MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D8F861.DB86A460" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D8F861.DB86A460 Content-Location: file:///C:/6C0914E4/UA197330103_0CED.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

 =

Дабіфор® =

(Dabifor<= /span>)

 <= /b>

Склад:<= /b>

діюча речов= ина: дабігатрану етексилат;

1 капсула містить: дабігатрану етексилату мезил= ату – 172,95 мг, що еквівалентно дабігатрану етексилату – 150<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'> мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Е 460), натрію кроскармелоза (Е 468), кросповідон, тальк (Е 553b), гранули кислоти винної, гідроксипропілцелюлоза, маніт (Е 421), магнію стеарат (E 572);

cклад оболо= нки капсули:  гіпромелоза= (E 464), титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172);

напис на капсулі чорнилами чорного кольору***;

***cклад чорнила: чорне чорнило (шелак (Е 904), пропіленгліколь (Е 1520), аміаку розчин концентрований (Е 527), калію гідро= ксид (Е 525), заліза оксид чорний (Е 172)).

 =

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсула розміром «0el», криш= ечка і корпус капсули рожевого/рожевого непрозорого кольору з написом «E102» надрукованим чорним чорнилом.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромбот= ичні агенти. Прямі інгібітори тромбіну.

Код ATХ B01A E07.<= /span>

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.<= o:p>

Механізм дії. Дабігатрану етексилат<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-ansi-language:RU;mso-fareast-langua= ge: DE'> належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологіч= ної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктуєть= ся і перетворюється на дабігатран шляхом каталізованого естеразою гідролізу в пл= азмі крові та печінці. Дабігатран є сильним конкурентним зворотним прямим інгібітор= ом тромбіну та головною активною речовиною у плазмі крові.

Оскільки тромбін (серинова протеаза) активує перетворення фібриногену у фібрин у системі згортання крові, то його пригнічення запобігає розвитку тромбу. Дабігатран також пригніч= ує вільний тромбін, фібринозв’язаний тромбін та спричинену тромбіном агрегацію тромбоцитів.

Фармакодинамічний вплив. Існує чітка кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та ступенем антикоагуляційного ефе= кту на основі досліджень. Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ), час згортан= ня крові (ЧЗК) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).

Кількісний = тест на калібрований розведений тромбіновий час (рТЧ) показує приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі крові, яке можна зіставити з очікуваним. = Якщо резуль= тат тесту на рТЧ знаходиться на межі кількісного визначення або нижче, слід розглянути додаткові коагуляційні тести (ТЧ, ЧЗК та АЧТЧ).

За допомогою тесту ЧЗК можна забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів.

Тест на АЧТ= Ч є широко розповсюдженим та показує приблизний показник антикоагуляційної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест на АЧТЧ має обмежену чутливість та не використовується для точного кількісного визначення антикоагулянтного впливу, особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Хоча високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю, вони вказу= ють на антикоагуляційний ефект у пацієнта.

Клінічна ефективність та безпека

Етнічне походження

Ніяких клінічно важливих етнічних відмінностей серед пацієнтів, які є представниками європеоїдів, афроамериканців, латиноамериканців, японців або китайців, не спостерігалося= .

У процесі клінічного дослідження RE-LY продемонстровано, що дабігатра= ну етексилат у дозі 110 мг 2 рази на добу не поступається варфарину при запобіганні інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) зі зниженим ризиком внутрішньомозкового крововиливу, загальної кровотечі або масивної кровотечі. Доза дабігатрану 1= 50 мг 2 рази на добу значно знижує ризик ішемічного та геморагічного інсульту, смерті від судинних захворювань, внутрішньомозкового крововиливу та загальн= ої кровотечі порівняно з варфарином. Частота масивних кровотеч при даних дозуваннях була порівнювана з варфарином. Частота інфарктів міокарда при застосуванні дабігатрану етексилату в дозі 110 мг та 150 мг 2 рази на добу порівняно з варфарином практично не збільшувалась (відношення ризиків (ВР) 1,29; р =3D 0,0929 та ВР 1,27; р =3D 0,1240 відповідно). Cуттєвим позитивним впливом дабігатрану етекси= лату порівняно з варфарином є покращення моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Пацієнти з катетерною абляцією при фібриляції передсердь

Проспективне відкрите рандомізоване багатоцентрове пошукове дослідження зі сліпою центра= льно визначеною кінцевою точкою оцінки (RE-CIRCUIT) було проведено за участю 704 пацієнтів, які отримували стабільну антикоагулянтну терапію. У дослідженні порівнювали безперервну терапію дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг 2 раз= и на добу з безперервною МНВ-коригованою терапією варфарином пацієнтів з катетер= ною абляцією при пароксизмальній або постійній фібриляції передсердь. Із 704 пацієнтів, які взяли участь у дослідженні, 317 перенесли катетерну абляцію = при фібриляції передсердь під час безперервної терапії дабігатраном, а 318 – під час безперервної терапії варфарином. Усі пацієнти пройшли трансезофагеальну ехокардіографію до катетерної абляції. Первинної кінцевої точки досягли (встановлена масивна кровотеча за критеріями ISTH) 5 (1,6 %) пацієнтів у гр= упі дабігатрану етексилату і 22 (6,9 %) пацієнти у групі варфарину (різниця риз= иків -5,3 %; 95 % довірчий інтервал (ДІ) -8,4; -2,2; р =3D 0,0009). У групі дабі= гатрану етексилату не було випадків інсульту/системної емболії/транзиторної ішемічн= ої атаки (ТІА), тоді як у групі варфарину був один випадок ТІА з моменту проведення абляції та до 8 тижнів після абляції. Це пошукове дослідження показало, що застосування дабігатрану етексилату пов’язане зі значним зниже= нням рівня масивних кровотеч порівняно з МНВ-коригованою терапією варфарином при абляції.

Дані неінтервенційних досліджень

У процесі неінтервенційного дослідження (GLORIA-AF) проспективно (під час фази ІІ) збирали дані з безпеки та ефективності= у пацієнтів із вперше виявленою неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), які отримували дабігатрану етексилат в умовах реального життя. Дослідження включало 4859 пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат (55 % отримув= али дозу 150 мг 2 рази на добу, 43 % – 110 мг 2 рази на добу, 2 % – 75 мг 2 раз= и на добу). За пацієнтами спостерігали протягом 2 років. Середні показники CHADS2 та HAS-BLED становили 1,9 та 1,2 відповідно. Середній період спостереження під час лікування дорівнював 18,3 місяця. Великі кровотечі спостерігал= ися у 0,97 вип= адку на 100 пацієнто-років. Загрозливі для життя кровотечі були зареєстровані у = 0,46 випадку на 100 пацієнто-років, внутрішньочерепна кровотеча – у 0,17 випадку= на 100 пацієнто-років і шлунково-кишкові кровотечі – у 0,60 випадку на 100 пацієнто-років. Інсульт спостерігався у 0,65 вип= адку на 100 пацієнто-років.

Крім того, під час неінтервенційного дослідження [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] у більш ніж 134000 пацієнтів літнього віку з= НФП у США (еквівалент більше ніж 37500 пацієнто-років спостережень у процесі терапії) дабігатрану етексилат (84 % пацієнтів, які застосовували 150 мг 2 = рази на добу, 16 % пацієнтів, які застосовували 75 мг 2 рази на добу) був пов'яз= аний зі зменшеним ризиком ішемічного інсульту (ВР 0,80, 95 % ДІ 0,67 – 0,96), внутрішньочерепного крововиливу (ВР 0,34; ДІ 0,26 – 0,46) та смертності (ВР 0,86; ДІ 0,77 – 0,96), а також підвищеним ризиком шлунково-кишкової кровотечі (ВР 1,28; ДІ 1,14 – 1,44) порівняно з варфарином. При порівнянні показників ри= зику масивної кровотечі різниці не було (ВР 0,97; ДІ 0,88 – 1,07).

Ці спостереження в умовах реального життя узгоджуються з профілем безпеки та ефективності дабігатрану етексилату, встановленим у дослідженні RE-LY при застосуванні за зазначеним показанням.

Пацієнти, які перенесли черезшкірну коронарну ангіопластику (ЧКА) зі стентуванням

Проспективне рандомізоване відкрите дослідження (фаза IIIb) з маскуванням кінцевих точо= к (PROBE), метою як= ого була оцінка подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату (в до= зі 110 мг або 150 мг 2 рази на добу) плюс клопідогрель або тикагрелор (антагон= іст P= 2Y= 12) порівня= но з потрійною терапією варфарином (з коригуванням до МНВ 2,0-3,0) плюс клопідог= рель або тикагрелор та ацетилсаліцилова кислота (АСК), було проведене за участю = 2725 пацієнтів з НФП, які перенесли ЧКА зі стентуванням (RE-DUAL PCI). Пацієнти були рандомізовані до групи подвійної терапії зі застосуван= ням дабігатрану етексилату в дозі     1= 10 мг 2 рази на добу, групи подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етекси= лату в дозі 150 мг 2 рази на добу або потрійної терапії варфарином. Пацієнти літнього віку за межами США (віком від 80 років для всіх країн та віком від= 70 років для Японії) були рандомізовані для отримання подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг або терапії варфарином. Первинною кінцевою точкою була комбінована кінцева точка великих кровотеч на основі визначення ISTH (Міжнародного товариства тромбозу та гемостазу= ) або клініч= но значущих невеликих кровотеч.

Частота досягнення первинної кінцевої точки становила 15,4 % (151 пацієнт) у групі подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 26,9 % (264 пацієнти) у групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,52; 95 % ДІ 0,42, 0,63; р < 0,0001 для не меншої ефективності та р < 0,0001 для вищої ефективності) та 20,2 % (154 пацієнти) у групі подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 25,7 % (196 пацієнтів) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,72; 95 % ДІ 0,58, 0,88; р < 0,0001 для не меншої ефективності та р =3D 0,002 для вищої ефективності). За результатами описового аналізу ча= стота великих кровотеч за шкалою TIMI (тромболіз= ис при інфаркті міокарда) була нижчою в обох групах подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату, ніж у групі потрійної терапії варфари= ном: 14 явищ (1,4 %) у групі подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 37 явищами (3,8 %) у групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,37; 95 % ДІ 0,20, 0,68; р =3D 0,002) = та 16 явищ (2,1 %) у групі подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексил= ату в дозі 150 мг порівняно з 30 явищами (3,9 %) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,51; 95 % ДІ 0,28, 0,93; р =3D 0,03). = В обох групах подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату було зафіксовано нижчу частоту внутрішньочерепного крововиливу, ніж у відповідній групі потрійної терапії варфарином: 3 явища (0,3 %) у групі подвійної терап= ії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 10 явищами (1,0 %) у групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,30; 95 % ДІ 0,08, 1,07; = р =3D 0,06) та 1 явище (0,1 %) у групі подвійної терапії зі застосуванням= дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 8 явищами (1,0 %) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,12; 95 % ДІ 0,02, 0,98; р =3D 0,047). За частотою досягнення комбінованої кінцевої точки ефективн= ості за випадками смерті, тромбоемболічних явищ (інфаркту міокарда, інсульту і системної емболії) або непланової реваскуляризації обидві групи подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату сукупно не поступались групі потрійної терапії варфарином (13,7 % проти 13,4 % відповідно; ВР 1,04; 95 %= ДІ 0,84, 1,29; р =3D 0,0047 для не меншої ефективності). Не було зафіксовано статистичних відмінностей в окремих компонентах кінцевих точок ефективності між будь-яко= ю з груп подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату та групою потрійної терапії варфарином.

Клінічні дослідження щодо запобігання тромбоемболії у пацієнтів з механічним клапаном серця

У процесі клінічних досліджень у пацієнтів, які нещодавно перенесли операцію по заміні механічного клапана серця (наприклад, під час стаціонарного лікування), та в пацієнтів, які перенесли операцію по заміні механічного клапана серця більше ніж 3 місяці тому, було виявлено збільшення тромбоемболічних ускладнень (насамперед інсульти та тромбози штучного клапана з клінічними проявами та/= або безсимптомні) та більше випадків кровотеч при лікуванні дабігатрану етексил= атом порівняно з варфарином. У пацієнтів у ранньому післяопераційному періоді масивні кровотечі проявляються в основному у вигляді геморагічного ексудату= в порожнині перикарда, особливо у пацієнтів, які починали застосування дабігатрану етексилату (наприклад, на 3-й день) після операції по заміні клапана серця (див. розділ «Протипоказання»).

Фармакокінетика.

Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко та повністю перетвор= юється на дабігатран, який є активною формою в плазмі крові. Перетворення пролікарського засобу дабігатрану етексилату шляхом каталізованого естеразою гідролізу на активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакціє= ю. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому = дабігатрану етексилату становила приблизно 6,5 %.

Після перорального прийому дабігатрану= етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі крові характеризується швидким збільшенням концентрації з досягненням максимальної концентрації (<= /span>Cmax) через 0,5–2 години після застосування.

Всмоктування. Оцінене у процесі дослідження постопераційне всмоктування дабігатрану етексилату через 1–3 години після хірургічної операції було відносно низьким порівняно з абсорбцією у здорових добровольців і показало рівний профіль площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) без високої Cmax у плазмі крові. Cmax у плазмі крові досягається через 6 годин після застосування у післяопераційний період= у зв’язку зі супутніми факторами, такими як анестезія, шлунково-кишковий паре= з та хірургічне втручання, незалежно від пероральної форми лікарського засобу. У додатковому дослідженні було показано, що повільне та пролонговане всмоктув= ання зазвичай спостерігається тільки в день хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, а Cmax в плазмі крові досягається через 2 години після застосування препарату.<= /p>

Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує ч= ас досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (Tmax) на 2 години. Cmax та AUC були пропорційні дозі.

Пероральна біодоступність може збільшитися на 75 % після застосування однієї дози та на      37 % при стабільному стані порівняно з препаратом у вигляді капсул з оболонкою без гідроксипропілметилцелюлози, які містили пелети. Тому слід завжди зберігати цілісність гідроксипропілметилцелюлози капсул при клінічному застосуванні д= ля запобігання ненавмисному підвищенню біодоступності дабігатрану етексилату (наприклад, висипати в їжу або в напої) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Спостерігалося низьке (34–35 %), незалежне від концентрації зв’язування дабігатрану з білками плазми крові людини. Об’єм розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував об’єм загальної рідини організму,= що вказує на помірний розподіл дабігатрану в тканинах.

Біотрансформація. Метаболізм та виведення дабігатрану вивчали після введення одноразової внутрішньовенної дози радіоактивно міченого дабігатрану здоровим чоловікам. Після внутрішньовенно= го введення радіоактивний дабігатран головним чином виводився зі сечею =   (85 %). Виведення з фекаліями становило 6 % уведеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88–94 % відбувалося через 168 годин після прийому дабігатрану. Дабігатран кон’югується, утворюючи фармакологічно активні ацилглюкуроніди. Існують чот= ири позиційні ізомери (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-ацилглюкуронід), кожний із яких становить менше 10 % загального дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів можна виявити тільки за допомогою високочутливих аналітичних методів. Дабігатран головним чином виводиться у незміненому вигляді зі сече= ю зі швидкістю приблизно 100 мл/хв, що відповідає швидкості клубочкової фільтрац= ії.

Виведення. Концентрація дабігатрану в плазмі крові знижуєт= ься біекспоненційно зі середнім кінцевим періодом напіввиведення 11 годин у здорових добровольців літнього віку. Після багаторазових доз кінцевий період напіввиведення становив приблизно 12–14 годин. Період напіввиведення не залежить від дози. Період напіввиведення подовжуєт= ься при зниженні функції нирок.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність. У фазі І досліджень AUC дабігатрану після перорального застосування була приблизно у 2,7 раза вища у дорослих добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (CrCl) 30–50 мл/хв) порівняно з таким у дорослих добровольців без ниркової недостатності.

У невеликої кількості дорослих добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (CrCl       10–30 мл/хв) AUC дабігатрану була приблизно у 6 разів вища і період напіввиведення приблизно у 2 рази довший порівняно з такими у дорослих добровольців без ниркової недостатності (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Період напіввиведення дабігатрану залежно від функції нирок<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: DE'> (рівень клубочкової фільтрації

(CrCl) - період напіввиведення, години (gCV %; інтервал): ≥ 80 мл/хв – 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80<= /span> мл/хв – 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 мл/хв – 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); < 30 мл/хв –27,2 (15,3 %; 21,6–35,0).

Крім того, експозиція дабігатрану (в точці міні= муму та піку) оцінювалася у проспективному відкритому рандомізованому фармакокінетичному дослідженні за участю пацієнтів із НФП з тяжкими порушен= нями функції нирок (CrCl 15-30 мл/хв), які застосовували дабігатрану етексилат у дозі 75 мг 2 р= ази на добу.

У результаті цього режиму застосування середня геометрична концентрація в точці мінімуму, виміряна безпосередньо перед прийомом наступної дози, становила 155 нг/мл (гКВ 76,9 %), а середня геометрична пікова концентрація, виміряна через 2 години після прийому останньої дози, становила 202 нг/мл (гКВ 70,6 %).

Кліренс дабігатрану при гемодіалізі досліджував= ся за участю 7 дорослих пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок без фібриляції передсердь. Діаліз тривалістю 4 години проводився зі швидкістю діалізату 700 мл/хв та швидкістю кровотоку або 200 мл/хв, або 350–390 мл/хв. Це призводило до зниження концентрації дабігатрану на 50–60 % відповідно. Кількість речовини, що виводиться за допомогою діалізу= , є пропорційною до швидкості кровотоку 300 мл/хв. Антикоагуляційна активність дабігатрану знижується зі зниженням концентрації в плазмі крові та не вплив= ала на взаємовідношення фармакодинаміка/фармакокінетика.

Пацієнти літнього віку. У фазі І спеціального фармако= кінетичного дослідження у пацієнтів літнього віку спостерігалося збільшення AUC на 40–60 % та Cmax більше ніж= на 25 % порівняно з молодими пацієнтами. Вплив віку на розподіл дабігатрану підтверджений у процесі дослідження RE-LY: приблизно на 31 % вища концентра= ція у пацієнтів віком ≥ 75 років та приблизно на 22 % нижча у пацієнтів в= іком < 65 років порівняно з пацієнтами віком від 65 до 75 років (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність. Не спостерігалося змін у розподілі дабігатрану у 12 дорослих пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю) порівняно з 12 контрольн= ими пацієнтами (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування= та дози»).

Маса тіла. Концентрація дабігатрану була приблизно на 20 % нижчою у дорослих пацієнтів з масою тіла > 100 кг порівняно з такою у пацієнтів з масою тіла 50–100 кг. Більшість       (80,8 %) добровольців були у катег= орії ≥ 50 кг та < 100 кг без виявлення чіткої різниці (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Дані щодо категорії дорослих пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені.

Стать. Пацієнти жіночої статі з фібриляцією передсердь мали в середньому на 3= 0 % вищі концентрації під час та після застосування. Корекції дози не потребує (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Расова приналежність. У фармакокінетиці та фармакодинаміці дабігатрану немає клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас, латиноамериканського, японського або китайського походження.

Фармакокінетичні взаємодії. Дослідження взаємодії in vitro не показали пригнічення а= бо індукування головних ізоензимів цитохрому Р450. Це було підтверджено дослідженнями in vitro за участю здорових добровольців, в яких не спостерігалося жодних взаємодій при лікува= нні дабігатрану етексилатом та такими діючими речовинами: аторвастатин (= CYP3A= 4), дигоксин (взаємодія з транспортером Р-gp) та диклофенак (CYP2С9).

 <= /p>

Клінічні характеристики.=

Показання.

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) з одним або більше факторів ризику, таких як: перенесений інсульт або транзиторна ішемі= чна атака (ТІА), вік ≥ 75 років, серцева недостатність (Нью-Йоркська Асоц= іація Кардіологів (НАК), клас ≥ ІІ), цукровий діабет або артеріальна гіпертензія.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легенев= ої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих.

 

Протипоказання.

-   &nb= sp;    Відома підвищена чутливість до дабігатрану або дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу (див. розділ «Склад»).

-   &nb= sp;    Тяжкі порушення функції нирок= (CrCl < 30 мл/хв).

-      =   Активна клінічно значуща кровотеча.

-   &nb= sp;    Ушкодження або стан, який розглядається як істотний фактор ризику значн= их кровотеч, зокрема поточна або нещодавня шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодже= ння головного або спинного мозку, хірургічна операція на спинному мозку або офтальмологічна хірургічна операція, нещодавня внутрішньомозкова кровотеча, відоме або підозрюване езофагеальне варикозне розширення судин, артеріовено= зні мальформації, судинні аневризми або значні інтраспінальні або інтрацеребрал= ьні судинні патології.

-        Одночасне застосування будь-я= кого антикоагуляційного лікарського засобу, такого як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, дальтепарин), похідні гепар= ину (фондапаринукс), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апіксаб= ан), за винятком специфічних умов, зокрема випадків переходу із або на антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), коли Н= ФГ застосовують у дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера, або коли НФГ застосовують протягом катетерної абляції при фібриляції передсердь (див. розділ «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-   &nb= sp;    Порушення функції печінки або захворювання печінки, що можуть впливати на виживання.

-   &nb= sp;    Одночасне застосування таких = Р-gp:системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол, дронедарон та фіксована комбінація глекапревір/пібрентасвір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-   &nb= sp;    Штучний клапан серця, що потр= ебує терапії антикоагулянтами (див. розділ «Фармакологічні властивості («Фармакодинаміка»)).

 =

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємод= ії транспортера

Дабігатрану етексилат є субстратом для ефлюксно= го транспортера Р-gp. Одночасне застосування інгібіторів Р-gp очікувано призве= де до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові.

Якщо не вказано інше, рекомендовано ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі або анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану та сильних інгібіторів Р-gp. Може бути потрібне зменшення дози дабігатрану при застосуванні в комбінації з деякими= інгібіторами Р-gp (див. розділи «Фармакодинамі= ка», «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори Р-gp

Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»)

Кетоконазол. Кетоконазол підвищує загальне значення AUC0-∞ та Cmax= дабігатрану у 2,38 раза та у 2,35 раза відповідно після перорального прийому дози 400 мг і у 2,53 раза та у 2,49 раза відповідно після багаторазово= го перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу.

Дрон= едарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дронедарону загальні значення AUC0-∞ та Cmax дабігатрану підвищували= ся приблизно у 2,4 раза та у 2,3 раза відповідно після багаторазових доз 400 мг дронедарону 2 рази на добу та приблизно у 2,1 раза та у 1,9 раза відповідно після застосування  одноразової дози 400 мг.

Ітраконазол, циклоспорин. З огляду на результати in vitro= може очікуватися ефект, подібний такому при застосуванні кетоконазолу.

Глекапревір/пібрентасвір. Одночасне застосування дабігатрану етексилату з фіксованою комбінацією інгібіторів Р-gp глекапревіру/пібрентасвіру збільшує вплив дабігатрану і може підвищити ризик кровотечі.

Супутнє  застосування не рекомендується

Такролімус. З’ясовано in vitro, що такролім= ус має такий же рівень інгібуючого ефекту на Р-gp, як і ітраконазол та циклоспорин= . Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату з такролімусом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим субстратом Р-gp (еверолімус) дають змогу припустити, що інгібування такролімусом P-gp слабш= е, ніж сильними інгібіторами Р-gp.

= Застереження, якими слід користуватися у разі одночасного застосування (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб заст= осування та дози»)

Вера= паміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу д= ля перорального застосування Cmax і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу прийому та лікарської форми верапамілу (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Найбільше підвищення експозиції дабігатрану спостерігалося при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням, = що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільшенн= я Cmax приблизно у 2,8 раза і AUC приблизно у 2,5 раза). Ефект поступово зменшував= ся при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення Cmax приблизно в 1,9 раза і AUC – приблизно в 1,7 раза) або введенні багаторазов= их доз верапамілу (збільшення Cmax приблизно в 1,6 раза і AUC прибл= изно в 1,5 раза).

Значущої взаємодії не спостерігалося при при= йомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшення = Cmax приблизно в 1,1 раза і AUC приблизно в 1,2 раза). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 години.

= Аміодарон. При одночас= ному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону 600 мг о= б’єм та швидкість всмоктування аміодарону та його активного метаболіту діетаноламіну (DEA) суттєво не змінювалися. AUC та Cmax<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman CYR","seri= f"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'> збільшилися приблизно в 1,6 раза та в 1,5 раза відповідно. З огляду на тривалий період напіввиведення аміодарону можливість взаємодії може існувати декілька тижнів після припинення застосування аміодарону (див. розділи «Особливості застосування» та <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>«Спосіб застосування та дози»).

Хіні= дин. Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 го= дини до загальної дози    1000 мг. Дабіг= атрану етексилат застосовували 2 рази на добу протягом 3 днів, на 3-й день – з або= без хінідину. AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану збі= льшилися у цілому в 1,53 раза та в 1,56 раза відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Клар= итроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину (5= 00 мг 2 рази на добу) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення AUC приблизно в 1,19 раза і Cmax приблизно в 1,15 раза.

Тикагрелор. При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилату 75 мг з найвищою початковою дозою тикагрелору 180 мг AUC та Cmax дабігат= рану підвищувалися в 1,73 раза та в 1,95 раза відповідно. Після застосування багаторазових доз тикагрелору (90 мг 2 рази на добу) експозиція дабігатрану підвищувалася в 1,56 раза та в 1,46 раза для AUC та Cmax відпові= дно.

Супутнє застосування найвищої початкової дози тикагрелору 180 мг та дабігатрану етексилату 110 мг (у рівноважній концентрації) збільшує AUC та Cmax дабігатрану в 1,49 раза та в = 1,65 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тикагрелору застосовували че= рез 2 години після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації), підвищення AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану було зменшено до 1,27 раза та 1,23 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Таке змішане застосування рекомендується на початку застосування тикагрелору у найвищій початковій дозі.

Супутнє застосування 90 мг тикагрелору 2 раз= и на добу (підтримуюча доза) зі 110 мг дабігатрану етексилату збільшує AUC&= #964;,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,26 раза та в 1,29 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування лише дабігатрану.<= /p>

Посаконазол. Посаконазол також інгібує P-gp до певної міри, але не був клінічно дослідже= ний, тому слід бути обережними у разі сумісного застосування дабігатрану етексилату з посаконазолом.

Індуктори Р-gp

Слід уникати одночасного застосування

Рифампіцин, екстракт звіробою (Hypericum perforatum), карбамазепін або фенітоїн.= Слід уникати одночасного застосування через можливе зниження концентрацій дабігатрану.<= /p>

Передозування рифампіцину в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну Cmax дабігатрану та загальний розподіл на 65,5 %= і 67 % відповідно. Індукуючий вплив знизився, що призвело до розподілу дабігатра= ну, близького до стандартного, на 7-й день після припинення терапії рифампіцино= м. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 дн= ів.

Інгі= бітори протеази, такі як ритонавір

Одночасне застосування не рекомендується

Ритонавір та його комбінації з іншими інгібітор= ами протеази. Впливають на Р-gp (як інгібітори і як індуктор= и). Вони не досліджувалися, тому не рекомендуються для одночасного застосування= з дабігатрану етексилатом.

Субстрат Р-gp

Диго= ксин. У процесі дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дигоксину не спостерігал= ося жодних змін щодо дигоксину та клінічно значущих змін у розподілі дабігатран= у.

Антикоагуля= нти та лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів<= /u>

Лікарські засоби, терапія яки= ми не досліджувалась або досвід застосування яких обмежений, і лікарські засоб= и, які можуть підвищити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:SimSun;letter-spacing:-.25pt;mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:ZH-CN'>дабігатрану етексилатом: антикоагуля= нти, такі як НФГ, низькомолекулярні гепарини (НМГ) та похідні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітики та антагоністи вітаміну К, ривароксабан та інші пероральні антикоагулянти (див. розділ «Протипоказання= »), лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів, такі як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тиклопідин, празугрель, тикагрелор, декстран та сульфінпіразон (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>

Згідно з обмеженими даними дослідження RE-LY, у пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування інших пероральних або парентеральних антикоагулянтів з дабігатрану ексилатом і з варфарином підвищує кількість випадків значних кровотеч приблизно у 2,5 раз= а, головним чином при переході з одного антикоагулянту на інший (див. розділ «Протипоказання»). Крім того, одночасне застосув= ання антиагрегантів, ацетилсаліцилової кислоти (АСК) або клопідогрелю приблизно вдвічі збільшує частоту основних кровотеч як з дабігатрану етексилатом, так= і з варфарином (див. розділ «Особливості застосування»).

НФГ можна застосовувати в дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера, або під час катетерної абляції при фібриляції передсердь (див. розд= іл «Протипоказання»).

Вз= аємодія з антикоагулянтами та лікарськими засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Застосування НПЗП протягом короткого часу для періопераційної аналгезії не було пов’язано з підвищенням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. При тривалому застосуванні НПЗП з дабігатрану етексилатом і варфарином у процесі дослідження RE-LY підвищувався ризик кровотечі приблизно на 50 %.

= Клопідогрель. У досліджені у молодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелю не викликало пролонгації часу капілярної кровотечі порівняно з таким при монотерапії клопідогрелем. = Крім того, показники AUCτ,ss та C= max,ss дабігатрану і вплив дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишалися незміненими порівняно з такими при комбінованій терапії та відповідній монотерапії.При дозуванні 300 мг або 600 мг клопідогрелю AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану збільшувалися приблизно на 30–40 % (див. розділ «Особливості застосування»).

= Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Дані досліджень свідчать, що одночасне застосування 81 мг та 325 мг АСК з дабігатрану етексилатом у дозах 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч з 12 % до 18 %= або до 24 % відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

= Низькомолекулярні гепарини. Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапар= ин та дабігатрану етексилат, не досліджувалося. Після переходу з 3-денної тера= пії еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу через 24 години після прийому останньої дози еноксапарину експозиція дабігатрану була трохи нижчою, ніж п= ісля застосування лише дабігатрану етексилату (одноразова доза становить 220 мг). Вища анти-FXa/FIIa активність спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином порівняно з лікуванням лише дабігатр= ану етексилатом. Це відбувається внаслідок попереднього лікування еноксапарином= та не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагуляційні тести дабігатрану.<= o:p>

Інші взаємодії

Одночасне застосування сел= ективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективних інгібіторів зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН). СІЗЗС та СІЗЗН підвищували ризик кровотечі під час дослідження у всіх групах лікування.

Речовини, що впливають на шлунковий рН

= Пантопразол. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатр= ану на 30 %. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) одночасно застосовувалися з дабігатраном етексилатом у клінічних дослідженнях. Одноча= сне застосування ІПП не знижувало ефективності дабігатрану етексилату.

Ранітидин. Одночасне застосування ранітидину і дабігатрану етексилату не мало клінічно важливого впливу на об’єм всмоктування дабігатрану.

Взаємодії, пов’язані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату та дабігатрану

Дабігатрану етексилат та дабігатран не метаболізуються системою цитохро= му P450 та не мають in vitro жодно= го впливу на ферменти цитохрому P450. Тому не очікується взаємодії дабігатрану= з відповідними лікарськими засобами.

 

Особливості застосування.

Ризик кровотечі. Дабігатрану етексилат слід з обережністю застосовувати у разі високого ризику кровотечі або одночасного застосування з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникнути у будь-я= кому місці під час лікування. При зниженні рівня гемоглобіну та/або гематокриту з нез’ясованих причин чи зниженні артеріального тиску сл= ід дослідити наявність кровотеч.

При виникненні загрози для жи= ття або при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке припинення антикоагулянтн= ого ефекту, специфічний реверсивний агент ідаруцизумаб доступний для призначенн= я. Дабігатран виводиться при гемодіалізі. Можна розглянути доцільність застосування свіжої цільної крові або свіжої замороженої плазми, концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих), рекомбінантного фактора VIIa або концентратів тромбоцитів (див. розділ «Передозування»).

У процесі клінічних досліджень застосування дабігатрану етексилату асоціювалося з високим  рівнем масивних шлунково-кишкових крово= теч. Підвищений ризик спостерігався у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років)= при застосуванні дабігатрану 150 мг 2 рази на добу. Додаткові фактори ризику (д= ив. також таблицю 5) включають супутнє застосування з інгібіторами агрегації тромбоцитів, такими як клопідогрель та АСК, або з НПЗП, як і наявність езофагіту, гастриту або гастроезофагеального рефлюксу.

Фактори, які можуть підвищити ризик кровотечі

Фармакодинамічні і кінетичні фактори: вік ≥= ; 75 років.

Фактори підвищення рівня дабігатрану у плазмі крові. Значні: помірна ниркова недостатність (CrCl 30–50 мл/хв); сильні інгібітори P‑gp (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»); одночасне застосування від легких до помірних інгібіторів Р-gp, таких як аміодарон, верапаміл, хінідин та тикагрелор (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Незначні: низька маса тіла (= < 50 кг). Дані щодо категорії пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені (див. розділ «Фармакокінетика»).

Фармакодинамічні взаємодії (д= ив. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»): АСК та інші інгібітори агрегації тромбоцитів, такі як клопідогрель; НПЗП; <= /span>СІЗЗС або СІЗЗН; інші лікарські засоби, я= кі можуть погіршувати гемостаз.

Захворювання/процедури з ризиком кровотеч: вроджені або набуті розлади згортання крові; тромбоцитопенія або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавня біопсія або масивна травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальний рефлюкс= .

Попереджувальні заходи та управління ризиками кровотеч. Щодо лікування геморагічних ускладнень див. розділ «Передозування».=

Оцінка користі та ризику. Ушкодження, стани, процедури та/або фармакологічна терапія (наприклад, НПЗП, антиагрегаційними препарата= ми, СІЗЗС та СІЗЗН, див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що підвищують ризик значних кровотеч, потребують ретельної оцінки переваг та ризиків. Дабігатрану етекс= илат слід застосовувати лише у разі, коли очікувана користь переважає потенційний ризик кровотеч.

Ретельне клінічне спостереження. Рекомендовано ретельне клініч= не спостереження щодо виникнення ознак кровотечі або анемії протягом лікувальн= ого періоду, особливо при поєднанні факторів ризику (див. таблицю 5). Слід проявляти обережність при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, аміодароном, хінідином або кларитроміцином (інгібітори = P-gp) та при виникненні кровотечі, особливо у пацієнтів з порушеннями функц= ії нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ретельне спостереження щодо виникнення ознак кровотечі рекомендоване пацієнтам, які одночасно лікуються НПЗП (див. розділ «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Припинення застосування дабігатрану етексилату. Пацієнти, у яких розвинулась гостра ниркова недостатність, повинні припинити застосування дабігатрану етексилату (див. розділ «Про= типоказання»).

При виникненні тяжкої кровотечі слід припинити лікування та дослідити джерело кровотечі, а також розглянути можливість застосування специфічного реверсивного агента (ідаруцизумаб). Дабігатран виводиться при гемодіалізі.

Застосування ІПП. Для запобігання шлунково-кишк= овим кровотечам можна розглянути доцільність застосування ІПП.

Лабораторні параметри згортання. Хоча даний лікарський засіб загалом не потребує антикоагуляційного моніторингу, визначення антикоагуляційного впливу, пов’язаного з дабігатран= ом, може бути корисним для виявлення  надмірно високого розподілу дабігатрану за наявності додаткових факт= орів ризику.

Значення рТЧ, ЧЗК та АЧТЧ можуть бути дуже корисними, але результати слід інтерпретувати з обережністю через відмінніс= ть між тестами (див. розділ «Фармакодинаміка= »).

Тест міжнародного нормалізованого відношення (М= НВ) є недостовірним у пацієнтів, які застосовували дабігатрану етексилат, оскіл= ьки спостерігалося хибнопозитивне підвищення МНВ. Тому тест МНВ не слід проводи= ти.

У таблиці 1 наведено порогові нижні значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Таблиця 1

Порогові значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч

Тест

Показання

ІНФП, ТГВ/ЛЕ

рТЧ [нг/мл]

> 200

ЧЗК [х-кратна верхня межа норми]

> 3

АЧТЧ [х-кратна верхня межа норми]

> 2=

МНВ

не потрібно проводити

Застосування фібринолітичних препаратів для лікування гострого ішемічно= го інсульту. Застосування фібринолітичних препаратів для лікування гострого ішемічно= го інсульту може бути розглянуто, якщо результати аналізу рТЧ, ЕСТ або АЧТЧ не перевищують ВМН.=

Хірургічне та оперативне втручання. Пацієнти, я= кі застосовують дабігатрану етексилат та проходять хірургічні або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кровотечі. Тому хірургічне втручання може потребувати тимчасового припинення застосування дабігатрану етексилату.

Пацієнти можуть застосовувати дабігатрану етексилат = при кардіоверсії. Лікування дабігатрану етексилатом (150 мг 2 рази на добу) не потрібно переривати пацієнтам із фібриляцією передсердь при катетерній абляції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Слід дотримуватись обережності при тимчасовому припиненні лікування для хірургічного втручання та забезпечити моніторинг антикоагуляції. Кліренс дабігатрану в пацієнтів із нирковою недостатністю м= оже тривати довше (див. розділ «Фармакокінетика»). Потрібно дотримуватися обережності при будь-яких процедурах. У таких випадках тест на коагуляцію (= див. розділи «Фармакодинаміка» та «Протипоказання») може допомогти визначити, чи= є порушення гемостазу.

Невідкладна хірургія або термінові процедури. Застосуванн= я дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Коли необхідне швидке усунення антикоагуляційного ефекту, може бути признач= ений специфічний реверсивний агент (ідаруцизумаб). Дабігатран виводиться при гемодіалізі.

Зворотна дія до терапії дабігатраном спричиняє тромботичний ризик у пацієнтів. Застосування даб= ігатрану етексилату можна відновити через 24 години після введення ідаруцизумабу, якщо паці= єнт є клінічно стабільним і було досягнуто адекватного гемостазу.

Хірургічне та оперативне втручання при підгострих станах. Застосування дабігатрану<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: DE'> етексилату потрібно тимчасово припинити. Хірургічне або оперативне втручання потрі= бно відкласти щонайменше на 12 годин після останнього прийому дабігатрану, якщо= це можливо. Якщо хірургічне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може бути збільшений. Потрібно зважити ризик кровотечі та терміновість втручання= перед застосуванням препарату.=

Планова операція. Якщо можливо, застосування дабігатрану етексилату потрібно припинити щонайменше за 24 години до інвази= вних або хірургічних процедур. Для пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі або у випадку серйозної операції, коли може бути потрібне проведення гемостазу, необхідно розглянути можливість припинення застосування дабігатрану етексил= ату зa 2–4 дні до операції.

Таблиця 2

Правила припинення застосування перед інвазивними або хірургічними процедурами

Функція нирок (CrCl, мл/хв)<= /p>

Передбачуваний період напіввиведення (години)

Застосування дабігатрану етексилату слід припинити до планового хірургічного втручання

Високий ризик кровотечі або значного оперативного втручання

Стандартний ризик

≥ 80

~ 13

за 2 доби

за 24 години

≥ 50–< 80

~ 15

за 2–3 доби

за 1–2 доби

≥ 30–< 50

~ 18

за 4 доби

за 2–3 доби (> 48 годин)

Спинномозкова анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція. Процедури, такі як спинномозкова анестезія, можуть потребувати повного функціонування системи гемостазу.

Ризик появи спинномозкової або епідуральної гематоми може підвищитись у разі травматичної чи повторної пункції та подовженого післяопераційного застосування епідуральних катетерів. Після вилучення катетера слід зачекати щонайменше 2 години до прийому першої дози дабігатрану етексилату. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження щ= одо неврологічних симптомів та симптомів спинномозкової або епідуральної гемато= ми.

Післяопераційна фаза. Застосування дабігатрану етексилату слід відновити/розпочати після інвазивн= их процедур або хірургічного втручання, як тільки дозволить клінічна ситуація = та буде досягнуто достатнього рівня гемостазу.

Пацієнтам із ризиком кровотечі або пацієнтам із ризиком надмірного впливу, особливо зі зниженою функцією нирок,  слід проводити терапію з обережністю (д= ив. розділи «Фармакодинаміка» та «Протипоказання»).

Пацієнти з високим ризиком смертності внаслідок оперативного втручання = та зі спадковими факторами ризику тромбоемболічних ускладнень. Дані щодо ефективності та безпеки застосування дабігатрану етексилату д= ля цієї групи пацієнтів обмежені, тому терапію слід проводити з обережністю.

Порушення функції печінки. Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував ВМН, були виключені з основних випробувань. Через відсутність досвіду лікування прийом дабігатрану етексилату не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Пацієнтам з печінковою недостатністю або захворюваннями печінки, що мож= уть впливати на виживання, застосування препарату протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Взаємод= ія з індукторами Р-gp. Слід уникати одночасного застосування індукторів Р-gp через можливе зниження концентрацій дабігатрану (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом. Прямі оральні антикоагулянти, включаючи дабігатрану етексилат, не рекомендовані пацієнтам із тромбозом в анамнезі, у яких діагностований антифосфоліпідний синдром. Зокрема у пацієнтів з потрійною позитивною реакц= ією (на вовчаковий антикоагулянт, антитіла до антикардіоліпіну та антитіла до анти-бета-2-глікопротеїну I) лікування прямими оральними антикоагулянтами може бути пов'язане зі збільшенням частоти рецидивуючих тромботичних явищ порівняно з терапією антагоністами вітаміну К.

Інфаркт міокарда. Згідно з даними клінічного дослідження RE-LY (ІНФП, див. розділ «Фармакодинаміка») (дабігатрану етексилат – 110 мг 2 рази на добу, дабігатрану етексилат 150 мг – 2 рази на добу та варфарин) найвищий абсолютний ризик інфаркту міокарда спостерігався у таких підгрупах із подіб= ним відносним ризиком: пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі, пацієнти віком ≥ 65 років з діабетом або захворюванням коронарної артерії, пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка < 40 % та пацієнти з помірною нирковою недостатністю. Крім того, підвищений ризик інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які одночасно застосовували АСК з клопідогрелем або тільки клопідогрель.

Згідно з даними досліджень ТГВ/ЛЕ, вищий рівень інфаркту міок= арда спостерігався у пацієнтів, які застосовували дабігатрану етексилат, ніж у тих, хто застосовував варфарин:   0,4 % та 0= ,2 % відповідно в короткотривалих дослідженнях та 0,8 % і 0,1 % у довготривалих дослідженнях.

Згідно з даними іншого дослідження, у якому порівнювали дабігатрану етексилат та плацебо, рівень інфаркту міокарда становив 0,1 % у пацієнтів, які застосовували дабігатрану етексилат, та 0,2 % у пацієнтів, які отримували плацебо.<= /p>

Хворі на рак (ТГВ/ЛЕ). Ефективність та безпека застосування лікарського засобу для цієї гр= упи пацієнтів не досліджувались.

Особливі застереження щодо застосування. Виймаючи капсулу Дабіфор® із блістера, слід дотримуватися таких правил: відділити один окремий блістер від іншого блістера уздовж перфорованої ліні= ї; діставати тверду капсулу з блістера безпосередньо перед прийомом; зняти фол= ьгу з блістера, не продавлюючи фольгу капсулою.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку = слід уникати вагітності протягом періоду застосування лікарського засобу<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: FR'> Дабіфор®.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування лікарського засобу Дабіфор®=    вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показ= али репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для вагітних жінок невідомий. Вагітним не слід застосовувати дабігатрану етексилат, окрім випадків, коли очікувана користь для жінки буде перевищувати потенційний ризик для плода.<= o:p>

Період годування груддю. Немає клінічних даних щодо вп= ливу дабігатрану на немовлят, яких годують груддю. Як застереження слід припинити годування груддю.

Фертильність. Немає даних щодо впливу на фертильність.= =

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо роботі з іншими механізмами.

Дабігатрану етексилат не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

 =

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Дозування.

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з одним або кількома факторами ризику (запобігання ІНФП).

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючого ТГВ та ЛЕ у дорослих.

Таблиця 3

Рекомендовані дози дабігатрану етексилату при ІНФП, ТГВ та ЛЕ

 

Рекомендована доза

= Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляц= ією передсердь з одним або більше фактором ризику (запобігання ІНФП)

Рекомендована доза дабігатрану етексилату становить= 300 мг: по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу

= Лікування ТГВ і ЛЕ та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих

Рекомендована доза дабігатрану етексилату становить= 300 мг: по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу після п’ятиденної терапії парентеральним антикоагулянтом.

Р= екомендоване зменшення дози

= Пацієнти віком від 80 років

добова доза дабігатрану етексилату становить 220 мг: по 1 капс= улі 110 мг 2 рази на добу

Пацієнти, які одночасно застосовують верапаміл

Розглянути зменшення дози

Пацієнти віком 75–80 рок= ів

добову дозу дабігатрану етексилату 300 мг або 220 мг визначають на основі індивідуальної оцінки тромбоемболічного ризик= у та ризику кровотечі

Пацієнти з помірною нирковою недостатністю (CrCL  30 - 50 мл/хв)

Пацієнти з гастритом, езофагітом або гастроезофагеальним рефлюксом

Інші пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі

У разі ТГВ/ЛЕ рекомендовано застосовувати 220 мг дабігатрану етексилату: по 1 капсулі  110 мг 2 рази на добу. Дана доза базується на фармакокінетичному та фармакодинамічному аналі= зі та не досліджувалася в клінічних умовах.

Див. інформацію, наведену нижче, та розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування».

У разі непереносимості дабігатрану етексилату пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайної консультац= ії з лікарем щодо переходу на альтернативну прийнятну терапію для попередження інсульту та системної емболії, пов’язаної з фібриляцією передсердь, та для лікування тромбозу глибоких вен та легеневої емболії.

Оцінка функц= ії нирок до та протягом лікування дабігатрану етексилатом<= /o:p>

У всіх пацієнтів, особливо у пацієнтів літнього віку (> 75 років), тому що ниркова недостатність може часто виникати  у пацієнтів цієї вікової групи:

·        Перед початком терапії дабігатрану етексилатом функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку клірен= су креатиніну для виключення тяжкої ниркової недостатності (CrCL < 30 мл/хв) (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

·        Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на порушення функції нирок під час терапії (наприклад, при гіповолемії, дегідратації та сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Додаткові вимоги щодо пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю та пацієнтів віком від 75 років:=

  • Під час терапії дабігатрану етексилатом слід оцінювати функцію н= ирок щонайменше  1 раз на рік або ч= астіше за потреби у певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що функція н= ирок може знижуватися або погіршуватися (наприклад, при гіповолемії, дегідрації, сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Метод, що використовувався для оцінки функції н= ирок (CrCL, мл/хв), – це метод Кокрофта – Голта.

Тривалість лікування при ІНФП, ТГВ та ЛЕ

ІНФПзастосування препарату повинно бути довготривалим.

При ТГВ та ЛЕ тривалість лікування визначають індивідуально після ретельної оцінки користі лікування та ризику кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Короткотривале лікування (не менше 3 місяців) повинно базуватися на тимчасових факторах ри= зику (таких як нещодавня операція, травма, іммобілізація), а довготривале лікува= ння повинно базуватися на постійних факторах ризику або ідіопатичному ТГВ або Л= Е.Пропущена доза. Пропущену дозу дабігатрану етексилату можна прийняти за 6 годин до встановленого часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступ= ної дози залишилося менше 6 годин, пропущену дозу приймати не слід.

Не слід застосовувати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.

Припинення прийому дабігатрану етексилату. Лікування дабігатрану етексилатом не можна припиняти без консультації з лікарем. Паці= єнти повинні бути попереджені про необхідність звернутись до лікаря у разі виникнення шлунково-кишкових симптомів, таких як диспепсія (див. розділ «Побічні реак= ції»).

Перехід зі застосування дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт. Перед переходом зі застосування дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується зачекати 12 годин після прийому останньої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Перехід зі застосування парентеральних антикоагулянтів на дабігатрану етексилат. Після припинення застосування парентерального антикоагулянту дабігатрану етексилат починають приймати за 0–2 години до часу ймовірного застосування наступної = дози парентерального антикоагулянту або у момент припинення лікування парентерал= ьним антикоагулянтом під час безперервного лікування (наприклад, внутрішньовенний НФГ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).=

Перехід зі застосування дабігатрану етексилату на антагоністи вітаміну К. Умови переходу на застосування анта= гоністів вітаміну К на основі CrCl:

-&nb= sp;       CrCl ≥ 50 мл/хв, початок застосування  антагоністів вітаміну К – за 3 дні до припинення застосування дабігатрану етексилату;

-&nb= sp;       CrCl ≥ 30 – <50 мл/хв, початок застосува= ння антагоністів вітаміну К – за 2= дні до припинення застосування дабігатрану етексилату.

Оскільки дабігатрану етексилат може підвищити МНВ, то МНВ буде краще відображати ефект антагоністів вітаміну К лише через 2 дні після припинення застосування дабігатрану етексилату. До цього часу показник МНВ слід розглядати із застереженням.

Перехід зі застосування антагоністів вітаміну К на дабігатрану етексила= т. Застосування антагоністів вітаміну К слід припинити. Дабігатрану етексилат можна застосовувати, як тільки МНВ буде становити < 2,0.=

Кардіоверсія. Пацієнти можуть застосовувати дабі= гатрану етексилат при кардіоверсії.

Катетерна абляція при фібриляції передсердь (запобігання ІНФП). Катетерна абляція може бути проведена у пацієнтів, які отримують дабігатрану етексилат у дозі = 150 мг 2 рази на добу. Лікування дабі= гатрану етексилатом не потрібно переривати (див. розділ «Фармакологіч= ні властивості» («Фармакодинаміка»)).<= o:p>

Черезшкірна коронарна ангіопластика (ЧКА) зі стентуванням (ІНФП). Пацієнтів з НФП, які перенесли ЧКА зі стентуванням, можна лікувати за допомогою дабігатрану етексилату в комбінації з антитромбоцитарними засобами після досягнення гемостазу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Що= до особливостей підбору дози для цієї категорії пацієнтів див. таблицю 3 вище.=

Пацієнти з ризиком кровотечі. Пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування») слід ретель= но контролювати клінічно (щодо ознак кровотечі або анемії). Корекція дози можл= ива за рішенням лікаря після оцінки потенційних переваг і ризиків для кожного пацієнта (див. таблицю 3). Тест на коагуляцію (див. розділ «Особливості застосування») може допомогти виявити пацієнтів з підвищеним ризиком кровот= ечі, спричиненої надмірною експозицією дабігатрану. Якщо виявлено надмірну експозицію дабігатрану в пацієнтів із високим ризиком кровотечі, рекомендує= ться зменшена доза (220 мг): по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. У разі клінічно значущої кровотечі лікування слід припинити.

Пацієнтам із гастритом, езофагітом або гастроезофагеальною рефлюксною хворобою може бути призначено зменшення дози через підвищений ризик масивних шлунково-кишкових кровотеч (див. таблицю 3 = вище та розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок. Лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (CrCl= < 30 мл/хв) дабігатрану етексилатом протипоказа= не (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок (= CrCl 50 – ≤ 80 мл/хв) корек= ція дози не потрібна. Для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (CrCl 30–50 мл/хв) рекомендована д= оза дабігатрану етексилату становить 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Однак для пацієнтів з високим ризиком кровотеч можливе зниження дози = дабігатрану етексилату до 220 мг – по 1 капсулі 110 = мг 2 рази на добу (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»). Для пацієнтів із порушеннями функції нирок рекомендовано ретельне клінічне спостереження.

Одночасне застосування дабігатрану етексилату з інгібіторами Р-<= /i>gp від слабких до помірних, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом. Не потрібно коригувати дозу при одночасному застосуванні з аміодароном = або хінідином (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Пацієнтам, які застосовують одночасно верапаміл, слід зменшити дозу (див. таблицю 3 та розділи «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). У цьому випадку дабігатрану етексилат та верапаміл слід застосовува= ти в один і той же час.

Маса тіла. Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), але за пац= ієнтами з масою тіла < 50 кг рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. ро= зділ «Особливості застосування»).

Стать. Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування. Лікарський засіб Дабіфор= ®, капсули, можна приймати незалежно від вживання їж= і. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води для полегшення потрапля= ння в шлунок. Пацієнтів потрібно попередити про те, що не можна відкривати капс= улу, оскільки це може підвищити ризик кровотечі (див. розділ «Фармакокінетика»).=

 <= /span>

Діти.

Немає обгрунтування застосування лікарського засобу Дабіфор®  педіатричним пацієнтам за показаннями: запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та легеневої = емболії (ЛЕ).

 <= /span>

Передозування.

Дози дабігатрану етексилату, що перевищують рекомендовані, призводять до підвищення ризику кровотечі= .=

У разі підозри на передозуван= ня за допомогою тесту на коагуляцію можна визначити ризик кровотечі (див. розд= іли «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»). Калібрований кількісний тест або повторне вимірювання рТЧ дає можливість передбачити час, коли задані рівні дабігатрану будуть досягнуті (див. розділ «Фармакологічні властивості»), також як додатковий захід можна розпочати діаліз.=

Надмірна протидія згортанню м= оже потребувати припинення лікування дабігатрану етексилатом. Оскільки дабігатран виводиться головним чином нирками, то слід підтримувати адекватн= ий діурез.

Оскільки зв’язування з білками плазми крові низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу; кліні= чний досвід застосування діалізу обмежений (див. розділ «Фармакокінетика»).=

Управління геморагічними ускладненнями

У разі геморагічних ускладнень слід припинити лікування та з’ясувати джерело кровотечі. Потрібно розглянути необхідність проведення відповідного лікування залежно від клінічної ситуац= ії, наприклад хірургічного гемостазу або відновлення об’єму циркулюючої крові,<= /span> залежно від призначення лікаря.

При виникненні загрози для жи= ття або при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке усунення антикоагуляційного ефекту дабігатрану, може бути призначений специфічний реверсивний агент (ідаруцизумаб) з антагоністичним ефектом на фармакодинамі= чний вплив дабігатрану (див. розділ «Особливості застосування»).

Можна розглянути доцільність застосування концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих). Існують деякі експериментальні дані щодо ролі зазначених агентів у реверсуванні антикоагуляційного ефекту дабігатрану, але дані щодо= їх користі в клінічних проявах, а також можливого ризику відновлення симптомів тромбоемболії дуже обмежені. Коагуляційні тести можуть бути недостовірними після застосування запропонованих концентратів коагуляційних факторів. Слід виявляти обережність при тлумаченні цих тестів. Також слід виявляти обережн= ість при застосуванні концентратів тромбоцитів, якщо наявна тромбоцитопенія або застосовувалися антитромбоцитарні лікарські засоби пролонгованої дії. Симптоматичне лікування проводять за рекомендаціями лікаря.

Консультація експерта з коагуляції може бути розглянута у разі значної кровотечі (при наявності так= ого експерта).

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

= Безпеку дабігатрану етексилату було оцінено у процесі клінічних випробувань приблизно у 64000 пацієнтів, з них приблизно 35000 пацієнтів отримували лікування дабігатрану етексилатом.=

Загалом у 22 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які отримували препарат для запобігання інсульту та системній емболії (довготривале застосування більше 3 років), у     14 % пацієнтів, яким лікували тромбоз глибоких вен та легеневу емболію, та у 15 % пацієнтів, які отримували препарат для запобігання ТГВ та ЛЕ, спостерігалися побічні реакції.

Найчастішою побічною реакцією була кровотеча, що спостерігалася приблизно у 16,6 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які тривалий час лікувалися для запобігання інсульту та системн= ої емболії, та у 14,4 % пацієнтів, яким лікували ТГВ/ЛЕ. Оскільки гр= упи пацієнтів, які лікувалися за трьома показаннями, не є зіставними і випадки кровотеч розподілені за системами органів, коротка характеристика масивних і будь-яких кровотеч розділена за показаннями і наведена у таблицях 5-8.=

Хоча у клінічних дослідженнях частота була низькою, масивні або тяжкі кровотечі можуть виникати і, залежно від локалізації, викликати втрату працездатності, загрозливий для життя стан або мати летальний наслідок.

У таблиці 4 наведено побічні реакції, виявлені під час досліджень та постмаркетингових даних за показанн= ями запобігання інсульту та системній емболії, а також лікування та запобігання тромбозу глибоких вен та легеневій емболії, за системами органів і частотою. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 &#= 727; <1/10), нечасто (≥ 1/1000 ˗ < 1/100), рідко (≥1/10000 ˗ < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна встановити за наявними даними).

Таблиця 4

Побічні реа= кції

 

Частота

Клас систем органів /<= /o:p>

побічна реакція<= /span>

Запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь<= /span>

Лікування та запобігання тромбозу глибоких вен/легеневій емболії

З боку системи крові та лімфатичної системи

анемія

часто

нечасто

зниження рівня гемоглобіну<= o:p>

нечасто

частота невідома

тромбоцитопенія

нечасто

рідко

зниження гематокриту

рідко

частота невідома

нейтропенія

частота невідома

частота невідома

агранулоцитоз

частота невідома

частота невідома

З боку імунної системи

гіперчутливість<= /span>

нечасто

нечасто

висипання=

нечасто

нечасто

свербіж

нечасто

нечасто

анафілактичні реакції<= /o:p>

рідко

рідко

ангіоневротичний набряк

рідко

рідко

кропив’янка

рідко

рідко

бронхоспазм

частота невідома

частота невідома

З боку нервової системи

внутрішньочерепний крововил= ив

нечасто

рідко

З боку судинної системи

гематома<= /p>

нечасто

нечасто

крововилив

нечасто

нечасто

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння=

носова кровотеча=

часто

часто

кровохаркання

нечасто

нечасто

З боку травної системи

шлунково-кишкова кровотеча<= o:p>

часто

часто

біль у животі

часто

нечасто

діарея

часто

нечасто

диспепсія=

часто

часто

нудота

часто

нечасто

ректальна кровотеча

нечасто

часто

гемороїдальна кровотеча

нечасто

нечасто

шлунково-кишкова виразка, включно з виразкою стравоходу

нечасто

нечасто

гастроезофагіт

нечасто

нечасто

гастроезофагеальна

рефлюксна хвороба

нечасто

нечасто

блювання<= /p>

нечасто

нечасто

дисфагія<= /p>

нечасто

рідко

Гепатобіл= іарні порушення

порушення функції печінки/<= o:p>

відхилення від норми тесту<= o:p>

функції печінки

нечасто

нечасто

підвищення рівня=

аланінамінотрансферази=

нечасто

нечасто=

підвищення рівня=

аспартатамінотрансферази

нечасто

нечасто

підвищення рівня=

печінкових ферментів=

рідко

нечасто

гіпербілірубінемія

рідко

частота невідома

З боку шкіри та підшкірної клітковини

крововилив на шкірі<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:DE'>

часто

часто

алопеція<= /p>

частота невідома

частота невідома

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини<= /i>

гемартроз=

рідко

нечасто

З боку сечовидільної систем= и

сечостатева кровотеча, включаючи гематурію

часто

часто

Загальні розлади= та стани у місці введення<= /span>

крововилив у місці ін’єкції=

рідко

рідко

крововилив у місці введення катетера

рідко

рідко<= /o:p>

Ушкодження та ускладнення п= ри проведенні процедур

травматичний крововилив

рідко

нечасто

крововилив у місці розрізу<= o:p>

рідко

рідко

Опис окремих побічних реакцій

Кровотечі. З огляду на фармакологічний механізм дії, застосування дабігатрану етексилату може бути асоційоване з підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі, яка може виникнути у будь-яких тканинах або органах. Симптоми та тяжкість (включаючи летальний наслідок) залежать від локалізації та ступеня або поширення кровотечі та/або анемії. У процесі клінічних досліджень кровотечі слизових оболонок (наприкл= ад, шлунково-кишкові, сечостатеві) спостерігалися частіше при тривалішому лікув= анні дабігатрану етексилатом порівняно з лікуванням антагоністами вітаміну К. Таким чином, додатково до достатнього клінічного спостереження, лабораторна перевірка показань гемоглобіну/гематокриту є важливою для виявлення прихованих кровотеч. Ризик кровотеч може зростати у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок та/або у пацієнтів зі супутньою терапією, яка впливає на гемостаз, аб= о зі сильними інгібіторами P-gp (див. розділ «Особливості застосування» («Ризик кровотечі»)). На геморагічні ускладнення можуть вказувати слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або незрозумілі набряки, задишка та шок з нез’ясованих причин= .

Повідомлялося про ускладнення внаслідок кровоте= ч, такі як компартмент-синдром, гостра ниркова недостатність через гіпоперфузі= ю та нефропатія, пов’язана з антикоагулянтною терапією, спостерігались у пацієнтів зі сприятливими факторами ризику при при застосуванні дабігатрану етексилату. Тому вірогідність кровотечі слід враховувати при оцінці стану будь-якого пацієнта, який отримує антикоагуляційну терапію. Специфічний препарат зворотної дії для дабігатрану – ідаруцизумаб – можна застосовувати у разі виникнення неконтрольованої кровотечі (див. розділ «Передозування»).=

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь з одним або кількома факторами ризику=

У таблиці 5 наведено дані про випадки кровотеч від масивних до будь-яких у базових дослідженнях запобіган= ня інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь.

Таблиця 5

 =

Дабігатра= ну етексилат, 110 мг 2 рази на добу

Дабігатрану етексилат, 150 мг  2 рази на добу

Варфарин

Кількість рандомізованих пацієнтів

6015

6076

6022

Масивна кровотеча

347 (2,92 %)= <= /o:p>

409 (3,40 %)= <= /o:p>

426 (3,61 %)= <= /o:p>

внутрішньочерепна кровотеча=

27 (0,23 %)

39 (0,32 %)<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","ser= if"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:DE'><= /o:p>

91 (0,77 %)<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","ser= if"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:DE'><= /o:p>

шлунко= во-кишкова кровотеча

134 (1,<= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","ser= if"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:EN-GB;mso-far= east-language: DE'>13 %)

192 (1,60 %)= <= /o:p>

128 (1,09 %)= <= /o:p>

леталь= на кровотеча

26 (0,<= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","ser= if"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:EN-GB;mso-far= east-language: DE'>22 %)

30 (0,25 %)<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","ser= if"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:DE'><= /o:p>

42 (0,36 %)<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","ser= if"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:DE'><= /o:p>

Незначна кровотеча<= /o:p>

1566 (13,16 %)

1787 (14,85 %)

1931 (16,37 %)

Будь-яка кровотеча<= /o:p>

1759 (14,78 %)<= /o:p>

1997 (16,60 %)<= /o:p>

2169 (18,39 %)<= /o:p>

Клінічні переваги дабігатрану етексилату щодо запобігання інсульту та системній емболії та зниження ризику внутрішньомозкової кровотечі порівняно з такими при застосуванні варфарину зафіксовані в індивідуальних субгрупах, наприклад за нирковою недостатністю, віком, одночасним застосуванням інших лікарських засобів, таких як антитромбоцитарні засоби або інгібітори Р-gp. Певна субгрупа пацієнтів має підвищений ризик масивної кровотечі при застосуванні антикоагулянтів, тому надмірний ризик кровотечі у зв’язку зі застосуванням дабігатрану можливий внаслідок шлунково-кишкової кровотечі, яка може виникнути протягом 3–6 міся= ців після початку терапії дабігатрану етексилатом.

Лікування ТГВ і ЛЕ  та запобіга= ння рецидивуючому ТГВ та ЛЕ у дорослих (лікування ТГВ/ЛЕ)=

У таблиці 6 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у процесі об’єднаних основних дослідж= ень з лікування ТГВ/ЛЕ. В об’єднаних дослідженнях початкові кінцеві точки безпе= ки масивних кровотеч, масивних або клінічно значущих кровотеч та будь-яких кровотеч були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину= при номінальному рівні альфа 5 %.

Таблиця = 6

 =

Дабігатрану етексилат

150 мг 2 рази на добу

Варфарин

Відношення ризику дабігатрану порівняно з варфарином (95 % ДІ)

Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки

2456

2462

 =

Масивні кровотечі

24 (1,0 %)

40 (1,6 %)

0,60 (0,36; 0,99)

внутрішньочерепна кровотеча=

2 (0,1 %)

4 (0,2 %)

0,50 (0,09; 2,74)

масивна шлунково-кишкова кровотеча

10 (0,4 %)

12 (0,5 %)

0,83 (0,36; 1,93)

кровот= еча, небезпечна для життя

4 (0,2 %)

6 (0,2 %)

0,66 (0,19; 2,36)

Масивна кровотеча/клінічно значуща кровотеча

109 (4,4 %)

189 (7,7 %)

0,56 (0,45; 0,71)

Будь-яка кровотеча<= /o:p>

354 (14,4 %)

503 (20,4 %)

0,67 (0,59; 0,77)

Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча

70 (2,9 %)

55 (2,2 %)

1,27 (0,90; 1,82)

Кровотечі для обох методів лікування були оцінені після першого застосування дабігатрану етексилату або варфарину після закінчення парентеральної терапії (тільки період перорально= го лікування). Наведені дані включають всі випадки кровотеч, які спостерігали= ся протягом застосування дабігатрану етексилату. Для варфа= рину було включено всі випадки кровотеч, за винятком тих, які спостерігалися протягом перехідного періоду з парентеральної терапії на варфарин.

У таблиці 7 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у процесі об’єднаних основних дослідж= ень запобігання ТГВ/ЛЕ. Деякі кровотечі були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5 %.

Таблиця 7

 =

Дабігатрану етексилат 150 мг 2 рази на добу

Варфарин

Відношення ризику дабігатрану порівняно з варфарином (95 % ДІ)

Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки

1430

1426

 

Масивні кровотечі

13 (0,9 %)

25 (1,8 %)

0,54 (0,25; 1,16)

внутрішнь= очерепна кровотеча

2 (0,1 %)

4 (0.3 %)

Не розраховано*

масивна шлунково-кишкова кровотеча

4 (0,3 %)

8 (0,5 %)

Не розраховано*

кровотеча, небезпечна для життя

1 (0,1 %)

3 (0,2 %)

Не розраховано*

Масивна кровотеча/клінічно значуща кровотеча

80 (5,6 %)

145 (10,2 %)

0,55 (0,41; 0,72)

Будь-яка кровотеча<= /o:p>

278 (19,4 %)

373 (26,2 %)

0,71 (0,61; 0,83)

Будь-яка шлунково-кишкова к= ровотеча

45 (3,1 %)

32 (2,2 %)

1,39 (0,87; 2,20)

*Відношення ризику не оцінюва= ли, оскільки не виявлено випадків в жодній з груп пацієнтів.=

У таблиці 8 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у процесі основного дослідження з запобігання ТГВ/ЛЕ. Рівень комбінації масивних кровотеч/клінічно значущих кровотеч та рівень будь-яких кровотеч при номінальному рівні альфа 5=  % були значущо нижчими у пацієнтів, які отримували плацебо, порівняно з такими у пацієнтів, які застосовували дабігатрану етексилат<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:DE'>.

Таблиця 8

 =

Дабігатрану етексилат 150 мг 2 рази на добу

Плацебо

Відношення ризику дабігатрану порівняно з варфарином (95 % ДІ)

Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки

684

659

 

Масивні кровотечі

2 (0,3 %)

0

Не розраховано*

внутрішнь= очерепна кровотеча

0

0

Не розраховано*

масивна шлунково-кишкова кровотеча

2 (0,3 %)

0

Не розраховано*

кровот= еча, небезпечна для життя

0

0

Не розраховано*

Масивна кровотеча/клінічно значуща кровотеча

36 (5,3 %)

13 (2,0 %)

2,69 (1,43; 5,07)

Будь-яка кровотеча<= /o:p>

72 (10,5 %)

40 (6,1 %)

1,77 (1,20; 2,61)

Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча

5 (0,7 %)

2 (0,3 %)

2,38 (0,46; 12,27)

* Відношення ризику не оцінюв= али, оскільки не виявлено випадків у жодній із груп пацієнтів.=

Агранулоцитоз і нейтропенія

Дуже рідко повідомлялося про агранулоцитоз та нейтропенію під час застосування дабігатрану етексилату. Оскільки про побічні реакції повідомлялося при постмаркетинговому дослідженні населення з невідомою кількістю, достовірно визначити їх частоту неможливо. Коефіцієнт звітності оцінювали як 7 явищ  на 1 мільйон пацієнто-років при агранулоцитозі та як 5 явищ на 1 мільйон пацієнто-років при нейтропенії.

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарсько= го засобу. Працівники закладів охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до діючого законодавства.

 <= /b>

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терм= іну придатності, вказаного на упаковці.

 =

Умови зберігання. Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для д= ітей місці.

 <= /b>

Упаковка. <= /span>По 10 капсу= л у блістерах. По 6 блістерів у пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 =

Виробник. <= /span>=

Контроль серії, випуск серії лікарського засобу

ТОВА ФАРМАСЬЮТІКАЛ ЮРОП С.Л., Іспанія.

TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE S.= L., Spain.

 

Контроль серії, випуск серії лікарського засобу

Фармадокс Хелскеа Лтд., Мальт= а.

Pharmadox Healthcare Ltd., Ma= lta.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.=

вул. Сант Марті, 75-97, Мартореллес, Барселона, 08107, Іспанія.

C/ de Sant Marti, 75-97, Martorelles, Barcelona, 08107, Spain.

 

KW20A Кордін Індастріал Парк, Паола PLA 3000, Мальта.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta.

 

Заявник. АТ «Фармак».

 

Місцезнаходження заявника. Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 63.

 

 

------=_NextPart_01D8F861.DB86A460 Content-Location: file:///C:/6C0914E4/UA197330103_0CED.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAADTR4AAAkAjwAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCIQQxAwQAAAAuARgAHAAA APsC8P8AAAAAAAC8AgAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgpaAIEBCgAEAAAAAAAw AyAEss3R0tDTytay3wYADAALAAoACQAMAAwADAAGAAwABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCloA5wEBAAQA AAAAADADIAQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAk8AAAAyCmwABgEtAAQAAAAA ADADIATk6/8g7OXk6Pft7uPuIOfg8fLu8fPi4O3t/yDrs+rg8PH86u7j7iDn4PHu4fMACAAJAAkA BAALAAgACAAJAAkACQAIAAcACAAEAAYACAAHAAgACAAHAAgACQAIAAkACQAJAAQACQAEAAkACAAI AAcACAAJAAgABwAIAAcABgAIAAcACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCmwAYgIBAAQAAAAAADAD IAQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCn4AtAEBAAQAAAAAADADIAQg AAkABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvX/AAAAAAAAvAIAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAt AQEABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACFgAAADIKkQCSAQcA BAAAAAAAMAMgBMTg4bP07vAACwAIAAgABAAMAAgACAAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAF AAAACQIAAAACDQAAADIKigDNAQEABAAAAAAAMAMgBK4ACAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0B AAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKkQDVAQEABAAAAAAAMAMgBCAABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKkQDZ AQEABAAAAAAAMAMgBCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKowCVAQEA BAAAAAAAMAMgBCgABQAFAAAACQIAAAACFgAAADIKowCaAQcABAAAAAAAMAMgBERhYmlmb3IADAAI AAgABAAFAAgABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKowDNAQEABAAAAAAAMAMgBCkABQAFAAAACQIAAAAC DQAAADIKowDSAQEABAAAAAAAMAMgBCAACQAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC8P8AAAAAAAC8AgEAAMwE QAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0B AgAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq2ALQBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIE AAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIUAAAAMgrIAHEABgAEAAAAAAAwAyAE0err4OQ6CwAIAAgACAAIAAUA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCsgAoQABAAQAAAAAADADIAQgAAgABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvD/AAAA AAAAkAEBAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BAwAEAAAA LQEDAAQAAAAtAQMAHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAAAC0B AwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgraAHEACAAEAAAAAAAwAyAE5LP+9+Ag8OUIAAQACwAI AAgABAAIAAcABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCtoAqwAHAAQAAAAAADADIAT37uLo7eA6AAgACAAHAAgA CAAIAAUABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtoA3wABAAQAAAAA ADADIAQgAAQABQAAAAkCAAAAAiwAAAAyCtoA4wAWAAQAAAAAADADIATk4OGz4+Dy8ODt8yDl8uXq 8ejr4PI7CAAHAAgAAwAGAAcABwAIAAcACQAHAAgABwAHAAcABwAHAAkACAAHAAcABAAFAAAACQIA AAACDQAAADIK2gB+AQEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAAC WAAAADIK7QBxADMABAAAAAAAMAMgBDEg6uDv8fPr4CDss/Hy6PL8OiDk4OGz4+Dy8ODt8yDl8uXq 8ejr4PLzIOzl5+jr4PLzIAAIAAYABwAHAAkABwAHAAgABwAGAAoAAwAHAAcACQAHAAcAAwAGAAgA BwAIAAMABgAHAAcACAAHAAkABwAGAAcABwAHAAcABwAJAAgABwAHAAcABgAKAAcABgAJAAgABwAH AAcABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIK7QDZAQEABAAAAAAAMAMgBJYACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK 7QDhAQEABAAAAAAAMAMgBCAABgAFAAAACQIAAAACRgAAADIK7QDnAScABAAAAAAAMAMgBDE3Miw5 NSDs4ywg+e4g5eris+Lg6+Xt8u3uIOTg4bPj4PLw4O3zIAAIAAgACAAEAAgACAAGAAoABgAEAAYA CwAIAAYABwAHAAgAAwAIAAcACAAHAAkABwAJAAgABgAIAAcACAADAAYABwAHAAgABwAJAAcABAAF AAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACHAAAADIK/wBxAAsABAAAAAAAMAMgBOXy5erx6Ovg 8vMgAAcABwAHAAcABwAJAAgABwAHAAcABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIK/wDAAAEABAAAAAAAMAMg BJYACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK/wDIAAEABAAAAAAAMAMgBCAABAAFAAAACQIAAAACEAAAADIK /wDMAAMABAAAAAAAMAMgBDE1MAAIAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK/wDkAAEABAAAAAAAMAMg BCAABAAFAAAACQIAAAACEQAAADIK/wDoAAQABAAAAAAAMAMgBOzjOyAKAAYABAAFAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgr/AAEBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAA AC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAIpAAAAMgoSAXEAFAAEAAAAAAAwAyAE5O7v7uyz5u2zIPDl 9+7i6O3oOiAIAAgACAAIAAoABAAPAAgABAAKAAgABwAIAAgABwAIAAgACAAFAAoABAAAAC0BBAAE AAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAm0AAAAyChIBEQFBAAQAAAAAADADIAT25ev+6+7n4CDs s+rw7urw6PHy4Ouz9+3gICjFIDQ2MCksIO3g8vCz/iDq8O7x6uDw7OXr7ufgICjFIDQ2OCksIAAJ AAcACAAMAAgACAAGAAcACgAKAAMABwAIAAgABwAIAAkABwAHAAcACAADAAgACQAHAAoABQAJAAoA CAAIAAgABQAEAAoACQAHAAcACAADAAwACQAHAAgACAAHAAcABwAIAAoABwAIAAgABgAHAAkABQAJ AAkACAAIAAgABQAEAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAjIAAAAyCiQBcQAaAAQA AAAAADADIATq8O7x7+7is+Tu7Swg8uDr/OogKMUgNTUzYgcACAAIAAcACQAIAAgAAwAIAAgACQAE AAYABwAHAAgABwAHAAYABQAJAAYACAAIAAgACAAFAAAACQIAAAACbgAAADIKJAEsAUIABAAAAAAA MAMgBCksIOPw4O3z6+gg6ujx6+7y6CDi6O3t7r8sIOOz5PDu6vHo7/Du77Pr9uXr/uvu5+AsIOzg 7bPyICjFIDQyMSksIAUABAAGAAYACAAHAAkABwAIAAkABgAHAAkABwAIAAgABwAJAAYACAAJAAkA CQAIAAMABAAFAAYAAwAIAAgACAAHAAcACQAJAAgACAAJAAMACAAJAAcACAAMAAgACAAGAAcABAAF AAoABwAJAAMABwAFAAUACQAFAAgACAAIAAUABAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAA AAIuAAAAMgo2AXEAFwAEAAAAAAAwAyAE7ODj7bP+IPHy5eDw4PIgKEUgNTcyKTsACgAHAAYACQAD AAwABgAHAAcABwAHAAgABwAHAAQABQAJAAUACAAIAAgABQAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo2ARAB AQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQED AAUAAAAJAgAAAAIxAAAAMgpJAXEAGQAEAAAAAAAwAyAEY+rr4OQg7uHu6+7t6ugg6uDv8fPr6Dog IAAHAAcABwAIAAgABgAIAAgACAAHAAgACAAHAAgABgAHAAgACAAHAAcABwAIAAUABgAGAAQAAAAt AQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAAAAJwAAAAMgpJASUBQwAEAAAAAAAwAyAE47Pv8O7s 5evu5+AgKEUgNDY0KSwg8ujy4O3zIOSz7urx6OQgKMUgMTcxKSwg5+Drs+fgIO7q8ejkIPfl8OLu 7ejpIAAGAAMACQAIAAgACgAHAAgACAAGAAcABgAFAAkABgAIAAgACAAFAAQABgAHAAkABwAHAAkA BwAGAAgAAwAIAAcABwAJAAgABgAFAAkABgAIAAgACAAFAAQABgAGAAcACAADAAYABwAGAAgABwAH AAkACAAGAAgABwAIAAgACAAJAAkACQAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIXAAAA MgpbAXEACAAEAAAAAAAwAyAEKMUgMTcyKTsFAAkABQAIAAgACAAFAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy ClsBpQABAAQAAAAAADADIAQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQA AAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAlAAAAAyCm4BcQAuAAQAAAAA ADADIATt4O/o8SDt4CDq4O/x8+uzIPfu8O3o6+Ds6CD37vDt7uPuIOru6/zu8PMqKio7CQAHAAkA CQAHAAQACQAHAAQABwAHAAkABwAHAAgAAwAGAAgACAAIAAkACQAIAAcACgAJAAQACAAIAAgACQAI AAYACAAEAAcACAAIAAcACAAIAAcACAAIAAgABAAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKbgHEAQEABAAAAAAAMAMgBCAACAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEE AAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIAAAACJgAAADIKgAFxABIABAAAAAAAMAMgBCoqKmPq6+Dk IPfu8O3o6+A6IAgACAAIAAcABwAIAAcACAAIAAgACAAIAAkACQAIAAcAAwAIAAUAAAAJAgAAAAJ0 AAAAMgqAAfoARgAEAAAAAAAwAyAE9+7w7eUg9+7w7ejr7iAo+OXr4OogKMUgOTA0KSwg7/Du77Pr 5e3j67Pq7uv8ICjFIDE1MjApLCDg7LPg6vMg8O7n9+jtIAgACAAIAAkABwAIAAgACAAIAAkACQAI AAgACAAFAAsABwAIAAcABwAIAAUACQAIAAgACAAIAAUABAAHAAkACAAIAAkAAwAIAAcACQAGAAgA AwAHAAgACAAHAAcABQAJAAcACAAIAAgACAAFAAQABwAHAAoAAwAHAAcABwAHAAgACAAGAAgACQAJ AAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAoAAAAAyCpIBcQBOAAQAAAAAADADIATq7u32 5e3y8O7i4O3o6SAoxSA1MjcpLCDq4Ouz/iDjs+Tw7urx6OQgKMUgNTI1KSwg5+Drs+fgIO7q8ejk IPfu8O3o6SAoxSAxNzIpKS4HAAgACQAJAAcACQAHAAgACAAIAAcACQAJAAkABAAFAAkABAAIAAgA CAAFAAQABAAHAAcACAADAAwABgAGAAMACAAIAAgABwAHAAkACAAGAAUACQAGAAgACAAIAAUABAAE AAYABwAIAAMABgAHAAYACAAHAAcACQAIAAUACAAIAAgACQAJAAkABAAFAAkABAAIAAgACAAFAAUA BAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKkgGOAgEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAE AAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKpQFxAAEABAAAAAAAMAMgBCAA CQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACIwAA ADIKtwFxABAABAAAAAAAMAMgBMuz6uDw8fzq4CD07vDs4C4MAAQACQAIAAgABwAIAAkACAAGAAwA CAAIAAsACAAEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq3AfMAAQAE AAAAAAAwAyAEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgq3AfcADwAEAAAAAAAwAyAEyuDv8fPr6CDy4uXw 5LMuAAsABwAJAAcABwAIAAkABAAHAAgABwAIAAgAAwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq3AWIBAQAE AAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAAAgEBAAQA AAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAIgAAAAMgrKAXEADgAEAAAAAAAwAyAEzvHt 7uLtsyD0s+fo6u4LAAcACAAIAAcACAAEAAoACwAEAAYACAAHAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCsoB 3AABAAQAAAAAADADIAQtAAUABQAAAAkCAAAAAikAAAAyCsoB4QAUAAQAAAAAADADIAT1s+yz9+2z IOLr4PHy6OLu8fKzOggABAAKAAQACAAIAAQACgAHAAcACAAHAAwACAAHAAgABwAMAAQABQAEAAAA LQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKygF1AQEABAAAAAAAMAMgBCAACgAF AAAACQIAAAACQwAAADIKygF/ASUABAAAAAAAMAMgBOrg7/Hz6+Ag8O7n7LPw7uwgqzBlbLssIOrw 6Pjl9+rgILMg6u4ABwAHAAkABwAHAAgABwAKAAgACAAGAAoAAwAIAAgACgAKAAcACAAHAAMABwAE AAoABwAIAAkACwAHAAgABwAHAAoAAwAKAAcACAAFAAAACQIAAAACHwAAADIKygGYAg0ABAAAAAAA MAMgBPDv8/Eg6uDv8fPr6CAACAAJAAcABwAKAAcABwAJAAcABwAIAAkABAAFAAAACQIAAAACBAAA AAIBAQAFAAAACQIAAAACiQAAADIK3AFxAFQABAAAAAAAMAMgBPDu5uXi7uPuL/Du5uXi7uPuIO3l 7/Du5+7w7uPuIOru6/zu8PMg5yDt4O/o8e7sIKtFMTAyuyDt4OTw8+ru4uDt6Owg9+7w7ejsIPfu 8O3o6+7sLggACAALAAcACAAIAAYACAAEAAgACAALAAcACAAIAAYACAAFAAkABwAJAAgACAAGAAgA CAAIAAYACAAEAAcACAAIAAcACAAIAAcABgAGAAUACQAHAAkACQAHAAgACgAEAAcACQAIAAgACAAH AAUACQAHAAgACAAHAAcACAAIAAcACQAJAAoABQAIAAgACAAJAAkACgAEAAgACAAIAAkACQAIAAgA CgAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrcAfICAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEB AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgruAXEAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQA AAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAIyAAAAMgoBAnEAGgAEAAAAAAAwAyAE1ODw 7ODq7vLl8ODv5eLy6Pft4CDj8PPv4C4OAAgACAALAAgACQAIAAgACAAIAAgACQAIAAkACAAJAAkA CQAIAAQABwAIAAgACQAIAAQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CgECSAEBAAQAAAAAADADIAQgAAUABQAAAAkCAAAAAlYAAAAyCgECTQEyAAQAAAAAADADIATA7fLo 8vDu7OHu8uj37bMg4OPl7fLoLiDP8P/ssyCz7eOz4bPy7vDoIPLw7uzhs+3zLgsACQAHAAkABwAI AAgACgAIAAgABwAJAAgACQADAAUABwAGAAcACQAHAAkABAAEAAsACAAHAAoAAwAGAAMACQAGAAMA CAADAAcACAAIAAkACQAHAAgACAAKAAgAAwAJAAcABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKAQK2AgEABAAA AAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEIAQwAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEA BQAAAAkCAAAAAiUAAAAyChMCcQARAAQAAAAAADADIATK7uQgQVTVIEIwMUEgRTA3LgALAAgACAAE AAsACQALAAYACgAIAAgACwAFAAkACAAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChMC/AABAAQAAAAAADAD IAQgAAcABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBCAEMAMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgomAnEAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgQgBDAD AAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACNAAA ADIKOAJxABsABAAAAAAAMAMgBNTg8Ozg6u7r7uOz9+2zIOLr4PHy6OLu8fKzLgAOAAgACAALAAgA CAAIAAgACAAGAAUACAAJAAUABAAHAAgACAAHAAwACQAHAAgABwAMAAUABAAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKOAJFAQEABAAAAAAAMAMgBCAACAAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQEAAMwEQAAS VGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAE AAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIjAAAAMgpKAnEAEAAEAAAAAAAwAyAE1ODw7ODq7uTo7eDss+rgLg0A CAAIAAoACAAHAAgACAAIAAgACAAKAAQABwAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCkoC8AABAAQAAAAA ADADIAQgAAgABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBCAEMAMAAAAABAAAACcB//8cAAAA+wLw/wAA AAAAAJABAAAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQYABAAA AC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAACAQEABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAiAA AAAyCl0CcQAOAAQAAAAAADADIATM5fXg7bPn7CDks78uIA0ABwAIAAgACAAEAAYACgAMAAgABAAE AAQADAAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKXQLdAAEABAAAAAAA MAMgBMQACwAFAAAACQIAAAACGgAAADIKXQLoAAoABAAAAAAAMAMgBODhs+Pg8vDg7fMHAAgAAwAG AAcABwAIAAcACQAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpdAi0BAQAEAAAAAAAwAyAEIAAMAAUAAAAJAgAA AAIZAAAAMgpdAjkBCQAEAAAAAAAwAyAE5fLl6vHo6+DyAAcABwAHAAcABwAJAAgABwAHAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgpdAnsBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAMAAUAAAAJAgAAAAJTAAAAMgpdAocBMAAEAAAA AAAwAyAE7eDr5ebo8vwg5O4g7ejn/Oru7O7r5erz6//w7ej1IO/w7uuz6rPiLCD/6rMg7eUgCQAH AAgABwALAAkABwAHAAsACAAIAAsACQAJAAYABwAHAAgACgAIAAgABwAHAAcACAAHAAgACQAJAAcA CwAJAAgACAAIAAMABwADAAgABAALAAcABwADAAsACQAHAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAW BCAEMAMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJDAAAAMgpvAnEAJQAEAAAAAAAwAyAE 7/Du/+Lr//7y/CD04PDs4Oru6+7js/ft7r8g4Ory6OLt7vHyswAJAAgACAAHAAgACAAHAAwABwAH AAcACQAHAAgACgAHAAcACAAIAAgABgADAAgACQAIAAMABwAHAAcABwAJAAgACQAIAAcABwADAAUA AAAJAgAAAAIOAAAAMgpvAoUBAgAEAAAAAAAwAyAELiAEAAcABQAAAAkCAAAAAjIAAAAyCm8CkAEa AAQAAAAAADADIATPs/Hr/yDv5fDu8ODr/O3u4+4g7/Do6e7s8wsAAwAHAAgABwAHAAkABwAIAAgA CAAHAAgABwAJAAgABgAIAAcACQAIAAkACQAIAAoABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKbwJbAgEABAAA AAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACLAAAADIKbwJiAhYABAAAAAAAMAMgBOTg4bPj4PLw4O3zIOXy 5erx6Ovg8iAIAAcACAADAAYABwAHAAgABwAJAAcABgAHAAcABwAHAAcACQAIAAcABwAEAAUAAAAJ AgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgQgBDADAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACiAAAADIK ggJxAFMABAAAAAAAMAMgBPji6OTq7iDi8ezu6vLzuvL88f8gsyDv5fDl8uLu8P668vzx/yDt4CDk 4OGz4+Dy8ODtIPjr//Xu7CDq4PLg67Pn7uLg7e7j7iDl8fLl8ODn7v4gAAsACAAJAAgABwAIAAwA CAAHAAoACAAHAAcABwAHAAcABwAHAAcACwADAAsACQAHAAgABwAHAAgACAAIAAwABwAHAAcABwAH AAsACQAHAAsACAAHAAgAAwAGAAcABwAIAAcACQALAAsACAAHAAcACAAKAAsABwAHAAcABwAIAAMA BgAIAAgABwAJAAgABgAIAAsABwAHAAcABwAIAAcABgAIAAwABAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAA ABYEIAQwAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAiMAAAAyCpQCcQAQAAQAAAAAADAD IATjs+Tw7uuz5/Mg4iDv6+DnBgADAAgACAAIAAgAAwAGAAcABwAIAAcACQAIAAcABgAFAAAACQIA AAACKAAAADIKlALeABMABAAAAAAAMAMgBOyzIOrw7uKzIPLgIO/l97Pt9rMACgADAAcABwAIAAgA CAADAAcABwAHAAcACQAHAAgAAwAJAAkAAwAFAAAACQIAAAACDgAAADIKlAJgAQIABAAAAAAAMAMg BC4gBAAHAAUAAAAJAgAAAAI9AAAAMgqUAmsBIQAEAAAAAAAwAyAExODhs+Pg8vDg7SC6IPHo6/zt 6Owg6u7t6vPw5e3y7ejsAAsABwAIAAMABgAHAAcACAAHAAkABwAHAAcABwAJAAgABwAJAAkACgAH AAcACAAJAAcABwAIAAcACQAHAAkACQAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqUAmwCAQAEAAAAAAAwAyAE IAAHAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgqUAnMCCQAEAAAAAAAwAyAE5+Lu8O7y7ejsAAYACAAIAAgACAAH AAkACQAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqUArwCAQAEAAAAAAAwAyAEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIWAAAA MgqUAsICBwAEAAAAAAAwAyAE7/D/7OjsIAAJAAgABwAKAAkACgAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAH AAAAFgQgBDADAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAFAAAA CQIAAAACbgAAADIKpgJxAEIABAAAAAAAMAMgBLPt47Phs/Lu8O7sIPLw7uzhs+3zIPLgIOPu6+7i 7e7+IODq8uji7e7+IPDl9+7i6O3u/iDzIO/r4OfssyDq8O7iswMACQAGAAMACAADAAcACAAIAAgA CgAJAAcACAAIAAoACAADAAkABwAGAAcABwAEAAYACAAIAAgACAAJAAgADAAEAAcABwAHAAkACAAJ AAgADAAEAAgABwAIAAgACAAJAAkACAAMAAQABwAEAAkACAAHAAYACgADAAUABwAIAAgACAADAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgqmAlMCAQAEAAAAAAAwAyAELgAEAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQED AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqmAlcCAQAEAAAAAAAwAyAEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAA FgQgBDADAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIA AAACJQAAADIKuQJxABEABAAAAAAAMAMgBM7x6rPr/OroIPLw7uzhs+0gAAwABwAHAAMACAAHAAcA CQAHAAcACAAIAAoACAADAAkABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKuQLwAAEABAAAAAAAMAMgBCgABQAF AAAACQIAAAACJQAAADIKuQL1ABEABAAAAAAAMAMgBPHl8Ojt7uLgIO/w7vLl4OfgAAcABwAIAAkA CQAIAAgABwAGAAkACAAIAAcABwAHAAYABwAFAAAACQIAAAACDgAAADIKuQJ1AQIABAAAAAAAMAMg BCkgBQAGAAUAAAAJAgAAAAJMAAAAMgq5AoABKwAEAAAAAAAwAyAE4Ory6OLzuiDv5fDl8uLu8OXt 7f8g9LPh8Ojt7uPl7fMg8yD0s+Hw6O0g8wAHAAcABwAJAAgABwAHAAYACQAHAAgABwAHAAgACAAI AAcACQAJAAcABgAJAAMACAAIAAkACQAIAAYABwAJAAcABgAHAAYACQADAAgACAAJAAkABgAHAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgq5Ar8CAQAEAAAAAAAwAyAEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgq5AsUCCAAE AAAAAAAwAyAE8ejx8uXssyAHAAkABwAHAAcACgADAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBCAE MAMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgrKAnEACgAEAAAAAAAwAyAE5+Pu 8PLg7e3/IAYABgAIAAgABwAHAAkACQAHAAYABQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCsoCugAFAAQAAAAAADAD IATq8O7iswAHAAgACAAIAAMABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCsoC3AACAAQAAAAAADADIAQsIAQABgAF AAAACQIAAAACGgAAADIKygLmAAoABAAAAAAAMAMgBPLuIOnu4+4g7/AHAAgABgAJAAgABgAIAAYA CQAIAAUAAAAJAgAAAAJrAAAAMgrKAjEBQAAEAAAAAAAwAyAE6OPts/fl7e3/IOfg7+7hs+PguiDw 7ufi6PLq8yDy8O7s4fMuIMTg4bPj4PLw4O0g8uDq7uYg7/Do4+2z9/O6IAkABgAJAAMACAAHAAkA CQAHAAYABgAHAAkACAAIAAMABgAHAAcABgAIAAgABgAIAAkABwAHAAcABgAHAAgACAAKAAgABwAE AAYACwAHAAgAAwAGAAcABwAIAAcACQAGAAcABwAHAAgACwAFAAkACAAJAAYACQADAAgABwAHAAQA BQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBCAEMAMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKP AAAAMgrbAnEAWAAEAAAAAAAwAyAE4rPr/O3o6SDy8O7s4bPtLCD0s+Hw6O3u5+KS/+fg7ejpIPLw 7uzhs+0g8uAg8e/w6Pfo7eXt8yDy8O7s4bPt7uwg4OPw5ePg9rP+IPLw7uzh7vbo8rPiLggAAwAI AAcACQAJAAkABAAHAAgACAAKAAgAAwAJAAQABQAJAAMACAAIAAkACQAIAAYACAAFAAcABgAHAAkA CQAJAAYABwAIAAgACgAIAAMACQAFAAcABwAFAAcACQAIAAkACAAJAAkABwAJAAcABAAHAAgACAAK AAgAAwAJAAgACgAEAAcABgAIAAcABgAHAAkAAwAMAAYABwAIAAgACgAIAAgACQAJAAcAAwAIAAQA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtsC9AIBAAQAAAAAADADIAQgAAcAHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQAAAMwE QAAQVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0B BwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEIAQwAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABAAAAC0BBQAE AAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAjEAAAAyCu0CcQAZAAQAAAAAADADIATU4PDs4Oru5Ojt 4Oyz9+3o6SDi7+vo4i4gAA0ACAAIAAoACAAHAAgACAAIAAgACAAKAAQACAAIAAgACAAJAAcACAAH AAgABwAEAAkABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAmcAAAAyCu0COAE9AAQA AAAAADADIASy8e3zuiD3s/Lq4CDq7vDl6//2s/8g7LPmIOru7fbl7fLw4Pazuv4g5ODhs+Pg8vDg 7fMg4iDv6+Dn7LMgAAUABwAJAAcABwAJAAgAAwAHAAcABwAJAAcACAAIAAcACAAHAAkAAwAHAAkA CgADAAsACQAHAAgACQAJAAcACQAHAAgABwAJAAMABwAMAAkACAAHAAgAAwAGAAcABwAIAAcACQAH AAkACAAIAAkACAAHAAYACgADAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAiUAAAAyCv8C cQARAAQAAAAAADADIATq8O7isyDy4CDx8vPv5e3l7AAHAAgACAAIAAMACQAHAAcACQAHAAcABwAJ AAcACQAHAAoABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCv8C8gABAAQAAAAAADADIAQgAAkABQAAAAkCAAAAAnEA AAAyCv8C+wBEAAQAAAAAADADIATg7fLo6u7g4/Pr//az6e3u4+4g5fTl6vLzIO3gIO7x7e7isyDk 7vHrs+Tm5e38LiDE4OGz4+Dy8ODtIO/u5O7i5vO6IAcACQAHAAkABwAIAAcABgAHAAgABwAJAAMA CQAJAAgABgAIAAkABwAJAAcABwAHAAcACQAJAAcACQAIAAcACQAIAAgAAwAJAAgACAAHAAgAAwAI AAsABwAJAAcABAAIAAsABwAIAAMABgAHAAcACAAHAAkACAAJAAgACAAIAAgACwAHAAcABAAFAAAA CQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACVgAAADIKEgNxADIABAAAAAAAMAMgBPLw7uzhs+3u4ujp IPfg8SAo0tcpLCD34PEg5+Pu8PLg7e3/IOrw7uKzICjXx8opIPLgBwAIAAgACgAIAAMACQAIAAgA CQAJABMACAAHAAcAEwAFAAkACgAFAAQAEwAIAAcABwATAAYABgAIAAgABwAHAAkACQAHABMABwAI AAgACAADABMABQAKAAgACwAFABMABwAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoSAzQCAQAEAAAAAAAwAyAE IAATAAUAAAAJAgAAAAIsAAAAMgoSA0cCFgAEAAAAAAAwAyAE4Ory6OLu4uDt6Okg9+Dx8uru4ujp IAcABwAHAAkACAAIAAgABwAJAAkACQASAAgABwAHAAcABwAIAAgACQAJAAQABQAAAAkCAAAAAgQA AAACAQEABQAAAAkCAAAAAjcAAAAyCiQDcQAdAAQAAAAAADADIATy8O7s4e7v6+Dx8ujt7uLo6SD3 4PEgKMDX0tcpLgAHAAgACAAKAAgACAAJAAgABwAHAAcACQAJAAgACAAJAAkABAAIAAcABwAEAAUA CwAKAAkACgAFAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCiQDUAEBAAQAAAAAADADIAQgAAcABQAAAAkCAAAA AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAogAAAAyCjYDcQBTAAQAAAAAADADIATKs+v86rPx7ejpIPLl8fIg 7eAg6uDrs+Hw7uLg7ejpIPDu5+Ll5OXt6Okg8vDu7OGz7e7i6Okg9+DxICjw0tcpIO/u6uDn87og 7/Do4evo5+3lIAALAAMACAAHAAcAAwAHAAkACQAJAAoABwAHAAcABwAKAAkABwAKAAcABwAIAAMA CAAIAAgACAAHAAkACQAJAAoACAAIAAYACAAHAAgABwAJAAkACQAKAAcACAAIAAoACAADAAkACAAI AAkACQAKAAgABwAHAAoABQAIAAkACgAFAAoACQAIAAcABwAGAAcABwAJAAkACAAJAAgACAAJAAYA CQAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCkkDcQABAAQAAAAAADADIATn AAYABQAAAAkCAAAAAogAAAAyCkkDdwBTAAQAAAAAADADIATt4Pfl7e3/IOru7fbl7fLw4PazvyDk 4OGz4+Dy8ODt8yDiIO/r4OfssyDq8O7isywg/+rlIOzu5u3gIOez8fLg4ujy6CDnIO73s+rz4uDt 6OwuIAAJAAcACAAHAAkACQAHAAgABwAIAAkACQAHAAkABwAIAAcACQADAAMACAAIAAcACAADAAYA BwAHAAgABwAJAAcACAAIAAcACQAIAAcABgAKAAMABwAHAAgACAAIAAMABAAHAAcABwAHAAcACgAI AAsACQAHAAcABgADAAcABwAHAAgACQAHAAkABwAGAAcACAAIAAMABwAHAAgABwAJAAkACgAEAAcA BQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCkkD0gIFAAQAAAAAADADIATf6vnuIAALAAcACwAIAAQABQAAAAkCAAAA AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAoYAAAAyClsDcQBSAAQAAAAAADADIATw5efz6/zy4PIg8uXx8vMg 7eAg8NLXIOft4PXu5Ojy/PH/IO3gIOzl5rMg6rPr/Oqz8e3u4+4g4ujn7eD35e3t/yDg4e4g7ejm 9+UsIPHrs+QgCAAHAAYABwAIAAcABwAHAAcADAAHAAcABwAHAAcADAAJAAcADAAIAAkACgAMAAYA CQAHAAcACAAIAAkABwAHAAcABwAMAAkABwALAAoABwALAAMACwAHAAMACAAHAAcAAwAHAAkACAAG AAgACwAIAAkABgAJAAcACAAHAAkACQAHAAsABwAIAAgACwAJAAkACwAIAAcABAALAAcACAADAAgA BAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACYgAAADIKbgNxADoABAAAAAAAMAMgBPDu5+Pr /+3z8ugg5O7k4PLq7uKzIOru4OPz6//2s+ntsyDy5fHy6CAo0tcsINfHyiDy4CDA19LXKS4IAAgA BgAGAAgABwAJAAcABwAJAAUACAAIAAgABwAHAAcACAAIAAMABwAHAAgABwAGAAcACAAHAAkAAwAJ AAkAAwAIAAcABwAHAAcACQAEAAUACQAKAAQABQAKAAgACwAEAAcABwAEAAsACgAJAAoABQAEAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgpuAxECAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJ AgAAAAI0AAAAMgqAA3EAGwAEAAAAAAAwAyAEx+Ag5O7v7uzu4+7+IPLl8fLzINfHyiDs7ubtAAgA BwAHAAgACAAJAAgACgAIAAYACAAMAAcABwAHAAcABwAHAAcACgAIAAsABwAKAAgACwAJAAUAAAAJ AgAAAAJhAAAAMgqAA08BOQAEAAAAAAAwAyAE4CDn4OHl5+/l9+jy6CDh5efv7vHl8OXk7bog4ujs s/D+4uDt7f8g4Ory6OLt7vHysyDv8P/s6PUgAAcABwAGAAcACAAHAAYACQAHAAgACQAHAAkABgAI AAcABgAJAAgABwAHAAgABwAIAAkABwAGAAgACQAKAAMACAAMAAgABwAJAAkABwAGAAcABwAHAAkA CAAJAAgABwAHAAMABgAJAAgABwAKAAkABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIv AAAAMgqSA3EAGAAEAAAAAAAwAyAE8vDu7OGz7e7i6PUgs+3js+Gz8u7ws+IuBwAIAAgACgAIAAMA CQAIAAgACQAHAAUAAwAJAAYAAwAIAAMABwAIAAkAAwAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpIDEgEB AAQAAAAAADADIAQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAowAAAAyCqUDcQBWAAQA AAAAADADIATS5fHyIO3gIMDX0tcguiD46PDu6u4g8O7n7+7i8f7k5uXt6Owg8uAg7+7q4OfzuiDv 8Ojh6+jn7ejpIO/u6uDn7ejqIODt8ujq7uDj8+v/9rPp7e6/IAkABwAHAAcABQAJAAcABQALAAoA CQAKAAUABwAFAAsACQAIAAgABwAIAAUACAAIAAYACQAIAAgABwAMAAgACwAHAAkACQAKAAUABwAH AAUACQAIAAcABwAGAAcABwAFAAkACAAJAAgACAAJAAYACQAJAAkABAAJAAgABwAHAAYACQAJAAcA BAAHAAkABwAJAAcACAAHAAYABwAIAAcACQADAAkACQAIAAMABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAF AAAACQIAAAACjwAAADIKtwNxAFgABAAAAAAAMAMgBLPt8uXt8eji7e7x8rMsIPnuIOTu8f/j4Lry /PH/IOTg4bPj4PLw4O3u7C4gzuTt4Oog8uXx8iDt4CDA19LXIOzguiDu4ezl5uXt8yD38/Lr6OKz 8fL8IPIDAAkABwAHAAkABwAJAAgACQAIAAcABwADAAQABgALAAgABgAIAAgABwAHAAYABwAHAAcA BwAHAAcABQAIAAcACAADAAYABwAHAAgABwAJAAgACgAEAAUADAAIAAkABwAHAAUABwAHAAcABwAF AAkABwAFAAsACgAJAAoABQAKAAcABwAFAAgACAAKAAcACwAHAAkABwAFAAgABwAHAAgACQAIAAMA BwAHAAcABQAHAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgq3A/ACAgAEAAAAAAAwAyAE4CAHAAQABQAAAAkCAAAA AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAoUAAAAyCsoDcQBRAAQAAAAAADADIATt5SDi6Oru8Ojx8u7i87ry /PH/IOTr/yDy7vft7uPuIOqz6/zqs/Ht7uPuIOLo5+3g9+Xt7f8g4O3y6Oru4OPz6//t8u3u4+4g 4u/r6OLzLCAACQAHAA4ACAAJAAcACAAIAAkABwAHAAgACAAHAAcABwAHAAcABwAOAAgACAAHAA4A BwAIAAgACQAIAAYACAAOAAcAAwAIAAcABwADAAcACQAIAAYACAAOAAgACQAGAAkABwAIAAcACQAJ AAcADgAHAAkABwAJAAcACAAHAAYABwAIAAcACQAHAAkACAAGAAgADgAIAAkACAAJAAgABwAEAAQA BQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AhAABwAAAAAAvAIAAADMAQICIlN5c3RlbQB1wLjsCmSqWAoZ4ol1gAGO dbSe8QdwqlgKBAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUAAAAUAgAAAAAFAAAAEwIgBAAABQAAABMCIAQwAwUA AAATAgAAMAMFAAAAEwIAAAAABQAAABQCAQABAAUAAAATAh8EAQAFAAAAEwIfBC8DBQAAABMCAQAv AwUAAAATAgEAAQAFAAAAFAICAAIABQAAABMCHgQCAAUAAAATAh4ELgMFAAAAEwICAC4DBQAAABMC AgACAAMAAAAAAA== ------=_NextPart_01D8F861.DB86A460 Content-Location: file:///C:/6C0914E4/UA197330103_0CED.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01D8F861.DB86A460 Content-Location: file:///C:/6C0914E4/UA197330103_0CED.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D8F861.DB86A460 Content-Location: file:///C:/6C0914E4/UA197330103_0CED.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D8F861.DB86A460--