ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосування лікарського засобу

АНІДУЛОМЕДА

(ANIDULОMEDA)

Склад:

діюча речовина: анідулафунгін;

1 флакон містить анідулафунгіну 100 мг;=

допомiжнi речовини:

Лікарська форма. Порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: б= ілий або майже білий порошок, вільний від візуальних агломератів.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування.

Код АТХ J02A X06.

Фармакологічні властивості.<= /b>

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Анідулафунгін — напівсинтетичний ехінокандин, ліпопептид, синтезований при ферментації продуктів Aspergillus nidulans. Анідулафунгін вибірково пригнічує синтазу 1,3-β-D глюкану — важливого ферменту грибкової клітини, що відсутній у клітинах ссавців. Це призводить до порушення формування 1,3-β-D-глюкан= у, основного компонента стінки грибкової клітини. Анідулафунгін має фунгіцидну активність проти різних видів грибів роду Сandida та активність у ділянках активного росту клітин гіфів гриба Aspergillus fumigatus.

Активність= in vitro.<= o:p>

Анідулафунгін проявляв активність in vitro = стосовно C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei і C. tropicalis. Клінічну значущість цих даних описано нижче («Клінічна ефективність і безпека»). Штами з мут= аціями в зонах «гарячих точок» гена-мішені не піддавалися терапії або характеризувалися як стійкі інфекції. У більшості клінічних випадків застосовували каспофунгін. Однак у експериментах на тваринах ці мутації надають перехресної стійкості до всіх трьох ехінокандинів і тому та= кі штами класифікуються як стійкі до ехінокандинів, поки не отримано нового клінічного досвіду щодо анідулафунгіну.

Активність анідулафунгіну in vitro проти різних видів Candida несхожа. А саме₋мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) анідулафунгіну стос= овно C. Parapsilosis, вищі, ніж до інших виді= в Candida. Європейський комітет з визначення чутливості до антимікробних засобів (EUCA= ST) запровадив стандартизовану методику визначення чутливості видів Candida до анідулафунгіну, а також встановив відповідні орієнтувальні граничні концентрації.=

Граничні концентрації, встановлені EUCAST=

Види Candida

Гран= ична МПК (мг/л)

≤S (чутливий)

>R (резистентний)

Candida albicans

0,03

0,03

Candida glabrata

0,06

0,06

Candida tropicalis=

0,06

0,06

Candida krusei

0,06

0,06

Candida parapsilosis¹^<=
/o:p>

0,002

4

Інші види Candida²=

Недостатньо даних

¹Можливою причиною більш високої мінімальної пригнічувальної концентрації (МПК) для C. parapsilosis, ніж для інших видів Candida, є притаманна згаданому виду зміна гена, який є мішенню антимікробних засобів. У клінічних дослідженнях результат терапії=                                 = C. parapsilosis анідулафунгіном статистично не відрізнявся від терапії інших видів, проте застосування ехінокандинів не можна вважати терапією першої лінії при кандидемії через C. parapsilosis<= /i>.

² EUCAST не встановив не залежні від виду пограничні концентрації для анідулафунгіну.

Активність in vivo.

При парентеральному введенні анідулафунгін був ефективний проти грибів видів Candi= da, що було продемонстровано на моделях імунокомпетентних та імуноскомпрометова= них мишей та кролів. Застосування анідулафунгіну збільшувало виживаність у твар= ин, а також знижувало навантаження органів видами роду Candida при визначенні у період від 24 до 96 годин після останнього введення препарату.

Клінічна ефективність і безпека.=

Кандидемія та інші форми інвазивного кандидозу.

Безпеку та ефективність анідулафунгіну оцінювали у базовому рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому міжнародному дослідженні фази 3 з участю пацієнтів з первинною відсутністю нейтропенії, які мали кандидемію, а також= за участю обмеженої кількості пацієнтів з кандидозом глибоких тканин або з зах= ворюванням, при якому утворюється абсцес. Пацієнти з кандидозним ендокардитом, остеомієлітом або менінгітом або ж ті, у кого інфекція була спричинена видо= м C. krusei, були спеціально виключені з дослідження. Пацієнти були рандомізовані для отримання або анідулафунгіну (застосування внутрішньовенн= ої навантажувальної дози 200 мг, після якої застосували 100 мг внутрішньовенно 1 раз на добу), або флуконазолу (застосування внутрішньовен= ної навантажувальної дози 800 мг, після якої застосували 400 мг внутрішньовенно= 1 раз на добу) і стратифіковані за шкалою APACHE II (≤ 20 і > 20) і наявністю або відсутністю нейтропенії. Лікування застосовували щонайменше 14 діб і не довше 42 діб. Пацієнтам в обох групах дослідження бу= ло дозволено перейти на пероральне застосування флуконазолу після щонайменше 10 діб внутрішньовенної терапії за умов, що вони були здатні переносити пероральний лікарський засіб і не мали підвищеної температури щонайменше 24 години, а їх останні аналізи крові на культури патогенів були негативними щодо видів Candida.

Пацієнти, які застосували щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу і які перед початком дослідження виявилися позитивними щодо видів Candida за результатами аналізу на культури з місця, яке зазвичай стерильне, були включе= ні у модифіковану популяцію дослідження, куди увійшли всі пацієнти, які отримували лікування (MITT-популяція). У первинному аналізі ефективності, у якому оцінювалася повна відповідь MITT-популяції наприкінці внутрішньовенної терапії, анідулафунгін порівнювали з флуконазолом у ході попередньо заданого двоетапного статистичного порівняння (спочатку застосовували підхід відсутності переваги, а потім підхід переваги). Успішна повна відповідь повинна була включати клінічне покращення та усунення мікробного патогену. За пацієнтами спостерігали впродовж 6 тижнів після закінчення всієї терапії.

256 пацієнтів віком від 16 д= о 91 року були рандомізовані для лікування і отримали щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу. Найбільш поширеним видом серед тих, що б= ули виділені на початковому рівні, виявився C. albicans (63,8 % у групі анідулафунгіну та 59,3 % у групі флуконазолу). Менш поширеними були C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C.parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) і C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %), причому в гр= упі анідулафунгіну виявилося 20, 13 і 15 штамів трьох останніх видів відповідно= . У більшості пацієнтів бал за шкалою Apache II був ≤ 20, і було дуже мало пацієнтів з нейтропенією.

Дані щодо ефективності, як для всієї сукупності, так= і для різних підгруп, представлені в таблиці 1.

Та= блиця 1.

Ус= пішна повна відповідь у MITT-популяції: первинні та вторинні кінцеві точки= .=

Анідулафунгін

Флуконаз= ол

Міжгрупо= ва різниця^а

( 95% ДІ= )

= Закінчення ВВ терапії (кінцева точка 1)

96/127 (75,6 %)

71/118 (= 60,2 %)

15,42 (3,9; 27,0)

Лише кандидемія

88/116 (75,9 %)

63/103 (= 61,2 %)

14,7 (2,5; 26,9)

Інші стерильні місця^б

8/11 (72,7 %)

8/15 (53= ,3 %)

-=

Перитонеальна рідина/в/ч^в а= бсцес

6/8<= /o:p>

5/8

Інше

2/3<= /o:p>

3/7

C. albic= ans^г

60/74 (81,1 %)

38/61 (6= 2,3 %)

-=

Види, що не є С. albicans ^=
г

32/45 (71,1 %)

27/45 (6= 0,0 %)

-=

Бал за шкалою Apache II ≤20

82/101 (81,2 %)

60/98 (6= 1,2 %)

-=

Бал за шкалою Apache II ><= /span>20

14/26 (53,8 %)

11/20 (5= 5,0 %)

-=

Без нейтропенії (АЧН (абсолютне кількість нейтрофілів), клітин/мм3 >= 500)

94/124 (75,8 %)

69/114 (= 60,5 %)

-=

З нейтропенією (АЧН, клітин/мм³≤500)

2/3<= /o:p>

2/4

-=

У інших кінцевих точках

=

Закінчення всієї терапії

94/127 (74,0 %)

67/118 (= 56,8 %)

17,24 (2= .9, 31.6)^д

двотижневе подальше спостереж= ення

82/127 (64,6 %)

58/118 (= 49,2 %)

15,41 (0= ,4; 30<= /span>,4)^д

шести

71/127 (55,9 %)

52/118 (= 44,1 %)

11,84 (-3,4; 27,0)^д

^а Розрахунок: анідулафун= гін мінус флуконазол.

^бІз супутньою кандидемією або без неї.

^вВнутрішньочеревний.

^г Дані представлені для пацієнтів з одиничним патогеном на початковому рівні.=

^д98,3= % довірчі інтервали, які були надалі відкориговані для множинних порівнянь вторинних моментів часу.

Летальність в обох групах (анідулафунгін і флуконазол) представлена нижче в таблиці 2:<= o:p>

Та= блиця 2.

Летальність

&nb= sp;

Анідулафунгін

Флуконазол

= Загальна летальність у дослідженні

29/127 (22,8 %)

37/118 (31,4 %)

Летальність, що досліджува= лась під час терапії

10/127 (7,9 %)

17/118 (14,4 %)

Летальність, яка вважається наслідком інфекції Сandida

2/127 (1,6 %)

5/118 (4,2 %)

До= даткові дані щодо пацієнтів з нейтропенією

Ефективність анідулафунгіну = (під час застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 200 мг, після якої = 100 мг лікарського засобу застосовували внутрішньовенно 1 раз на добу) для доро= слих пацієнтів з нейтропенією (яка визначається за критеріями: абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 500 кл/= мм³, лейкоцити ≤ 500 кл/мм³або пацієнт класифікується дослідни= ком як такий, що має нейтропенію на початковому рівні) з мікробіологічно підтвердженим інвазивним кандидозом оцінювали шляхом аналізу об’єднаних даних із 5 проспективних досліджень (од= не порівняльне проти каспофунгіну і чотири відкритих непорівняльних). Терапія = для пацієнтів тривала щонайменше 14 діб. Для клінічно стабільних пацієнтів пере= хід на пероральну азольну терапію дозволявся після терапії анідулафунгіном, яку проводили упродовж щонайменше від 5 до 10 діб. Усього 46 пацієнтів були включені в цей аналіз. Більшість пацієнтів мали лише кандидемію (84,8 %; 39/46). Найбільш поширени= ми патогенами серед тих, що були виділені на початковому рівні, виявилися C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C.<= /span> parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) і C. glabrata (15,2 %; 7/46= ). Успішна повна відповідь наприкінці внутрішньовенної терапії (первинна кінце= ва точка) спостерігалася з частотою 26/46 (56,5 %), а наприкінці всієї терапії — 24/46 (52,2 %). Летальність з усіх причин до кінця досліджен= ня (візит подальшого спостереження на 6-му тижні) становила 21/46 (45,7 %).

Ефективність анідулафунгіну = для дорослих пацієнтів з нейтропенією (яка визначалася за критерієм: абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 500 кл/= мм³на початковому рівні) і з інвазивним кандидозом оцінювали у перспективному подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні. Пацієнти, які відповідали критеріям, отримували або анідулафунгін (внутрішньовенна навантажувальна доза 200 мг, після якої = 100 мг лікарського засобу застосували внутрішньовенно 1 раз на добу), або каспофунгін (внутрішньовенна навантажувальна доза 70 мг, після якої 50 мг л= ікарського засобу застосували внутрішньовенно 1 раз на добу) (рандомізація 2= : 1). Терапія для пацієнтів тривала щонайменше 14 діб. Для клінічно стабільних пацієнтів перехід на пероральне застосування азолів дозволяли після щонайменше 10-добової терапії досліджуваним лікарським засобом. Загалом 14 пацієнтів з нейтропенією і мікробіологічно підтвердженим інвазивним кандидозом (MITT-популяція) були включені в дослідження (11 у групу анідулафунгіну та

3 – групу каспофунгіну). Більшість пацієнтів мали лише кандидемію. Найбільш поширеними патогенами, виділеними на початковому рівні, були C. tropicalis (4 анідулафунгін= ,                                 0 каспофунгін), C. parapsilosis (2 анідулафунгін, 1 каспофунгін), C. krusei (2 анідулафунг= ін,                  1 каспофун= гін) і C. ciferrii (2 анідулафунгін, 0 каспофунгін). Успішна по= вна відповідь наприкінці внутрішньовенної терапії (первинна кінцева точка) спостерігалася з частотою 8/11 (72,7 %) для анідулафунгіну і 3/3 (100,= 0 %) для каспофунгіну (різниця -27,3; 95 %                      ДІ-80,9; 40,3); успішна повна відповідь наприкінці в= сіх видів терапії спостерігалася з частотою 8/11 (72,7 %) для анідулафунгіну і 3/3 (100,0 %) для каспофунгіну (різниця -27,3;        95<= span style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:UK;layout-grid-mode:line'> % ДІ -80,9; 40,3). Летальність з усіх причин до візиту подальшого спостереження на 6-му тижні становила 4/11 (36,4 %) для анідулафунгіну і 2/3 (66,7 %) для каспофунгіну.

Пацієнти з мікробіологічно підтвердженим інвазивним кандидозом були ідентифіковані в аналізі об= ’єднаних даних від чотирьох проспективних відкритих непорівняльних досліджень з однаковим дизайном. Ефективність анідулафунгіну (під час застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 200 мг, після = якої 100 мг лікарського засобу застосовували внутрішньовенно 1 раз на добу) була оцінена для 35 дорослих пацієнтів з нейтропенією, яка у 22 пацієнтів визначалася за критеріями: абсолютн= а кількість нейтрофілів ≤500 кл/м= м³або лейкоцитів ≤500 кл/мм³, а 13 пацієнтів були класифіковані дослідником як такі, що мають нейтропенію на початковому рівн= і. Терапія для всіх пацієнтів тривала щонайменше 14 діб. Для клінічно стабільн= их пацієнтів перехід на пероральну азольну терапію дозволявся після терапії анідулафунгіном, яку проводили упродовж щонайменше від 5 до 10 діб. Більшіс= ть пацієнтів мали лише кандидемію (85,7 %). Найбільш поширеними патогенами, виділеними на початковому рівні, були C. tropicalis (12 пацієнтів), C. albicans (7 пацієнтів), C. glabrata               (7 пацієнтів), C. krusei (7 пацієнтів) і= C. parapsilosis (6 пацієнтів). Успішна повна відповідь наприкінці внутрішньовенної терапії (первинна кінцева точка) спостерігалася з частотою 18/35 (51,4 %), а наприк= інці всіх видів терапії – 16/35 (45,7 %). Летальність з усіх причин до 28-го дня становила 10/35 (28,6 %). Успішна повна відповідь наприкінці внутрішньовенн= ої терапії та наприкінці всіх видів терапії спостерігалася з однаковою частотою 7/13 (53,8 %) у 13 пацієнтів з нейтропенією, які були оцінені дослідни= ком на початковому рівні.

Додаткові дані щодо пацієнтів з інфекціями глибоких тканин

Ефективність анідулафунгіну (під час застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 200 мг, після якої 100 мг лікарського засобу застосовували внутрішньовенно 1 раз на добу) для дорослих пацієнтів з мікробіологічно підтвердженим кандидозом глибоких тканин оцінювалася в анал= ізі об’єднаних даних із п’яти проспективних досліджень (одне порівняльне і чотири відкритих). Терапія для пацієнтів тривала щонайменше 14 діб. У чотир= ьох відкритих дослідженнях перехід на пероральну азольну терапію дозволявся піс= ля терапії анідулафунгіном, яку проводили упродовж щонайменше від 5 до 10 діб. Усього 129 пацієнтів були включені в цей аналіз. Двадцять один з них (16,3 = %) мав супутню кандидемію. Середній бал за шкалою APACHE II становив 14,9 (діапазон: 2₋44). Найбільш поширені локалізації інфекції включали внутрішньочеревну порожнину (54,3 %; 70 з 129), гепатобіліарний тракт (7,0 %; 9 з 129), плевральну порожнину (5,4 %; 7 з 129) і нирку (3,1 %; 4 з 129). Найбільш поширеними патогенами серед тих, що були виділені на початко= вому рівні з ділянки в глибоких тканинах, виявилися C. albicans (64,3 %; 83 з 129), C. glabrata (31,0 %; 40 з 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 з 129) і C. kr= usei (5,4 %; 7 з 129). Дані про успішну повну відповідь наприкінці внутрішньовен= ної терапії (первинна кінцева точка) і наприкінці всієї терапії, а також про летальність з усіх причин до візиту подальшого спостереження на 6-му тижні представлені в таблиці 3.

Таблиця 3.

Частота успішної повної відповіді^а і летальності з усіх причин серед пацієнтів з кандидо= зом глибоких тканин₋об’єднаний аналіз=

Модифікована популяція, що отримувала лікув= ання (), n/N ( %)

Успішна повна відповідь наприкінці внутрішньовенної терапії (НВВТ)

Загалом

102/129 (79,1 %)

Внутрішньочеревна порожнина

51/70 (72,9 %)

Гепатобіліарний тракт

7/9 (77,8 %)

Плевральна порожнина

6/7 (85,7 %)

Нирка

3/4 (75,0 %)

Успішна повна відповідь наприкінці всього курсу терапії (НВТ)

94/129 (72,9 %)

Летальність з усіх при= чин

40/129 (31,0 %)

^а Успішна повна відповідь визначалася як успіх у клінічному і мікробіологічному плані одночасно<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні властивості.<= /span>

Фармакокінетика анідулафунгіну була описана у здор= ових добровольців, в особливих підгрупах та у хворих людей, які лікувалися анідулафунгіном. При цьому спостерігалася низька міжсуб’єктна варіабельність системної експозиції препарату (коефіцієнт варіації становив ~ 25 = ;%). Стан рівноважної концентрації був досягнутий в першу добу після застосування навантажувальної дози препарату (подвійної підтримуючої дози препарату).

Розподіл.

Фармакокінетика анідулафунгіну характеризується коротким періодом напіврозпаду (0,5₋1 година) та об’ємом розподілу величиною= 30₋50 л, що близький до зага= льного об’єму рідини організму. Анідулафунгін значною мірою (> 99 %) зв’язується з білками плазми крові людини. Спеціальних досліджень з вивчення розподілу анідулафунгіну в тканинах організму людини = не проводили. У зв’язку з цим на даний час відсутня інформація щодо проникнення анідулафунгіну у спинномозкову рідину та/або через гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація.

Печінковий метаболізм анідулафунгіну не спостеріга= вся. Анідулафунгін не є клінічно значущим субстратом, індуктором або інгібітором ізоферментів цитохрому Р450. Малоймовірно, що анідулафунгін проявлятиме клінічно значущий вплив на метаболізм препаратів, які метаболізуються з уча= стю ізоферментів цитохрому Р450.

При фізіологічних рівнях температури та рН анідулафунгін піддається повільному хімічному розпаду до пептидного сполуче= ння з відкритим кільцем, що не має протигрибкової активності. Період напіврозпа= ду анідулафунгіну in vitro у фізіологічних умовах становить приблизно 24 години. В умовах in vivo сполучення з відкритим кільцем згодом перетворюється до пептидних продуктів розпаду та виводиться з органі= зму в основному за рахунок екскреції з жовчю.

Виведення.

Кліренс анідулафунгіну становить близько 1 л/год. Основна фаза періоду напіввиведення анідулафунгіну становить приблизно 24 години, що відповідає більшій частині профілю «концентрація препарату у плазмі крові — час», а термінальна фаза періоду напіввиведення становить 40₋= ;50 годин, що відповідає термінальній елімінаційній фазі цього профілю.<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langu= age: UK;mso-fareast-language:UK'>               У клінічному дослідженні із застосуванням одноразо= вої дози здоровим особам вводили мічений радіоактивним ізотопом (¹⁴С) анідулафунгін (~ 88 мг). Приблизно 30 % введеної радіоактивної дози були виведені з фекаліями більше ніж через 9 днів, з яких менше 10 % становив препарат у незміненому вигляді. З сечею виводилося менше 1 % введеної дози радіоактивного препарату, що вказує на незначний нирковий кліренс. Через 6 днів після введ= ення препарату концентрації анідулафунгіну упали нижче за нижню межу кількісного визначення. Через 8 тижнів після введення препарату в крові, сечі та фекалі= ях була виявлена незначна кількість радіоактивних сполук.

Лінійність.

Анідулафунгін має лінійну фармакокінетику в широко= му діапазоні доз (15₋13= 0 мг) при застосуванні препарату 1 раз на добу.

Особливі популяції.

Пацієнти з грибковими інфекціями.

Фармакокінетика анідулафунгіну у пацієнтів з грибковими інфекціями є подібною до тієї, що спостерігається у здорових люд= ей, виходячи з результатів популяційних фармакокінетичних аналізів. При застосуванні препарату в добовій дозі 200/100 мг та при швидкості інфузії <= /span>                  1,1 мг/хв рівноважні максимальна (С_max) та мінімальна (С_min) концентрації можуть становити приблизно 7 та 3 мг/л відповідно з серед= нім значенням рівноважної AUC приблизно                      110 мг·год/л.

Маса тіла.

Зміни фармакокінетики, що виникали через масу тіла, мали незначні клінічні прояви.

Стать.

Концентрації анідулафунгіну у плазмі крові у здорових чоловіків та жінок були подібними. У дослідженнях багаторазових доз з участю пацієнтів кліренс препарату у чоловіків був дещо швидшим.

Пацієнти літнього віку.

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що середнє значення кліренсу дещо відрізнялося у групі пацієнтів літнього віку (пацієнти віком ≥ 65 років; медіана кліренсу становить 1,07 л/год) порівнянно з групою пацієнтів молодшого ві= ку (пацієнти віком                    < 65 років; медіана кліренсу становить 1,22 л/год), проте діапазон значень кліре= нсу в цих групах був подібним.

Етнічна приналежність.

Фармакокінетика анідулафунгіну у представників європеоїдної раси, афроамериканців, азіатів та латиноамериканців була подіб= ною.

ВІЛ-позитивні пацієнти.

Незалежно від супутнього застосування антиретровірусної терапії корекція дози препарату у ВІЛ-позитивних пацієнтів без нейтропенії не потрібна.

Печінкова недостатність.

Анідулафунгін не метаболізується у печінці. Фармакокінетику анідулафунгіну вивчали у пацієнтів з печінковою недостатністю класів А, = В і С за класифікацією Чайлда₋<= /span>П’ю. Концентрації анідулафунгіну у пацієнтів з будь-яким ступенем печінкової недостатності не збільшувалися. Хоча у пацієнтів з печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлда= ₋П’ю спостерігалос<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langu= age: UK;mso-fareast-language:UK'>я невелике зменшення AUC, це зменшення було в межах діапазону рівнів AUC, отриманих при вивченні препара= ту у здорових осіб.

Ниркова недостатність.

Анідулафунгін має незначний нирковий кліренс (<= 1 %). У клінічному дослідженні з участю пацієнтів з легким, помірним та важким ступенем ниркової недостатності або з термінальною стадією ниркової недостатності (діаліз-залежні пацієнти) фармакокінетика анідулафунгіну у цих пацієнтів була подібною до тієї, що спостерігалася в осіб з нормальною нирковою функцією. Анідулафунгі= н не піддається діалізу і його можна призначати незалежно від часу проведення гемодіалізу.

Діти.

Фармакокінетику анідулафунгі= ну після застосування щонайменше 5 добових доз досліджували у 24 імунокомпрометованих пацієнтів дитячого (2₋= ;11 років) і підліткового                  (12= ₋17 років) = віку з нейтропенією. Рівноважний стан досягався в перший день після навантажувал= ьної дози (що у два рази перевищувала підтримуючу дозу), а рівноважні показники = C_max і AUC_ss підвищувалися пропорційно до дози. Показники системної експоз= иції після застосування добової підтримуючої дози на рівнях 0,75 і 1,5 мг/кг/доб= у в цій популяції були зіставними з такими, що спостерігалися в дорослих після = 50 і 100мг/добу відповідно. Обидві схеми добре переносилися = цими пацієнтами.

Клінічні характеристики.

Показання.

Інвазивний кандидоз у дорослих пацієнтів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до і= нших компонентів препарату.

Підвищена чутливість до інших лікарських засобів к= ласу ехінокандинів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Анідулафунгін не є клінічно значущою субстанцією, індуктором або інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3A). Слід зазначити, що дослідження in vitro не виключають повністю можливі взаємодії в умовах in vivo.

Проводили дослідження взаємодії анідулафунгіну з іншими лікарськими засобами, які можна призначати одночасно. При спільному застосуванні анідулафунгіну з циклоспорином, вориконазолом або такролімусом корекція дози жодного з цих лікарських засоб= ів не рекомендується; при одночасному застосуванні препарату з амфотерицином В= або рифампіцином немає необхідності в корекції дози анідулафунгіну.<= /span>

Діти.

Дослідження взаємодії лікарс= ьких засобів проводили лише з участю дорослих.

Особливості застосування.

Застосування препарату Анідуломеда пацієнтам з Candida endocarditis, остеомієлітом або менінгітом не досліджували.

Ефективність препарату оціню= вали лише в умовах його застосування обмеженою кількістю пацієнтів з нейтропенією (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Вплив на печінку.

Спостерігалося підвищення рівнів ферментів печінки= у здорових добровольців та пацієнтів, які лікувалися анідулафунгіном. У деяких пацієнтів із серйозними основними захворюваннями, які одночасно з анідулафунгіном отримували чисельні лікарські засоби, спостерігалися клініч= но значущі порушення з боку печінки. Повідомлялось про поодинокі випа= дки дисфункції печінки, гепатиту або печінкової недостатності. Пацієнти, у яких= на тлі лікування анідулафунгіном спостерігається підвищ= ення рівня печінкових ферментів, мають знаходитися під контролем для своєчасного виявлення ознак погіршення функції печінки та для оцінки ризику/користі продовження терапії анідулафунгіном.

Анафілактичні реакції.

Під час застосування анідулафунгіну повідомляли про анафілактичні реакції, включаючи шок. У разі виникнення таких реакцій слід відмінити анідулафунгін і застосувати відповідне лікування.

Реакції, пов’язані з інфузійним введенням препарат= у.

Під час застосування анідулафунгіну були відзначена побічні реакції, пов’язані з інфузійним введенням препарату, які включали висипання, кропив’янку, патологічний рум’янець, свербіж, диспное, бронхоспазм і гіпотензію. Побічні реакції, пов’язані з інфузійним введенням препарату, є нечастими, якщо швидкість інфузії не перевищує 1,1 мг/хв.

У доклінічних дослідженнях спостерігалося посилення реакцій, пов’язаних з інфузійним введенням препарату, при одночасному застосуванні з анестетиками. Клінічна значущість цього явища невідома. Однак слід проявляти обережність при одночасному застосуванні анідулафунгіну та знеболювальних засобів.

Вміст фруктози.

Даний лікарський засіб не слід приймати пацієнтам з рідкісною вродженою непереносимістю фруктози.

Застосування у період вагiтностi або годування груддю.

Анідулафунгін не застосовувати у період вагітності.

Невідомо, чи проникає анідулафунгін у грудне молоко людини. Рішення щодо продовження/припинення годування груддю або лікування анідулафунгіном слід приймати, беручи до уваги перевагу від годування груддю для дитини або пере= вагу від лікування анідулафунгіном для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керува= нні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальних досліджень щодо впливу препарату на здатність управляти автомобілем та іншими механізмами не проводили, проте слід брати до уваги інформацію, яка наведе= на у розділі «Побічні реакції».

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Анідуломеда має бути розпочате лікарем, досвідченим у лікуванні інвазивних грибкових інфекцій. Зразки для виділення грибкової культури мають бути відібрані до початку терапії. Терап= ія може бути розпочата до отримання результатів дослідження цих зразків та піс= ля отримання результатів терапія може бути відповідно скоригована.<= /span>

Інвазивний кандидоз у дорослих пацієнтів.

Лікування розпочинати з разової навантажувальної дози в перший деньW= 22;200 мг з наступним введенням 100 мг препарату щодня.<= o:p>

Тривалість лікування залежить від клінічної відпов= іді пацієнта на терапію. Загалом протигрибкова терапія має бути продовжена прот= ягом щонайменше 14 днів після отримання лабораторних результатів, що підтверджують відсутність грибів.

Тривалість лікування.

Недостатньо даних щодо застосування препарату довш= е 35 днів із дозуванням у 100 мг.

Спосіб застосування. Анідуломеду застосовувати внутрішньовенно крапельно. Анідуломеда не слід застосовувати у вигляді болю= сної ін’єкції.

Анідуломеда має бути відновлений водою для ін’єкцій до концентрації 3,33 мг/мл і потім розведений до концентрації 0,77 мг/мл. Інструкція з відновлення лікарського засобу перед його застосуванням описан= а у підрозділі «Підготовка препарату до застосування».

Підготовка препарату до застосування. <= span style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'= >Анідуломеда повинен бути відновлений водою для ін’єкцій і потім розведений ТІЛЬКИ 0,9 % (9 мг/мл) розчином хлориду натрію для інфузій або 5 % (50 мг/мл) розчином глюкози для інфу= зій. Сумісність відновленого розчину препарату Анідуломеда з розчинами для внутрішньовенного застосування та іншими лікарськими засобами, що вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії, окрім 9 мг/мл (0,9 %) розчину хлори= ду натрію для інфузій або 5 мг/мл (5 %) розчину глюкози для інфузій, не б= ула вивчена.

Відновлення.

Вміст кожного флакона відновлювати в асептичних умовах із 30 мл води для ін’єкцій, щоб забезпечити концентрацію 3,33 мг/мл. Час відновлення може тривати до 5 хвилин. Якщо після подальшого розведен= ня в розчині визначаються видимі частки або зміна кольору, розчин не застосовувати.

Розведення та інфузія.

Вміст флакона з відновленим розчином в асептичних умовах перенести в ємкість для внутрішньовенних інфузій, що містить= або 9 мг/мл (0,9 %) розчин хлориду натрію, або 50= мг/мл (5 %) розчин глюкози для інфузій, д= ля забезпечення концентрації анідулафунгіну 0,77 мг/мл. Нижче наведена таблиця об’ємів, необхідних для кожної дози.

Вимоги розведення для застосування препарату Анідуломеда

Доза

Кількість одиниць упаковок

Об’єм розчинника для відновлення

Об’єм розчину для інфузії^=
А

Загальний об’єм готової інфузі= ї^Б

Швидкість введення інфузії

Мінімальна тривалість

інфузії

100 мг

1

30 мл

100 мл

130 мл

1,4 мл/хв

90 хв

200 мг

2

60 мл

200 мл

260 мл

1,4 мл/хв

180 хв

^А Або 9 мг/мл (0,9 %) натрію хлор= иду для інфузій, або 50 мг/мл (5 %) глюкози для інфузій.

^Б Концентрація інфузійного розчин= у 0,77 мг/мл.

Рекомендована швидкість інфузії – не вище 1,1 мг/х= в, що еквівалентно 1,4 мл/хв для відновленого та розведеного розчину, згідно з інструкціями. Випадки реакцій, пов’язаних із введенням інфузії анідулафунгіну, трапляються рідко, якщо швидкість введ= ення не перевищує 1,1 мг/хв.

Перед застосуванням препарати для парентерального введення повинні бути уважно оглянуті щоразу, коли це можливо, з метою виявлення видимих твердих часток і зміни кольору. Якщо спостерігаються твер= ді частки або зміна кольору, розчин не застосовувати.

Будь-які залишки лікарського засобу або відходів слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Пацієнти з порушенням функції нирок і печінки.

Корекція дози препарату не потрібна для пацієнтів з помірним, середнім або тяжким ступенем недостатності печінки, для пацієнтів= з будь-яким ступенем недостатності нирок, включаючи пацієнтів, які перебувают= ь на діалізі. Анідуломеда може бути застосований незалежно від часу проведення гемодіалізу.

Інші спеціальні групи.

Коригування дози для дорослих пацієнтів залежно від статі, маси тіла, етнічної приналежності, наявності ВІЛ-інфекції або для пацієнтів літнього віку не потрібне.

Діти.

Безпека та ефективність препарату Анідуломеда для дітей (віком до 18 років) не встановлені. Наявні = на даний час дані описані в розділі «Фармакокінетика», але рекомендацій<= /span> з дозування дати не можна. <= /p>

Передозування.

У випадку передозування можуть з’явитися побічні реакції, описані в розділі «Побічні реакції».<= o:p>

Протягом клінічних випробувань повідомляли про випадок необережного застосування навантажувальної разової дози анідулафунгіну 400 мг. При цьому не повідомляли про клінічні прояви побічних ефектів. У дослідженні з участю 10 здорових добровольців, яким застосовували навантажувальну разову дозу 260 мг анідулафунгіну з наступним застосуванням 130 мг анідулафунгіну щодня, не було виявлено токсичност= і, що потребує обмеження дози. У 3 пацієнтів із 10 спостерігалися безсимптомне підвищення рівня трансамінази (у ≤ 3 рази від верхньої межі норми), що минало. Як і в будь-яких випадках передозування, використовують загальні заходи лікування,= які слід здійснювати у разі необхідності.

Анідуломеда не діалізується.

Побічні реакції.

1565 пацієнтів у клінічних дослідженнях однократно і багаторазово отримували анідулафунгін внутрішньов= енно: 1308 пацієнтів у дослідженнях фази 2/3 (923 пацієнти з кандидемією/інвазивн= им кандидозом, 355 пацієнтів з кандидозом ротової порожнини/стравоходу, 30 пацієнтів з інвазивним аспергільозом) і 257 пацієнтів у дослідженні фази 1.=

Профіль безпеки анідулафунгі= ну базується на даних, отриманих від 840 пацієнтів з кандидемією/інвазивним кандидозом, які застосовували лікарський засіб у рекомендованих дозах 100 м= г на добу в ході 9 досліджень. Спочатку в трьох дослідженнях (одне з них<= span style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:UK;layout-grid-mode:line'> ₋= ;порівняльне дослідження щодо флуконазолу, два інші₋непорівнял= ьні) досліджувалося 204 пацієнти; середня тривалість внутрішньовенного застосування лікарського засобу цими пацієнтами становила 13,5 доби (діапаз= он: 1₋38 діб), а= 119 пацієнтів застосовували анідулафунгін протягом Ͱ= 5; 14 діб. У шести додаткових дослідженнях (два з них ₋ порівняль= ні щодо каспофунгіну та 4 ₋ непорівняльні) досліджували 636 пацієнтів, включаючи 53 пацієнти з нейтропенією та 131 пацієнта з інфекцією глибоких тканин; середня тривалість внутрішньовенного застосування лікарського засобу пацієнтами з нейтропенією= та пацієнтами з інфекцією глибоких тканин у цих дослідженнях становила 10,0 до= би (діапазон: 1₋42 доби) і 14,0 доби (діапазон: 1₋42 доби) відповідно. Побічні реакції зазвичай були від слабких до помірних і рідко призводили до відміни препарату.

Побічні реакції, пов’язані з інфузіями, що спостерігалися в клінічних дослідженнях під час застосування анідулафунгіну, приведені нижче, включаючи патологічний рум’янець, припливи, свербіж, висипання і кропив’янку.

Усі побічні реакції (MedDRA), які виникли у 840 осіб внаслідок застосування анідулафунгіну у дозуванні 100 мг, перераховані нижче.

Класифікація частоти побічних реакцій: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (≥ 1/10000 до < 1/1000), рідкісні (<= 1/10000) та частота невідома (частоту не можна оцінити з наявних даних) У кож= ній групі за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення їх серйозності.

З боку системи крові та лімфатичної системи. Нечасті: коагулопатія.

З боку імунної системи. Частота невідома: анафілактичний шок, анафілактична реакція (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Метаболічні та аліментарні розлади. Дуже часті: гіпокаліємія; часті: гіперглікемія.<= o:p>

З боку нервової системи. Часті: судоми, головний біль.

Судинні порушення. Часті: артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія; нечасті: патологічний рум’янець, припливи.

З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та медіастиналь= ні порушення. Часті: бронхоспазм, диспное.

З боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часті: діарея, нудота; часті: блювання; нечасті: біль у верхній частині жив= ота.

З боку гепатобіліарної системи. .

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Часті: висипання, свербіж; нечасті: кропив’янка.

З боку ниркової та сечовидільної системи. Часті: підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні порушення та порушення у місці введення. Нечасті: біль у місці введення препарату.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції є важливим. Це дає змогу постійно відслідковувати співвідношення ризику і користі, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу. Спеціалістів охорони здоров’я просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 2 роки.

Відновлений розчин.

Відновлений розчин можна зберігати при температурі= до 25 °С протягом 24 годин.

Готовий розчин для інфузій.

Готовий розчин для інфузій можна зберігати при температурі до 25 °С протягом 48 годин. Також готовий розчин для інфузій мо= жна зберігати замороженим (–20 °С) щонайменше 72 години.=

Умови зберігання.

Зберігати у холодильнику (2₋8 ºC). Дозволяється зміна температури до 25 °С протягом 96 годин. Після зміни температурних умов зберігання порошок може бути повернений у холодильник.

Несумісність. Анідуломеда не можна змішувати з іншими лікарськими засобами або розчинами, окрім тих, що зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

По 100 мг п<= /span>орошку у флаконі. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.<= /p>

Виробник.

Актавіс Італія С.п.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

ВІА ПАСТЕР, 10, 20014, НЕРВІАНО, (МІЛАН), Італія

Види Candida	Гран= ична МПК (мг/л)	≤S (чутливий)	>R (резистентний)
Candida albicans	0,03	0,03
Candida glabrata	0,06	0,06
Candida tropicalis=	0,06	0,06
Candida krusei	0,06	0,06
Candida parapsilosis¹^<= /o:p>	0,002	4
Інші види Candida²=	Недостатньо даних
¹Можливою причиною більш високої мінімальної пригнічувальної концентрації (МПК) для C. parapsilosis, ніж для інших видів Candida, є притаманна згаданому виду зміна гена, який є мішенню антимікробних засобів. У клінічних дослідженнях результат терапії= = C. parapsilosis анідулафунгіном статистично не відрізнявся від терапії інших видів, проте застосування ехінокандинів не можна вважати терапією першої лінії при кандидемії через C. parapsilosis<= /i>. ² EUCAST не встановив не залежні від виду пограничні концентрації для анідулафунгіну.

	Анідулафунгін	Флуконаз= ол	Міжгрупо= ва різниця^а ( 95% ДІ= )
= Закінчення ВВ терапії (кінцева точка 1)	96/127 (75,6 %)	71/118 (= 60,2 %)	15,42 (3,9; 27,0)
Лише кандидемія	88/116 (75,9 %)	63/103 (= 61,2 %)	14,7 (2,5; 26,9)
Інші стерильні місця^б	8/11 (72,7 %)	8/15 (53= ,3 %)	-=
Перитонеальна рідина/в/ч^в а= бсцес	6/8<= /o:p>	5/8
Інше	2/3<= /o:p>	3/7
C. albic= ans^г	60/74 (81,1 %)	38/61 (6= 2,3 %)	-=
Види, що не є С. albicans ^= г	32/45 (71,1 %)	27/45 (6= 0,0 %)	-=
Бал за шкалою Apache II ≤20	82/101 (81,2 %)	60/98 (6= 1,2 %)	-=
Бал за шкалою Apache II ><= /span>20	14/26 (53,8 %)	11/20 (5= 5,0 %)	-=
Без нейтропенії (АЧН (абсолютне кількість нейтрофілів), клітин/мм3 >= 500)	94/124 (75,8 %)	69/114 (= 60,5 %)	-=
З нейтропенією (АЧН, клітин/мм³≤500)	2/3<= /o:p>	2/4	-=
У інших кінцевих точках	=
Закінчення всієї терапії	94/127 (74,0 %)	67/118 (= 56,8 %)	17,24 (2= .9, 31.6)^д
двотижневе подальше спостереж= ення	82/127 (64,6 %)	58/118 (= 49,2 %)	15,41 (0= ,4; 30<= /span>,4)^д
шести	71/127 (55,9 %)	52/118 (= 44,1 %)	11,84 (-3,4; 27,0)^д

&nb= sp;	Анідулафунгін	Флуконазол
= Загальна летальність у дослідженні	29/127 (22,8 %)	37/118 (31,4 %)
Летальність, що досліджува= лась під час терапії	10/127 (7,9 %)	17/118 (14,4 %)
Летальність, яка вважається наслідком інфекції Сandida	2/127 (1,6 %)	5/118 (4,2 %)

	Модифікована популяція, що отримувала лікув= ання (), n/N ( %)
Успішна повна відповідь наприкінці внутрішньовенної терапії (НВВТ)
Загалом	102/129 (79,1 %)
Внутрішньочеревна порожнина	51/70 (72,9 %)
Гепатобіліарний тракт	7/9 (77,8 %)
Плевральна порожнина	6/7 (85,7 %)
Нирка	3/4 (75,0 %)
Успішна повна відповідь наприкінці всього курсу терапії (НВТ)	94/129 (72,9 %)
Летальність з усіх при= чин	40/129 (31,0 %)
^а Успішна повна відповідь визначалася як успіх у клінічному і мікробіологічному плані одночасно<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>