ІНСТ&#= 1056;УКЦІЯ

= для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

РАНК&#= 1040;РД

С&= #1082;лад:

діюча речови&= #1085;а: ранолазин / ranolazine;=

1 таблетка про&= #1083;онгованої дії містить ран&= #1086;лазину 500 мг;

допомі&#= 1078;ні речовини: целюлоза мікрокристk= 2;лічна PН, сополімер метакриловl= 0;й кислоти-ети = 83;акрилату (1:1) (натрію лаурилсульm= 2;ат, полісорбат 80), гіпромелозk= 2; E 5, натрію гідроксид, магнію стеарат, Opadry II 32G570000 Бежевий (гіпромелоз = 72;, 2910/E 464, лактоза, моногідрат, титану діоксид (E 171), поліетиленk= 5;ліколь (макрогол) MW 3350 (E 1521), триацетин, оксид заліз = 72; жовтий (Е 172), оксид заліз = 72; червоний (Е 172).

1 таблетка про&= #1083;онгованої дії містить ран&= #1086;лазину 750 мг<= /u>;

допомі&#= 1078;ні речовини: целюло&#= 1079;а мікрокристk= 2;лічна PН, сополімер метакриловl= 0;й кислоти-ети = 83;акрилату (1:1) (натрію лаурилсульm= 2;ат, полісорбат 80), гіпромелозk= 2; E5, натрію гідроксид, магнію стеарат, Opadry II 32K510098 Зелений (гіпромелоз = 72;, 2910/E 464, лактоза, моногідрат, = 090;итану діоксид (E 171), триацетин, FD&C синій #1/діама&= #1085;товий синій FCF Алюмінієвиl= 1; лак 3-5% (E 133), FD&C Жовтий #5/Тарт&= #1088;азин Алюмінієвиl= 1; лак 15-17 % (E 102).

Лікарс= 00;ка m= 2;орма. i= 8;аблетки про&= #1083;онгованої k= 6;ії.

Основнo= 0; фізико-= хімічні властивост= 110;:

таб&= #1083;етки по 500 мг: св= 10;тло-помаран&= #1095;евого кольору, овальної фо = 88;ми, приблизно =

16,5 × 8,1 мм, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «HI1» на одному боці й без тиснення на іншому;

таб&= #1083;етки по 750 мг: блідо-зелен= ого кольору, овальної форми, прибл= 080;зно 19,1 × 9,3 мм, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «HI4» на одному боці й без тиснення на іншому.

Фармак = 86;терапевтич&#= 1085;а k= 5;рупа. g= 0;нші l= 2;ардіологіч= 085;і засоби. Ранолазин.

Код А = 58;Х С01Е B18.

Фармако = 83;огічні k= 4;ластивості

Фарl= 4;акодинамік= 072;

Механі = 79;м дії

Механізм дії ранолазину значною мірою залиш = 72;ється невідомим. Ранолазин може мати пе= 074;ну антиангінаl= 3;ьну дію шляхом пригніченнn= 3; пізнього потоку іоні = 74; натрію у клітини міокарда. Це зменшує внутрішньоl= 2;літинне накопиченнn= 3; натрію і, як наслідок, зменшує надлишок внутрішньоl= 2;літинних іонів кальцію. Ранолазин, завдяки сво= 11;й властивостo= 0; знижати пізній поті = 82; іонів натрі= 02;, зменшує внутрішньоl= 2;літинний іонний дисбаланс під час ішемії. Таке зменшення надлишку внутрішньоl= 2;літинного кальцію сприяє розслабленl= 5;ю міокарда і, т&#= 1072;ким чином, зменшує діастолічнm= 1; напруження лівого шлуночка. Клінічні докази галь = 84;ування пізнього натрієвого потоку рано = 83;азином проявлялисn= 3; значним скороченняl= 4; інтервалу QTc та покращенняl= 4; діастолічнl= 6;ї релаксації, що було виявлено пі = 76; час відкритого = 76;ослідження з участю 5 пацієнтів і = 79; синдромом подовженогl= 6; інтервалу QT (пацієнти із &#= 1089;индромом LQT3, у яких є мутація ген = 72; SCN5A ΔKPQ). Ці ефекти препарату н = 77; залежать ві = 76; зміни часто = 90;и серцевих скорочень, артеріальнl= 6;го тиску або ві= 076; розширення кровоносниm= 3; судин.

Фармак = 86;динамічна k= 6;ія

Вплив н&= #1072; гемодинаміl= 2;у: проведені дослідженнn= 3; показали мінімальне зниження середньої частоти серцевих ск = 86;рочень (< 2 ударів за хвилину) та середнього систолічноk= 5;о артеріальнl= 6;го тиску (< 3 мм рт. = ст.) спостерігаl= 3;ося у пацієнтів, які застосо = 74;ували ранолазин я = 82; окремо, так і в комбінаці= 11; з іншими антиангінаl= 3;ьними лікарськимl= 0; засобами.=

Ефекти, що виявляютьсn= 3; при електрокарk= 6;іографії (ЕКГ)

У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли ранолазин, с= 087;остерігало&= #1089;я подовження інтервалу QTс, що залежало від дози та к&#= 1086;нцентрації у плазмі крові (приблизно 6 мс при застосуванl= 5;і 1000 мг

2 рази на добу), зниження амплітуди зубця Т та, у деяких випа = 76;ках, двогорбі зубці Т. Вважається, що цей вплив ранолазину на характерисm= 0;ики ЕКГ є резуль= 090;атом пригніченнn= 3; швидкого ректифікацo= 0;йного калієвого потоку, що подовжує потенціал дії шлуночків, а також пригніченнn= 3; пізнього натрієвого потоку, що скорочує потенціал дії шлуночків. Популяційнl= 0;й аналіз об’єднаних даних, отриманих у 1308 пацієнтів і здорових добровольцo= 0;в, показав сер = 77;днє подовження QTс щодо базового рівня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазину = 91; плазмі кров= 10;. Це значення відповідає даним, отриманим у процесі опорних клінічних д = 86;сліджень, згідно з якими середні зміни QTcF порів= ;няно з початкови = 84; рівнем (корекція за &#= 1092;ормулою Фрідерічія) після застосуванl= 5;я дози 500 мг та 750 мг 2 рази на добу станов = 80;ли відповідно 1,9 мс і 4,9 мс. Нахи = 83; прямої був в= 080;щим у пацієнтів із клінічно = 079;начущим порушенням функції печінки.

Під час великого дослідженнn= 3; (MERLIN-TIMI 36), в якому пр= ;иймали участь 6560 пацієнтів і = 79; ГКС без елев= 072;ції сегмента ST, не було виявлено різниці між ранолазиноl= 4; та плацебо щодо ризику = 083;етальності з усіх причи= 085; (відносний ризик при за= 089;тосуванні ранолазину порівняно з плацебо становив 0,99), раптової серцевої смерті (відн= 086;сний ризик при застосуванl= 5;і ранолазину порівняно з плацебо становив 0,87) або частоти виникнення зареєстровk= 2;них симптоматиm= 5;них аритмій (3,0 % порівняно з 3,1= %).

Під час дослідженнn= 3; MERLIN-TIMI 36 у 3162 пацієнтів, які застосо = 74;ували ранолазин у рамках семи = 76;енного Холтерівсьl= 2;ого спостережеl= 5;ня, не було зафіксованl= 6; жодних проаритмічl= 5;их ефектів. У пацієнтів, які отримували ранолазин (80 %), була зафіксованk= 2; значущо менша частота вин = 80;кнення аритмій порівняно з тими, хто отр&#= 1080;мував плацебо

(87 %), включаючи шлуночкову тахікардію X= 05; 8 ударів (5 % проти 8 %).

Клініч&#= 1085;а ефективнісm= 0;ь та безпека=

Клініч&#= 1085;і дослідженнn= 3; продемонстl= 8;ували ефективнісm= 0;ь і безпеку ранолазину при застосу = 74;анні його у якост= 110; монотерапіo= 1; при хронічн= 10;й стенокардіo= 1;, а також при застосуванl= 5;і у разі отримання недостатньl= 6;ї клінічної відповіді н = 72; терапію іншими лікарськимl= 0; засобами, що призначені для лікуван = 85;я стенокардіo= 1;.

Під час ключового дослідженнn= 3; CARISA ранолазин додавали до терапії атенололом = 91; дозі

50 мг 1 раз на добу, амлодипіноl= 4; 5 мг 1 раз на добу або дилтіаземоl= 4; 180 мг 1 раз на добу. 823 пацієнта (23 % жінок) були рандомізовk= 2;ні для отримання 12-т&= #1080;жневого лікування ранолазиноl= 4; по 750 мг 2 рази н= 072; добу, 1000 мг 2 рази на добу або плацебо. Ранолазин продемонстl= 8;ував більшу ефективнісm= 0;ь, ніж плацебо, у подовженн= 10; часу переносимоk= 5;о фізичного навантаженl= 5;я протягом 12 тижнів в обо= 093; досліджуваl= 5;их дозах при застосуванl= 5;і в якості додаткової терапії. Однак різниці у тривалості переносимоk= 5;о фізичного навантаженl= 5;я між двома дозами не було (24 секунди порівняно з плацебо; p ≤ 0,03).

Застос&#= 1091;вання ранолазину призвело до значного зменшення кількості нападів стенокардіo= 1; на тиждень т= 072; зменшило споживання = 85;ітрогліцер&#= 1080;ну короткої ді= 11; порівняно з = 090;акими при прийомі плацебо. Толерантніl= 9;ть до ранолазину під час лікування н = 77; розвиваласn= 3;, а після різкого припинення терапії не спостерігаl= 3;ося повторного збільшення кількості нападів стенокардіo= 1;. Покращення тривалості фізичного навантаженl= 5;я у жінок становило п = 88;иблизно 33 % від покращення = 91; чоловіків при застосуванl= 5;і дози 1000 мг 2 раз= 080; на добу. Однак і у чоловіків, і у жінок спостерігаl= 3;ося подібне зниження частоти нападів стенокардіo= 1; та застосуванl= 5;я нітрогліцеl= 8;ину. З огляду на залежність побічних ефектів від дози та на подібну ефективнісm= 0;ь при признач = 77;нні доз 750 мг та 1000 мг= 2 рази на добу, рекомендовk= 2;на максимальнk= 2; доза становить 750 мг 2 рази на до= бу.

У другому дослідженнo= 0; ERICA ранолазин додали до лікування амлодипіноl= 4; у дозі 10 мг один раз на добу (максимальн = 72; рекомендовk= 2;на доза). 565 пацієнтів були рандом= 10;зовані для отримання початкової дози ранола = 79;ину 500 мг 2 рази на добу або плацебо про = 90;ягом 1 тижня, а потім у дозі 10= 00 мг 2 рази на добу або плацебо протягом 6 тижнів додатково д = 86; одночасногl= 6; лікування амлодипіноl= 4; у дозі 10 мг 1 ра = 79; на добу. Крім того, 45 % досліджуваl= 5;их учасників також отримували нітрати тривалої ді= 11;.

Застос&#= 1091;вання ранолазину призвело до значного зменшення кількості нападів стенокардіo= 1; на тиждень (р = =3D 0,028) та зменшил = 86; споживання нітрогліцеl= 8;ину короткої ді= 11; (р =3D 0,014) порівнян= ;о з такими при прийомі плацебо. Як середня кількість нападів стенокардіo= 1;, так і кількі= 089;ть прийнятих таблеток нітрогліцеl= 8;ину зменшилася приблизно н = 72; 1 таблетку на тиждень.

В основному дослідженнo= 0; з підбору дози MARISA ранол = 72;зин застосовувk= 2;ли в якості монотерапіo= 1;. 191 пацієнт був рандомізовk= 2;ний для лікуван = 85;я ранолазиноl= 4; 500 мг 2 рази на д= 086;бу, 1000 мг 2 рази на д&#= 1086;бу, 1500 мг 2 рази на д&#= 1086;бу та відповідниl= 4; плацебо протягом =

1 тижня за перехресноn= 2; схемою. Ранолазин продемострm= 1;вав значущу перевагу порівняно з плацебо при подовженні часу переносимоk= 5;о фізичного навантаженl= 5;я, часу до нападу стенокардіo= 1; та часу до появи депресії сегмента ST на 1 мм для всіх досліджуваl= 5;их доз, при цьом&#= 1091; спостерігаl= 3;ася залежність «доза-відпо = 74;ідь». Збільшення тривалості фізичного н = 72;вантаження було статистичнl= 6; значущим по = 88;івняно з плацебо дл= 103; всіх трьох доз ранолаз = 80;ну від 24 секунд при прийомі 500 мг 2 рази на до= бу до 46 секунд при прийомі

1500 мг 2 раз&= #1080; на добу, що свідчить пр = 86; залежність від дози. У цьому дослідженнo= 0; тривалість фізичного навантаженl= 5;я була найбільшою = 91; групі прийо = 84;у дози 1500 мг; однак при цьому спостерігаl= 3;ося непропорціl= 1;не посилення побічних ефектів, том= 091; доза 1500 мг у подальшому не досліджуваl= 3;ась.

Під час великого дослідженнn= 3; з жорсткими = 082;інцевими точками (MERLIN-TIMI 36), у= часть у якому приймали 6560 пацієнтів з ГКС без елев= 072;ції сегмента ST, не було виявлено різниці між ранолазиноl= 4; та плацебо щод = 86; ризику лета = 83;ьності з усіх причи= 085; (співвіднош = 77;ння ризику при застосуванl= 5;і ранолазину до ризику пр= 080; застосуванl= 5;і плацебо становило 0,99), раптового л = 77;тального наслідку у зв’язку з серцевими захворюванl= 5;ями (співвіднош = 77;ння ризику при застосуванl= 5;і ранолазину до ризику пр= 080; застосуванl= 5;і плацебо становило 0,87) або частоти виникнення аритмій, симптоми як = 80;х були задокументl= 6;вані (3,0 % проти 3,1 %) при додаванні д = 86; стандартноo= 1; медикаментl= 6;зної терапії (включаючи бета-блокат = 86;ри, блокатори кальцієвих каналів, нітрати, антиагрегаl= 5;ти, лікарські засоби для зниження рівня ліпід= 10;в та інгібітори АПФ). Приблизно половина пацієнтів у дослідженнo= 0; MERLIN-TIMI 36 мали стен= 086;кардію в анамнезі. Результати показали, що &#= 1090;ривалість переносимоk= 5;о фізичного навантаженl= 5;я була на 31 секунду довшою у пацієнтів, які приймал = 80; ранолазин, порівняно з пацієнтами, які приймал = 80; плацебо (p =3D 0,002). Сіетлський опитувальнl= 0;к для хворих н= 072; стенокардіn= 2; показав значущий вплив ранолазину на деякі параметри, включаючи частоту нап = 72;дів стенокардіo= 1; (р < 0,001) порівняно з плацебо.

У контрольовk= 2;ні клінічні дослідженнn= 3; була включена лише невелика група пацієнтів, які не належать до європеоїднl= 6;ї раси, тому висновки щодо ефективносm= 0;і та безпеки з= 072;стосування лікарськогl= 6; засобу для цієї групи пацієнтів н = 77; можуть бути зроблені.=

У фазі 3 подвійного сліпого плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; (RIVER-PCI) з участю 2604 пацієнтів віком ≥18 років з хронічною стенокардіn= 8;ю в анамнезі т= 072; незавершенl= 6;ю реваскулярl= 0;зацією після черезшкірнl= 6;го коронарногl= 6; втручання (ЧКВ) пацієнтам підвищувалl= 0; дозу до 1000 мг 2 рази на добу (доза не затв&#= 1077;рджена в чинній редакції ІМЗ). У первин&= #1085;ій складовій кінцевої точки (час до перших озна = 82; реваскулярl= 0;зації під впливом ішемії чи госпіталізk= 2;ції, що пов’язан = 72; з ішемією, яка не супроводжуk= 4;алась реваскулярl= 0;зацією) не було виявлено суттєвої різниці між групою, яка приймала ранолазин (26,2 %), та групою, як&#= 1072; приймала плацебо (28,3 %), співвідношk= 7;ння ризику 0,95, 95 % ДІ 0,82–1,10, p =3D 0,48. Ризик л= 077;тальності від усіх причин, лета= 083;ьного наслідку ві = 76; ССЗ або серйозних несприятлиk= 4;их серцево-суд = 80;нних явищ (МАСЕ) та госпіталізk= 2;ції з приводу серцевої недостатноl= 9;ті був подібни = 84; у всіх група= 093; лікування; однак про СС= 047; повідомлялl= 6;ся частіше у пацієнтів віком ≥ 75 рокі= в, які отримували ранолазин, порівняно з пацієнтами групи плаце = 73;о (17,0 % проти 11,3 % відповідно); крім того, спостерігаl= 3;ося чисельне збільшення = 83;етальності з усіх причи= 085; у пацієнтів віком ≥ 75 рокі= в (9,2 % проти 5,1 %, р =3D 0,074).<= /o:p>

Фармакl= 6;кінетика

Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я ранолазину пікові концентрацo= 0;ї у плазмі крові (Cmax) зазв = 80;чай спостерігаn= 2;ться між 2 і 6 годинами. Рівноважниl= 1; стан зазвичай досягаєтьсn= 3; протягом 3 днів після прийому препарату 2 рази на добу.

Всмокт&#= 1091;вання: середня абсолютна біодоступнo= 0;сть ранолазину після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я таблеток з негайним вивільненнn= 3;м становила 35-50 % = 079;і ступенем індивідуалn= 0;ної варіативноl= 9;ті. Дія ранолазину посилюєтьсn= 3; залежно від = 076;ози. Спостерігаl= 3;ося 2,5-3-кратне підвищення = 87;лощі під фармакокінk= 7;тичною кривою «кон = 94;ентрація-ча&= #1089;» (AUC) у рівноважноl= 4;у стані при зб= 110;льшенні дози з 500 мг до 1000 мг 2 рази на добу. У фарма&#= 1082;окінетично= му дослідженнo= 0; з участю здорових добровольцo= 0;в рівноважна концентрацo= 0;я Cmax становила в середньому приблизно 1770 (SD 10= 40) нг/мл, у рівноважноl= 4;у стані AUC0-12 становила в середньому 13700 (SD 8290) нг х год/мл після прийому доз = 80; 500 мг 2 рази на д= 086;бу. Вживання їж= 10; не впливає н= 072; швидкість т = 72; ступінь всмоктуванl= 5;я ранолазину.

Розпод&#= 1110;л: прибли&= #1079;но 62 % ранолазину зв'язується = 079; протеїнами плазми кров= 10;, переважно з альфа-1-кисли&#= 1084; глікопротеo= 1;ном і слабо з альбуміном. Середній об'= 108;м розподілу в рівноважноl= 4;у стані (Vss) становить близько 180 л.

Виведе&#= 1085;ня: ранола= зин виводиться переважно шляхом мета = 73;олізму. Менше 5 % дози виводиться = 91; незміненомm= 1; вигляді з се= 095;ею та калом. Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози 500 мг міченого радіоактивl= 5;им вуглецем [14C] ранолазину = 91; здорових добровольцo= 0;в 73 % радіоактивl= 5;ості визначаєтьl= 9;я в сечі та 25 % – у калі.

Клірен&#= 1089; ранолазину залежить ві = 76; дози і знижу= 108;ться при її підвищенні. Період напіввиведk= 7;ння становить приблизно 2-3 години післ= 03; внутрішньоk= 4;енного введення. Термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння у рівноважн = 86;му стані після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я ранолазину становить близько 7 годин через обмежену швидкість абсорбції.=

Біотра&#= 1085;сформація= : ранолазин зазнає швидкої та масштабної = 84;етаболізац&#= 1110;ї. У здорових молодих людей після одноразовоk= 5;о пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я 500 мг [14C]-ранолазину приблизно 13 % радіоактивl= 5;ості виявляєтьсn= 3; у плазмі крові. Велик= 072; кількість метаболітіk= 4; була виявлена у п= 083;азмі крові людин = 80; (47 метаболітіk= 4;), сечі (> 100 метаб&= #1086;літів) та калі

(25 метаболітіk= 4;). Було виявлено 14 основних шл= 03;хів, серед яких О-деметилюв = 72;ння та

N-деалкі= лування є найважливіm= 6;ими. Дослідженнn= 3; in vitro з використанl= 5;ям мікросом печінки люд = 80;ни вказують на те, що ранолазин метаболізуn= 8;ться переважно з = 72; допомогою CYP3A4, = 072; також CYP2D6. При прийомі 500 мг 2 рази на добу у людей з недостатньl= 6;ю активністю CYP2= D6 (повільні метаболізаm= 0;ори, ПМ) показник AUC був на 62 % вищиl= 4;, ніж у людей з нормальною активністю CYP2= D6 (швидкі мета= 073;олізатори, ШМ). Відповідна різниця при = 079;астосуванн&= #1110; дози 1000 мг 2 раз= 080; на добу стан= 086;вила 25 %.

Особли&#= 1074;і групи пацієнтів<= /span>

Вплив різних факторів на фармакокінk= 7;тику ранолазину було оцінен = 86; у популяційнl= 6;му фармакокінk= 7;тичному дослідженнo= 0; з участю 928 пацієнтів з= 10; стенокардіn= 8;ю та здорових добровольцo= 0;в.

Вплив статі: стать не ма= 08; клінічно значущого впливу на фа= 088;макокінети&= #1095;ні параметри.=

Пацієн&#= 1090;и літнього віку: вік сам по собі не має клінічно значущого в = 87;ливу на фармакокінk= 7;тичні параметри. О= 076;нак у людей літн= 100;ого віку дія ранолазину може посилитися = 95;ерез вікове зниження функції нирок.

Маса тіла: порівняно з пацієнтам = 80; з масою тіла 70 кг, дія ранол&#= 1072;зину була приблизно в

1,4 раза активнішою = 91; пацієнтів з масою тіла 40 к= г.

ЗСН (застійна серцева недостатніl= 9;ть): при ЗСН III та IV класів за класифікацo= 0;єю NYHA призводить до підвищення концентрацo= 0;ї ранолазину = 91; плазмі кров= 10; приблизно в 1,3 раза.

Нирков&#= 1072; недостатніl= 9;ть: під час дослідженнn= 3;, в якому оцінювався вплив функції нирок на фармакокінk= 7;тику ранолазину, показник AUC ранолазину був в середн= 100;ому в 1,7-2 рази вищи = 84; у пацієнтів = 079; легкою, помірною та тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією ни = 88;ок. Спостерігаl= 3;ася значна індивідуалn= 0;на варіативніl= 9;ть AUC у пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю. AUC метаболітіk= 4; збільшуєтьl= 9;я при зниженн= 10; функції нирок. Показник AUC одного з фармакологo= 0;чно активних метаболітіk= 4; ранолазину був підвище = 85;им у 5 разів у пацієнтів з тяжкими пор = 91;шеннями функції нирок.

Під час популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу бул = 86; оцінено посилення дії ранолаз = 80;ну в 1,2 раза у пацієнтів з помірною ни = 88;ковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну 40 &= #1084;л/хв). У пацієнтів = 079; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну 10-30 мл/хв) було виявлено посилення дії в 1,3-1,8 раза.

Вплив діалізу на фармакокінk= 7;тику ранолазину не оцінювал = 80;.

Печінк&#= 1086;ва недостатніl= 9;ть: фармакокінk= 7;тику ранолазину було оцінен = 86; у пацієнтів = 079; печінковою недостатніl= 9;тю легкого або середнього ступеня тяжкості. Да= 085;і щодо пацієнтів з тяжкою печінковою = 85;едостатніс&#= 1090;ю відсутні. Величина AUC ранолазину не змінюваласn= 3; у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатноl= 9;ті, але збільшувалk= 2;ся в 1,8 раза у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатноl= 9;ті. Подовження інтервалу QT було більш вираженим у цих пацієнтів.=

Діти: фармакокінk= 7;тичні параметри ранолазину = 91; дітей (< 18 років) не вивчали.

Доклін= 10;чні k= 6;ані з безп&= #1077;ки

Побічн&#= 1110; реакції, які не спостерігаl= 3;ися у клінічних дослідженнn= 3;х, але спостерігаl= 3;ися у тварин у вигляді дії, подібної до клінічного впливу, були наступними: судоми та пі= 076;вищення летальностo= 0; у щурів та собак при концентрацo= 0;ях у плазмі крові, приблизно в 3 рази вищій, ніж при запропоновk= 2;ній максимальнo= 0;й клінічній дозі.

Дослід&#= 1078;ення хронічної токсичностo= 0; у щурів показали взаємозв’яk= 9;ок лікування з= 10; змінами в наднирковиm= 3; залозах при експозиціяm= 3;, дещо вищих, ніж у клінічних пацієнтів. Цей ефект пов'язаний з підвищенняl= 4; концентрацo= 0;ї холестеринm= 1; у плазмі кров= 10;. У людей подібних зм= 10;н не виявлено. Впливу на адренокортl= 0;кальну вісь у людин= 080; не виявлено.

У довгострокl= 6;вих дослідженнn= 3;х канцерогенl= 5;ості при дозах ранолазину до 50 мг/кг/добу= ;

(150 мг/м²/ = 76;обу) у мишей та 150 мг/кг/добу (900 мг/м²/добу) у щурів не спостерігаl= 3;ося жодного зна = 95;ущого збільшення частоти виникнення = 73;удь-яких типів пухли = 85;. Ці дози становлять 0,1 = та 0,8 відповідно від максимальнl= 6;ї рекомендовk= 2;ної дози для людини, що дорівнює 2 г на мг/м², і є максимальнl= 6; переносимиl= 4;и дозами для ц= 080;х видів.

У самці&= #1074; і самок щурі= 074; пероральне застосуванl= 5;я ранолазину, що спричиняло експозицію (AUC) відповідно = 91; 3,6 або в 6,6 раза порівняно з очікуваним = 91; людей, не впливало на фертильнісm= 0;ь.

Дослід&#= 1078;ення ембріофетоm= 0;оксичності проводили н = 72; щурах та кролях: при AUC ранолазину = 91; плазмі кров= 10; самки, подібному д = 86; очікуваних рівнів у людини, жодного впливу на потомство у кролів не відзначалоl= 9;я. У щурів при р&#= 1110;вні AUC у самки, що у 2 рази перевищуваk= 4; очікуваний рівень у людини, не було зафіксованl= 6; жодних наслідків для потомства, але коли екс= 087;озиція у самки у 7,5 раза перевищуваl= 3;а показники, отримані у людей, спостерігаl= 3;ося зменшення маси плода т= 072; ослаблення процесу осифікації. Коли експозиція = 91; годуючих самок в 1,3 раза перевищуваl= 3;а очікуваний рівень у людей, постнатальl= 5;ої летальностo= 0; потомства н = 77; було зафіксованl= 6;, тоді як при т&#= 1088;иразовому перевищеннo= 0; експозиції було зафікс = 86;вано постнатальl= 5;у летальністn= 0; і одночасно було доведено потрапляннn= 3; ранолазину = 74; молоко щурі = 74;. Жодних побі = 95;них реакцій у новонароджk= 7;ного потомства щурів не спостерігаl= 3;ося при рівнях експозиції, подібних до таких у людей.

Клінічн= 10; m= 3;арактерист= 080;ки

П= оказання

Лікарс&#= 1100;кий засіб показ= ;аний у комплексніl= 1; терапії для симптоматиm= 5;ного лікування пацієнтів з= 10; стабільною стенокардіn= 8;ю, які не мали належного ефекту або спостерігаl= 3;ася непереносиl= 4;ість антиангінаl= 3;ьних препаратів першої ліні= 11; (таких як бета-блокат = 86;ри та/або антагоністl= 0; кальцію).

П= ротипоказаl= 5;ня

- = Гіперчутли&= #1074;ість до діюч&#= 1086;ї речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату, що вказана у розділ&= #1110; «Скла&#= 1076;».

- = Тяжкі ниркові порушення (кліренс креатиніну <= 30 мл/хв) (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакокіl= 5;етика»).

- = Печінкова недостатніl= 9;ть середнього або тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб зас = 90;осування та дози» і «Фармакокіl= 5;етика»).

- = Одночасне застосуванl= 5;я потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4 (наприклад ітраконазоl= 3;, кетоконазоl= 3;, вориконазоl= 3;, позаконазоl= 3;, інгібітори = 42;ІЛ-протеази, кларитроміm= 4;ин, телітроміцl= 0;н, нефазодон) (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

- = Одночасне застосуванl= 5;я антиаритміm= 5;них засобів класу Іа (наприклад хінідин) або класу ІІІ (наприклад дофетилід, соталол), крім аміодарону.

Взаємод= 10;я з іншими<= /span> лікар&#= 1089;ькими засобами та інші в&= #1080;ди взаєм&#= 1086;дій

В= 087;лив інших лікарських засобів на ранолазин<= /span>

І= 085;гібітори CYP3A4 або P-gp: ранолазин n= 8; субстратом цитохрому CYP3A4. Інгібітори CYP3= A4 підвищують концентрацo= 0;ю ранолазину = 91; плазмі кров= 10;. Прояв потенційниm= 3; побічних реакцій, що залежать ві = 76; дози, (наприклад, нудота, запаморочеl= 5;ня) також може посилюватиl= 9;я зі збільшен = 85;ям його концентрацo= 0;ї у плазмі крові. Одноч= 072;сне застосуванl= 5;я кетоконазоl= 3;у у дозі 200 мг 2 рази на добу під час лікування ранолазиноl= 4; підвищує AUC ранолазину = 91; 3,0-3,9 раза. Одноч&#= 1072;сне застосуванl= 5;я ранолазину та потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4 (наприклад, ітраконазоl= 3;у, кетоконазоl= 3;у, вориконазоl= 3;у, посаконазоl= 3;у, інгібіторіk= 4; ВІЛ-протеаз = 80;, кларитроміm= 4;ину, телітроміцl= 0;ну, нефазодону) протипоказk= 2;не (див. розділ «&= #1055;ротипоказа= ;ння»). Грейпфрутоk= 4;ий сік є також потужним інгібітороl= 4; CYP3A4.

Дилті&#= 1072;зем (від 180 до 360 мг 1 раз на добу), помірний інгібітор CYP3A4, підвищує залежно від дози середн= 10; рівноважні концентрацo= 0;ї ранолазину = 74; 1,5–2,4 раза. Реко= 084;ендується ретельний підбір дози ранолазину для пацієнтів, які лікуються дилтіаземоl= 4; та іншими помірно потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, еритроміциl= 5;ом, флуконазолl= 6;м). Може знадобитисn= 3; зниження до = 79; ранолазину (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ра= ;нолазин є субстрато = 84; P-gp. Інгібітори P-gp (наприклад, циклоспориl= 5;, верапаміл) підвищують = 88;івень ранолазину = 91; плазмі кров= 10;. Верапаміл (120 мг 3 рази на добу) підвищ= 091;є рівноважну концентрацo= 0;ю ранолазину = 91; плазмі кров= 10; в 2,2 раза. Для пацієнтів, які застосо = 74;ують інгібітори P-gp, рекомендуєm= 0;ься ретельне титрування дози ранолазину. Може знадоб = 80;тися зниження титрування ранолазину (= 076;ив. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

І= 085;дуктори CYP3A4: Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) знижує значення рівноважниm= 3; концентрацo= 0;й ранолазину = 87;риблизно до 95 %. Не слід розпочинатl= 0; застосуванl= 5;я ранолазину під час застосуванl= 5;я індукторів CYP3= A4 (наприклад, рифампіцинm= 1;, фенітоїну, фенобарбітk= 2;лу, карбамазепo= 0;ну, звіробою) (ди&#= 1074;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

І= 085;гібітори CYP2D6: ранолазин частково метаболізуn= 8;ться CYP2D6, тому інгібітори цього ферме = 85;ту можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю ранолазину = 91; плазмі кров= 10;. Потужний інгібітор CYP2D6 пароксетин = 91; дозі 20 мг 1 раз на добу підвищує середні рівноважні показники концентрацo= 0;ї ранолазину = 91; плазмі кров= 10; в середньом = 91; в 1,2 раза (при застосуванl= 5;і ранолазину по 1000 мг 2 рази на добу). Коре&= #1082;ція дози не потрібна. Пр= 080; дозі ранолазину 500 мг 2 рази на добу одночасне застосуванl= 5;я потужного інгібітора CYP2= D6 може призвести д = 86; підвищення показника AUC ранолазину приблизно н = 72; 62 %.

В= плив ранолазину на інші лікарські засоби

Ра= ;нолазин є помірним або потужни = 84; інгібітороl= 4; P-gp та слабким інгібітороl= 4; CYP3A4 і може підв= 080;щувати концентрацo= 0;ю субстратів P-gp або CYP3A4 у плазм= 110; крові. У тканинах може збільшуватl= 0;ся розподіл лі = 82;арських засобів, які транспортуn= 2;ться за допомого= 02; P-gp.

Мо= ;же знадобитисn= 3; корекція дози залежних су = 73;стратів CYP3A4 (наприклад, симвастатиl= 5;у, ловастатинm= 1;) та субстратів CYP3= A4 з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном (наприклад, циклоспориl= 5;у, такролімусm= 1;, сиролімусу, еверолімусm= 1;), оскільки ранолазин може підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ї цих препаратів = 91; плазмі кров= 10;.

На= ;явні дані свідчать пр = 86; те, що ранолазин є = 089;лабким інгібітороl= 4; CYP2D6. Ранолазин по

750 м&#= 1075; 2 рази на добу підвищує концентрацo= 0;ї метопрололm= 1; у плазмі кров= 10; в 1,8 раза. Тому дія метопрололm= 1; або інших субстратів CYP2= D6 (наприклад, пропафенонm= 1; і флекаїніду або, меншою мірою, трициклічнl= 0;х антидепресk= 2;нтів та антипсихотl= 0;чних засобів) мож= 077; збільшуватl= 0;ся при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з ранолазиноl= 4;, внаслідок ч = 86;го може бути потрібним зниження до = 79; цих лікарсь = 82;их засобів.

По= ;тенціал пригніченнn= 3; CYP2B6 не оцінювався. Рекомендуєm= 0;ься дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і ранолазину із субстратамl= 0; CYP2B6 (наприклад, бупропіоноl= 4;, ефавіренцо&= #1084;, циклофосфаl= 4;ідом).

Д= 080;гоксин: повідомлялl= 6;ся про підвищення концентрацo= 0;ї дигоксину у плазмі кров= 10; в середньом = 91; в 1,5 раза при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і ранолазину та дигоксин = 91;. Тому слід контролюваm= 0;и рівень диго = 82;сину на початку т= 072; після припинення застосуванl= 5;я ранолазину.

С= 080;мвастатин<= /u>: метаболізм та кліренс симвастатиl= 5;у значною мірою залежать ві = 76; CYP3A4. Ранолазин по 1000 мг 2 рази на добу підвищує концентрацo= 0;ї лактону симвастатиl= 5;у у плазмі крові та симвастатиl= 5;ової кислоти при = 73;лизно у 2 рази. Існує зв’язок між рабдоміоліk= 9;ом та високими дозами симвастатиl= 5;у. Під час постреєстрk= 2;ційного нагляду пов= 10;домлялось про випадки рабдоміоліk= 9;у у пацієнтів, які приймал = 80; ранолазин т = 72; симвастатиl= 5;. У пацієнтів, які приймають будь-яку доз= 091; ранолазину, доза симвастатиl= 5;у не повинна перевищуваm= 0;и 20 мг на добу.

А= 090;орвастатин<= /span>: прийом ранолазину 1000 мг 2 рази на добу підвищ = 91;є Cmax та AUC аторвастатl= 0;ну, який приймають в дозі 80 мг 1 раз на добу, в 1,4 та 1,3 раза відпов= 10;дно та змінював Cmax та AUC метаболітіk= 4; аторвастатl= 0;ну менш ніж на 35 %. При прийомі ранолазину може бути потрібно обмеження дози аторвастатl= 0;ну і проведенн= 03; належного клінічного спостережеl= 5;ня.

Пр= ;и прийомі ранолазину може бути потрібно обмеження дози інших статинів, що метаболізуn= 2;ться CYРЗА4 (наприклад, ловастатин).

Т= 072;кролімус, циклоспориl= 5;, сиролімус, еверолімус: підвищ= ення концентрацo= 0;ї такролімусm= 1;, субстрату CYP3A4, = 091; плазмі кров= 10; спостерігаl= 3;ося у пацієнтів після прийому ранолазину. Рекомендуєm= 0;ься контролюваm= 0;и концентрацo= 0;ю такролімусm= 1; у плазмі кров= 10; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і ранолазину = 10; такролімусm= 1; та в разі необхідносm= 0;і коригувати дозування такролімусm= 1;. Такий контроль також рекомендовk= 2;ний для інших субстратів CYP3= A4 з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном (наприклад, циклоспориl= 5;, сиролімус, еверолімус).

Л= 110;карські засоби, які транспортуn= 2;ться транспортуk= 4;альником органічних катіонів-2 (OCT2) При застосуванl= 5;і ранолазину = 74; дозі 500 мг і 1000 мг= 2 рази на добу пацієнтам і = 79; цукровим діабетом ІІ типу концентрацo= 0;я одночасно застосованl= 6;го метформіну (1000 мг 2 рази на добу) у плазм&#= 1110; крові підвищувалk= 2;ся відповідно = 74; 1,4 і в 1,8 раза. Концентрацo= 0;ї інших OCT2 субстратів, включаючи піндолол і в= 072;рениклін, можуть бути змінені однаковою мірою.

Іс= ;нує теоретичниl= 1; ризик того, що при одноч= 072;сному лікуванні ранолазиноl= 4; ти іншими лі= 082;арськими засобами, які, як відомо, подовжують інтервал QTc, може виникнути фармакодинk= 2;мічна взаємодія т = 72; підвищитисn= 3; можливий ризик шлуночковиm= 3; аритмій. Нап= 088;иклад, до таких препаратів належать деякі антиг= 10;стамінні засоби (терфенадин, астемізол, мізоластин), деякі антиаритміm= 5;ні засоби (зокрема хінідин, дизопіраміk= 6;, прокаїнаміk= 6;), еритроміциl= 5; та трициклічнo= 0; антидепресk= 2;нти (наприклад, іміпрамін, доксепін, ам= 110;триптилін).<= /o:p>

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я

Сл= ;ід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при признач = 77;нні або підвищенні дози ранолазину = 87;ацієнтам, у яких можливе посилення й = 86;го дії, при таких стана = 93;:

- = одночасне застосуванl= 5;я помірних інгібіторіk= 4; CYP3A4 (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»);

- = одночасне застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; P-gp (див. розділ = 80; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»);

- = печінкова недостатніl= 9;ть легкого ступеня тяж = 82;ості (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакокіl= 5;етика»);

- = ниркова недостатніl= 9;ть легкого або середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну

30-80 мл/хв) (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Побічні реакції» і «Фармакокіl= 5;етика»);

- = пацієнти літнього віку (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Побічні реакції» і «Фармакокіl= 5;етика»);

- = пацієнти з низькою масою тіла (≤ 60 кг) (див. розді= ли «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Побічні реакції» і «Фармакокіl= 5;етика»);

- = пацієнти з помірним та тяжким ступенем ЗС = 53; (класи NYHAIII-IV) (див. &#= 1088;озділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакокіl= 5;етика»).

У l= 7;ацієнтів, які мають кілька зазначених вище фактор= 10;в, можна очікувати додатковогl= 6; посилення д= 10;ї. Існує ймовірністn= 0; виникнення побічних реакцій, що залежать ві = 76; дози. При застосуванl= 5;і ранолазину = 91; хворих з поєднанням = 82;ількох зазначених вище факторів повинен про = 74;одитися частий моніторинг побічних ре = 72;кцій, а за необхід= 085;ості дозу ранолазину слід зменши = 90;и та припинит = 80; лікування, якщо це необхідно.=

Ри= ;зик посилення фармакологo= 0;чної дії ранолаз = 80;ну, що призводить до збільшення частоти побічних реакцій у зазначених вище групах, підвищуєтьl= 9;я у пацієнтів = 079; недостатньl= 6;ю активністю CYP2= D6 (пацієнти зі сповільненl= 0;м метаболізмl= 6;м) порівняно з хворими з потужною активністю CYP2= D6 (пацієнти з прискорениl= 4; метаболізмl= 6;м) (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Вищез= азначені запобіжні заходи розр = 86;блені з урахуванняl= 4; можливого ризику для хворих зі сповільненl= 0;м метаболізмl= 6;м CYP2D6 та мають враховуватl= 0;ся у випадку, коли статус метаболізмm= 1; CYP2D6 невідомий. Для пацієнт= 10;в з прискорениl= 4; метаболізмl= 6;м CYP2D6 такі засте = 88;еження мають менше значення. Пацієнтам, для яких визначений (наприклад, шляхом гено = 90;ипування) або відомий інтенсивниl= 1; статус метаболізмm= 1; CYP2D6, ранолазин слід k= 9;астосовува= 090;и з обережністn= 2; у разі наявн= 086;сті у пацієнта комбінації кількох зазначених вище фактор= 10;в ризику.

По= ;довження інтервалу QT: р= анолазин блокує IKr та подовжує інтервал QTc за= лежно від дози. Популяційнl= 0;й аналіз об’є = 76;наних даних паціє = 85;тів та здорових добровольцo= 0;в показав, що залежність подовження інтервалу QTc від концентрацo= 0;ї лікарськогl= 6; засобу у плазмі кров= 10; може бути оцінено як 2,4 мс на 1000 нг/мл, що приблизн = 86; дорівнює підвищенню від 2 мс до 7 мс для діапазону показників концентрацo= 0;ї ранолазину = 91; плазмі кров= 10; при призначеннo= 0; його в дозі в&#= 1110;д 500 мг до 1000 мг 2 рази на добу. Тому треба бути обереж = 85;им при лікуванні пацієнтів і = 79; синдромом вродженого подовження інтервалу QT в анамнезі аб = 86; зі спадковим подовженняl= 4; інтервалу QT в родинному анамнезі чи = 079; відомим набутим под = 86;вженням інтервалу QT, а також хвори = 93;, які отримую = 90;ь лікування препаратамl= 0;, що впливают= 00; на тривалість інтервалу QTс (= див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Взаємо&#= 1076;ія з лікарськимl= 0; засобами: одночасне застосуванl= 5;я з індукторамl= 0; CYP3A4 може призвести д = 86; зниження ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу. Ранолазин н = 77; слід застос = 86;вувати пацієнтам, які отримують лікування індукторамl= 0; CYP3A4 (наприклад, рифампіцинl= 6;м, фенітоїном, фенобарбітk= 2;лом, карбамазепo= 0;ном, звіробоєм) (д&#= 1080;в. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Нирков&#= 1072; недостатніl= 9;ть: функція нирок знижується = 79; віком, тому важливо проводити регулярну перевірку функції нирок під ча= 089; лікування ранолазиноl= 4; (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Протипокаk= 9;ання», «Побічні реакції» і «Фармакокіl= 5;етика»).

&= #1053;атрій: цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль &= #1085;атрію (23 мг) на таблетку пролонговаl= 5;ої дії, тобто практично н = 77; містить натрію.

&= #1051;актоза: цей лікарський засіб містить лактозу. Пац= 110;єнтам з рідкісною спадковою непереносиl= 4;істю галактози, лактозною недостатніl= 9;тю або глюкозо-гал = 72;ктозною мальабсорбm= 4;ією не слід приймати це = 81; лікарський засіб.

h= 7;астосуванн= 103; у період вагітност= 10; або годування груддю

Вагітн= 10;сть

Дані пр&= #1086; застосуванl= 5;я ранолазину вагітним обмежені. Дослідженнn= 3; на тваринах виявили ембріотоксl= 0;чність (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані з безпеки»). Потенційниl= 1; ризик для людини невідомий. РАНКАРД не слід застосовувk= 2;ти у період вагітності, за винятком крайньої необхідносm= 0;і.

Годува&#= 1085;ня груддю

Невідо&#= 1084;о, чи проникає ранолазин у грудне моло = 82;о людини. Наявні фармакодинk= 2;мічні / токсиколог= 110;чні дані досліджень на щурах сві= 076;чать про те, що ранолазин п = 88;оникає у молоко лактуючих щурів (детал= 100;ніше див. розділ «Доклінічнo= 0; дані з безпе= 082;и»). Не можна виключати ризик для дитини, яка знаходитьсn= 3; на грудному годуванні. Препарат РАНКАРД не слід застосовувk= 2;ти жінкам у період году = 74;ання груддю.

Фертил&#= 1100;ність

Дослід&#= 1078;ення на тваринах не виявили ніякого шкідливого впливу лікарськогl= 6; засобу на фертильнісm= 0;ь (детальніше див. розділ «Доклінічнo= 0; дані з безпеки»). Вплив ранолазину на фертильнісm= 0;ь людини невідомий.

Здатні&#= 1089;ть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;

Дос&= #1083;ідження впливу ранолазину на здатніст= 00; керувати автотранспl= 6;ртом чи іншими механізмамl= 0; не проводил = 80;. Ранолазин може спричиняти запаморочеl= 5;ня, розмитість зору, двоїнн= 103; в очах, сплутаністn= 0; свідомості, порушення координаціo= 1; та галюцина = 94;ії (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»), що може негативно вплинути на здатність керувати автотранспl= 6;ртом та іншими механізмамl= 0;.

Спосіб k= 9;астосуванн= 103; та дози

Лікарський засіб РАНКАРД випуск&= #1072;ється у формі таблеток пролонговаl= 5;ої дії по 500 мг та 750 мг.

Д= 086;рослі: рекоме= ндована початкова доза лік= ;арського засобу РАНКАРД є 350 мг* 2 рази нk= 2; добу.

Че= ;рез 2-4 тижні дозу потрібно збільшити д = 86; 500 мг 2 рази на добу і, відповідно до реакції пацієнта, далі збільшуватl= 0; до рекомендовk= 2;ної максимальнl= 6;ї дози 750 мг 2 раз = 80; на добу (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Як= ;що у пацієнта виникають пов'язані з лікуванням небажані явища (наприклад, запаморочеl= 5;ня, нудота або блювання), може знадобитисn= 3; зниження дози лікарс= 00;кого засобу РАНКАРД до 500 мг. Якщо симптоми не зникають після зниження до = 79;и, лікування слід припинити.=

* засm= 0;осовувати лікарські засоби з ранолазиноl= 4; у відповідноl= 4;у дозуванні.=

О= 076;ночасне лікування інгібітораl= 4;и CYP3A4 та Р-глікоп= 088;отеїну (P-gp): реl= 2;омендуєтьс= 103; ретельний підбір= дози пацієнтам, які отримують лікування п = 86;мірними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, дилтіаземоl= 4;, флуконазолl= 6;м, еритроміциl= 5;ом) або інгібіт = 86;рами P-gp (наприклад, верапамілоl= 4;, циклоспориl= 5;ом) (див. розділи «Особливоl= 9;ті застосуваl= 5;ня» і «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Од= ;ночасний прийом потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4 протипоказk= 2;ний (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» і «Взаємоді= 03; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Н= 080;ркова недостатніl= 9;ть: пацієн= там з нирковою недостатніl= 9;тю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) рекомендуєm= 0;ься ретельний підбір дози (&#= 1076;ив. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Побічні реакції» та «Фармакокіl= 5;етика»). РАНКАРД про = 90;ипоказаний пацієнтам і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну

< 30 мл/хв= ) (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Фармако = 82;інетика»).

П= 077;чінкова недостатніl= 9;ть: пацієн= там з легким ступенем печінкової недостатноl= 9;ті рекомендуєm= 0;ься ретельний п= 10;дбір дози (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»). Лікарський засіб РАНКА = 56;Д протипоказk= 2;ний пацієнтам з помірною аб = 86; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю (див. розділ&= #1080; «Протипока= 079;ання» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Л= 110;тній вік: = 90;итрування дози для пацієнтів літнього ві = 82;у слід проводити з обережністn= 2; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). У пацієнтів літнього віку дія ранолазину = 84;оже посилитися через віков = 77; зниження фу = 85;кції нирок (= див. розділ «Фармакокі= 085;етика»). Підвищена частота виникнення побічних ре = 72;кцій зафіксованk= 2; у хворих літнього ві = 82;у (див. розділ «Побічні реакції»).

Н= 080;зька маса тіла: частот= а виникнення побічних реакцій вия = 74;илась вищою у пацієнтів з низькою масою тіла (≤ 60 кг). Підбір дози для пацієнтів з низькою масою тіла слід проводити з обережністn= 2; (див. розді= ли «Особливос= 090;і застосуван= 085;я», «Побі&#= 1095;ні реакц&#= 1110;ї» та «Фармакокіl= 5;етика»).

З= 072;стійна серцева недостатніl= 9;ть (ЗСН): &#= 1087;ідбір дози пацієнтам і = 79; помірним аб = 86; тяжким степенем ЗС = 53; (класи NYHA III-IV ) слі= 076; проводити з = 086;бережністю (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»).

= Спосіб застосуванl= 5;я: таблет= ки РАНКАРД слі = 76; ковтати цілими, не подрібнюючl= 0;, не ламаючи т= 072; не розжовуючи. Лікарський засіб можна приймати пі = 76; час їжі або незалежно від неї.

Діт&= #1080;

Не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти препарат РАНКАРД дітям (віком до 18 років) через недос = 90;атність даних про безпеку та ефективнісm= 0;ь.

= Передозуваl= 5;ня

Під час дослідженнn= 3; на переносиміl= 9;ть високих доз лікарськогl= 6; засобу, що застосовувk= 2;ли перорально пацієнтам з= 10; стенокардіn= 8;ю, частота виникнення запаморочеl= 5;ня, нудоти та блювання зростала за = 83;ежно від дози. У дослідженнn= 3;х впливу пере = 76;озування при внутрішньоk= 4;енному введенні у здорових добровольцo= 0;в, крім цих побічних реакцій, від= 079;началися диплопія, загальмоваl= 5;ість та непритом = 85;ість. У разі передозуваl= 5;ня пацієнт пов = 80;нен перебувати під ретельним наглядом, а терапія повинна бут = 80; симптоматиm= 5;ною та підтриму = 74;альною.

Приблизно 62 % ранолазину зв'язується = 079; протеїнами плазми кров= 10;, тому повне виведення під час гемо= 076;іалізу малоймовірl= 5;е.

Протягом постреєстрk= 2;ційного нагляду пов= 10;домляли про навмисн = 77; передозуваl= 5;ня ранолазиноl= 4;, який застосовувk= 2;ли окремо або в комбінації = 79; іншими препаратамl= 0;, що мало летальний н = 72;слідок.

Поб&= #1110;чні l= 8;еакції

Побічні реакції у пацієнтів, які застосо = 74;ують лікарський засіб РАНКАРД, зазвичай є легкими або середніми з = 72; ступенем тяжкості і часто розвиваютьl= 9;я протягом перших двох тижнів лікування. Дані про побічні реакції бул = 86; отримано пі = 76; час ІІІ фази програми кл= 10;нічних досліджень, = 091; якій приймали участь загалом 1030 пацієнтів з хронічною стенокардіn= 8;ю, які лікувалися ранолазиноl= 4;.

Побічн&#= 1110; реакції, пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям препарату, наведені нижче за системами організму, класами органів та абсолютною частотою. Частота визначаєтьl= 9;я наступим чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) та дуже рідко поширені (< 1/10000).

З боку обміну речовин та харчування=

Не= 095;асто: анорексія, зниження апетиту, дегідратацo= 0;я.

Рі= 076;ко: гіпонатрієl= 4;ія.

З боку психік = 80;

Не= 095;асто: тривож = 85;ість, безсоння, сплутаністn= 0; свідомості, галюцинаціo= 1;.

Рі= 076;ко: дезорієнтаm= 4;ія.

З боку нервової системи

Ча= 089;то: запаморочеl= 5;ня, головний біль.

Не= 095;асто: загальмоваl= 5;ість, непритомніl= 9;ть, гіпестезія, сонливість, тремор, постуральнk= 7; запаморочеl= 5;ня, парестезія.

Рі= 076;ко: амнезі= 03;, помутніння свідомості, втрата свід = 86;мості, порушення координаціo= 1;, порушення ходи, паросмія.=

Ча= 089;тота невідома: міоклонія.=

З боку органі = 74; зору

Не= 095;асто: розмитість зору, зорові розлади, диплопія.=

З боку органі = 74; слуху та рівноваги<= /span>

Не= 095;асто: запамоl= 8;очення, шум у вухах.

Рі= 076;ко: зниження слуху.

З боку судинної системи

Не= 095;асто: припливи, артеріальнk= 2; гіпотензія.

Рі= 076;ко: похолодіннn= 3; кінцівок, ортостатичl= 5;а гіпотензія.

З боку дихальної системи

Не= 095;асто: задишк = 72;, кашель, носові кровотечі (епітаксис).

Рі= 076;ко: відчуття стискання у горлі.

З боку травно= 11; системи

Ча= 089;то: запор, блювання, нудота.

Не= 095;асто: абдомінальl= 5;ий біль, сухіст= 100; у роті, диспепсія, метеоризм, шлунковий дискомфорт.

Рі= 076;ко: панкреатит, ерозивний дуоденіт, оральна гіп = 77;стезія.

З боку шкіри т= 072; підшкірно-ж = 80;рової клітковини

Не= 095;асто: свербі = 78;, гіпергідроk= 9;.

Рі= 076;ко: ангіонабряl= 2;, алергічний дерматит, кропив’янкk= 2;, холодний пі = 90;, висипання.=

З боку опорно-рухо = 74;ого апарату та сполучної тканини

Не= 095;асто: біль у кінцівках, м’язові спазми, набряк сугл = 86;бів, м’язова слабкість.=

З боку нирок т= 072; сечовивіднl= 0;х шляхів

Не= 095;асто: дизурі= 03;, гематурія, хроматурія.

Рі= 076;ко: гостра ниркова недостатніl= 9;ть, затримка се = 95;і.

З боку репродуктиk= 4;ної системи та молочних залоз

Рі= 076;ко: еректильна дисфункція.

Си= 089;темні порушення =

Ча= 089;то: астені= 03;.

Не= 095;асто: втомлюваніl= 9;ть, периферичнo= 0; набряки.

До= 076;аткові дослідженнn= 3;

Не= 095;асто: підвищений рівень креатиніну = 74; крові, підви= 097;ений рівень сечовини у крові, подовження коригованоk= 5;о інтервалу QT, підвищення кількості тромбоцитіk= 4; або лейкоцитів, зменшення маси тіла.

Рі= 076;ко: підвищення рівня ферментів печінки.

Пр= 086;філь побічних реакцій у цілому схожий з профілем, отриманим під час дослідженнn= 3; MERLIN-TIMI 36. У цьому довгострокl= 6;вому дослідженнo= 0; повідомлялl= 6;ся також про виникнення гострої ниркової недостатноl= 9;ті з частотою менше 1 % у пацієнтів, які отримували плацебо і ранолазин. Дослідженнn= 3; з участю пацієнтів, які можуть мати підвищ = 77;ний ризик виникнення побічних реакцій при лікуванні іншими антиангінаl= 3;ьними лікарськимl= 0; засобами, наприклад у пацієнтів з діабетом, серцевою недостатніl= 9;тю І та

ІІ класів або обструктивl= 5;ими захворюванl= 5;ями дихальних шляхів, підтвердилl= 0;, що ці стани не були пов'язані з клінічно значущим зб= 10;льшенням частоти виникнення побічних реакцій.

Пі= 076;вищена частота побічних реакцій спо = 89;терігалася серед пацієнтів, які отримув = 72;ли ранолазин під час дослідженнn= 3; RIVER-PCI (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Під час цьог= 086; дослідженнn= 3; пацієнти з неповною реваскулярl= 0;зацією після черезшкірнl= 6;го коронарногl= 6; втручання отримували = 76;о 1000 мг ранолазину 2 рази на добу або плацебо протягом приблизно 70 тижнів. Під час цього дослідженнn= 3; спостерігаl= 3;ася вища частот = 72; повідомленn= 0; про застійн = 91; серцеву недостатніl= 9;ть у групі, що за&= #1089;тосовувала ранолазин (2,2 % прівняно з

1,0 % у групі плаце = 73;о).

Та= 082;ож транзиторнo= 0; ішемічні атаки виник = 72;ли частіше у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли 1000 мг ранолазину 2 рази на добу, порівняно з пацієнтами, які застосовувk= 2;ли плацебо (1,0 % по = 88;івняно з 0,2 % відповідно), однак частота виникнення інсульту не відрізнялаl= 9;ь у цих терапе= 074;тичних груп (1,7 % у груп= 110; застосовувk= 2;ння ранолазину, порівняно з 1,5= % у групі плацебо).

Лі= 090;ній вік, ниркова недостатніl= 9;ть та низька маса тіла: у цілому побічні реакції частіше виникали у пацієнтів літнього віку та пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю; однак типи явищ у цих підгрупах були подібними д = 86; тих, що спостерігаl= 3;ися у загальній групі пацієнтів. У пацієнтів літнього віку (≥ 75 років= ;) порівняно з молодшими п = 72;цієнтами (˂ 75 років) при застосуванl= 5;і ранолазину (плацебо-ско= 088;игована частота) частіше вин = 80;кали такі побічн= 10; реакції як запор (8 %&n= bsp; порівняно = 79; 5 %), нудота (6 % порівняно = 79; 3 %), артеріальн= ;а гіпотензія (5 % порівняно з 1 %) і блювання (4 % порівняно = 79; 1 %).

У пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю легкого або помірного ступеня (кліренс креатиніну

≥ 30–= 80 мл/хв) порівняно з = 087;ацієнтами з нормально= 02; функцією нирок (кліренс кре= 072;тиніну

> 80 мл/хв) з урахуванняl= 4; плацебо-ско = 88;игованої частоти найчастіше повідомлялl= 6;ся про такі побічні реакції: запор (8 % порівняно з 4 %= ), запаморочеl= 5;ня (7 % порівняно з= ; 5 %) та нудота (4 % порівняно = 79; 2 %).

За= 079;вичай тип та частота побічних реакцій, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 079; низькою мас = 86;ю тіла (≤ 60 кг), були схожі з подібними реакціями у пацієнтів з більш високою масою тіла

(> 60 кг), однак у па= цієнтів з низькою масою тіла плацебо-ско = 88;игована частота бул = 72; вищою для таких розповсюджk= 7;них явищ як нудота (14 % порівняно з 2 %= ), блювання (6 % порівняно з 1 %) та артеріальнk= 2; гіпотензія (4 % порівняно з 2 %= ).

Ла= 073;ораторні показники<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>: незначне, оборотне підвищення рівня креат = 80;ніну в сироватці крові, що не має клінічн = 86;ї значущості, спостерігаl= 3;ося у здорових о= 089;іб та пацієнті = 74;, які отримували ранолазин. Нефротоксиm= 5;ність не була пов’язана з = 094;им явищем. Дослідженнn= 3; функції нирок у здор= 086;вих добровольцo= 0;в показало зниження кл= 10;ренсу креатиніну без зміни швидкості к = 83;убочкової фільтрації, що погоджуєтьl= 9;я з гальмуван = 85;ям ниркової канальцевоo= 1; секреції креатиніну.

По= 074;ідомлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повідо&#= 1084;лення про побічні реакції після надан = 85;я дозволу на застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дозволяє здійснюватl= 0; постійний моніторинг співвідношk= 7;ння користь / риз&#= 1080;к лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випа= 076;ки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатностo= 0;. 2 роки.

Умови k= 9;берігання

Лікарсь = 82;ий засіб не потребує спеціальниm= 3; умов зберігання. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упаковк = 72;

По 10 таблеток у блістері, по 6 блістерів у пачці.

Категор= 10;я відпуску

За рецептом.=

Виробни = 82;

Акк&= #1086;рд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Місцезн = 72;ходження виробника m= 0;а адрес&#= 1072; місця провадженнn= 3; його діяль&#= 1085;ості

Вул. Лутомєрска 50, 95-200 Паб'яніце, Польща / ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Poland.<= /span>

Заявник

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Міс&= #1094;езнаходжен= ;ня заяв= 085;ика

Вулиця Тасмова, будинок 7, Варшава, 02-677, Польща / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.

&nb= sp; = &nb= sp; =