кількості тромбоцитів, як зазначено у таблиці 5.

Таблиця 5
<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Коригування дози ельтромбопагу у п= ацієнтів з апластичною анемією тяжкого ступеня

Кількі= сть тромбоцитів

Коригу= вання дози або відповідь

<&n= bsp;50 000/мкл після щонайменше 2 тижнів терапії

&= nbsp;

Збільшувати добову = дозу на 50&nbs= p;мг до досягнення максимальної дози 150 мг на добу.

Для пацієнтів, що приймають 25 мг 1 раз на добу, спочатку підвищити до 50 мг на добу, а вже потім збільшувати дозу на 50 мг.

Від ³ = 50 000/мкл до = £ = 150 000/мкл

Застосовувати найме= ншу дозу ельтромбопагу, достатню для підтримки кількості тромбоцитів.

Від > 150 000/мкл до £ = 250 000/мкл

Зменшити добову дозу на 50 мг. Зачекати два тижні для оцінки ефектів <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>та подальшого коригування дози (= у разі необхідності).

> 250&nb= sp;000/мкл

Припин= ити застосування ельтромбопагу; протягом принаймні одного тижня.

При до= сягненні кількості тромбоцитів ≤ 100 000/мкл відновити терапію, зм= еншивши добову дозу на 50 мг.

Поступове зниження дози для пацієнтів з відпов= іддю за трьома показниками (рівні лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів). =

Для пацієнтів, що досягли відповіді за трьома показниками, включаючи відсутність необхідності в трансфузіях, що триває принаймні 8 тижнів: доза ельтромбопагу може бути знижена на 50 %.

Якщо аналіз крові залишається стабільним через 8 тижнів при зниженій дозі, слід припинити прийом ельтромбопагу і проводити моніторинг за результатами аналізу крові. Якщо кількість тромбоцитів падає до <&nbs= p;30 000/мкл, гемоглобін до < 9 г/дл або абсолютне число нейтрофілів < 0,5 × 10⁹/л, прийом ельтромбопагу може бути відновлено в попередній ефективній дозі.

Припинення лікування.

Якщо жодної гематологічної відповіді не спосте= рігається через 16 тижнів терапії, застосування ельтромбопагу слід припинити. Як= що не виявлено жодних нових цитогенетичних дефектів, слід оцінити, чи доцільно продовжувати приймати ельтромбопаг. Застосування ельтромбопагу слід припини= ти при надмірних змінах кількості тромбоцитів (як зазначено у таблиці 4) або <= /span>значних відхиленнях значень печінк= ових проб від нормальних.

Спеціальні популяції.

Ниркова недостатніст= ь.

Змінювати дозу не потрібно. Лікування пацієнтів із нирковою недостатніс= тю слід здійснювати з обережністю та контролювати рівень сироваткового креатин= іну та/або проводити аналізи сечі.

Печінкова недостатні= сть.

Ельтромбопаг не слід застосовувати для лікування пацієнтів з ІТП і печінковою недостатністю (за шкалою Чайлда – П’ю ≥ 5), якщо тільки очікувана користь від застосування не буде переважати визначеного ризику портального венозного тромбозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо застосування ельтромбопагу вважається необхідним для лікування ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, початкова доза має становити 25 мг= на добу. Збільшувати дозу ельтромбопагу пацієнтам із печінковою недостатністю = слід не раніше ніж через 3 тижні після початку терапії.

Для пацієнтів з хронічним ВГС і печінковою недостатністю (за шкалою Чай= лда – П’ю ≤ 6) дозу змінювати не потрібно. Пацієнтам із хронічним ВГС і п= ацієнтам з апластичною анемією тяжкого ступеня та печінковою недостатністю слід почи= нати лікування ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз на добу. Збільшувати дозу ельтромбопагу пацієнта= м із печінковою недостатністю слід не раніше ніж через 2 тижні після початку терапії.

Було встановлено підвищення ризику побічних ефектів, включаючи печінкову декомпенсацію та тромбоемболічні ускладнення, у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки при лікуванні ельтромбопагом у період підготовки до інвазивного втручання або протягом лікування хворих на ВГС в ході противіру= сної терапії (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього ві= ку.

Дані щодо застосування ельтромбопагу для лікування пацієнтів з ІТП віком від 65 років обмежені та немає клінічного досвіду застосування препарату пацієнтами з ІТП віком від   85 років. Загалом, за даними клінічних досліджень ельтромбопагу, суттєвої різниці у безпеці застосування препарату= пацієнтам віком до 65 років і старше 65 років не встановлено. За даними інших клінічн= их спостережень не було виявлено відмінностей у терапевтичному ефекті між паці= єнтами літнього віку та молодшими пацієнтами, але не слід виключати можливості біл= ьшої чутливості у деяких пацієнтів літнього віку.

Дані щодо застосування ельтромбопагу для лікування пацієнтів із ВГС віком від 75 років обмежені. Цим пацієн= там препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти = східно/п= івденносхідного азійського походження.

Для дітей та дорослих пацієнтів із= країн східної та південносхідної Азії, включаючи пацієнтів з печінковою недостатністю, початкова доза ельтромбопагу має становити 25 мг 1 раз на добу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Необхідно контролювати кількість тромбоцитів та керуватися стандартними критеріями для подальшої модифікації доз.

Діти.

Револад, таблетки вкриті плівковою оболонкою, не рекомендується для лікування дітей віком до 1 року з хронічною ІТП у зв’язку з недостатністю даних щодо ефектив= ності та безпеки препарату.

Даних що= до ефективності та безпеки ельтромбопа= гу для дітей та підлітків (< 18 років) з тромбоцитопенією, пов’язаною= з хронічним ВГС або ТАА немає. Дані відсутні.

Передозування.

Симптоми.=

Під час клінічних досліджень за участю хворих на ІТП спостерігався один випадок передозування, коли хворий прийняв 5000 мг ельтромбопагу. Повідомле= ння про побічну реакцію включали помірне висипання, транзиторну брадикардію, стомленість та підвищення рівня трансаміназ. Рівень печінкових ферментів, що вимірювався між 2-м та 18-м днем після передозування, підвищився у 1,6 рази вище верхньої межі норми для АСТ, у 3,9 рази – для АЛТ та у 2,4 рази – для загального білірубіну. Кількість тромбоцитів становила 672 000/мкл на = 18-й день після передозування, максимальний рівень тромбоцитів становив 929 000/мкл. Усі побічні реакції минули після лікування без ускладнень= .

Лікування.

У результаті передозування кількість тромбоцитів може надмірно зрости і спричинити тромботичні/тромбоемболічні ускладнення. При передозуванні слід прийняти перорально препарати металів, що містять катіони, такі як кальцій, алюміній або магній, для утворення хелатних комбінацій з ельтромбопагом та обмеження його абсорбції. Слід ретельно контролювати рівень тромбоцитів. Повторно ініціювати лікування ельтромбопагом можна згідно з наведеними рекомендаціями (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Оскільки ельтромбопаг не виводиться нирками у значній кількості і велик= ою мірою зв’язується з білками плазми, гемодіаліз не буде ефективним методом елімінації ельтромбопагу.

Побічні реакції.

Імунна тромбоцитопенія у дорослих пацієнтів з ІТП та дітей
Безпеку застосування препарату Рев= олад оцінювали у дорослих пацієнтів (n=3D763) в рам= ках об’єднаних, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень TRA10077= 3A та B, TRA10253= 7 (RAISE) і= TRA11376= 5, в яких 403 пацієнта отримували препарат Револад, а 179 пацієнтів отримували плацеб= о, окрім даних, отриманих за результатами завершених відкритих досліджень (n=3D360) TRA= 108057 (= REPEAT), TRA105325 (= EXTEND) та TRA= 112940. Пацієнти отримували дослід= жуваний препарат протягом до 8 років (в рамках EX= TEND). Найбільш серйозними побічними р= еакціями були гепатотоксичність та тромботичні/тромбоемболічні ускладнення. Найбільш часті побічні реакції, що виникали принаймні у 10 % пацієнтів, включали: нудоту, діарею та підвищення рівня аланінамінотрансферази та біль у спині. <= /span>

Безпека застосування препарату Рев= олад дітям (віком від 1 до 17 = років) з попередньо ліков= аною ІТП була продемонстрована у двох дослідженнях (n=3D171). PETIT2 (TRA115450) являло соб= ою подвійне сліпе, відкрите, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження,= що складалось з двох частин. Пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 2:1= до групи застосування пр= епарату Револад (n= =3D63) а= бо плацебо (n=3D29) п= ротягом 13 тижнів у рандомізо= ваний період дослідження. PETIT (TRA108062) являло соб= ою відкрите і подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження= в когортах з відстроченим за часом набором пацієнтів, що складалося з 3 частин. Пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 2:1 до групи застосування препарату Револад (n=3D44) або плацебо (n=3D21) протягом 7 тижнів. Профіль небажаних реакцій був порівнянним з тим, який спостерігався у дорослих, з додаванням деяких небажаних реакцій, відміченими знаком «♦= ;» в таблиці нижче. Найбільш поширеними небажаними реакціями у дітей з ІТП віком= від 1 року (≥3 % та більше, ніж в групі плацебо) були інфекція верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, кашель, пірексія, біль в шлунку, бі= ль в ротоглотці, зубний біль, і ринорея.

Тромбоцитопенія, пов’язана з вірусом гепатиту C, у дорослих пацієнтів

ENABLE 1= (TPL10392= 2 n=3D716,= n=3D715 лікувалися ельтромбопагом) та = ENABLE 2= (TPL10839= 0 n=3D805)= являли собою рандомізовані, под= війні сліпі, плацебо-контрольовані, багатоцентрові дослідження для оцінки безпеки= та ефективності препарату Револад у пацієнтів з тромбоцитопенією, пов’язаною з вірусом гепатиту C, які, в іншому випадку, мали право розпочати противірусну терапію. У дослідженнях гепатиту С популяцію для оцінки безпеки складали всі рандомізовані пацієнти, які отримували досліджуваний препарат у подвійному сліпому періоді під час Частини 2 дослідження ENABLE 1 (лікування препаратом Револад n=3D450, лікування плацебо n=3D232) та дослідження ENABLE 2 (лікування препаратом Револад n=3D506, лікування плацебо n=3D252). Пацієнтів аналізували від= повідно до застосованої схеми лікування (загальна популяція для оцінки безпеки у подвійному сліпому періоді, препарат Револад n=3D955 та плацебо n=3D484).

Найбільш серйозними побічними реакціями, виявленими під час досліджень терапії ІТП або ВГС, були гепатотоксичність і тромботичні/тромбоемболічні ускладнення.

Найбільш частими побічними реакціями (перенесеними принаймні 10 % пацієнтів) будь-якого ступеня в дослідженнях лікування ІТП або ВГС були головний біль, анемія, зниження апетиту, безсоння, кашель, нудота, діарея, гіпербілірубінемію, алопеція, свербіж, біль у м’язах, гіпертермія, втома, грипоподібні захворювання, астенія, озноб і периферичні набряки.=

Тяжка апластична анемія у дорослих пацієнтів

Бе= зпеку Револаду при апластичній анемії тяжкого ступеня оцінювали під час проведення неконтр= ольованого відкритого дослідження за участю 43 пацієнтів, в якому 11 пацієнтів (2= 6 %) отримували лікування протягом > 6 місяців, а 7 пацієнтів = (16 %) отримували лікування протягом > 1 року. Найбільш часті по= бічні реакції, що виникали принаймні у 10 % пацієнтів, включали: головний бі= ль, запаморочення, безсоння, кашель, задишку, біль у ротоглотці, ринорею, нудот= у, діарею, біль у животі, збільшений рівень трансамінази, екхімоз, артралгію, = м’язові спазми, біль у кінцівках, втому, фебрильну нейтропенію та пірексію.

Побічні реакції, про які повідомлялося в дослідженнях за участю 763 дорослих пацієнтів та 171 пацієнтів дитячого вік= у з ІТП, 1520 пацієнтів з ВГС, 43 пацієнтів з ТАА та післяреєстраційних звітах, перелічені нижче за класифікацією MedDRA за частотою виникнення. В межах = кожного класу системи органів побічні реакції на лікарський засіб класифіковано за частотою, де на першому місці йдуть побічні реакції, що зустрічаються найчастіше. Частоту виникнення кожної побічної реакції вказано із застосуванням так= ого умовного поділу (CIOMS III): дуже часто (³1/10), часто (= ³1/100 та = < 1/10), нечасто (= ³1/1000 та = < 1/100), рідко (= ³1/10000 та = < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (за наявними даними часто= ту визначити неможливо).

При лікуванні ІТП.

Клас системи органів=

Частота

Побічна реакція

Інфекції та інвазії

дуже часто

Назофарингіт^♦, інфекція верхніх дихальних шляхів♦

часто

Фарингіт, грип, герпес ротової порожнини, пневмонія, синусит, тонзилі= т, інфекції дихальних шляхів, гінгівіт

нечасто<= /span>

Інфекція шкіри

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неідентифіковані (включаючи кісти та поліпи)

нечасто

Рак ректосигмоїдного відділу товстої кишки

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

часто

Анемія, еозинофілія, лейкоцитоз, тромбоцитопенія, зниження рівнів гемоглобіну, зниження рівнів лейкоцитів

нечасто

Анізоцитоз, гемолітична ане= мія, мієлоцитоз, підвищення рівнів паличкоядерних нейтрофілів, наявність мієлоцитів, підвищення кількості тромбоцитів, підвищення рівнів гемоглобі= ну

Порушення з боку імунної системи

нечасто

Гіперчутливість<= /span>

Порушення з боку обміну речовин та харчування

часто

Гіпокаліємія, зниження апетиту, підвищення рівнів сечової кислоти в к= рові

нечасто

Анорексія, подагра, гіпокальціємія

Психічні розлади=

= часто

Порушення сну, депресія

нечасто

Апатія, зміни настрою, плаксивість

Порушення з боку нервової системи

часто

Парестезія, гіпестезія, сонливість, мігрень

= нечасто

Тремор, порушення рівноваги, дизестезія, геміпарез, мігрень з аурою, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, порушення мовлен= ня, токсична нейропатія, судинний головний біль

Порушення з боку органу зору

часто

Сухість в очах, нечіткість зору, біль в очах, зниження гостро= ти зору

нечасто

Лентикулярне помутніння, астигматизм, кортикальна катаракта, підвищена сльозотеча, ретинальні геморагії, ретинальна пігментна епітеліопатія, погіршення зору, порушення тестів з гостроти зору, блефарит та сухий кератокон’юнктивіт

Порушення з боку органу слуху та лабіринту

часто

Біль у вухах, ве= ртиго

Порушення з боку серця=

нечасто

Тахікардія, гострий інфаркт міокарда, кардіоваскуля= рні порушення, ціаноз, синусова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі

Порушення з боку судин

часто

Тромбоз глибоких= вен, гематома, припливи жару

нечасто

Емболія, тромбофлебіт поверхневих вен, почервоніння обличчя

Порушення з боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння

дуже часто

Кашель^♦

часто

Біль у ротоглотц= і^♦, ринорея^♦

нечасто

Легенева емболія, інфаркт легенів, неприємні відчут= тя у носовій порожнині, поява пухирців та біль у ротоглотці, ускладнення з боку назальних синусів, синдром нічного апное

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту=

дуже часто

Нудота, діарея

часто

Сухість у роті, зубний біль^♦, блювання, біль у животі*, кровотеча у ротовій порожнині, здуття<= /span>

* Дуже поширені у дітей з ІТП

= нечасто

Сухість у роті, глосодинія, болісність живота, знебарвлення випорожнень, харчове отруєння, часта дефекація, гематемезис, дискомфорт у роті

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів

дуже часто

Збільшення рівня аланінамінотрансферази^=
†

= часто

Збільшення рівня аспартатамінотрансферази†, гіпербілірубінемія, порушення функції печінки

нечасто

Холестаз, ураження печінки, гепатит, медикаментозне ураження печінки

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

часто

Висипання, алопе= ція, гіпергідроз, генералізований свербіж, петехії

= нечасто

Кропив’янка, дерматоз<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-far= east-language: JA'>, холодний піт, еритема, меланоз, порушення пігмен= тації, знебарвлення шкіри, лущення шкіри

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

дуже часто

Біль у спині

часто

Міалгія, судоми = м’язів, скелетно-м’язовий біль, біль у кістках

нечасто

М’язова слабкіст= ь

Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів

часто

Протеїнурія, збільшення рівня креатиніну в крові, тромбоцитарна мікроангіопатія з нирковою недостатністю^‡

= нечасто

Ниркова недостатність, лейкоцитурія, вовчаковий неф= рит, ніктурія, збільшення рівня сечовини в крові, збільшення співвідношення протеїн/креатинін у сечі<= /p>

= Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози

= часто

Менорагії

Загальні порушення та стани в місці застосування

часто

Лихоманка*, біль у грудях, астенія

*Дуже поширені у діией з ІТП

= нечасто

Відчуття жару, геморагії у місці пункції судин, відчуття тривожності, запалення ран, нездужання, відчуття стороннього тіла

Лабораторні дані

часто

Збільшення рівня лужної фосфатази крові

= нечасто

Збільшення рівня альбуміну крові, збільшення загаль= ного рівня білків, зменшення рівня альбуміну крові, збільшення рівня рН сечі <= o:p>

Травми, отруєння= та ускладнення процедур

нечасто

Сонячні опіки

^{♦       =}Додаткові побічні реакції, що спостерігаються під час педіатричних досліджень (віком = від 1 до 17 років).

^†        Збільшення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотранс= ферази можуть виникати одночасно, хоча і з меншою частотою.

^‡        = згруповане за переважними термінами гостре порушення функції нирок та ниркова недостатність

При лікуванні ВГС (разом з противірусним лікуванням інтерфероном та рибавірином).

Клас системи органів

Частота

Побічна реакція

Інфекції та інвазії

часто

Інфекція сечовивідних шляхів, інфекція верхніх дихальних шляхів, бронхіт, назофарингіт, грип, герпес ротової порожнини

нечасто

Гастроентерит, фарингіт

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неідентифіковані (включаючи кісти та поліпи)

= часто

Злоякісні новоутворення печінки

Порушення з боку сис= теми крові та лімфатичної системи

дуже = часто

Анемія

= часто

Лімфопенія <= /p>

нечасто

Гемолітична анемія

Порушення з боку обміну речовин та харчування

дуже = часто

Зниження апет= иту

= часто

Гіперглікемія, патологічна втрат маси тіла

Психічні розл= ади

= часто

Депресія, неспокій, порушення сну

нечасто

Порушення свідомості, збудження

Порушення з боку нервової системи

дуже = часто

Головний біль=

= часто

Запаморочення, порушення уваги, дисгевзія, печінкова енцефалопатія, летаргія, порушення пам'яті, парестезія

Порушення з боку органу зору

= часто

Катаракта, ексудати сітківки, сухість в очах, жовтяниця очей, крововилив в сітківці

Порушення з боку органу слуху та лабіринту

= часто

Вертиго

Порушення з боку серц= я

= часто

Посилення серцебиття

Порушення з боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння

дуже = часто

Кашель

= часто

Задишка, біль в ротоглотці, задишка при фізичному навантаженні, кашел= ь з мокротинням

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

дуже = часто

Нудота, діарея =

часто

Блювання, асцит, біль в шлу= нку, біль у верхніх відділах ШКТ, диспепсія, сухість в роті, запор, здуття, зу= бний біль, стоматит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, геморой, дискомфорт= в шлунку, варикозне розширення вен <= /p>

нечасто

Крововилив з вен стравоходу, гастрит, виразковий стом= атит

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів

= часто

Гіпербілірубінемія, жовтяниця, медикаментозне ураження печінки

нечасто

Тромбоз потральної вени, печінкова недостатність

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

дуже = часто

Свербіж

часто

Висип, сухість шкіри, екзем= а, висип зі свербежем, еритема, гіпергідроз, генералізований свербіж<= span lang=3DEN-AU style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;mso-fareast-language:JA'>= , алопеція

нечасто

Шкірні ураження, зміна кольору шк= іри, гіперпігментація шкіри= , нічне потінн

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

дуже часто

Міалгія

= часто

Артралгія, м’язові спазми, біль в спині, біль в кінцівках, скелетно-м’язовий біль, біль в кістках

Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів

нечасто

тромбоцитарна мікроангіопатія з гострою нирковою недостатністю^†<=
/sup>,дизурія

Загальні порушення та стани в місці застосування

дуже часто

Пірексія, втомлюваність, грипоподібний синдром, астенія, озноб

часто

Дратівливість, біль, нездужання, реакція в місці ін’єкції, біль в грудях несерцевого походженн= я, набряк, периферичний набряк

нечасто

Свербіж в місці ін’єкції, висип в місці ін’єкції, дискомфорт в грудях

Лабораторні дані

часто

Підвищення рівнів білірубін= у в крові, зниження маси тіла, зниження рівнів лейкоцитів, зниження рі= внів гемоглобіну, нейтропенія, підвищене міжнародне нормалізоване відношення, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, підвищення рівнів глюкоз= и в крові, зниження рівнів альбуміну в крові

нечасто

Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі

^†згрупована за переважними термінами олігурія, ниркова недостатність та порушення функції нирок

<= u>Популяція дослідження ТАА.

Клас системи органів

Частота =

Побічна реакція

Порушення з боку сис= теми крові та лімфатичної системи

часто

Нейтропенія, інфаркт селезінки

Порушення з боку обміну речовин та харчування

= часто

Перевантаження залізом, зниження апетиту, гіпоглікемія, підвищення апетиту

Психічні розлади

= часто

Тривожність, депресія

Порушення з боку нервової системи=

дуже часто

Головний біль, запаморочення=

= часто

Непритомність

Порушення з боку органу зору

часто=

Сухість в очах, катаракта, жовтяниця очей, затуманення зору, погіршення зору, плаваючі помутніння склоподібного тіла

Пор= ушення з боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння

дуже часто

Каш= ель, біль в ротоглотці, ринорея

= часто

Носова кровотеча

Пор= ушення з боку шлунково-кишкового тракту

дуже = часто

Діарея, нудота, кровоточивість ясен, біль в шлунку

= часто

Утворення пухирців на слизовій оболонці рота, бі= ль в ротовій порожнині, блювання, дискомфорт в шлунку, запор, здуття, дисфагія, знебарвлення випорожнень, набряк язика, порушення моторики шлунково-кишкового тракту, метеоризм

Пор= ушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів

дуже часто

Підвищення = рівнів трансаміназ

часто

Підвищення = рівнів білірубіну в крові (гіпербілірубінемія), жовтяниця

невідомо

Медикаментозне ураження печінки*

* Випадки медикаментозного ураження печінки були зареєстровані у пацієнтів з ІТП та ВГС

Пор= ушення з боку шкіри та підшкірних тканин

часто

Петехії, ви= сип, свербіж, кропив’янка, шкірні ураження, макулярний висип=

невідомо

Зміна кольору шкіри, гіперпігментація= шкіри =

Musculosket= al and connective tissue disorders

дуже часто

Артралгія, = біль в кінцівках, м’язові спазми

= часто

Біль в спині, мі= алгія, біль в кістках

Порушення з боку= нирок і сечовивідних шляхів

= часто

Хроматурія

Заг= альні порушення та стани в місці застосування

дуже часто

Втомлюваніс= ть, пірексія, озноб

часто

Астенія, периферичний набряк, нездужання

Лабораторні дані

= часто

Підвищення рівнів креатифосфокінази в крові

Опис деяких побічних реакцій=

Тромбоемболічні ускладнення

У 3 контрольованих та 2 неконтрольованих клінічних дослідженнях за учас= тю 446 дорослих хворих із ІТП, які лікувались ельтромбопагом, у 17 пацієнтів виникло загалом 19 тромбоемболічних ускладнень, що включали (у порядку змен= шення частоти виникнення) тромбоз глибоких вен (6), легеневу емболію (6), гострий інфаркт міокарда (2), церебральний інфаркт (2), емболію (1) (див. розділ «Особливості застосування»).

У плацебоконтрольованому клінічному дослідженні (228 пацієнтів) після 2= тижнів лікування перед інвазійними процедурами у 6 з 143 (4 %) дорослих пацієнтів = із хронічними хворобами печінки, які лікувались ельтромбопагом, виникло 7 тромбоемболічних ускладнень у системі портальних вен та у 2 з 145 (1 %) пац= ієнтів з плацебо-групи виникло 3 тромбоемболічні ускладнення. У 5 з 6 пацієнтів, я= кі лікувались ельтромбопагом, виникли тромбоемболічні ускладнення при кількості тромбоцитів >200000/мкл.

За винятком кількості тромбоцитів ≥200000/мкл, не було визначено інших специфічних ризик-факторів пацієнтів, у яких виникали тромбоемболічні ускладнення.

У контрольованих дослідженнях пацієнтів з тромбоцитопенією, хворих на В= ГС, які отримували терапію інтерфероном (n =3D 1439), у 38 з 955 (4 %= ), які отримували ельтромбопаг, і 6 з 484 (1 %) пацієнтів групи плацебо розвинулись тромбоемболічні ускладнення (ТЕУ). Зазначені тромботичні/тромбоемболічні ускладне= ння включали як венозні, так і артеріальні явища. Тромбоз портальної вени є найбільш поширеним= TEУ в обох групах лікування (2 % пацієнтів, які отримували ельтро= мбопаг, проти <1 % тих, які отримували плацебо) (ди= в. розділ «Особливості застосування»). У пацієнтів з низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г/л) або МELD ≥10 було зафіксовано вдвічі більший ризик розвитку ТЕУ, ніж у пацієнтів з вищим рівнем альбуміну; у пацієнтів віком в= ід 60 років ризик ТЕУ був у 2 рази вищим у порівнянні з молодшими пацієнтами.<= o:p>

Печінкова недостатність (при засто= суванні з інтерфероном)

Хворі на ВГС з цирозом печінки при отриманні терапії альфа-інтерфероном мають ризик розвитку печінкової декомпенсації. У 2 контрольованих клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з тромбоцитопенією і ВГС про ознаки печінк= ової декомпенсації (асцит, печінкову енцефалопатію, кровотечу з варикозно розшир= ених вен, спонтанний бактеріальний перитоніт) повідомлялося частіше в групі ельтромбопагу (11 %), ніж у групі плацебо (6 %). У пацієнтів з низьким рівн= ем альбуміну (≤ 35 г/л) або при початковому значенні показника за шкалою МELD ≥10 було зафіксовано втричі більший ризик печінкової декомпенсац= ії та збільшення ризику летальних несприятливих подій порівняно з тими, хто мав менш пізню стадію захворювання печінки. Ельтромбопаг таким пацієнтам слід призначати тільки після ретельного розгляду очікуваних переваг у порівнянні= з ризиками. При лікуванні пацієнтів з такими характеристиками необхідно уважно контролювати симптоми печінкової декомпенсації (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Ризик гепатотоксичності<= /i>

Під час контрольованих клінічних досліджень лікування хронічної ІТП із застосуванням ельтромбопагу спостеріг= алось збільшення сироваткових рівнів АЛТ, АСТ та білірубіну.

Ці порушення були легкими (ступінь= 1-2), мали оборотний характер та не супроводжувалися клінічно значущими симптомам= и, які б свідчили про порушення функції печінки. Серед учасників= 3 плацебо-контрольованих досліджень лікування ІТП у 1 пацієнта групи плацебо і 1 пацієнта групи ельтромбопагу розвинулась печінкова недостатність 4 ступеня. У двох плацебо-контрольованих дослідженнях лікування дітей (віком від 1 до 17 ро= ків) з хронічною ІТП, рівні АЛТ, більш ніж у 3 рази вищі за верхню межу норми (ВМН), були встановлені у 4,7 % та 0 % пацієнтів з груп ельтромбопагу та плацебо відповідно.

У двох контрольованих клінічних дослідженнях у хворих з ВГС рівні АСТ або АЛТ, більш ніж у 3 рази вищі за ВМН, були встановлені у 34 % = та 38 % пацієнтів з груп ельтромбопагу та плацебо відповідно. Застосування ельтромбопагу разом із пегінтерфероном/рибофлавіном пов’язано з непрямою гіпербілірубінемією. Рівень загального білірубіну ≥ 1,5 х ВМН було встановлено у 76= % та 50 % пацієнтів з груп ельтромбопагу та плацебо відповідно.

Під час непорівняльного дослідження фази ІІ монотеріпаї рефрактерної ТАА рівні АСТ або АЛТ, більш ніж у 3 р= ази вищі за ВМН, та загального (непрямог= о) білірубіну, більш ніж= у 1,5 рази вищі за ВМН,спостерігались у = 5% пацієнті= в. Рівні загального білірубіну, більш ніж у 1,5 рази вищі за ВМН, <= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:RU'>спостерігались у 1= 4% пацієнті= в.=

Тромбоцитопенія після припинення лікування.<= o:p>

За даними 3 контрольованих клінічних досліджень, спостерігалося транзит= орне зменшення рівня тромбоцитів нижче початкового рівня після припинення лікува= ння у 8 % пацієнтів групи ельтромбопагу і 8 % групи плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

Збільшення рівня ретикуліну у кістковому моз= ку.

За даними клінічних досліджень, не було виявлено ознак клінічно значущих порушень кісткового мозку або клінічних ознак, які б свідчили про порушення функції кісткового мозку. У 1 пацієнта лікування ельтромбопагом було припин= ено у зв’язку з появою ретикуліну у кістковому мозку (див. розділ «Особливості застосування»).

Цитогенетичні дефе= кти.

У клінічному дослідженні фази II ельтромбопагу у початковій дозі 50 мг/добу (з підвищенням дози кожні 2 тижні до максимальної дози 150 мг/д= обу) (ELT112523) за участю пацієнтів з рефрактерною Т= АА, виникнення нових цитогенетичних патологій спостерігалось у 17,1% дорослих пацієнтів (7/4= 1 (у 4 з яких були з= міни в хромосомі 7)).= Медіана часу до п= ояви цитогенетичної патології дорівнювала 2,9 місяців.

У клінічному дослідженні фази II ельтромбопагу у дозі= 150 мг/добу (зі зміна= ми залежно від етнічної приналежності або віку відповідно до показань) (ELT<= span lang=3DUK style=3D'color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>116826) за участю пацієнтів з рефрактерною ТАА, виникнення нових цитогенетичних патологій спостерігалось у 22,6% дорослих пацієнтів <= span style=3D'color:windowtext;mso-ansi-language:RU'>(7/31 (у 3 з яких були зміни в хро= мосомі 7)). Всі 7 пацієнтів мали нормальні цитогенетичні параметри на вихідному рівні. У шести пацієнтів відмічались цитогенетичні дефекти на 3-му місяці лікування ельтромбопагом. У одного пацієнта відмічались цитогенетичні дефекти на 6-му місяці лікування.

Під час неконтрольованого відкритого досліджен= ня ТАА пацієнтам проводили пункцію кісткового мозку та оцінювали цитогенетичні дефекти. 8 (19 %) пацієнтів мали нові цитогенетичні дефекти, включаючи 5 пацієнтів, які мали зміни в хромосомі 7. За результатами двох поточн= их досліджень (ELT116826 та ELT116643), цитогенетичні дефекти були виявлені у = 4 з 28 (14 %) та у 4 з 62 (6 %) пацієнтів в кожному дослідженні.=

Гематологічні злоякісні новоутворення.

За даними неконтрольованого відкритого дослідж= ення ТАА у 3 (7 %) пацієнтів було діагностовано МДС після лікування ельтромбопагом, у двох поточних дослідженнях (ELT116826 та ELT116643) у 1 з= 28 (4 %) та у 1 з 62 (2 %) пацієнтів було діагностовано МДС та = ГМЛ.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі нижче 30 °С. Зберігати у недоступному для діт= ей місці.

Упаковка. По 7 таблеток у блістері з поліаміду/алюмінієвої фольги/полівінілхлориду. По 4 блістери (для таблеток = по 25 мг) або по 2 блістери (для таблеток по 50 мг) в картонній коробці. =

Категорія відпуску.<= /span> За рецептом.

Виробники.

Глаксо Оперейшнс = ЮК ЛТД, Велика Британія/

Glaxo Operations = UK LTD, United Kingdom (Виробництво, контроль якості)

Глаксо Веллком С.= А., Іспанія/

Glaxo Wellcome S.A., Spain (Виробник для первинного та вторинного пакування та випуску серії)<= o:p>

Місцезнаходження вир= обників та адреса місця провадження їх діяльності.

Глаксо Оперейшнс ЮК ЛТД,

Прайорі Стріт, Веа, SG12 0DJ, Велика Британія/

Glaxo Operations UK LTD,

Priory Street, Ware, SG12 0DJ, United Kin= gdom.

Глаксо Веллком С.А.,

Авда. Екстремадура, 3, Пол. Інд. Аллендедуеро, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Іспанія/

Glaxo Wellcome S.A.,
Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.

Вік	C_max(мкг/мл)	AUC_(0–_t₎(мкг&t= imes;год/мл)
12–17 років (n =3D 62)	6,80 (6,17; 7,50)	103 (91,1; 116)
6–11 років (n =3D 68)	10,3 (9,42; 11,2)	153 (137; 170)
1–5 років (n =3D 38)	11,6 (10,4; 12,9)	162 (139; 187)

Кількість тромбоцитів	Доза
< 50000/мкл після щонайменше 2 тижнів терапії	Збільшити добову дозу на 25 мг до досягнення максимальної дози 75 мг = на добу.*
≥ 50000/мкл та ≤ 150000/мкл	Застосовувати найменшу ефективну дозу ельтромбопагу та/або супутнього препарату для лікування ІТП для підтримки рівня тромбоцитів, що запобігає кровотечі або зменшує її.
> 150000/мкл та ≤ 250000/мкл	Зменшити добову дозу на 25 мг. Зачекати 2 тижні для оцінки ефекту від цього та подальшого відповідного кор= игування дози**.
> 250000/мкл	Припинити застосування ельтромбопагу, збільшити частоту підрахунку тромбоцитів до 2 разів на тиждень. При рівні тромбоцитів ≤ 100000/мкл повторно призначити ельтромб= опаг у зменшеній на 25 мг добовій дозі.

Кількість тромбоцитів	Дозування
< 50000/мкл після щонайменше 2 тижнів терапії	Збільшити добову дозу на 25 мг, але не більше 100 мг на добу.
≥ 50000/мкл та ≤ 100000/мкл	Найменша доза ельтромбопагу, що дає змогу уникнути зменшення дози пегінтерферону.
≥ 100000/мкл та ≤ 150000/мкл	Зменшити добову дозу до 25 мг. Через 2 тижні оцінити ефект нової дози= та прийняти рішення про подальше коригування дози*.
> 150000/мкл	Припинити лікування ельтромбопагом; підвищити частоту контролю кілько= сті тромбоцитів до 2 разів на тиждень. Як тільки кількість тромбоцитів становитиме ≤ 100000/= мкл, відновити терапію у добовій дозі, зменшеній на 25 мг**.=

Кількі= сть тромбоцитів	Коригу= вання дози або відповідь
<&n= bsp;50 000/мкл після щонайменше 2 тижнів терапії &= nbsp;	Збільшувати добову = дозу на 50&nbs= p;мг до досягнення максимальної дози 150 мг на добу. Для пацієнтів, що приймають 25 мг 1 раз на добу, спочатку підвищити до 50 мг на добу, а вже потім збільшувати дозу на 50 мг.
Від ³ = 50 000/мкл до = £ = 150 000/мкл	Застосовувати найме= ншу дозу ельтромбопагу, достатню для підтримки кількості тромбоцитів.
Від > 150 000/мкл до £ = 250 000/мкл	Зменшити добову дозу на 50 мг. Зачекати два тижні для оцінки ефектів <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>та подальшого коригування дози (= у разі необхідності).
> 250&nb= sp;000/мкл	Припин= ити застосування ельтромбопагу; протягом принаймні одного тижня. При до= сягненні кількості тромбоцитів ≤ 100 000/мкл відновити терапію, зм= еншивши добову дозу на 50 мг.

Клас системи органів=	Частота	Побічна реакція
Інфекції та інвазії	дуже часто	Назофарингіт^♦, інфекція верхніх дихальних шляхів♦
часто	Фарингіт, грип, герпес ротової порожнини, пневмонія, синусит, тонзилі= т, інфекції дихальних шляхів, гінгівіт
нечасто<= /span>	Інфекція шкіри
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неідентифіковані (включаючи кісти та поліпи)	нечасто	Рак ректосигмоїдного відділу товстої кишки
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи	часто	Анемія, еозинофілія, лейкоцитоз, тромбоцитопенія, зниження рівнів гемоглобіну, зниження рівнів лейкоцитів
нечасто	Анізоцитоз, гемолітична ане= мія, мієлоцитоз, підвищення рівнів паличкоядерних нейтрофілів, наявність мієлоцитів, підвищення кількості тромбоцитів, підвищення рівнів гемоглобі= ну
Порушення з боку імунної системи	нечасто	Гіперчутливість<= /span>
Порушення з боку обміну речовин та харчування	часто	Гіпокаліємія, зниження апетиту, підвищення рівнів сечової кислоти в к= рові
нечасто	Анорексія, подагра, гіпокальціємія
Психічні розлади=	= часто	Порушення сну, депресія
нечасто	Апатія, зміни настрою, плаксивість
Порушення з боку нервової системи	часто	Парестезія, гіпестезія, сонливість, мігрень
= нечасто	Тремор, порушення рівноваги, дизестезія, геміпарез, мігрень з аурою, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, порушення мовлен= ня, токсична нейропатія, судинний головний біль
Порушення з боку органу зору	часто	Сухість в очах, нечіткість зору, біль в очах, зниження гостро= ти зору
нечасто	Лентикулярне помутніння, астигматизм, кортикальна катаракта, підвищена сльозотеча, ретинальні геморагії, ретинальна пігментна епітеліопатія, погіршення зору, порушення тестів з гостроти зору, блефарит та сухий кератокон’юнктивіт
Порушення з боку органу слуху та лабіринту	часто	Біль у вухах, ве= ртиго
Порушення з боку серця=	нечасто	Тахікардія, гострий інфаркт міокарда, кардіоваскуля= рні порушення, ціаноз, синусова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі
Порушення з боку судин	часто	Тромбоз глибоких= вен, гематома, припливи жару
нечасто	Емболія, тромбофлебіт поверхневих вен, почервоніння обличчя
Порушення з боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння	дуже часто	Кашель^♦
часто	Біль у ротоглотц= і^♦, ринорея^♦
нечасто	Легенева емболія, інфаркт легенів, неприємні відчут= тя у носовій порожнині, поява пухирців та біль у ротоглотці, ускладнення з боку назальних синусів, синдром нічного апное
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту=	дуже часто	Нудота, діарея
часто	Сухість у роті, зубний біль^♦, блювання, біль у животі, кровотеча у ротовій порожнині, здуття<= /span> Дуже поширені у дітей з ІТП
= нечасто	Сухість у роті, глосодинія, болісність живота, знебарвлення випорожнень, харчове отруєння, часта дефекація, гематемезис, дискомфорт у роті
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів	дуже часто	Збільшення рівня аланінамінотрансферази^= †
= часто	Збільшення рівня аспартатамінотрансферази†, гіпербілірубінемія, порушення функції печінки
нечасто	Холестаз, ураження печінки, гепатит, медикаментозне ураження печінки
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин	часто	Висипання, алопе= ція, гіпергідроз, генералізований свербіж, петехії
= нечасто	Кропив’янка, дерматоз<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-far= east-language: JA'>, холодний піт, еритема, меланоз, порушення пігмен= тації, знебарвлення шкіри, лущення шкіри
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини	дуже часто	Біль у спині
часто	Міалгія, судоми = м’язів, скелетно-м’язовий біль, біль у кістках
нечасто	М’язова слабкіст= ь
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів	часто	Протеїнурія, збільшення рівня креатиніну в крові, тромбоцитарна мікроангіопатія з нирковою недостатністю^‡
= нечасто	Ниркова недостатність, лейкоцитурія, вовчаковий неф= рит, ніктурія, збільшення рівня сечовини в крові, збільшення співвідношення протеїн/креатинін у сечі<= /p>
= Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози	= часто	Менорагії
Загальні порушення та стани в місці застосування	часто	Лихоманка, біль у грудях, астенія Дуже поширені у діией з ІТП
= нечасто	Відчуття жару, геморагії у місці пункції судин, відчуття тривожності, запалення ран, нездужання, відчуття стороннього тіла
Лабораторні дані	часто	Збільшення рівня лужної фосфатази крові
= нечасто	Збільшення рівня альбуміну крові, збільшення загаль= ного рівня білків, зменшення рівня альбуміну крові, збільшення рівня рН сечі <= o:p>
Травми, отруєння= та ускладнення процедур	нечасто	Сонячні опіки

Клас системи органів	Частота	Побічна реакція
Інфекції та інвазії	часто	Інфекція сечовивідних шляхів, інфекція верхніх дихальних шляхів, бронхіт, назофарингіт, грип, герпес ротової порожнини
нечасто	Гастроентерит, фарингіт
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неідентифіковані (включаючи кісти та поліпи)	= часто	Злоякісні новоутворення печінки
Порушення з боку сис= теми крові та лімфатичної системи	дуже = часто	Анемія
= часто	Лімфопенія <= /p>
нечасто	Гемолітична анемія
Порушення з боку обміну речовин та харчування	дуже = часто	Зниження апет= иту
= часто	Гіперглікемія, патологічна втрат маси тіла
Психічні розл= ади	= часто	Депресія, неспокій, порушення сну
нечасто	Порушення свідомості, збудження
Порушення з боку нервової системи	дуже = часто	Головний біль=
= часто	Запаморочення, порушення уваги, дисгевзія, печінкова енцефалопатія, летаргія, порушення пам'яті, парестезія
Порушення з боку органу зору	= часто	Катаракта, ексудати сітківки, сухість в очах, жовтяниця очей, крововилив в сітківці
Порушення з боку органу слуху та лабіринту	= часто	Вертиго
Порушення з боку серц= я	= часто	Посилення серцебиття
Порушення з боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння	дуже = часто	Кашель
= часто	Задишка, біль в ротоглотці, задишка при фізичному навантаженні, кашел= ь з мокротинням
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	дуже = часто	Нудота, діарея =
часто	Блювання, асцит, біль в шлу= нку, біль у верхніх відділах ШКТ, диспепсія, сухість в роті, запор, здуття, зу= бний біль, стоматит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, геморой, дискомфорт= в шлунку, варикозне розширення вен <= /p>
нечасто	Крововилив з вен стравоходу, гастрит, виразковий стом= атит
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів	= часто	Гіпербілірубінемія, жовтяниця, медикаментозне ураження печінки
нечасто	Тромбоз потральної вени, печінкова недостатність
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин	дуже = часто	Свербіж
часто	Висип, сухість шкіри, екзем= а, висип зі свербежем, еритема, гіпергідроз, генералізований свербіж<= span lang=3DEN-AU style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;mso-fareast-language:JA'>= , алопеція
нечасто	Шкірні ураження, зміна кольору шк= іри, гіперпігментація шкіри= , нічне потінн
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини	дуже часто	Міалгія
= часто	Артралгія, м’язові спазми, біль в спині, біль в кінцівках, скелетно-м’язовий біль, біль в кістках
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів	нечасто	тромбоцитарна мікроангіопатія з гострою нирковою недостатністю^†<= /sup>,дизурія
Загальні порушення та стани в місці застосування	дуже часто	Пірексія, втомлюваність, грипоподібний синдром, астенія, озноб
часто	Дратівливість, біль, нездужання, реакція в місці ін’єкції, біль в грудях несерцевого походженн= я, набряк, периферичний набряк
нечасто	Свербіж в місці ін’єкції, висип в місці ін’єкції, дискомфорт в грудях
Лабораторні дані	часто	Підвищення рівнів білірубін= у в крові, зниження маси тіла, зниження рівнів лейкоцитів, зниження рі= внів гемоглобіну, нейтропенія, підвищене міжнародне нормалізоване відношення, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, підвищення рівнів глюкоз= и в крові, зниження рівнів альбуміну в крові
нечасто	Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі

Клас системи органів	Частота =	Побічна реакція
Порушення з боку сис= теми крові та лімфатичної системи	часто	Нейтропенія, інфаркт селезінки
Порушення з боку обміну речовин та харчування	= часто	Перевантаження залізом, зниження апетиту, гіпоглікемія, підвищення апетиту
Психічні розлади	= часто	Тривожність, депресія
Порушення з боку нервової системи=	дуже часто	Головний біль, запаморочення=
= часто	Непритомність
Порушення з боку органу зору	часто=	Сухість в очах, катаракта, жовтяниця очей, затуманення зору, погіршення зору, плаваючі помутніння склоподібного тіла
Пор= ушення з боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння	дуже часто	Каш= ель, біль в ротоглотці, ринорея
= часто	Носова кровотеча
Пор= ушення з боку шлунково-кишкового тракту	дуже = часто	Діарея, нудота, кровоточивість ясен, біль в шлунку
= часто	Утворення пухирців на слизовій оболонці рота, бі= ль в ротовій порожнині, блювання, дискомфорт в шлунку, запор, здуття, дисфагія, знебарвлення випорожнень, набряк язика, порушення моторики шлунково-кишкового тракту, метеоризм
Пор= ушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів	дуже часто	Підвищення = рівнів трансаміназ
часто	Підвищення = рівнів білірубіну в крові (гіпербілірубінемія), жовтяниця
невідомо	Медикаментозне ураження печінки* * Випадки медикаментозного ураження печінки були зареєстровані у пацієнтів з ІТП та ВГС
Пор= ушення з боку шкіри та підшкірних тканин	часто	Петехії, ви= сип, свербіж, кропив’янка, шкірні ураження, макулярний висип=
невідомо	Зміна кольору шкіри, гіперпігментація= шкіри =
Musculosket= al and connective tissue disorders	дуже часто	Артралгія, = біль в кінцівках, м’язові спазми
= часто	Біль в спині, мі= алгія, біль в кістках
Порушення з боку= нирок і сечовивідних шляхів	= часто	Хроматурія
Заг= альні порушення та стани в місці застосування	дуже часто	Втомлюваніс= ть, пірексія, озноб
часто	Астенія, периферичний набряк, нездужання
Лабораторні дані	= часто	Підвищення рівнів креатифосфокінази в крові