І&= #1053;СТРУКЦІЯ

д&= #1083;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

Г&= #1077;мате^®П

(= Haemate^®P)

Склад= ;:

діючі речовини: фа= ;ктор коагуляції крові людин = 80; VIII (FVIII), фактор фо = 85; Віллебрандk= 2; людини (VWF).

1 флакон з лікарським засобом Гем = 72;те^®П активнісm= 0;ю 250 МО FVIII / 600 МО VWF містить 250 МО фактора коа = 75;уляції крові людини VIII (FVIII) та= 600 МО фактора фон = 042;іллебранда людини (VWF);

піс = 83;я відновленнn= 3; шляхом додавання 5 = 84;л води для ін’єкцій розчин містить 50 МО/мл FVIII та 120 МО/мл VWF.

1 флакон з лікарським засобом Гемате^® П активністю 500&= nbsp;МО FVIII / 1200 МО VWF містить 500 МО фактора коа = 75;уляції крові людини VIII (FVIII) та= 1200 МО фактора фон Віллебрандk= 2; людини (VWF);

після відновленнn= 3; шляхом додавання 10 = 084;л води для ін’єкцій розчин містить 50 МО/мл FVIII та 120 МО/мл VWF.

1 флакон з лікарським засобом Гемате^® П активністю 1000= МО FVIII / 2400 МО VWF містить 1000 МО фактора коа = 75;уляції крові людини VIII (FVIII) та 2400 МО фактора фон Віллебрандk= 2; людини (VWF);

після відновленнn= 3; шляхом додавання 15 = 084;л води для ін’єкцій розчин містить 66,6 МО/= мл FVIII та 160 МО/мл VWF;

допо&#= 1084;іжні речовини: альбумін людини, амінооцтовk= 2; кислота, нат= 088;ію хлорид, натрію цитрат, натрію гідроксид або хлористовоk= 6;нева кислота (у невеликих кількостях для регулюваннn= 3; значення рН).

Ро= ;зчинник: вода для ін’єкцій – п= 086; 5 мл, 10 мл та 15 мл.

Активність FVIII (МО) визначають за допомого= 02; хромогенноk= 5;о аналізу відповідно до Європейс= 00;кої фармакопеї. Питома активність FVIII препарату Гемате^® П становить приблизно 2–6&n= bsp;МО FVIII/мг білка.

Активність= VWF (МО) вимірюють відповідно до ристоцет = 80;н-кофакторн&= #1086;ї активності (VWF:RCo) у порівнян&= #1085;і з міжнародниl= 4; стандартниl= 4; зразком концентратm= 1; фактора фон Віллебрандk= 2; (ВООЗ). Питома активність VWF препарату Г = 77;мате^® П становить приблизно 5–17&= nbsp;МО VWF:RCo/мг білка.

Гемате^®П виробляють = 79; донорської плазми людини.

<= /b>

Лік = 72;рська форма. Порошок та розчинник для розчину для ін’єкці = 81; або інфузій.

Основ = 85;і фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: біли = 81; порошок та прозорий безбарвний розчинник для розчину для ін’єкцій/ін = 92;узій.

Фармакоте = 88;апевтична група.

Гем = 86;статичні засоби. Фактори згортання к = 88;ові. Фактор фон Віллебрандk= 2; в комбінаці= 11; з фактором згортання VIII.

Код АТХ B02B D06.

Фар = 84;акологічні властивостo= 0;.

Фарма = 82;одинаміка.

Факто = 88; фон Віллебрандk= 2;

Гемате^®П діє = так само, як і ендогенний VWF.=

Крім функції білка, що захищає фактор VIII, фак= тор Віллебрандk= 2; опосередкоk= 4;ує адгезію тро = 84;боцитів у місцях ушк= 086;дження судин та відіграє головну рол= 00; в агрегації тромбоцитіk= 4;.

Застосува = 85;ня VWF дає змогу коригувати порушення гемостазу у пацієнтів з дефіцитом VWF (VWD) на двох рівнях:

-        &= nbsp;      VWF відновлює адгезію тромбоцитіk= 4; до васкуляр = 85;ого субендотелo= 0;ю у місці ушко= 076;ження судин (оскільки ві= 085; зв’язуєтьсn= 3; як із васкул= 103;рним субендотелo= 0;єм, так і з мембраною тромбоцита), забезпечуюm= 5;и первинний гемостаз, пр= 086; що свідчить зменшення часу кровотечі. Цей ефект виникає негайно і, як відомо, значною мір = 86;ю залежить ві = 76; високого вмісту високомолеl= 2;улярних VWF-мультимері&= #1074;.

-        &= nbsp;      VWF сприяє відстроченo= 0;й корекції асоційованl= 6;го дефіциту FVIII. При внутрішньоk= 4;енному введенні VWF зв’язує ендогенний FVIII (який зазвичай виробляєтьl= 9;я у пацієнта) і, стабілізуюm= 5;и цей фактор, перешкоджаn= 8; його швидкі = 81; деградації.

Через це введення чистого VWF (пре= ;парату VWF з низьким рівнем FVIII) відновлює рівень FVIII:C до н&#= 1086;рмального як вторинни = 81; ефект після першої інфузії з невеликою затримкою.

Введення препарату FVIII:C, що містить VWF, відновлює рівень FVIII:C до нормальногl= 6; відразу після першо= 11; інфузії.

Факто = 88; VIII

Гемате^® = 055; діє так само, як і ендогенний FVII= I.

Комплекс фактор VIII/ фак= тор фон Віллебрандk= 2; складаєтьсn= 3; з двох молекул (фактора VIII та фактора фон Віллебрандk= 2;) з різними фізіологічl= 5;ими функціями.

При введенні пацієнту з гемофілією фактор VIII зв’язуєтьсn= 3; з фактором фон Віллебрандk= 2; в системі кр= 086;вообігу пацієнта.

Активован = 80;й фактор VIII діє як кофактор для активов = 72;ного фактора IX, прискорюючl= 0; перетворенl= 5;я фактора X в активованиl= 1; фактор X. Акт= 080;вований фактор X перетворює протромбін на тромбін. Тромбін, у свою чергу, перетворює фібриноген на фібрин і сприяє утворенню тромбу. Гемофілія А є спадковим, пов’язаним зі статтю розладом згортання крові внаслідок зниження рівня фактора VIII, що призводить до профузни = 93; кровотеч у суглоби, м’язи або внутрішні органи, спонтанно а = 73;о внаслідок випадкової травми чи хірургічноk= 5;о втручання. Замісна терапія підвищує рівень факт = 86;ра VIII у плазмі крові, що дає змогу тимчасово усунути дефіцит фактора та скоригуватl= 0; схильність до кровотеч.

Слід зазначити, щ= 086; річна частота кровотеч (ABR) нk= 7; порівнюванk= 2; при застосуванl= 5;і різних концентратo= 0;в факторів та = 074; різних клінічних дослідженнn= 3;х.

j= 0;армакокіне= 090;ика
Факто = 88; фон Віллебрандk= 2;

Фармакокі = 85;етику препарату Гемате^®П оцінювали у 28 пацієнтів = 079; VWD [тип 1, n =3D 10; тип 2&#= 1040;, n =3D 10; тип 2M, n =3D 1; тип&nbs= p;3, n =3D 7] у стані без кровотечі. Медіана кінцевого п = 77;ріоду напіввиведk= 7;ння VWF:RCo (двокамерн= 072; модель) становила 9,9 год (діапазон 2,8–51,1&nb= sp;год). Медіана початковогl= 6; періоду нап= 10;ввиведення становила 1,47 год (діапазон 0,28–13,86&= nbsp;год). Медіана відновленнn= 3; in vivo для активності VWF:= RCo становила 1,9 (МО/дл)/(МО/кг) [діапазон 0,6–4,5 (МО/дл)/(МО/кг)]. Медіана AUC становила 1664 МО/дл·год (діапазон 142–3846 МО/дл·го = 76;), медіана MRT становила 13,7 год (діапазон 3,0–44,6&nb= sp;год), а середній кліренс становив 4,81 мл/кг/год (діапазон 2,08–53,0 мл/кг/год).<= span style=3D'mso-bidi-font-size:10.0pt'>

Максималь = 85;ий рівень VWF у плазмі кров= 10; зазвичай спостерігаn= 8;ться приблизно через 50 хв пі&#= 1089;ля введення. Максимальнl= 0;й рівень FVIII спостерігаn= 8;ться через 1-1,5 год після введення.

Факто = 88; VIII

Після внутрішньоk= 4;енної ін’єкції спостерігаn= 8;ться швидке підвищення активності = 92;актора VIII (FVIII:C) у плазмі крові з пода= 083;ьшим швидким зниженням активності та наступни = 84; повільним зниженням активності. Дослідженнn= 3; за участю пацієнтів з гемофілією = ;А продемонстl= 8;ували середній період напі = 74;виведення 12,6 год (діапазон 5,0–27,7 гоk= 6;). Загальна медіана відновленнn= 3; FVIII in vivo становила 1,73 МО/дл на 1 МО/= 082;г (діапазон 0,5-4,13). В одному дослідженнo= 0; було встановленl= 6;, що середній час утримання (MRT) становив 19,0 год (діапаз= он 14,8–40,0 год), середня площа під кривою (AUC) становила 36,1 (= % * год)/(МО/кг) (діапазон 14,8–72,4 (= % * год)/(МО кг)), середній кліренс становив 2,8 мл/год/кг (діапазон 1,4–6,7&nbs= p;мл/год/кг).
Діти

Немає фармакокінk= 7;тичних даних щодо пацієнтів в= 10;ком до 12 років.

Доклінічн= 10; дані з безпеки

Гем = 72;те^®П містить фактор VIII і фактор фон Віллебрандk= 2; як діючі речовини, що &#= 1086;тримуються з плазми людини та діють як ендогенні складові плазми. При в&#= 1074;еденні одноразовоo= 1; дози препарату Гемате^®П у різних виді = 74; тварин не було виявлено то = 82;сичних ефектів. Доклінічні дослідженнn= 3; із застосуванl= 5;ям багаторазоk= 4;их доз (хронічн= 072; токсичністn= 0;, канцерогенl= 5;ість та мутагенн= 10;сть) не можуть бути обґрунтоваl= 5;о проведені н = 72; звичайних тваринних моделях чер = 77;з розвиток антитіл після застосуванl= 5;я гетерологіm= 5;них білків людини.

&nbs= p;

К&#= 1083;інічні характерисm= 0;ики.

П= 086;казання.
Хворо = 73;а Віллебрандk= 2; (VWD)

Для профілактиl= 2;и та лікуванн= 03; кровотеч аб = 86; кровотеч при хірургічноl= 4;у втручанні, якщо монотерапіn= 3; десмопресиl= 5;ом (DDAVP) неефектив = 85;а чи протипоказk= 2;на.

Гемоф= 10;лія А (вроджений дефіцит фактора VIII)

Для профілактиl= 2;и та лікуванн= 03; кровотеч у пацієнтів з гемофілією = 40;.

Препарат можна використовm= 1;вати для контрол= 02; перебігу на = 73;утого дефіциту фактора VIII та = для лікування пацієнтів з наявністю антитіл до фактора VIII.

Протипока&= #1079;ання.

Під = 74;ищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-яких допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).

Взаємодія = 079; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій .

В&= #1079;аємодія VWF та FVIII з іншими лікарськимl= 0; засобами не досліджуваl= 3;ася.

Особливос&= #1090;і застосуванl= 5;я.

Від&= #1089;теження

Щоб покращити відстеженнn= 3; біологічниm= 3; лікарських засобів, наз= 074;у та номер серії препарату, щ= 086; вводиться, п= 086;трібно чітко зафіксовувk= 2;ти.

Гіп&= #1077;рчутливіст= ;ь

Мож = 83;иві реакції гіперчутлиk= 4;ості алергічногl= 6; типу. При появі симптомів гіперчутлиk= 4;ості пацієнтам рекомендуєm= 0;ься негайно припинити застосуванl= 5;я препарату т = 72; звернутися до лікаря. Пацієнтам слід повідо = 84;ити про ранні ознаки реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110;, зокрема про = 074;исип, генералізоk= 4;ану кропив’янкm= 1;, стиснення в грудях, хрипи, гіпотензію та анафілак = 89;ію. У разі розвитку шокового стану слід дотримуватl= 0;сь чинних медичних стандартів щодо лікування шоку.

Хвороб= а Віллебрандk= 2;

Існ = 91;є ризик виникнення тромботичнl= 0;х ускладнень, включно з тромбоембоl= 3;ією легеневої артерії, особливо у пацієнтів з відомими клінічними або лабораторнl= 0;ми факторами ризику (наприклад, за відсутностo= 0; профілактиl= 2;и тромбоутвоl= 8;ення у періопера = 94;ійний період, при відсутностo= 0; ранньої мобілізаціo= 1;, ожирінні, передозуваl= 5;ні, онкологічнl= 0;х захворюванl= 5;ях). Тому стан пацієнтів групи ризик = 91; необхідно к = 86;нтролювати щодо появи ранніх озна = 82; тромбозу. Профілактиl= 2;у венозної тромбоембоl= 3;ії слід проводити в= 10;дповідно до чинних рекомендацo= 0;й.

При використанl= 5;і препарату VWF лікар повин = 77;н знати, що тривале лікування може призве = 89;ти до надмірного підвищення FVII= I:C. У пацієнтів, &#= 1103;кі отримують препарати VWF, що містять фактор VIII, слід контролюваm= 0;и рівень FVIII:C у плазмі кров= 10;, щоб уникнут = 80; тривалого підвищення = 88;івня FVIII:C у плазмі крові, яке пов’язане з підвищеним ризиком розвитку тромботичнl= 0;х ускладнень, = 072; також слід розглянути = 87;роведення антитромбоm= 0;ичних заходів.

У пацієнтів з VWF, особливо у пацієнтів з VWD= 3 типу, можуть вироблятисn= 3; нейтралізуn= 2;чі антитіла (інгібітори) до VWF. Якщо не вдається досягти очікуваногl= 6; рівня активності VWF:= RCo у плазмі крові або якщо не вдається припинити кровотечу з = 72; допомогою відповідноo= 1; дози, необхі= 076;но провести аналіз на наявність інгібіторіk= 4; VWF. У пацієнтів із високим рівнем інгі = 73;іторів терапія мож = 77; бути неефективнl= 6;ю, тому слід розглянути інші варіанти лікування.

Гемофі= лія А

Інгібітор = 80;

Утв = 86;рення нейтралізуn= 2;чих антитіл (інгібіторі = 74;) до фактора VIII є відомим ускладненнn= 3;м при лікуванні пацієнтів з гемофілією = ;А. Ці інгібітори зазвичай є імуноглобуl= 3;інами IgG, спрямованиl= 4;и проти прокоагуляm= 4;ійної активності фактора VIII, які кількісно вимірюютьсn= 3; в одиницях Бетезда (БО) на 1 мл плазми за допомого= 02; модифіковаl= 5;ого аналізу. Ризик утвор = 77;ння інгібіторіk= 4; корелює з тяжкістю захворюванl= 5;я, а також із впливом фактора VIII. Це= й ризик є найвищим протягом перших 50 дні= 074; експозиції, але зберігаєтьl= 9;я протягом усього житт= 03;, хоча є нечастим.

Клі = 85;ічне значення розвитку інгібітора буде залежати ві = 76; титру інгібітора, при цьому низький тит = 88; створює менший ризи = 82; недостатньl= 6;ї клінічної відповіді, ніж високий титр інгібітора.

Заг = 72;лом у всіх пацієнтів, які отримують л= 10;кування препаратамl= 0; фактора згортання крові VIII, слід ретельно контролюваm= 0;и розвиток інгібіторіk= 4; шляхом відповідниm= 3; клінічних спостережеl= 5;ь та лаборато = 88;них досліджень. Якщо не вдається досягти бажаного рівня активності фактора VIII у плазмі кров= 10; або якщо кровотеча н = 77; припиняєтьl= 9;я при введенн= 10; відповідноo= 1; дози, необхі= 076;но провести аналіз на наявність інгібітора = ;FVIII. У пацієнтів із високим рівнем інгібітора терапія фактором VIII може бути неефективнl= 6;ю, тому слід ро= 079;глянути інші варіанти лікування. Л= 110;кування таких хвори = 93; повинен проводити лікар, що має досвід лікування пацієнтів з гемофілією = 40; та пацієнті = 74; з інгібітораl= 4;и фактора VIII.

Серцево-су= 076;инні ризики

У пацієнтів і = 79; наявними факторами серцево-суд = 80;нного ризику замісна терапія FVIII може підвищ = 80;ти серцево-суд = 80;нний ризик.

Ускладнен = 85;я, пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям катетера

Якщ = 86; потрібен пристрій центральноk= 5;о венозного доступу (CVAD), слід враховуватl= 0; ризик ускла = 76;нень, пов’язаних = 79; CVAD, таких як мі = 89;цеві інфекції, ба= 082;теріємія та тромбоз у місці введення катетера.

Вір = 91;сна безпека

Ста = 85;дартні заходи щодо запобіганнn= 3; передачі інфекції внаслідок застосуванl= 5;я лікарських препаратів, виготовленl= 0;х з людської крові або плазми, поля= 075;ають у виборі донорів, тестуванні індивідуалn= 0;них донацій та пулів плазм = 80; на специфіч = 85;і маркери інфекції, а також у вико= 085;анні ефективних виробничих операцій дл= 03; інактиваціo= 1;/елімінації вірусів. Незважаючи на це, при введенні препаратів, виготовленl= 0;х з крові або плазми людини, не можна цілко = 84; виключити можливість передачі зб = 91;дників інфекції. Це також стосу= 08;ться невідомих або нових на сьогодні вірусів та інших патогенів.

Зах = 86;ди, яких вживають, вважаються ефективнимl= 0; щодо оболонковиm= 3; вірусів, таких як вірус імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ), вірус гепатиту В (HBV) і вірус гепатиту С (HCV), а також для безоболонкl= 6;вих вірусів, таких як вірус гепатиту А (HAV)= .

Ці заходи можуть мати обмежену ефективнісm= 0;ь щодо безоболонкl= 6;вих вірусів, таких як пар= 074;овірус В19.

Інф= 10;кування парвовірусl= 6;м В19 може мати серйозні наслідки дл= 03; вагітних жінок (інфік= 091;вання плода) і людей з імунодефіцl= 0;том або підвище = 85;им еритропоезl= 6;м (наприклад, п&#= 1088;и гемолітичнo= 0;й анемії).

Слі = 76; розглянути = 74;ідповідне проведення = 97;еплення (від гепатиту A і B) пацієнтам, я= 082;им регулярно/п = 86;вторно застосовуюm= 0;ь препарати FVIII/VWF, отримані з плазми кров= 10; людини.

Натрій.

Пре = 87;арат Гемате^®П з активністю 250 МО FVIII / 600 МО VWF містить менше 1 ммол= 00; натрію (23 мг) на одиницю дозування, тобто його можна вважати таким, що не містить нат = 88;ію.

Пре = 87;арат Гемате^® П з активністю 500 МО FVIII / 1200 МО VWF містить 26 мг натрію на флакон, що еквівалентl= 5;о 1,3 % від рекоме= ндованої ВООЗ максимальнl= 6;ї добової нор = 84;и споживання, яка становить 2 = 75; натрію для д= 086;рослої людини.

Пре = 87;арат Гемате^® П з активністю 1000 МО FVIII / 2400 МО VWF містить 52,5 мг натрію на флакон, що еквівалентl= 5;о 2,6 % від рекоме= ндованої ВООЗ максимальнl= 6;ї добової нор = 84;и споживання, яка становить 2 = 75; натрію для д= 086;рослої людини.

Застосува = 85;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Дос = 83;ідження репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; на тваринах із використанl= 5;ям препарату Г = 77;мате^®П не проводилисn= 3;.

Гемофі= лія А

У зв’язку з тим, що гемофілія А рідко зустр= 10;чається у жінок, досвід застосуванl= 5;я фактора VIII під час вагітності та лактації відсутній.

Хвороб= а Віллебрандk= 2;

Хво = 88;оба Віллебрандk= 2; успадковуєm= 0;ься аутосомно. У жінок це захворюванl= 5;я є частішим, ніж у чоловіків, через додатковий ризик, пов’язаний із втратою крові під ча= 089; менструаціo= 1;, вагітності, пологів та при розвитк = 91; гінекологіm= 5;них захворюванn= 0;. На підставі досвіду післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я можна реком = 77;ндувати використанl= 5;я замінників VWF для лікуван = 85;я та профілактиl= 2;и гострих кровотеч. Кл= 110;нічні дані щодо замісної VWF-терапії під= час вагітності та лактації відсутні.

Так = 80;м чином, у період вагітності та лактації VWF та FVIII слід застосовувk= 2;ти лише за наявності безперечниm= 3; показань.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Не спостерігаl= 3;ося жодного впливу препарату Гемате^®П на здатніст= 00; керувати автотранспl= 6;ртом або працювати з іншими механізмамl= 0;.

Спосі = 73; застосуванl= 5;я та дози.

Спосіб застосуванl= 5;я

Пре = 87;арат вводиться внутрішньоk= 4;енно.

Лік = 91;вання слід проводити під наглядо = 84; лікаря, який має досвід у лікуванні хворих на ге= 084;офілію.

Слід відновити препарат зг= 10;дно з «Інструкціn= 8;ю для приготуванl= 5;я препарату перед застосуванl= 5;я», представлеl= 5;ою нижче. Перед застосуванl= 5;ям відновлениl= 1; препарат слід нагріт = 80; до кімнатно= 11; температурl= 0; або температурl= 0; тіла. Слід вводити внутрішньоk= 4;енно повільно, зі швидкістю, к= 086;мфортною для пацієнт = 72;. Після того, як препарат було перенесено = 91; шприц, його слід використатl= 0; негайно.

У разі необхідносm= 0;і введення більшої кіл= 00;кості фактора, це також можна зробити шля = 93;ом інфузії. Для цього слід перенести відновлениl= 1; препарат у п= 088;ийнятну інфузійну систему.

Шви = 76;кість ін’єкції аб = 86; інфузії не повинна перевищуваm= 0;и 4 мл на хвилину. Нео= 073;хідно вести спостережеl= 5;ня за пацієнто = 84; для виявлення будь-якої алергічної реакції нег = 72;йного типу. Якщо виникає будь-яка реа= 082;ція, що може бути пов’язана і = 79; застосуванl= 5;ям препарату Гемате^®П, слід зменшити швидкість інфузії або припинити застосуванl= 5;я залежно від клінічного стану пацієнта.

<= /p>
Доз&= #1091;вання

Хво&= #1088;оба Віллебрандk= 2;

Важ = 83;иво розрахуватl= 0; дозу, використовm= 1;ючи вказану кількість М = 54; VWF:RCo.

Як правило, 1 МО/кг VWF:RCo підвищує рівень циркулюючоk= 5;о у крові VWF:RCo на 0,02 МО/мл (2 %).

Нео = 73;хідно досягти рівнів VWF:RCo > 0,6 i= 2;О/мл (60 %) та FVIII:C > 0,4 МО/мл (40 %).

Заз = 74;ичай для досягне = 85;ня гемостазу рекомендуєm= 0;ься 40–80 МО/кг фактора Віл = 83;ебранда (VWF:RCo) та 20–40 МО FVIII:C/к= 075; маси тіла.

Мож = 77; бути потрібна початкова доза 80 МО/кг фактора фон Віллебрандk= 2;, особливо дл= 03; пацієнтів і = 79; хворобою Віллебрандk= 2; 3 типу, коли підтриманнn= 3; адекватногl= 6; рівня може в= 080;магати більших доз, ніж при інши= 093; типах хворо = 73;и Віллебрандk= 2;.

Про&= #1092;ілактика кровотеч в разі хірургічноk= 5;о втручання або важкої травми

Для запобіганнn= 3; надмірній кровотечі під час або після опера = 94;ії введення слід починати за 1–2 години до хірургічноk= 5;о втручання.

Від = 87;овідну дозу слід повторно вводити кож = 85;і 12–24 години. Доза та тривалість лікування залежать ві = 76; клінічного стану пацієнта, типу та тяжкості кровотечі, а також рівні = 74; VWF:RCo та FVIII:C.

При використанl= 5;і фактора фон Віллебрандk= 2;, що містить FVIII, лікар повинен знати, що тривале лікування може призвести д = 86; надмірного підвищення FVII= I:C. Після 24–48 год&= #1080;н лікування, щоб уникнут = 80; неконтрольl= 6;ваного підвищення FVII= I:C, слід розглянути можливість зниження до = 79;и та/або подовження інтервалу між застосу = 74;анням.

Діти

Доз = 91;вання для дітей залежить ві = 76; маси тіла, тому в основному ґрунтуєтьсn= 3; на тих самих рекомендацo= 0;ях, що й для дорослих. Дл= 103; визначення частоти введення слід завжди орієнтуватl= 0;ся на клінічну ефективнісm= 0;ь у кожному конкретномm= 1; випадку.

Гем&= #1086;філія А

Дозування

У ході лікування необхідно визначати рівень фактора VIII для розрахунку доз і частот= 080; повторних інфузій. Окремі пацієнти можуть відр= 10;знятися у своїй реакції на фактор VIII, дос= ягаючи різних рівнів відновленнn= 3; in vivo та демонструюm= 5;и різні періоди нап= 10;ввиведення. Пацієнтам і = 79; недостатньl= 6;ю або надлишк = 86;вою масою тіла може бути потрібне коригуваннn= 3; дози залежн = 86; від маси тіла. У разі великих хірургічниm= 3; втручань особливо ва = 78;ливим є точний моніторинг замісної те = 88;апії за допомого= 02; коагуляційl= 5;іх тестів (на активність фактора VIII).

Нео = 73;хідно стежити за появою інгібітора фактора VIII, диk= 4;. також розді = 83; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Важ = 83;иво розрахуватl= 0; дозу, використовm= 1;ючи вказану кількість М = 54; FVIII:RCo.

Доз = 91;вання і триваліст= 00; замісної терапії зал = 77;жать від ступеня недостатноl= 9;ті фактора VIII, локалізаціo= 1; та інтенсивноl= 9;ті кровотечі, а також клінічного стану хворого.

Кіл= 00;кість фактора VIII виражають у міжнародниm= 3; одиницях (МО), що розраховуюm= 0;ься відповідно до поточног = 86; міжнародноk= 5;о стандарту ВООЗ препар = 72;тів, що містять фактор коагуляції = 82;рові VІІІ. Активні&#= 1089;ть фактора VIII в плазмі кров= 10; виражаєтьсn= 3; або у відсотках (в= 110;дповідно до нормальн = 86;ї плазми кров= 10; людини), або переважно в МО (відповід= 085;о до міжнарод = 85;ого стандарту фактора VIII в плазмі крові).

1 МО активності фактора VIII еквівалентl= 5;а кількості фактора VIII в 1 мл нормальної плазми людини.

Лікування = 085;а вимогу

Нео = 73;хідна доза фактор = 72; VIІІ розраховуєm= 0;ься на основі емпіричногl= 6; досвіду, згідно з яки= 084; 1 МО фактора VІІІ на 1 кг маси тіла підвищує активність фактора VІІІ у плазмі приблизно н = 72; 2 % (2 МО/дл) від нормальної активності. Необхідна доза розраховуєm= 0;ься за такою фор= 084;улою:

Нео = 73;хідна кількість одиниць =3D маса тіла [кг] = × бажане підвищення фактора VIII [% або МО/дл] × 0,5.

Для визначення кількості і частоти введення слід орієнтуватl= 0;ся на клінічну ефективнісm= 0;ь у кожному ін= 076;ивідуально&= #1084;у випадку.

У разі виникнення = 85;ижчезазнач&#= 1077;них геморагічнl= 0;х явищ активн= 10;сть фактора VІІІ за відповід = 85;ий період не повинна бут = 80; нижча рівня активності плазми (у % від нормальногl= 6; рівня або в МО/дл).

Нав = 77;дену нижче таблицю 1 можна використовm= 1;вати для визначення дозування при кровотечах та хірургічниm= 3; втручаннях.<= /p>

Таблиця 1

Т&#= 1080;п кровотечі / тип хірургічно= 075;о втручання

Н&#= 1077;обхідний рівень фактора VIII (% або МО/дл)

Ч&#= 1072;стота введення (год) / тривалість лікування (дні)

Кро= ;вотеча

Ранній гемартроз, м&= #8217;язова або ротова кровотеча

20–= 40

Пов&#= 1090;орна інфузія кожні 12–24 год.
При&#= 1085;аймні 1 день, поки нk= 7; буде зупинена кровотеча (за больовими відчуттями) або поки не в= ідбудеться загоєння.

Більш обширний ге&#= 1084;артроз, м’язова кровотеча або гематом&#= 1072;

30–= 60

Пов&#= 1090;орна інфузія кожні 12–24 год= ;. Протягом 3–4 &= #1076;нів або довше, до зникнення болю і відновленн= 103; рухливості. <= /p>

Кровоте= 095;і, що становлять загрозу для життя

60–= 100

Пов&#= 1090;орна інфузія кожні 8–24 год, до зникнення загрози жит&#= 1090;ю.

Хірургі= чні втручання

Незначн= 110;, включаючи видалення зуба

30–= 60

Кож&#= 1085;і 24 год. Не менше 1 доби, до одужання.<= /p>

Суттєві

80–= 100 (до і після оп= ;ерації)

Пов&#= 1090;орна інфузія кож&#= 1085;і 8–24 год, до адекватног= 086; загоєння рани. Потім 7 днів терапії для підтриманн= 103; активності фактора VIII на рівні 30–60 % (МО/дл).

Профілакт = 80;ка

Для тривалого профілактиm= 5;ного лікування тяжкої форм = 80; гемофілії А рекомендовk= 2;но дозування 20–40= МО фактора VIII на = 1 кг маси тіла кожні 2–3 дні. &= #1030;ноді, особливо пр = 80; лікуванні молодих пацієнтів, може виникнути потреба скоротити інтервали між введеннями або збільшити дозу.

Діти

Нем = 72;є даних клінічних досліджень щодо дозува = 85;ня препарату Гемате^®П для дітей.

<= /p>
Інструl= 2;ція для приготуванl= 5;я препарату п = 77;ред застосуванl= 5;ям

Загал= 00;ні інструкції=

= ·= ;      =             &nb= sp;           Розчин має бути прозорим аб = 86; дещо опалес = 94;ентним. Після фільтрації/ = 79;абору (див. нижче) відновлениl= 1; препарат необхідно візуально перевірити на наявніст= 00; механічних включень та зміну забар = 74;лення перед його введенням. Навіть якщо рекомендацo= 0;ї щодо провед = 77;ння процедури відновленнn= 3; точно дотримуютьl= 9;я, нерідко залишаєтьсn= 3; кілька пластівчасm= 0;их часток або в= 082;лючень. Фільтр, що входить до складу пристрою дл= 03; додавання розчинника &laq= uo;Mix-2Vial^тм 20/20», повністю видаляє ці частки. Фільтрація не впливає н= 072; розрахунок дозування. Н= 077; можна викор = 80;стовувати каламутний розчин або розчин, який все ще місти= 090;ь пластівчасm= 0;і частки або м= 077;ханічні включення п= 10;сля фільтрації.

= ·= ;      =             &nb= sp;           Віднов&#= 1083;ення розчину та його забір повинні проводитисn= 3; в асептични = 93; умовах.

Відно = 74;лення

Доведіт= 00; розчинник д = 86; кімнатної температурl= 0;. Зніміть ковпачки з флаконів з препаратом = 10; розчинникоl= 4;, пробки слід = 086;бробити антисептичl= 5;им розчином і дати висохнути п = 77;ред відкриттям упаковки із вбудованим фільтром «Mix-2Via= l^тм 20/20».

1

1. Відкрити бл&#= 1110;стерну упаковку «Mix-2V= ial^тм 20/20», знявши верхні= 081; шар. Не виймати «Mix-2Vialтм 20/20» із блістерної упаковки!

2

2. Розмістити флакон з розчиннико= 084; на рівну чисту поверхню і міцно тримати фла&#= 1082;он. Взяти «Mix-2Vial^тм=
; 20/20» разом із блістерною упаковкою і гострим стр&#= 1080;жнем синьої частини адаптера проткнути прямо вниз пробку флакона з розчиннико= 084;.

3

3. Обережно зняти блістерну упаковку з п&= #1088;истрою для додавання розчинника &l= aquo;Mix-2Vial^тм 20/20», тримаючи його за край і тягнучи вертикальl= 5;о вгору. Переконати= 089;я, що знято лише тільки блістерну упаковку, а не витягнутий сам пристрі&#= 1081; «Mix-2Vial^тм 20/20».

4

4. Помістити флакон з препаратом на рівну тверду поверхню. Перевернут= 080; флакон з розчиннико= 084; з приєднаним до нього при&= #1089;троєм «Mix-2Vial^тм 20/20», потім гострим стрижнем про&#= 1079;орої частини адаптера проткнути прямо вниз пробку флакона з препаратом. Розчинник автоматичн= 086; перемістит= 100;ся до флакона з препаратом.

5

5. Однією рукою тримати пристрій «Mix-2V= ial^тм 20/20» з боку флакона з препаратом, а іншою – з боку флакона з розчиннико= 084; і, обережно повертаючи, роз’єднати набір на дві частини, щоб уникнути надмірного утворення піни під час розчинення препарату. Відкласти убік флакон з розчиннико= 084; з приєднаним синім адапт&#= 1077;ром «Mix-2Vial^тм 20/20».

6

6. Обережно обертати круговими рухами флак&#= 1086;н з препаратом з приєднаним прозорим адаптером, поки речовина не розчинитьс= 103; повністю. Не струшувати.

7

7. Втягнути повітря в порожній стерильний шприц. Тримаючи флакон з препаратом вертикальн= 086;, приєднати шприц до наконечник= 072; Luer пристрою «M= ix-2Vial^тм 20/20». Ввести повітря всередину флакона з препаратом.

Забір та відʼєднаl= 5;ня

8

8. Тримаючи поршень шприца натиснутим, перевернут= 080; систему догори дном і втягнути розчин у шприц, повільно відтягуючи поршень наз&#= 1072;д.

9

9. Тепер, коли розчин набраний у шприц, міцно = тримати циліндр шприца (поршень шприца має бути спрямовани= 081; униз) і від’єднати прозорий адаптер «Mix-2Vialтм 20/20» від шприца.

Для ін’єкцій препарату Гемате^®П р&= #1077;комендуєть= ;ся використовm= 1;вати одноразові пластикові шприци, оскільки розчини цьо = 75;о типу можуть прилипати д = 86; стінок ціль = 85;оскляних шприців.

Повільно ввести розчин внутрішньоk= 4;енно (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»), зве&= #1088;таючи увагу на те, щоб у шприц з препаратом не потрапил = 72; кров.

Будь-який невикористk= 2;ний препарат аб = 86; відходи слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до національнl= 0;х вимог.

Діти.<= /b>

Пре = 87;арат застосовуюm= 0;ь відповідно до рекоменд = 72;цій, зазначених = 91; розділі «Спосіб зас = 90;осування та дози».

= ;

П= 077;редозуванн&= #1103;.

i= 5;ро симптоми передозуваl= 5;ня VWF та FVIII не повідомлялl= 6;ся. Однак ризик тромбозу не можна виклю = 95;ити у разі надзвичайнl= 6; високої доз = 80;, особливо препаратів VWF, що містять FVIII, = 079; високим вмі = 89;том FVIII.

Побіч = 85;і реакції.

i= 3;аведені нижче побічні реакції від = 86;мі з досвіду післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я.

Виснов= 082;и профілю безпеки

Під час лікування препаратом = 43;емате^®П у доросли = 93; і підлітків можуть виникнути т = 72;кі побічні реакції: гіп= 077;рчутливіст&= #1100; або алергічні реакції, тро= 084;боемболічн&= #1110; ускладненнn= 3; та пірексія. Крім того, у пацієнтів можуть з’явитися інгібітори = ;FVIII та VWF.

Зведена таблиця побічних реакцій

Таблицю 2 складено відповідно до класифікацo= 0;ї системам органів за MedDRA.
Категорo= 0;ї частоти визначалисn= 3; згідно з так= 080;ми критеріями: = 076;уже часто (≥ 1/10); часто (від ≥&nbs= p;1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/1= 0 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних).

Т&= #1072;блиця 2

Систе&#= 1084;а органів

Побіч&#= 1085;а реакція

Часто&#= 1090;а

i= 5;орушення з боку крові та лімфатично= 111; системи

h= 3;іперволемі= 103;

h= 3;емоліз

g= 0;нгібування VWF

g= 0;нгібування FVIII

= 063;астота невідома

= 063;астота невідома

= 044;уже рідко

= 053;ечасто (PTP)*

= 044;уже часто (PUP)*

h= 7;агальні розлади та порушення в місці введе&#= 1085;ня

i= 1;ихоманка

=

= 044;уже рідко

i= 5;орушення з боку імунної системи

h= 3;іперчутлив= 110;сть (алергічні реакції)

= 044;уже рідко

i= 5;орушення з боку судин<= span style=3D'mso-no-proof:yes'>

i= 8;ромбоз

i= 8;ромбоембол= 110;чні ускладненн= 103;

= 044;уже рідко

= 044;уже рідко

* = 063;астоту визначено н = 72; основі досліджень = 79; усіма препаратамl= 0; FVIII, в які включали па = 94;ієнтів з тяжкою гемофілією = ;A.

PTP – пацієнти, як= 110; раніше отримували лікування.

PUP – пацієнти, як= 110; раніше не отримували лікування.

Опи= с деяких побічних реакцій

Пору= шення з боку крові та лімфатичноo= 1; системи

Коли необхідні дуже великі або часто повторюванo= 0; дози або кол= 080; наявні інгібітори, або коли залучаєтьсn= 3; до- та післяо&#= 1087;ераційний догляд, стан &#= 1091;сіх пацієнтів слід контролюваm= 0;и щодо ознак гіперволемo= 0;ї. Крім того, ст&#= 1072;н пацієнтів з групами крові А, В і АВ слід конт= 088;олювати щодо ознак внутрішньоl= 9;удинного гемолізу та/= 072;бо зниження показників гематокритm= 1;.

Загал= 100;ні розлади та порушення в місці введе = 85;ня

Дуже рідко спостерігаl= 3;ася лихоманка.

По= рушення з боку імунної системи

Гіперчуm= 0;ливість або алергічні реакції (які можуть включати ангіоневроm= 0;ичний набряк, відчуття печіння і поколюваннn= 3; у місці інфузії, озноб, почервонінl= 5;я, генералізоk= 4;ану кропив’янкm= 1;, головний біль, висип, гіпотензію, млявість, нудоту, неспокій, тахікардію, стиснення в грудях, відчуття пощипуваннn= 3;, блювання, хрипи) спостерігаl= 3;ися дуже рідко; в деяких випадках во = 85;и можуть прогресуваm= 0;и до тяжкої анафілаксіo= 1; (включно з шоком).

j= 1;вороба Віллебрандk= 2;

Пору= шення з боку крові та лімфатичноo= 1; системи.

У пацієнті = 74; з VWF, особливо m= 1; пацієнтів з VWD= 3 типу, можуть дуже рідко вироблятисn= 3; нейтралізуn= 2;чі антитіла (інгібітори) до VWF. Якщо такo= 0; інгібітори з’являютьсn= 3;, стан буде пр= 086;являтися неадекватнl= 6;ю клінічною відповіддю. Такі антитіла викликають преципітацo= 0;ю і можуть з’являтися одночасно з анафілактиm= 5;ними реакціями. Тому пацієнтів, у яких виникл = 72; анафілактиm= 5;на реакція, слі= 076; обстежити н = 72; наявність інгібітора.

У всіх таки= 093; випадках рекомендуєm= 0;ься звертатися до спеціалізоk= 4;аних центрів з гемофілії.

Пору= шення з боку судин

Дуже рідко існує ризик тромботичнl= 0;х/тромбоемб&#= 1086;лічних ускладнень (включно з емболією легеневої артерії).

У пацієнті = 74;, які отримують препарати VWF, у плазмі кров= 10; спостерігаn= 8;ться високий рів = 77;нь FVIII:C, що може підвищити ризик тромботичнl= 0;х ускладнень (див. також розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Гемофілія = 040;

Пору&#= 1096;ення з боку крові та лімфатичноo= 1; системи

У пацієнтів з гемофілією = ;А, які лікуються ф = 72;ктором VIII, у тому числі препаратом Гемате^®П, можливий розвиток нейтралізуn= 2;чих антитіл (інгібіторі = 74;). Якщо такі інгібітори з’являютьсn= 3;, стан може пр= 086;являтися неадекватнl= 6;ю клінічною відповіддю. = 059; таких випадках рекомендуєm= 0;ься звертатися до спеціалізоk= 4;аних центрів з гемофілії.

З питань безпеки щод = 86; збудників інфекції ди = 74;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Діти

Очікується, що частота, тип та тяжкість по = 73;ічних реакцій у дітей є подібними д = 86; реакцій у до= 088;ослих.

Повідомлен= ня про побічні реакції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосуванl= 5;і цього лікар = 89;ького засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua/.

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

Була продемонстl= 8;ована хімічна та фізична стабільнісm= 0;ь відновленоk= 5;о препарату протягом 8 годин при температурo= 0; 25 °C. З мікробіо= логічної точки зору т= 072; оскільки лікарський засіб не містить консервантo= 0;в, відновлениl= 1; розчин слід застосовувk= 2;ти негайно. Якщ= 086; препарат не був застосованl= 0;й одразу, час його зберігання = 87;ри кімнатній температурo= 0; не повинен перевищуваm= 0;и 8 годин.

Якщо препарат було перенесено = 74; шприц, слід використатl= 0; його негайн = 86;.

Умови зберігання.

Зберігати при температурo= 0; не вище 25 ºС. Не заморожуваm= 0;и. Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці. Зб= 077;рігати в недоступноl= 4;у для дітей місці.

Несумісні= 089;ть.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з = 110;ншими лікарськимl= 0; засобами, ре= 095;овинами для розведення = 90;а розчинникаl= 4;и, окрім води для ін’єкці = 81;, яка додається в комплекті.

Упаковка.

По 1 = 092;лакону з порошком у комплекті з 1&n= bsp;флаконом з розчинникоl= 4; (вода для ін’єкцій) та 1 пристроєм для додавання розчинника = 79; вбудованим = 92;ільтром 15 мкм («Mix-2Vial^тм 20/20») та 1 картонною упаковкою з набором для внутрішньоk= 4;енного введення (1 одноразов = 80;й шприц, 1 голка-мете = 83;ик, 2 дезінфікуn= 2;чі серветки в індивідуалn= 0;них герметичниm= 3; упаковках т = 72; 1 нестерильl= 5;ий лейкопластl= 0;р) у картонній коробці.

Категорія відпуску.
За рецептом.

<= /p>
Вир&= #1086;бник.

ЦСЛ Берінг ГмбХ.=

CSL Behring GmbH.

<= /p>
Міс&= #1094;езнаходжен= ;ня виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Еміль-фон-Б&#= 1077;рінг-Штрасс= ;е 76, 35041 Марбург, Німеччина.

Emil-von-Behring-Stras= se 76, Marburg, 35041, Germany.

<= o:p>

Т&#= 1080;п кровотечі / тип хірургічно= 075;о втручання	Н&#= 1077;обхідний рівень фактора VIII (% або МО/дл)	Ч&#= 1072;стота введення (год) / тривалість лікування (дні)
Кро= ;вотеча
Ранній гемартроз, м&= #8217;язова або ротова кровотеча	20–= 40	Пов&#= 1090;орна інфузія кожні 12–24 год. При&#= 1085;аймні 1 день, поки нk= 7; буде зупинена кровотеча (за больовими відчуттями) або поки не в= ідбудеться загоєння.
Більш обширний ге&#= 1084;артроз, м’язова кровотеча або гематом&#= 1072;	30–= 60	Пов&#= 1090;орна інфузія кожні 12–24 год= ;. Протягом 3–4 &= #1076;нів або довше, до зникнення болю і відновленн= 103; рухливості. <= /p>
Кровоте= 095;і, що становлять загрозу для життя	60–= 100	Пов&#= 1090;орна інфузія кожні 8–24 год, до зникнення загрози жит&#= 1090;ю.
Хірургі= чні втручання
Незначн= 110;, включаючи видалення зуба	30–= 60	Кож&#= 1085;і 24 год. Не менше 1 доби, до одужання.<= /p>
Суттєві	80–= 100 (до і після оп= ;ерації)	Пов&#= 1090;орна інфузія кож&#= 1085;і 8–24 год, до адекватног= 086; загоєння рани. Потім 7 днів терапії для підтриманн= 103; активності фактора VIII на рівні 30–60 % (МО/дл).

1	1. Відкрити бл&#= 1110;стерну упаковку «Mix-2V= ial^тм 20/20», знявши верхні= 081; шар. Не виймати «Mix-2Vialтм 20/20» із блістерної упаковки!
2	2. Розмістити флакон з розчиннико= 084; на рівну чисту поверхню і міцно тримати фла&#= 1082;он. Взяти «Mix-2Vial^тм= ; 20/20» разом із блістерною упаковкою і гострим стр&#= 1080;жнем синьої частини адаптера проткнути прямо вниз пробку флакона з розчиннико= 084;.
3	3. Обережно зняти блістерну упаковку з п&= #1088;истрою для додавання розчинника &l= aquo;Mix-2Vial^тм 20/20», тримаючи його за край і тягнучи вертикальl= 5;о вгору. Переконати= 089;я, що знято лише тільки блістерну упаковку, а не витягнутий сам пристрі&#= 1081; «Mix-2Vial^тм 20/20».
4	4. Помістити флакон з препаратом на рівну тверду поверхню. Перевернут= 080; флакон з розчиннико= 084; з приєднаним до нього при&= #1089;троєм «Mix-2Vial^тм 20/20», потім гострим стрижнем про&#= 1079;орої частини адаптера проткнути прямо вниз пробку флакона з препаратом. Розчинник автоматичн= 086; перемістит= 100;ся до флакона з препаратом.
5	5. Однією рукою тримати пристрій «Mix-2V= ial^тм 20/20» з боку флакона з препаратом, а іншою – з боку флакона з розчиннико= 084; і, обережно повертаючи, роз’єднати набір на дві частини, щоб уникнути надмірного утворення піни під час розчинення препарату. Відкласти убік флакон з розчиннико= 084; з приєднаним синім адапт&#= 1077;ром «Mix-2Vial^тм 20/20».
6	6. Обережно обертати круговими рухами флак&#= 1086;н з препаратом з приєднаним прозорим адаптером, поки речовина не розчинитьс= 103; повністю. Не струшувати.
7	7. Втягнути повітря в порожній стерильний шприц. Тримаючи флакон з препаратом вертикальн= 086;, приєднати шприц до наконечник= 072; Luer пристрою «M= ix-2Vial^тм 20/20». Ввести повітря всередину флакона з препаратом.

Систе&#= 1084;а органів	Побіч&#= 1085;а реакція	Часто&#= 1090;а
i= 5;орушення з боку крові та лімфатично= 111; системи	h= 3;іперволемі= 103; h= 3;емоліз g= 0;нгібування VWF g= 0;нгібування FVIII	= 063;астота невідома = 063;астота невідома = 044;уже рідко = 053;ечасто (PTP)* = 044;уже часто (PUP)*
h= 7;агальні розлади та порушення в місці введе&#= 1085;ня	i= 1;ихоманка =	= 044;уже рідко
i= 5;орушення з боку імунної системи	h= 3;іперчутлив= 110;сть (алергічні реакції)	= 044;уже рідко
i= 5;орушення з боку судин<= span style=3D'mso-no-proof:yes'>	i= 8;ромбоз i= 8;ромбоембол= 110;чні ускладненн= 103;	= 044;уже рідко = 044;уже рідко