ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

ОКСИД АЗОТУ МЕССЕР

(NITRIC OXIDE MESSER)

<= /p>

<= /b>

Склад:=

діюча речовина: оксид азоту (NO) 80= 0 ppm (об/об); =

газовий балон на 2 літри, заповнений під абсолютним тиском 200 бар, містить 381 літр газу під тиском 1 бар за температури 15 °C;

газовий балон на 10 літрів, заповнений під абсолютним тиском 200 бар, містить 1903 літри газу під тиском 1 бар за температури 15 °C;

допоміжна речовина: азот.

=

Лікарська форма. Газ медичний. Стиснений.

Основні фізико-хімічні властивості: зовнішній вигляд балонів: біле тіло, бірюзово-блакитне плече; відсутність видимих пошкоджень або зовнішніх забруднень, без протікань.

=

Фармакотерапевтична група.

Інші засоби дихальної системи.

Код АТХ R07 AX01.

=

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм ді= ї

Оксид азоту= — це речовина, яка виробляється в багатьох клітинах організму. Вона викликає розслаблення гладких м’язів судин, зв’язуючись із гемо= вою частиною цитозольної гуані= латциклази, активуючи гуанілатциклазу та збільшуючи внутрішньоклітинний рівень циклічного гуанозину 3',5'-монофосфату, що приводить до вазодилятації. При інгаляційному введенні оксид азоту викликає селективну дилятацію легеневих судин.

Фармакодина= мічні ефекти

Інгаляційне введення оксиду азоту спричиняє збільшення парціального тиску кисню в артеріальній крові (PaO₂) шляхом дилятації<= /span> легеневих судин у краще вентильованих ділянках легень, перерозподілу легене= вого кровообігу з ділянок легень з низьким вентиляційно-пер= фузійним індексом (V/Q) до ділянок, у яких цей індекс знаходиться в межах норми.

Персистувал= ьна легенева гіпертензія новонароджених може бути спричинена первинною вадою розвитку чи бути вторинним станом, який виникає при таких захворюваннях, як синдром аспірації меконію, пневмонія, сепсис, хвороба <= span class=3DSpellE>гіалінових мембран, вроджена діафрагмальна кила і лег= енева гіпоплазія. При таких станах опір легеневих судин є великим, що призводить = до вторинної гіпоксемії внаслідок право-лівого шунтування крові через незрощену артеріальну протоку і овальне вікно. У новонароджених з персистувальною легеневою гіпертензією інгаляційне введення оксиду азоту може покращувати оксигенацію (яка визначається за суттєвим збільшенням= PaO₂).

=

Клінічна ефективність і безпечність застосування

Ефективність інгаляційного введення оксиду азоту досліджували на доношених і майже донош= ених новонароджених дітях з гіпоксемічною дихальною недостатністю різної етіології.

У досліджен= ні NINOS 235 новонароджених дітей з гіпоксемічною дихальною недостатністю шляхом рандомізації розподілили на дві групи, де одні (n =3D 114) отримували 100 % О_{2 з
оксидом азоту, а інші (n =3D 121) без оксиду азоту у початковому дозув=
анні
20 ppm, яке по можливості зменшували до менших =
доз, а
середня тривалість застосування становила 40 годин. Метою цього подвійно
сліпого, рандомізованого, =
плацебоконтрольованого
дослідження було визначити, чи зменшуватиме інгаляційне введення оксиду азо=
ту
кількість смертей і (або) потребу у використанні екстр=
акорпоральної
мембранної оксигенації (ЕКМО). У новонароджених=
дітей
з відсутністю повноцінної реакції на дозу 20 ppm
перевіряли ефективність оксиду азоту у дозуванні 80 pp=
m
або відповідь на контрольний газ. Загальна смертність і (або) кількість
випадків переведення на ЕКМО (проспективно визн=
ачена
первинна кінцева точка) показали значну перевагу у групі, яка отримувала
лікування оксидом азоту (46 % проти 64 %, р =3D 0,006). Також отримана інфо=
рмація
говорить про відсутність додаткової користі від введення вищих доз оксиду
азоту. Зареєстровані несприятливі наслідки з однаковою частотою виникали в =
обох
групах. Подальший медичний огляд у 18 і 24 місяці від народження показав сх=
ожі
результати психічного, моторного, аудіологічного і
неврологічного обстеження.}

У досліджен= ні CINRGI 186 доношених і майже доношених новонароджених дітей з гіпоксемічною дихальною недостатністю і без гіпоплазії шляхом рандомізації розподілили на дві групи, д= е одна група (n =3D 97) отримувала оксид азоту, а друга — газоподібний азот (плаце= бо; n =3D 89) у початковій дозі 20 ppm з = її поступовим зниженням до 5 ppm протягом 4–24 год= ин, середня тривалість терапії становила 44 години. Проспе= ктивно визначена первинна кінцева точка полягала у переведенні на ЕКМО. Значно мен= ша кількість новонароджених дітей з групи, яка отримувала оксид азоту, потребу= вала ЕКМО, у порівнянні з контрольною групою (31 % проти
57 %, р < 0,001). У групі, яка отримувала оксид азоту, також спостерігал= ося значне покращення оксигенації, яке визначали за допомогою PaO₂, індексу оксигенації = і алвеолярно-артеріального градієнту (p < 0,001 для = всіх параметрів). З 97 пацієнтів, які отримували лікування оксидом азоту, 2 (2 %) припинили участь у дослідженні внаслідок зростання рівня метгемоглобіну біл= ьше 4 %. Частота виникнення та кількість несприятливих реакцій була однакова в = обох досліджуваних групах.

Під час операцій на серці у пацієнтів часто спостерігається зростання тиску в леген= евій артерії внаслідок вазоконстрикції легеневих суд= ин. Інгаляційне введення оксиду азоту селективно зменшує опір легеневих судин і знижує підвищений тиск у легеневій артерії. Це сприяє посиленню фракції викиду правого шлуночка. Такі ефекти, у свою чергу, приво= дять до покращення кровообігу та оксигенації в леген= евому колі кровообігу.

У досліджені INOT27 795 недоношених новонароджених (з гестацій= ним віком до 29 тижнів) з гіпоксемічною дихальною недостатністю шляхом рандомізації були розподіл= ені в дві групи, де перша отримувала оксид азоту (n =3D 395) у дозуванні 5 ppm, а друга — азот (плацебо, n =3D 400), починаючи з= перших 24 годин життя; лікування тривало щонайменше 7 днів, максимальна тривалість становила 21 день. Первинний результат поєднаних кінцевих точок, смерть або= бронхолегенева хвороба у гестаці= йному віці 36 тижнів, не мав значних відмінностей між двома групами, навіть з урахуванням гестаційного віку як коваріати (p =3D 0,40) або ваги при народженні як коваріати (p =3D 0,41). Загальна частота виникнення внутрішньошлуночков= ої кровотечі становила 114 випадків (28,9 %) у групі, яка отримувала лікування оксидом азоту, а в контрольній групі новонароджених — 91 випадок (22,9 %). Загальна смертність у віці 36 тижнів була трохи вищою у групі, яка отримува= ла оксид азоту; 53/395 (13,4 %) у порівнянні з контрольною групою, де цей пока= зник становив 42/397 (10,6 %).

У досліджен= ні INOT25, в якому вивчали ефективність призначення оксиду азоту недоношеним новонародженим з гіпоксією, не вдалося встановити покращення щодо виживання= без бронхолегеневої хвороби. Однак у цьому дослідже= нні не вдалося встановити різниці у частоті виникнення внутрі= шньошлуночкової кровотечі чи смертності.

У досліджен= ні BALLR1, у якому автори також визначали ефективність використання оксиду азо= ту у недоношених новонароджених, яким, однак, терапію починали на 7 день, а дозування становило 20 ppm, вдалося встановити = значне покращення щодо виживаності без бронхолегеневої хвороби у гестаційному віці 36 тижнів, 121 (45 = %) проти 95 (35,4 %), р < 0,028. Збільшення кількості несприятливих реакцій= під час проведення дослідження встановлено не було.

Оксид азоту хімічно реагує з киснем з утворенням діоксиду азоту.

Оксид азоту= має неспарений електрон, який робить цю молекулу реактивною. У біологічній ткан= ині оксид азоту може утворювати пероксинітрит із супероксидом (О₂^–), нестабільною сполукою, яка може викликати подальше пошкодження тканини внаслідок реакцій окислення-відновлення. Крім того, оксид азоту має спорідненість з металопротеїнами і також може реагувати з SH-групою б= ілків з утворенням нітрозил-з’єднань. Клінічне значен= ня хімічної реактивності моноокиду азоту в тканині= є невідомим. Дослідження показують, що оксид азоту виявляє легеневі фармакодинамічні ефекти вже за такої низької концентр= ації в дихальних шляхах, як 1 ppm.
Європейське агентство лікарських засобів відмовилось від зобов’язання повідомляти про результати досліджень, у яких вивчають ефективність інгаляційного введення оксиду азоту всім групам пацієнтів дитячого віку з пер= систувальною легеневою гіпертензією та іншими серцево-легеневими захворюваннями.

Фармакокінетика.

Абсорбція і розподіл

Фармакокіне= тику оксиду азоту досліджували в клінічних дослідженнях за участі дорослих пацієнтів. При інгаляційному введенні оксид азоту абсорбується системно. Йо= го більша частина проходить крізь мембрану легеневих капілярів і зв’язується з гемоглобіном, який на 60–100 % насичений киснем. На цьому рівні сатурації киснем оксид азоту поєднується переважно з оксигемоглобіном з утворенням метгемоглобіну та нітрату. При низькій сатурації киснем оксид азоту зв’язує= ться з дезоксигемоглобіном, тимчасово утворюючи нітрозилгемоглобін, який під впливом кисню перетворює= ться на оксиди азоту та метгемоглобін. У межах легеневої системи оксид азоту може зв’язуватись з киснем і водою з утворенням діоксиду азоту та нітриту відповідно, які взаємодіють з оксигемоглобіном, утворюючи метгемоглобін і нітрати. У такий спосіб кінцевими продуктами обміну оксид у азоту, які переважно потрапляють у системний кровообіг, є метгемоглобін і нітрати.

Біоперетвор= ення=

Фармакокіне= тику метгемоглобіну досліджували як функцію часу та концентрації оксиду азоту, я= ку отримували новонароджені діти з дихальною недостатністю. Концентрація метгемоглобіну зростає протягом перших 8 годин від початку введення оксиду азоту. Середній рівень метгемоглобіну становив менше 1 % у групі, яка отримувала плацебо, і в тих групах, де пацієнтам вводили оксид азоту у концентрації 5 і 20 ppm, однак цей показник зро= став до близько 5 % у тих пацієнтів, які отримували 80 ppm<= /span> оксиду азоту. Рівні метгемоглобіну більше 7 % спостерігалися тільки у 35 % пацієнтів з групи, якій було призначено дозування 80 p= pm. Середній час досягнення пікової концентрації метгемоглобіну становив 10 ± 9 (стандартне відхилення) годин (у середньому 8 годин) у цих пацієнтів; однак= в одного пацієнта показник у 7 % було перевищено тільки через 40 годин. =

Елімінація<= o:p>

Нітрати є основними метаболітами оксиду азоту, що виділяються із сечею, на їх частку припадає більше 70 % інгальованої дози оксиду а= зоту. Нітрати виводяться з плазми нирками зі швидкістю, яка близька до швидкості = клубочкової фільтрації.

=

Клінічні характеристики.

Показання:=

«Оксид азот= у Мессер» у поєднанні зі штучною вентиляцією легень та = іншими відповідними активними речовинами показаний для:

-&nb= sp;        лікування новонароджених з терміном гестації ≥ 34 тижні з гіпоксемічною дихальною недостатністю, що супроводжує= ться клінічними та ехокардіографічними ознаками леге= невої гіпертензії, з метою покращення оксигенації та зменшення потреби в екстракорпоральній мембранн= ій оксигенації;

-&nb= sp;        використання як однієї зі складових лікування внутрішньо- та післяопераційної легеневої гіпертензії у дорослих і новонароджених, немовлят, дітей ясельного віку, дітей старшого в= іку та підлітків (віком від 0 до 17 років) у поєднанні з операціями на серці, спрямованими на селективне зниження тиску в легеневій артерії, покращення функції правого шлуночка та оксигенації.

<= /b>

Протипоказання.=

Гіперчутлив= ість до активної або допоміжної речовин.

Протипоказа= но новонародженим із підтвердженим право-лівим чи значним ліво-правим шунтом крові.

=

Особливі зах= оди безпеки.

Невідповідна реакція

У разі відсутності відповідної клінічної реакції протягом 4–6 годин від початку терапії «Оксидом азоту = Мессер» слід вжити необхідних заходів.

Щоб запобігти пов’язаному з раптовим припиненням інгаляцій «Оксиду азоту Мессер» погіршенню стану пацієнтів, яких транспортують до іншої лікарні, оксид азоту повинен бути та= кож доступним під час перевезення. Рішення щодо використання таких засобів порятунку, як екстракорпоральна мембранна оксигенація, якщо вона доступна, слід приймати з огля= ду на погіршення стану пацієнта чи відсутність покращень, відповідно до чинних настанов.

Особливі групи пацієнтів=

У клінічних дослідженнях не було підтверджено користь від проведення інгаляцій оксидом азоту для пацієнтів із вродженою діафрагмальною килою.

Лікування за допомогою інгаляційного введення оксиду азоту може посилювати серцеву недостатність у випадку ліво-правого с= киду крові. Це пов’язано з небажаною дилятацією леге= невих судин, спричиненою дією оксиду азоту, що призводить до подальшого посилення= вже наявної легеневої гіперперфузії і потенційно ви= кликає посилення прямої чи зворотної серцевої недостатності. Саме тому перед введе= нням оксиду азоту рекомендується виконувати катетеризацію легеневої артерії чи визначення центральної гемодинаміки за допомогою ехока= рдіографічного дослідження. Інгаляційне введення оксиду азоту слід з обережністю призначати пацієнтам з комплексними вадами серця, у яких високий тиск у легеневій арте= рії є важливим для підтримки кровообігу.

Інгаляції оксиду азоту потрібно також з обережн= істю застосовувати пацієнтам з порушенням функції лівого шлуночка та підвищеним вихідним тиском у легеневих капілярах, оскільки це збільшує ризик розвитку серцевої недостатності (наприклад, набряк легень).

Припинення терапії=

Не можна різко припиняти введення «Оксиду азоту= Мессер», оскільки це може призводити до зростання тис= ку в легеневій артерії (ЛА) та/або погіршувати оксигенацію<= /span> крові (PaO₂). Зниження оксигенації та зростання тиску в ЛА також можна спостерігати у новонароджених, у яких відс= утня виразна відповідь на терапію «Оксидом азоту Мессер». Припинення інгаляцій оксиду азоту слід робити обережно. Тим пацієнтам, яких транспортують до інших медичних установ для проведення подальшого лікування= і які потребують інгаляцій оксиду азоту, потрібно забезпечити безперервну под= ачу оксиду азоту під час транспортування. Лікар повинен мати резервну систему подачі оксиду азоту біля ліжка пацієнта.

Утворення метгемоглобіну

Велика кількість інгальова= ного оксиду азоту абсорбується системно. Кінцеві продукти оксиду азоту, які потрапляють у системний кровообіг — це, переважно, метгемоглобін і нітрати.= Утворення діоксиду азоту (NO₂)

NO₂ швидко утворюється в газових сумішах, які містять оксид азоту і O₂, і в такий спосіб оксид аз= оту може викликати запалення та пошкодження дихальних шляхів. Дозування оксиду азоту слід зменшити, якщо рівень NO₂ перевищує 0,5 ppm.

Вплив на тромбоцити

Моделювання на тваринах показало, що оксид азоту може викликати порушення гемостазу, спричиняючи збільшення часу кровотечі. = Дані стосовно дорослих людей суперечливі, а результати ранд= омізованих контрольованих досліджень доношених і майже доношених новонароджених з гіпоксемічною дихальною недостатністю показали відсут= ність збільшення часу кровотечі.

Рекомендується проводити регулярний контроль показників гемостазу та вимірювати час кровотечі, якщо терапія «Оксидом азо= ту Мессер» триває більше 24 годин і проводиться пацієнта= м з функціональними чи кількісними порушеннями тромбоцитів, з низьким вмістом чинників згортання або тим, які отримують антикоагулян= тну терапію.

Використання та зберігання «Оксиду азоту Мессер»

Підключаючи балон з «Оксидом азоту Мессер» до системи подачі, слід завжди перевіряти, щоб концентрація в балоні мала таку саму концентрацію, для роботи з якою налаштована система.

Щоб уникнути всіх небажаних результатів, потріб= но завжди дотримуватись нижченаведених вказівок:

-      =    Перед використанням слід перевіряти справність обладнання.

-      =    Газові балони слід надійно фіксувати, щоб запобігти їх падінню.

-      =    Не можна різко відкривати кла= пан — це слід робити повільно.

-      =    Не можна використовувати цилі= ндр, клапан якого не має ковпачка чи кожуха.

-      =    Регулятор тиску слід продувати сумішшю азоту і оксиду азоту перед кожним новим використанням, щоб запобігти вдиханню діоксиду азоту.

-      =    Не можна використовувати чи намагатися полагодити пошкоджений клапан. Слід повернути його до дистриб’ют= ора чи виробника.

-      =    Регулятор тиску не можна затягувати плоскогубцями — існує ризик пошкодження ущільнювальної прокладки= .

Усе обладнання, включаючи = конектори, трубки та контури, які використовуються для подачі оксиду азоту, повинні бу= ти зроблені з матеріалів, сумісних з цим газом. З точки зору корозії, систему подачі можна розділити на дві зони: 1 — від газового балона до зволожувача (сухий газ) і 2 — від зволожувача до вихідного патрубка (зволожений газ, як= ий може містити NO₂). Тести показують, що сухі суміші оксиду азоту можна використовувати з більшістю матеріалів. Однак наявність діоксиду азот= у та вологи створює агресивну атмосферу. З-поміж усіх металевих матеріалів можна рекомендувати використання лише нержавіючої сталі. До перевірених для використання у системі подачі оксиду азоту полімерів належать поліетилен і поліпропілен. Не можна використовувати бутилкаучук, по= ліамід і поліуретан. Політрифторхлоретилен, гексафторпропен-вініліден-сополімер та політетрафторетилен широко використовують із чистим оксидом азоту та іншими корозивними газами. Вони вважаються настільки інертними, що тести з ними проводити не потрібно.=

Установлення трубопровідної системи для оксиду азоту з системою постачання газових балонів, фіксованою мережею і розподільником повітря заборонено.

Як правило, немає необхідності вилучати надлишки газу, однак слід враховувати якість атмосферного повітря на робочому місці,= а незначні концентрації NO або NO₂/NO_x не повинні перевищувати встановлені порогові значення для робочих місць. Випадковий вплив оксиду азоту на працівників лікарні був пов’язаний з виникненням побічних реакцій.

Утилізація газових балонів

Не можна викидати газовий балон після його спорожнення. Порожні газові балони повертаються постачальнику.

<= /o:p>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії не проводилися.

На основі наявної інформації не можна виключити клінічно значимої взаємодії з іншими лікарськими засобами, які використовуються для лікування гіпоксемічної дихальної недостатності. «Оксид азоту Мессер» м= оже посилювати ризик розвитку метгемоглобінемії у р= азі застосування з речовинами, які є донорами оксиду азоту, включаючи нітропрусид натрію та нітрогліцерин. Безпечним було проведення інгаляції оксиду азоту разом із введенням т= олазоліну, допаміну, добутаміну, стероїдів, сурфактанта та під час високочастотн= ої штучної вентиляції легень.

Поєднане використання з іншими вазодилятаторами (наприкл= ад, силденафілом) широко не досліджувалися. Доступна інфо= рмація говорить про наявність адитивного ефекту на центральний кровообіг, тиск у легеневій артерії та діяльність правого шлуночка. Проводити інгаляції оксид= ом азоту разом із введенням інших вазодилятаторів,= які діють через системи цГМФ або цАМФ, слід з обережністю.

Існує підвищений ризик утворення метгемоглобіну, якщо речовини, які можуть підвищувати концентрації метгемоглобіну, вводять разом з оксидом азоту (наприклад, алкілнітрат і = сульфонаміди). Тому під час терапії інгаляційним оксидом азоту слід з обережністю признача= ти речовини, які збільшують рівні метгемоглобіну в крові. Пероральне, парентеральне та місцеве застосування прилокаїну може викликати метгемоглобінемію. Потрібно слідкуват= и за станом пацієнта, який одночасно отримує і «Оксид азоту Мессер», і лікарські засоби, які містять прилокаїн.

За наявності кисню відбувається швидке окислення оксиду азоту до продуктів перетворення,= які є токсичними для епітелію бронхів і альвеоло-капілярної мембрани. Діоксид а= зоту (NO₂) — це основна речовина, яка при цьому утворюється, вона може викликати запалення та пошкодження дихальних шляхів. Результати досліджень = на тваринних моделях говорять про те, що при низькому рівні NO₂ підвищується вразливість до респіраторні інфекції. Під час лікування оксидом азоту концентрація NO₂ повинна бути нижче 0,5 ppm, коли доза оксиду азоту знаходиться в діапазоні до 20 p= pm. Якщо в будь-який момент концентрація NO₂ перевищує 1 ppm, слід негайно знижувати дозу оксиду азоту. <= /o:p>

<= /o:p>

Особливості застосування.=

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність<= o:p>

Інформації = щодо призначення оксиду азоту вагітним жінкам недостатньо. Потенційний ризик для людини невідомий.

Лактація

Невідомо, чи виділяється оксид азоту з молоком людини.

Не слід застосовувати «Оксид азоту Мессер» під час вагі= тності чи лактації.

Фертильніст= ь

Дослідження впливу на фертильність не проводилися.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Не стосуєть= ся.

<= /o:p>

Спосіб застосування та дози.

Персистувал= ьна легенева гіпертензія новонароджених

Застосовува= ти оксид азоту потрібно під наглядом лікаря, який спеціалізується на інтенсивн= ій терапії новонароджених. Застосовувати засіб слід тільки в тих неонатологічних відділеннях, персонал яких пройшов на= лежну підготовку з використання системи доставки оксиду азоту. «Оксид азоту Мессер» можна застосовувати лише згідно з призначення= м неонатолога.

«Оксид азот= у Мессер» можна призначати новонародженим, які перебува= ють на штучній вентиляції і потребуватимуть дихальної підтримки протягом 24 годин і більше. «Оксид азоту Мессер» необхідно використовувати лише після оптимізації штучної вентиляції. До таких заходів= належать: налаштування дихального об’єму, тиску і розкриття об’єму легень (сурфактант, високочастотна штучна вентиляція легень і позитивний тиск кінця видиху).

Легенева гіпертензія, пов’язана з операцією на серці

Застосовува= ти оксид азоту потрібно під наглядом лікаря, який спеціалізується на анестезіології та інтенсивній терапії кардіоторакальни= х пацієнтів. Застосовувати засіб слід тільки в тих карді= оторакальних відділеннях, персонал яких пройшов належну підготовку з використання системи доставки оксиду азоту. «Оксид азоту Мессер» мож= на застосовувати лише згідно з призначенням анестезіолога чи лікаря інтенсивної терапії.

Дозування

Персистувал= ьна легенева гіпертензія новонароджених

Максимальна рекомендована доза «Оксиду азоту Мессер» станов= ить 20 ppm (частин на мільйон) — цю дозу не можна перевищувати. В основних клінічних дослідженнях початкова доза становила 20= ppm. Якомога раніше протягом 4–24 годин від початку т= ерапії дозу необхідно зменшити до 5 ppm, за умови, що = оксигенація артеріальної крові є нормальною при такій низькій дозі. Інгаляційне введення оксиду азоту у дозі 5 ppm слід продовжувати до моменту покращення оксигенації у новонародженого, наприклад FiO₂ (об’ємна частка кисню у вдихуван= ій суміші) < 0,60.

Лікування м= ожна проводити протягом 96 годин або допоки не буде усунута причина десатурації киснем і новонароджена дитина не буде гот= ова до припинення терапії «Оксидом азоту Мессер». Трив= алість лікування може відрізнятися, але зазвичай не перевищує чотири дні.

Припинення штучної вентиляції легень

Спроби припинення застосування «Оксиду азоту Мессер» потрібно робити після значного зменшення вентиляційної підтримки чи через 96 годин від початку терапії. Після прийняття рішення про припинення інгаляцій= ного введення оксиду азоту дозу слід зменшити до 1 ppm на період від 30 хвилин до 1 години. За відсутності будь-яких змін у оксигенації під час подачі оксиду азоту у дозі 1 ppm FiO₂ необхідно підняти на 10 %, припин= ити подачу «Оксиду азоту Мессер» і уважно слідкуват= и за появою ознак гіпоксемії у новонародженого. Якщо= оксигенація зменшується більше ніж на 20 %, терапію «Оксидом азоту Мессер» слід продовжити у дозі <= br> 5 ppm і повторити спробу її припинення через 12= –24 години. Новонароджених, у яких не вдається припинити застосування «Оксиду а= зоту Мессер» протягом 4 днів, потрібно ретельно обст= ежити та виключити наявність у них інших захворювань.

Легенева гіпертензія, пов’язана з операцією на серці

«Оксид азот= у Мессер» можна застосовувати тільки після оптимізації основних параметрів штучної вентиляції легень. У клінічних дослідженнях окс= ид азоту вводили разом зі стандартними режимами лікування під час проведення операції, включаючи інотропні та вазоактивні лікарські засоби. Під час проведення інгаляцій «Оксидом азоту Мессер» потрібно уважно слідкувати за показниками гем= одинаміки та оксигенацією.

Новонародже= ні діти, немовлята, діти ясельного віку, діти старшого віку та підлітки (віком= від
0 до 17 років)

Початкова д= оза оксиду азоту становить 10 ppm (частин на мільйо= н) інгальованого газу. Цю дозу можна збільшувати до 20 <= span class=3DSpellE>ppm, якщо нижчі концентрації не дають бажаного клініч= ного ефекту. Слід використовувати найменшу ефективну дозу, яку потім необхідно зменшити до
5 ppm, якщо тиск у легеневій артерії та оксигенація системної артеріальної крові при цьому залишаються достатніми.

Клінічні да= ні щодо рекомендованої дози пацієнтам у віці 12–17 років обмежені.<= /span>

Дорослі

Початкова д= оза оксиду азоту становить 20 ppm (частин на мільйо= н) інгальованого газу. Цю дозу можна збільшувати до 40 <= span class=3DSpellE>ppm, якщо нижчі концентрації не дають бажаного клініч= ного ефекту. Слід використовувати найменшу ефективну дозу, яку потім необхідно зменшити до
5 ppm, якщо тиск у легеневій артерії та оксигенація системної артеріальної крові при цьому залишаються достатніми.

Ефект від інгаляційного введення оксиду азоту є швидким, зниження тиску в легеневій артерії та покращення оксигенації можна спостер= ігати за 5–20 хвилин. У випадку, якщо відповідь є недостатньою, дозу можна титрув= ати не менше ніж за 10 хвилин.

Припинення терапії слід розглядати, якщо протягом 30 хвилин від початку лікування відсутній будь-який корисний фізіологічний вплив.

Терапію мож= на починати в будь-який момент під час проведення операції, якщо необхідно зни= зити легеневий тиск. У клінічних дослідженнях лікування часто починали до зняття= з апарату штучного кровообігу. Інгаляції оксидом азоту продовжували до 7 днів= у післяопераційний період, однак у середньому тривалість лікування становила 24–48 годин.

Припинення терапії

Починати сп= роби припинення терапії «Оксидом азоту Мессер» потрі= бно одразу, як тільки стабілізуються гемодинамічні показники і пацієнт перестане бути залежним від дихальної та інотропної підтримки. Припиняти інгаляції оксиду азоту необхідно поступово. Дозування слід покроково зменшити до 1 ppm за 30 хвилин, ретельно слідку= ючи при цьому за системним і центральним тиском, і лише після цього повністю зупиняти подачу газу. Спроби припинення терапії слід робити щонайменше кожн= і 12 годин, якщо стан пацієнта є стабільним при інгаляції низьких доз «Оксиду аз= оту Мессер».

Занадто шви= дке припинення інгаляційнного введення оксиду азоту пов’язане із ризиком зростання тиску в легеневій артерії на кшталт ефекту рикошету та пов’язаної з цим недостатності кровообігу.

Метод введе= ння

Для ендотрахеопульмонального застосування.

Пацієнт отр= имує оксид азоту шляхом механічної вентиляції легень, газ має бути розчинений у киснево-повітряній суміші за допомогою приладу для подачі оксиду азоту. Пер= ед початком терапії та під час підготовки апарату слід переконатися в тому, що його налаштування відповідають параметрам концентрації в газовому балоні. <= o:p>

Система под= ачі повинна забезпечувати постійну концентрацію інгальован= ого «Оксиду азоту Мессер», незалежно від роботи апа= рату штучної вентиляції легень. При використанні апаратів штучної вентиляції лег= ень для новонароджених з безперервною подачею кисню це можна зробити шляхом інфузії слабкого потоку «Оксиду азоту Мессер» через патрубок «вдих» дихального контура прилад= у. Апарати штучної вентиляції легень для новонароджених з переривчастою подачею кисню можуть спричиняти швидкі зміни у концентрації оксиду азоту. Система подачі оксиду азоту, яка використовується з таким типом апаратів штучної вентиляції, повинна бути налаштована відповідним чином, щоб уникнути різких коливань у концентрації оксиду азоту.

Концентрації вдихуваного «Оксиду азоту Мессер» потрібно безперервно вимірювати в патрубку «вдих» дихального ко= нтура. Також одночасно в цьому ж місці необхідно визначати концентрацію діоксиду а= зоту (NO₂) і FiO₂ за допомогою відповідного відкалібровано= го обладнання для моніторингу. Задля безпеки пацієнтів потрібно налаштувати систему сигналізації, яка реагуватиме на зміни в дозуванні «Оксиду азоту Мессер» (± 2 ppm від приз= наченої дози), NO₂ (1 ppm) і FiO_{2<=
/sub>
(± 0,05). Також на екран слід постійно виводити показники тиску в газовому =
балоні
з «Оксидом азоту Мессер», щоб його можна було в=
часно
замінити для забезпечення безперервної подачі газу; з цією ж метою повинні
завжди бути доступні запасні балони. Терапія «Оксидом азоту Мессер»
має бути можливою і під час ручної штучної вентиляції, наприклад під час
відсмоктування, транспортування пацієнта чи виконання реанімаційних заходів=
.}

На випадок несправності системи чи перебоїв у електропостачанні має бути в наявності аварійне акумуляторне джерело енергії, а також запасна система подачі оксиду азоту. Джерело енергії для обладнання для моніторингу повинно працювати незалежно від апарату штучної вентиляції.

Верхня межа контакту персоналу (середня доза) з оксидом азоту згідно з нормами праці у більшості країн становить 25 ppm протягом 8 год= ин (30 мг/м³), а відповідний ліміт для NO₂ дорівнює 2–3 ppm (4–6 мг/м³).

Навчання персоналу щодо використання

Під час навчання персоналу лікарні слід обов’язково приділити увагу таким питанням.=

Правильне налаштування та з’єднання:

-&nb= sp;        З’єднання газового балона з д= ихальним контуром апарата штучної вентиляції легень.

Використанн= я:

-&nb= sp;        Процедура перевірки основних параметрів перед використанням (перелік кроків, які потрібно виконувати пер= ед кожним початком терапії, для забезпечення належної роботи системи та видале= ння NO₂ з системи).

-&nb= sp;        Налаштування на приладі правильної концентрації оксиду азоту для інгаляції.

-&nb= sp;        Налаштування системи сигналіз= ації на моніторі щодо виходу за верхні та нижні межі допустимих концентрацій NO,= NO₂ і O₂.

-&nb= sp;        Використання запасної ручної системи подачі газу.

-&nb= sp;        Порядок дій для правильної за= міни газових балонів і системи продувки.

-&nb= sp;        Сигнали, які свідчать про пом= илки та несправності.

-&nb= sp;        Калібрування моніторів для контролю NO, NO₂ і O₂.

-&nb= sp;        Процедура щомісячної перевірки роботи системи.

Контроль за утворенням метгемоглобіну (MetHb)

У новонароджених і немовлят знижена активність метгемогл= обінредуктази у порівнянні з дорослими. Рівень метгемоглобіну слід виміряти через годину після початку терапії «Оксидом азоту Мессер» за допомогою аналізатора, який здатний розрізняти фетальний гемоглобін і метгемоглобін. Якщо його рівень становить більше 2,5 %, слід зменшити дозу «Оксиду азоту Мессер» та зважити необхідність введення такої медичної речовини, як метиленовий синій. Хоча ймовірність значного збільшення рівня метгемоглобіну за умови його початково низьких концентрацій є невеликою, надзвичайно важливо повторювати вимірювання показників метгемоглобінемії кожного дня чи чер= ез день.

У дорослих пацієнтів під час операцій на серці необхідно виміряти рівень метгемоглобіну через годину від початку терапії «Оксидом азоту Мессер= ». Якщо частка метгемоглобіну зростає до таких рівнів, що може перешкоджати нормальній доставці кисню, слід зменшити дозу «Оксиду азоту Мессер» та зважити необхідність введення такої лікарської речовини, як метиленовий синій.

Контроль за утворенням діоксиду азоту (NO₂)

Одразу після початку лікування кожного пацієнта потрібно виконати дії, спрямовані на очищення системи від NO₂. Слід дотримуватися якомога нижчої концентрації NO₂, яка завжди має бути меншою за 0,5 ppm. Якщо рівень NO₂ перевищує 0,5 ppm, потрібно перевірити можливі причини несправності системи та відкалібрувати аналізатор NO₂, при цьому слід також зменшити дозу «Оксиду азоту Мессер» і/або FiO2, якщо це можливо. Якщо спостерігаються непередбачувані зміни в концентрації «Оксиду азоту Мессер», потрібно перевірити можл= иві причини несправності системи та відкалібрувати аналізатор.

=

Діти.<= /o:p>

Безпечність= і ефективність застосування «Оксиду азоту Мессер» недоношеним дітям з гестаційним віком менше 34 = тижнів ще не були встановлені. На основі наявної інформації не можна зробити чітких рекомендацій або визначити відповідне дозування.

Передозування.

Симптоми

Передозуван= ня «Оксиду азоту Мессер» може проявлятися у вигляді підвищення рівнів метгемоглобіну та NO₂. Підвищення концентрації= NO₂ може спричиняти гостре ураження легень. Збільшення рівня метгемоглобіну зни= жує можливість доставки кисню через кровообіг.

Лікування

У клінічних дослідженнях рівні NO₂ > 3 ppm і метгемоглобіну > 7 % лікували шляхом зниження дози чи припинення інгаляційного введення оксиду азоту.

Метгемоглоб= інемію, яка не зн= икає після зниження дози чи припинення терапії, можна лікувати внутрішньовенним введенням вітаміну С, внутрішньовенним введенням метиленового синього або переливанням крові, залежно від клінічної ситуації.

=

Побічні реакції. <= /span>

Різке припинення подачі оксиду азоту може викликати ефект рикошету; зниження оксигенації та підвищення центрального тиску з наступним зниженням системного тиску кро= ві. Ефект рикошету — це найчастіша несприятлива реакція, пов’язана з клінічним використанням оксиду азоту інгаляційно. Такий е= фект може спостерігатися як на початку терапії, так і після тривалого лікування.=

В одному клінічному дослідженні (NI= NOS) у групі лікування спостерігалися внутрішньочерепна кровотеча, кровотеча IV ступеня, перивентрикулярна лейкомаляція, інфаркт головного мозку, судоми, для лікування яких потребувалося призначен= ня протисудомної терапії, легенева кровотеча чи шлунково-кишкова кровотеча.

У таблиці нижче наведено побічні реакції, які виникали під час введення оксиду азоту інгаляційно або протягом дослідження CINGRI, в якому взяли участь 212 новонароджених дітей,= або під час постмаркетингового спостереження за новонародженими (у віці < 1 місяць).

Частота виникнення визначаєть= ся таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/= 1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна оцінити на основі наявної інформації).

Системи органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Дуже рідко

Невідомо

Кров та лімфатична система

Тромбоци-топенія^a

-

Метгемо-глобінемія^a

-

-

-

Серце

-
-

-
-

-

Брадикардія^b (після раптового припинення терапії)

Судини

-

Гіпотензія^a^,b,d

-

-

-

-

Респіраторна система, грудна клітка
і середостіння

-

Ателектаз^a

-

-

-

Гіпоксія^b^,d

Диспное^c=

Дискомфорт у грудній клітціc

Сухість у горлі^c

Нервова система

-
-

-
-

-

Головний біль^c

Запаморочення^c

^a Встановлено під час клінічних досліджень.

^b Встановлено під час постмаркетингових спостережень.

^c Встановлено під час постмаркетингових спостережень, виникал= о у медичних працівників, які випадково вдихали речовину.

^{d Постмаркетинговий нагляд за безпекою, ефекти, пов’яза=
ні з
раптовим припиненням введення лікарського засобу та/або несправністю системи
подачі. Описані швидкі рикошетні реакції, такі як посилена легенева вазоконстрикція та гіпоксія, після раптової відміни т=
ерапії
інгаляційним оксидом азоту, що прискорює серцево-судинний колапс.}

Окремі побічні реакції

Інгаляційне введення оксиду азоту може збільшувати рі= вні метгемоглобіну в крові.

Несумісність. = За наявності кисню NO швидко утворю= є NO₂.=

Термін придатності.

4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище +50 °С. =

Необхідно дотримуватися всіх норм, що стосуються поводження з балонами зі стисненим газом.

Зберігати в оригінальному газовому балоні. Не можна переміщати вміст з оригінального газового балона до іншого газового балона.=

Зберігати газові балони в добре провітрюваних приміще= ннях або на відкритому повітрі під навісами з гарною вентиляцією, де вони будуть захищені від дощу та прямих сонячних променів.

Слід оберігати газові балони від ударів, падіння, дії окислювальних і легкозаймистих матеріалів, вологи, джерел тепла або займанн= я.

Зберігання в аптечному закладі=

Газові балони слід зберігати у провітрюваному, чистом= у та замкненому місці, призначеному лише для зберігання медичних газів. У цьому місці слід виділити окрему площу для зберігання газових балонів з оксидом азоту.

Зберігання в медичному закладі=

Газовий балон слід поставити на спеціально обладнаному майданчику з відповідним кріпленням, щоб утримувати газовий балон вертикаль= но.

Транспортування газових балонів

Газові балони необхідно транспортувати з відповідним кріпленням, щоб убезпечити їх від падіння та ударів.

Під час транспортування пацієнтів, які отримують «Окс= ид азоту Мессер», газові балони слід надійно фіксу= вати, щоб утримувати їх у вертикальному положенні та не допускати падіння або від’єднання. Особливу увагу слід також звернути на кріплення регулятора тис= ку, щоб уникнути випадкових збоїв.

Упаковка.

Газ медичний під тиском 200 бар, у балонах об’ємом 2 л або 10 л.

=

Категорія відпуску.

За рецептом= .

Виробник. <= /b>

Мессер Австрія ГмбХ<= /span> /

Messer Austria GmbH.

<= /span>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Індустріштрассе 5, 2352 Ґумпо= льдскірхен, Австрія /

Industriestrasse 5, 2352 Gumpo= ldskirchen, Austria.

Системи органів	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко	Невідомо
Кров та лімфатична система	Тромбоци-топенія^a	-	Метгемо-глобінемія^a	-	-	-
Серце	-	-	-	-	-	Брадикардія^b (після раптового припинення терапії)
Судини	-	Гіпотензія^a^,b,d	-	-	-	-
Респіраторна система, грудна клітка і середостіння	-	Ателектаз^a	-	-	-	Гіпоксія^b^,d Диспное^c= Дискомфорт у грудній клітціc Сухість у горлі^c
Нервова система	-	-	-	-	-	Головний біль^c Запаморочення^c