MIME-Version: 1.0 Content-Location: file:///C:/6809C665/UA192270101_201E.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251" ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 <= /p>

БОРТЕ ТРАСТ= 3.5

(BORTE TRUST 3.5)

 

Склад:

діюча речовина: бортезоміб;

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг; <= /o:p>

допоміжні речовини: маніт = (Е 421).

 

Лікарська форма. Ліофілізова= ний порошок для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізована маса або пор= ошок.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеасом. Бортезоміб.  <= /span>Код АТХ L01X G01.<= /b>

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноп= одібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який= бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всереди= ні клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричиняє гальмування протеолізу і спричиняє каскад реакцій, що призводить до апоптозу.

Бортезоміб є високоселективним до <= span class=3DSpellE>протеасоми. При концентрації 10 = мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кілько= сті перевірених рецепторів та протеаз і є більш ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in<= /i> vitro= ; бортезоміб дисоціював протеасому= з t½ 20 хвилин і, таким чином, було визначено, що пригніч= ення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення = протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхам= и, включаючи зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактора ядра
NF-kB. Пригнічення протеас= оми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу= . NF-kB — це фактор транскрипції, активація якого необхідн= а для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію «клітина — клітина» та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає = на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку. <= o:p>

Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним щодо багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини. In vivo = бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію й активність остеобластів і пригнічує функцію остеокластів. = Ці ефекти спостерігали у пацієнтів з множинною мієломою, які одночасно хворіли= на остеолітичну хворобу на пізній стадії і застосовували= бортезоміб.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після внутрішньовенного болюсного введенн= я доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 в 11 пацієнтів з множинною мієломою і кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середній максимум концентрац= ії першої дози бортезомібу в плазмі крові становив= 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступних дозах серед= ній максимум концентрації бортезомібу в плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл при застосуванні дози 1,0 мг/м2 та від 89 до 120 нг/мл при застосуванні дози 1,3 мг/м2.

Після внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою (n =3D 14 у групі внутрішньовенного введення та n =3D 17 у групі підшкірного введення) загальний системний вплив після введення повторних до= з (AUClast) був еквівалентним для підшкірного= та внутрішньовенного введень. Cmax після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, = ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). С= ереднє геометричне співвідношення AUClast становило 0,99, а 90 % довірчий інтервал становив
80,18–122,80  %.

Розподіл. Середній об’єм розподілу (V= d) бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м2= або 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що= бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01–1,= 0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові станови= ть 83 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками пл= азми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є = деборонація до двох метаболітів, які потім піддаються= гідроксилюванню до інших метаболітів. Деборовані бортезомібом метаболіти ін= активуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення. Середній період напіввиведення (Т1/2) бортезомібу після багаторазов= ого введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб вивод= иться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середн= ій загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м= 2 та 1,3 мг/м2 відповідно і знаходився у межах від 15 до 32 л/год = та від
18 до 32 л/год — після наступних доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2= відповідно.

Особливі групи хворих.

Порушення функцій печінки. <= /i>Вплив порушення функцій печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у І фазі досліджень упродовж першого циклу лікування з участю 60 пацієнтів переважно= з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функцій печінки; дози бортезомібу варіювалися від 0,5 до 1,3 мг/м2.

Легкий ступінь порушення функцій печінки не змінював AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнтів із порушеннями функцій печінки середнього та тяжкого ступеня. Для цих пацієнтів рекомендується корекція до= зи та ретельний моніторинг у ході лікування.

Порушення функцій нирок. Фармакокінетичні дослідження проводили з участю пацієнтів з різною функцією нирок, які були поділені за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73м2, n =3D 12), л= егкі порушення (CrCL =3D 40–59 мл/хв/1,73м2,
n =3D 10), порушення функцій середнього ступеня тяжкості (CrCL =3D 20–39 мл/хв/1,73м2, n =3D 9) та тяжкі (= CrCL < 20 мл/хв/1,73м2, n =3D 3). Пацієнти, які перебували на діал= ізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n =3D 8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7–1,3 мг/м2 двічі на тиждень. Дія бортезо= мібу (стандартизована доза AUC та Cmax) б= ула порівнянною в усіх групах.

Вік. Фармакокінетичні параметри бор= тезомібу визначали при застосуванні бортезомібу 2 рази на тиждень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкц= ій у дозі 1,3 мг/м2 104 пацієнтам дитячого віку (2–16 років), хворим = на гострий лімфобластний лейкоз або гостру мієлоїд= ну лейкемію. Згідно з даними популяційного фармакокінетич= ного аналізу, значення кліренсу бортезомібу підвищую= ться зі збільшенням площі поверхні тіла. Середнє геометричне (% CV) кліренсу становило 7,79 (25 %) л/год/м2, об’єм розподілу у рівноважному с= тані становив 834 (39 %) л/м2, період напів= виведення – 100 (44 %) годин. Після поправки на площу поверхні тіла, інші демографічні показники, такі як вік, маса тіла та стать, не мали клінічно значущого впли= ву на значення кліренсу бортезомібу. Значення клір= енсу бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіл= а були порівнянними з такими у дорослих.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Застосовувати у складі комбінованої терапії з мелф= аланом та преднізоном для лікування множинної мієломи у пацієнтів, які раніше не отримували лікування і яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої ліні= ї).

Застосовувати  як монотерапію або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном для лікування прогресуючої множинної м= ієломи у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин= або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії).<= o:p>

Застосовувати у складі комбінованої терапії з декс= аметазоном або дексаметазоном і талід= омідом для лікування множинної мієломи у пацієнтів, які раніше не отримували лікув= ання і які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія). 

Застосовувати у складі комбінованої терапії з риту= ксимабом, циклофосфамідом, доксорубі= цином та преднізоном для лікування мантійноклітинної лімфоми у пацієнтів, які раніше не отримували лікування і які не є кандидат= ами для проведення трансплантації гемопоетичних сто= вбурових клітин.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Гострі дифузні інфільтративні леген= еві та перикардіальні захворювання.

У разі застосування бортезомібу в комбінаці= ї з іншими лікарськими засобами див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань. 

Особливі заходи безпеки<= /b>.

Загальні застереження. «Борте Траст 3.5» — цитотоксичний лікарський засіб. Тому слід дотримуватися обережності при його розчиненні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактам зі шкірою.

Слід суворо дотримуватися відповідних правил асептики при маніпуляціях з лікарським засобом «Борте Траст 3.5», оскільки він не містить консервантів.=

НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ «БОРТЕ ТРАСТ 3.5» ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Повідомлялося про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення препаратів на основі бортезомібу. «Борте Траст 3.5» слід застосовувати тіл= ьки внутрішньовенно або підшкірно.

Процедура належної утилізації. Лікарсь= кий засіб призначений лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат або залишок утилізують відповідно до місцевих вимог.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгіб= ітором ізоферментів цитохрому Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 ма= ло впливає на метаболізм бортезомібу, у повільних = метаболізаторів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження взаємо= дії лікарських засобів, що оцінювали вплив кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, на фармакокінетику бортез= омібу (після внутрішньовенного застосування), продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 35 % (CI90 %  [1,032 до 1,772]) на основі даних, отрим= аних від 12 пацієнтів. Тому рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужн= ими інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).

Дослідження впливу= омепразолу, потужного інгібітору CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньове= нного застосування) не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу у 17 пацієнтів, які брали участь у дослід= женні.

У ході досліджень впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4,= з участю 6 пацієнтів було виявлено зменшення AUC бортезо= мібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторам= и  CYP3А4 (такими як = рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність= бортезомібу може бути знижена.

У цьому ж дослідже= нні дексаметазон, слабший індуктор CYP3A4, суттєво не змі= нював фармакокінетики бортезомібу, згідно з даними, о= триманими від 7 пацієнтів.

Дослідження взаємо= дії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бо= ртезомібу (після внутрішньовенного застосування) з участю 21 пацієнта продемонструвал= и збільшення AUC бортезомібу у середньому на 17 %, що не є клінічно важливим.

Під час клінічних досліджень у хворих на цукровий діабет, які застосову= вали пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Якщо пацієнт заст= осовує пероральні антидіабетичні препарати, під час лі= кування бортезомібом необхідно контролювати ріве= нь глюкози в крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

 

Особливості застосування.

Якщо «Борте Траст 3.5» застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовувати талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.

Інтратека= льне застосування. Повідомлялося про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення препаратів на основі бортезомібу. «Бор= те Траст 3.5» слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ «БОРТЕ ТРАСТ 3.5» ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Шлунково-кишкові ускладненн= я. Терапія <= span class=3DSpellE>бортезомібом дуже часто може спричиняти шлунково-кишк= ову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомлялося про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечасто), тому пацієн= ти із запором мають перебувати під медичним наглядом.

Гематологічні ускладнення. Дуже часто при терапії бортезомібом спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час досліджень застосуван= ня бортезомібу пацієнтам з рецидивною множинною мієломою= та застосування бортезомібу у складі комбінованої = терапії з ритуксимабом, циклофосфа= мідом, доксорубіцином та преднізо= ном (схема лікування VcR-CAP) пацієнтам з раніше не лікова= ною мантійноклітинною лімфомою однією з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромб= оцитопенія. Кількість тромбоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу терапії бортезомібом і поверталася на початковий рівень до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцит= опенії не спостерігалося. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів становила близько 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як монотерапії пацієнтам з множинною мієломою та 50 % — у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам з мантійно= клітинною лімфомою. У пацієнтів з прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рі= вні тромбоцитів < 75000/мкл у 90 % з 21 пацієнта кількість тромбоцитів = була ≤ 25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у 14 % < 10000/мкл, тоді як при початковому рівні тромбоцитів > 75000/мкл лише у 14 % із 309 пацієнтів кількість тромбоцитів становила ≤ 25000/мкл.

У пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою тромб= оцитопенія ≥ 3 ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які отримували бортезоміб (VcR-CAP), ніж у пацієнті= в, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонайменше 3 ступеня тяжкості була подібною в обох групах. У групі лікуванн= я за схемою VcR-CAP 22,5 % пацієнтів потребували переливання тромбоцитарної маси порівняно з 2,9 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. <= /o:p>

Повідомлялося про випадки шлунково-кишкових та внутрішньочерепних крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу. Тому кількість тромб= оцитів слід контролювати перед введенням кожної дози лікарського засобу «Борте Траст 3.5». Слід призупинити терапію бортезомібом, = якщо кількість тромбоцитів знижується до < 25000/мкл при монотерапії або до ≤ 30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном= . Слід оцінити співвідношення користь/ризик від лікування бор= тезомібом, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопенії та наявності факторів ризику кровотеч.

Протягом терапії лікарським засобом «Борте Траст 3.5» необхідно часто проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитар= ної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано.

У пацієнтів з мантійноклітинною<= /span> лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії<= /span> між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії= не спостерігалося. Кількість лейкоци= тів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу терапії бортезомібом та поверталася на початковий рівень до п= очатку нового циклу. Під час дослідження застосування бортезо= мібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою <= span class=3DSpellE>колонієстимулювальний фактор отримували 78 % пацієнті= в у групі лікування за схемою VcR-CAP= та 61 % пацієнтів у групі лікуван= ня за схемою
R-CHOP. Оскільки у пацієнтів з нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати їх щодо симптом= ів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів. Якщо поч= аток нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулю= вального фактора гранулоцитів.<= /span>

Реактивація Herpe= s zoster. Слід розглянути необхідні= сть проведення противірусної профілактики для пацієнтів, які отримують терапію = бортезомібом. У ході ІІІ фази досліджень пацієнтів із= нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster (оперізувального лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + <= span class=3DSpellE>преднізон (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).

Серед пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7 % у групі лікування за схемою VcR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою R-CHOP.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ).

Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з бортезомібом слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів з факторами ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів з гепатитом В в анамнезі слід ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом і після комбінованого лікування ри= туксимабом та бортезомібом. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики.

Прогресив= на мультифокальна лейкоенцефалопаті= я (ПМЛ). Дуже рідко повідомлялося про випадки інфекції вірусу Джона Каннінгема, яка спричиняла ПМЛ із летальним наслідком= у пацієнтів, які отримували терапію бортезомібом. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносу= пресивну терапію в анамнезі або одночасно з бортезомібом. Більшість випадків ПМЛ діагностували протягом перших 12 місяців після почат= ку терапії бортезомібом. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або посилення вже наявних неврологічних симптомі= в, які можуть бути ознаками ПМЛ, що необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Якщо виникає підозра на ПМЛ, слід направити пацієнта до лікаря з досвідом лікування прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ терапію бортезомібом слід відмінити.=

Периферична нейропатія. Застосування бортезомібу дуже часто асоці= юється з периферичною нейропатією, переважно сенсорною. Однак повідомлялося про випадки тяжкої рухової нейропа= тії, із сенсорною периферичною нейропатією або без т= акої. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі застосування бортезомі= бу.

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біл= ь або слабкість.

У ході ІІІ фази дослідження= , у якому порівнювалося внутрішньовенне застосування борте= зомібу з підшкірним, частота периферичної нейропатії ІІ ступеня тяжкості становила 24 % у групі підшкірного застосування і 41 = % у групі внутрішньовенного застосування. Периферична нейр= опатія ІІІ ступеня тяжкості виникала у 6 % пацієнтів у групі підшкірного застосува= ння і 16 % пацієнтів у групі внутрішньовенного застосування.

При появі або погіршенні перебігу периферичної нейропатії пацієнтам слід пройти неврологічний огляд; може бути необхідна корекція дози, режиму засто= сування або зміна шляху введення на підшкірний. Нейропатію лікували підтримувальними заходами.

Потрібен регулярний нагляд = за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують бортезоміб у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з н= ейропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідн= ість зниження дози або відміни лікування.

Крім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна <= span class=3DSpellE>гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її в= пливу на ці побічні реакції обмежена.

Судоми. У пацієнт= ів із судомами або хворих на епілепсію в анамнезі спостерігали нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Гіпотензі= я. = Терапія <= span class=3DSpellE>бортезомібом часто супроводжується постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває сл= абкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається впродовж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні бортезомібу (внутрі= шньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед початком терапії бортезомібом. Більшість пацієн= тів потребували лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостерігалися випадки втрати свідомості. Ортостатична/= постуральна гіпотензія не= була чітко пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу, механізм її розвитку невідомий. Мо= жливо, він пов’язаний з вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати загальний стан, у т. ч. посилювати діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втр= ату свідомості та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатом= іметиків; за потреби слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи запаморочення, переднепритомного стану або втра= ти свідомості.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (<= /i>PRES). Повідомлялося про випадки захворювання на PRES пацієнті= в, які отримують терапію бортезомібом. PRES є рідк= існим оборотним неврологічним порушенням, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та ін= ші неврологічні порушення і порушення з боку органів зору. Для підтвердження діагнозу необхідно провести сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі PRES застосування бортезомібу потрібно відмінити.

Серцева недостатність. При застосуванні бортезомібу повідомлялося про випа= дки розвитку або погіршення перебігу вже наявної застійної серцевої недостатнос= ті та/або зменшення об’єму викиду л= івого шлуночка. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнтам із факторами ризику або із захворюванням серця слід перебувати під наглядом.

Дослідження ЕКГ. Спо= стерігались окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях. Причина не була встановлена.

Порушення функції легень. У пацієнтів, які застосовували бортезоміб<= /span>, рідко спостерігалися випадки г= острих дифузних інфільтративних захворювань легень невідомої етіології, таких як <= span class=3DSpellE>пневмоніт, інтерстиційна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікуван= ня рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою визначення початкового стану легень та порівняння у разі потенційного порушення функцій легень, спричиненого лікуванням.

У разі появи нових або посилення вже наявних легеневих симптомів (таких як кашель, диспное) слід швидко провести діагностику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно зважити переваги/ризики подальшого застосування бортез= омібу.

У клінічних дослідженнях два пацієнти (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/= м2 на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з даунорубіцином та бортезом= ібом при рецидивній гострій мієломній лейке= мії, померли від СГДН на початку курсу лікування. Тому цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну<= /span> (2 г/м2 на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії не рекомендується.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з множинною мієломою часто спостерігаються порушення функції нирок. Рекомендований ретельний моніторинг стану таких пацієнтів.

Порушення функцій печінки. Бортезоміб метаболі= зується печінковими ферментами. У пацієнтів із середнім та тяжким ступенями порушен= ня функцій печінки концентрація бортезомібу може збільшуватися. Таких пацієнтів слід лікувати зменшеними дозами та ретельно спостерігати за ознаками токсичності.

Реакції з боку печінки. Рідко повідомлялося про випадки гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які отримували терапію бортезомібом одночасно з інш= ими препаратами, та у пацієнтів із серйозними супутніми медичними станами. Також повідомлялося про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відмін= и бортезомібу.

Синдром лізису пухлини. У зв’язку= з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що = може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, можливий розвиток ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику, у першу чергу, вхо= дять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Рекомендовано ретельний моніторинг стану таких пацієнтів та вжиття необхідних заходів.

Застереже= ння щодо одночасного застосування інших лікарських засобів. Пацієнти мають знаходитися під пильним наглядом лікаря у разі комбі= нування бортезомібу із потужними інгібіторами CYP3A4. С= лід дотримуватись обережності, комбінуючи бортезоміб з субстратами CYP3A4 або CYP2С9.

Перед початком лікування препаратом слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення та дотримуватись обережності при застосуванні препаратів пацієнтам, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби.

Потенційн= о імуноопосередковані реакції. Імуноопосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит<= /span>, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відміни= ти при розвитку серйозних реакцій.

 

Застосува= ння у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у жінок та чоловіків

Чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та впродовж 3 місяців після закінчення лікування.

Вагітність

Клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним немає. Тератогенні властивості бортезом= ібу повністю не досліджені.

У ході доклінічних досліджень бортезоміб у максимальних переносимих дозах не впливав на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу. Досліджень пре- та постнатального розвитку у тварин не проводили. «Борте Траст 3.5» не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує терапії бортезомібом. Якщо бортезоміб застосовувати у період вагітнос= ті або якщо вагітність настає в ході лікування бортезомібом, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід. =

Талідомід= — лікарс= ький засіб з відомим тератогенним впливом на людину,= що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Т= алідомід протипоказаний для застосування у період вагітності та жінкам репродуктивно= го віку. Пацієнтам, які застосовують бортезоміб у комбінації з талідомідом, слід дотримуватись ви= мог щодо запобігання вагітності. Див. також інструкцію для медичного застосуван= ня талідоміду.

Годування груддю=

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне м= олоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини жінкам не рекомендується годувати груддю під час застосування лікарського засобу «Бор= те Траст 3.5».

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>Фертильність<= /p>

Досліджень щодо впливу б= ортезомібу на фертильність не проводили.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Застосування б= ортезомібу дуже часто = може бути пов’язане із втомою, часто — із запамороченням, ортостатичною/постуральною гіпотензією = або порушенням зору, нечасто — із непритомністю. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, а так= ож уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами при виникненні цих симптомів.

 

Спосіб застосування та дози.

= Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями, хоча «Борте Траст 3.5» може застосо= вувати фахівець охорони здоров’я з досвідом застосування протипухлинних засобів. <= /span>Приготування розчину має здійснювати л= ише кваліфікований медичний персонал.

Прогресуюча множинна мієлома (паціє= нти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Монотерап= ія.<= /i>

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендуєть= ся проведення
2 додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікуван= ня, але неповною ремісією, рекомендується продовження терапії бортезомібом, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування бортезомібу як монотерапії.

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступ= еня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, терапію бортезомібом необхідно призупинити. Піс= ля зникнення симптомів токсичності терапію бортезомібом можна відновити в дозі, зменшеній на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 зменши= ти до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 зменшити до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуван= ні зниженої дози, варто розглянути можливість відміни бор= тезомібу, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.=

Нейропатичн= ий біль та/або периферична нейропа= тія.

При появі нейропатичного болю та/або перифе= ричної нейропатії дозу лікарського засобу слід змінити= (див. таблицю 1). Хворим із тяжкою нейропатією в анам= незі застосовувати бортезоміб варто лише після ретел= ьної оцінки співвідношення користь/ризик.

Таблиця 1

Рекомендована* зміна дози при розвитку спричиненої бортезомібом нейропатії

Тяжкість нейропатії=

Зміна дози та частоти введення

І ступінь= (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефле= ксів або парестезія) без болю або втрати функцій

Доза та режим введення не потребують корекції

І ступінь= з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження повсякденної інструментальної активності)**

Знизити дозу до 1 мг/м2 або змінити режим лікування бортезомібом до 1,3 мг/м2 1 раз на тиждень

ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***<= /span>

Призупинити застосування бортезомібу до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшив= ши дозу до 0,7 мг/м2 1 раз на тиждень.

ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю, необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія

Відмінити застосування бортезомбу

* На основі з= мін дозування у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та досвіду постмаркетингового застосування.

** Повсякденна інструментальна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном тощо.

*** Повсякденний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, непостільний режим тощо.

 

Комбінована терапія з пегільован= им ліпосомальним доксорубіцин= ом.

Рекомендована доза борт= езомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньов= енно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дн= і) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз борте= зомібу має проходити не менше 72 годин.

Пегільований= ліпосомальний доксорубіцин застосовувати у дозі 30 мг/м2 на 4-й день циклу терапії бортезомібом шляхом 1-годинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції бортезомі= бу.

Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти доб= ре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжу= вати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 циклів лікування. Пацієнти, у як= их рівні парапротеїну продовжують знижуватися післ= я 8 циклів, також можуть продовжувати лікування, поки лікування стерпне і спостерігається відповідь на лікування.

Комбінована терапія з дексаметаз= оном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,= 3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродов= ж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою
10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу<= /span> має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально= у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу застосува= ння бортезомібу.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування цією комбінацією упродовж максимум чотирьох додатков= их циклів. Див. також інструкцію для медичного застосування  дексаметазону.  

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з прогресуючою множинною мієломою.

Див. рекомендації щодо корекції дози бортезомібу при монотерапії, наведені вище.

Нелікована= множинна мієлома у пацієнтів, які = не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетични= х стовбурових клітин

Комбінована терапія з мелфаланом= та преднізоном.

«Борте Траст 3.5» (бортезоміб) необхідно вв= одити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном упродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (див. таблицю 2). У циклах 1–4 бортезоміб вводити двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні= ). У циклах 5–9 бортезоміб вводити 1 раз на тиждень = (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Мелфалан та преднізон застосовуют= ь перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

 

Таблиця 2

Рекомендований режим дозування бортезомібу = при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном =

«Борте Траст 3.5» (бортезоміб<= /span>) 2 рази на тиждень (1–4 цикли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезоміб

(1,3 мг/м2)

1
день

--

--

4

день

8 день<= /p>

11 день=

Перерва=

22 день=

25 день=

29 день=

32 день

Перерва

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1 день<= /p>

2 день<= /p>

3 день<= /p>

4

день

--

--

Перерва=

--

--

--

--

Перерва

«Борте Траст 3.5» (бортезоміб<= /span>) 1 раз на тиждень (5–9 цикли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезоміб

(1,3 мг/м2)

1

день

--

--

--

8 день<= /p>

Перерва=

22 день=

29 день=

Перерва

M
(9 мг/м2)

P
(60 мг/м2)

1

день

2

день

3 день<= /p>

4 день<= /p>

--

Перерва=

--

--

Перерва

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M - мелфалан, P -<= /span> предн= ізон.

 

Рекомендації щодо корекції дозування і відновлення комбінованої терапії з мелфала= ном та преднізоном.

Перед початком нового циклу лікування:

  • кіль= кість тромбоцитів має бути ≥ 70 × 109/л і абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥&nbs= p;1,0 × 109/л,неге= матологічна токсичність повинна повернутися до І ступеня або початкового рівня.

 

Таблиця 3=

Корекція дози під час наступних циклів терапі= ї бортезомібом у комбінації з мелф= аланом та преднізоном

Токсичність

Зміна дози або припинення лікування

Гематолог= ічна токсичність під час циклу:

-&= nbsp;      якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопені= я IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі

 

Розглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі

-&= nbsp;      якщо кількість тромбоциті= в

≤ 30 × 109/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75 × 109/л у день введення бортезомібу (крім 1-го дня)

Відкласти введення дози лікарського засобу = «Борте Траст 3.5»

-&= nbsp;      якщо кілька доз бортезомі= бу у циклі пропущені (≥ 3 дози під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 дози під час введення 1 раз на тиждень)

Дозу бортезомібу слід зменшити на 1 рівень
(з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до= 0,7 мг/м2)

Негематол= огічна токсичність

≥ І= ІІ ступеня

Терапію бортезомібом слід відкласти до полегшення симптомів до початкового рівня або до І ступеня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози н= а 1 рівень
(з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до= 0,7 мг/м2). У разі спричиненого бортезомібом<= /span> невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід змінювати дозу бортезомібу, як зазначено= у таблиці 1.

Див. також інструкції для медичного застосування мелфалану та преднізону.<= o:p>

 

Нелікована<= /span> множинна мієлома у пацієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)=

Комбінована терапія з де= ксаметазоном

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,= 3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродов= ж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою
10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу<= /span> має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально= у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування= бортезомібом.

Застосовувати 4 цикли лікування цією комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,= 3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродов= ж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою
17-денною перервою (12–28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу<= /span> має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально= у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування= бортезомібом.

Талідомід застосовувати перорально= у дозі 50 мг на добу у 1–14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу слід збільшити до 100 мг на добу у 15–28-й дні циклу, далі дозу можна збільшити = до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відп= овіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.<= /span>

 

Таблиця 4

Рекомендований режим дозування лікарського засобу «Борте Траст 3.5» при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та = талідомідом пацієнтам з нелікова= ною множинною мієломою, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин<= /span>

Бортезоміб + Dx=

Цикли 1–4

Тиждень

1

2

3

Бортезомі= б (1,3 мг/м2)=

 

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

 

Бортезоміб +  Dx + Т

Цикл 1

Тиждень

1

2

3

4

Бортезоміб (1,3 мг/м2)=

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (50 мг)

Щоденно

Щоденно

-

-

Т (100 мг)а

-

-

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Цикли 2–4b<= /span>

Бортезоміб (1,3 мг/м2)=

День 1,4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (200 мг)а

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

 

 

 

 

 

 

 

 

Dx — дексаметазон; Т — талідомід.

а Дозу талідоміду підвищит= и до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.

b Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.

 

Рекомендації щодо корекції дози для пацієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантації

Для корекції дози при виникненні нейропатій= див. рекомендації щодо коригування дози при застосуванні лікарського засобу «Бор= те Траст 3.5» як монотерапії.

У разі необхідності застосовування лікарського засобу «Борте Траст 3.5»= з іншими хіміотерапевтичними засобами рекомендації щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. в інструкціях для застосування цих лікарських засобів.

Нелікована мантійноклітинна лімфома=

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP)=

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,= 3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродов= ж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою
10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу<= /span> має проходити не менше 72 годин. Застосовувати
6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у 1-й день кожного
3-тижневого циклу терапії бортезомібом: ритуксимаб у дозі 375 мг/м2, циклофосфамід —
750 мг/м2, доксорубіцин — 50 мг/м2. 

Преднізон застосовувати перорально= у дозі 100 мг/м2 у 1, 2, 3, 4 та 5 дні кожного циклу терапії бортезомібом.

Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Перед початком нового циклу лікування:

  • кіль= кість тромбоцитів має бути ≥ 100000 кл/мкл і абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1500 кл/мкл;
  • кіль= кість тромбоцитів має бути ≥ 75000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки;
  • ріве= нь гемоглобіну повинен становити ≥ 8 г/дл;
  • неге= матологічна токсичність повинна повернутися до І ступеня або початкового рівня.

Слід призупинити терапію бортезомібом при п= ояві будь-якої негематологічної токсичності
≥ ІІІ ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням бортезомібу, або гематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 5.

Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулювальні фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів. Слід оці= нити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

 

Таблиця 5

Корекція дози під час терапії для пацієнтів з= нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Токсичність

Зміна дози або призупинен= ня лікування

Гематологічна токсичність

·&= nbsp;        Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступ= еня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів ˂ 10000 кл/мкл. =

Слід призупинити застосування бортезомібу= на термін до 2 тижнів, доки абсолютна кількість нейтроф= ілів не відновиться до
≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до
≥ 25000 кл/мкл.

·&= nbsp;        Якщо після цього токсичність не зменшується (показн= ики крові не відновлюються до вказаних вище значень), слід відмінити застосув= ання бортезомібу. 

·&= nbsp;        Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість <= span class=3DSpellE>нейтрофілів відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 кл/мкл), терапію бортезомібом можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень
(з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до=
0,7 мг/м2).

·&= nbsp;        Якщо кількість тромбоцитів становить ˂ 25= 000 кл/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить ˂ 750 кл/мкл у день застосування борт= езомібу (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування).

Відкласти введення дози бортезомі= бу.

Негематологічна токсичність Ͱ= 5; ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням бортезомібу<= /span>.

Лікування препаратом «Борте Траст 3.5» слід призупинит= и до полегшення симптомів щонайменше до ІІ ступеня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози н= а 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до
1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). У р= азі спричиненого бортезомібом невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід змінювати= дозу бортезомібу, як зазначено у таблиці 1.

 

У разі застосування лікарського засобу «Борте Траст 3.5» з іншими хіміотерапевтичними засобами див. також інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо корекції дози цих засобів при виникненні токсичност= і.

Особливі групи пацієнтів=

Пацієнти літнього віку

На сьогодні немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років.

Досліджень застосування бортезом= ібу пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення лікування в= исокодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому неможливо надати рекомендацій стосовно коре= кції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженні застосування борте= зомібу пацієнтам з нелікованою мантійноклітинною лімфомою вік 42,9 % пацієнтів становив 65‒74 роки, 10,4 % пацієнтів — ≥ 75 років. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікуван= ня в обох групах (схеми VcR-CAP та R-CHOP).

Пацієнти з порушеннями функцій печінки=

Пацієнтам з легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потріб= на. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочин= ати терапію бортезомібом з дози 0,7 мг/м2 упродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до= 1,0 мг/м2 або зменшенням дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату пацієнтом.

 

Таблиця 6

Рекомендації щодо зміни початкових доз бортезомібу= для пацієнтів з порушеннями функції печінки

Ступінь порушення функцій печінки*

Рівень білірубіну

Рівні АСТ

Корекція початкової дози

Легкий

≤ 1,0 × ВМН

> ВМН

Не потрібна

> 1,0 = × ‒1,5 × ВМН

Будь-які

Не потрібна

Помірний

> 1,5 = × ‒3 × = ВМН

Будь-які

Зменшення дози бортезомібу до
0,7 мг/м2 у першому циклі лікування. Подальше збільшення дози = до
1,0 мг/м2 або зменшення дози до
0,5 мг/м2  залежно від переносимості препарату.

Тяжкий

> 3 &t= imes; ВМН

Будь-які

АСТ — аспартатамінотрансфераза; ВМН — верхня межа норми.

* На основі класифікації ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірний та тяжкий) Ро= бочої групи з дисфункції органів Національного інституту раку США.

 =

Пацієнти з порушеннями функцій нирок<= /o:p>

На фармакокінетику бортезо= мібу не впливає ниркова недостатність від легкого до середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м2), тому корекція доз не потрібна для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь нирк= ової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (к= ліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м2). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити= після процедури діалізу.

Спосіб застосування.

Приготування розчину. Приготув= ання розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал. =

Для внутрішньовенного введення перед застосува= нням вміст флакона обережно розчинити у 3,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій за допомогою шприца відповідного розміру, не знімаючи гумової пробки з флакона. Розчинення ліофілізованого порошку відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин має = бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4–7. Пригото= ваний розчин перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Для підшкірного введення перед застосуванням вміст кожного флако= на обережно розчинити у 1,4 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій = за допомогою шприца відповідного розміру, не знімаючи гумової пробки з флакона. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Отриманий розчин ма= є бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4–7. Пригото= ваний розчин перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосо= вувати.=

«Борте Траст 3.5» слід застосовувати шляхом внутрішньовенного або підшкірного введення. Випадкові інтратекальні введення препарату приз= водили до летального наслідку.

Внутрішньовенно.

Розчин безпосередньо після приготування вводити шляхом 3‒5-секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції слід промити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має прох= одити не менше 72 годин.

Підшкірно.

Розчин безпосередньо після приготування вводити шляхом підшкірної ін’єкції під кутом 45‒90°, вибираючи ділянки на стегнах (лівого або правого) або животі (зліва або справа). Слід чергувати місця введення лікарського засобу. =

Якщо при підшкірних ін’єкціях виникають небажані реакції у місці введен= ня, можна вводити розчин бортезомібу з меншою концентрацією підшкірно (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або вводити розчин внутрішньовенно.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування бортезомібу дітям (віком до 18 років) не встановлені. Доступних даних на сьогодні не достатньо, щоб встановити рекомендації з дозування для дітей.

 

Передозування.

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Специфічний антидот до бортезомібу невідоми= й. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинам= іки (інфузійна терапія, вазопр= есорні препарати та/або ізотропні препарати) і температуру тіла.

 

Побічні реакції.<= /i>

Серед тяжких побічних реакцій упродовж терап= ії бортезомібом нечасто повідомлялося про зупинку серця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко — про вегетативну нейропатію. Найчастішими побічними реакціями у ході застосування б= ортезомібу є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія= , тромбоцитопенія, анемія, н= ейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), го= ловний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Множинна мієлома.=

Побічні реакції, наведені у таблиці 7, вважаються можливо пов’язаними із застосуванням бортезомібу.  Ці побічні реакції спостерігалися під ч= ас досліджень за участю 5476 пацієнтів, з яких 3996 пацієнтам застосовували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м2. Загалом бортезоміб застосовували для лікування множинної мієл= оми 3974 пацієнтам.

Побічні реакції розподілені за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ /1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення серйозн= ості. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися у ході клінічних досліджень, але про які повідомлялося у постмаркетинго= вий період.

 

Таблиця 7

Системи органів

Частота=

Побічна реакція

Інфекції та інвазії

 <= /p>

Часто

Оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекці= я*

Нечасто

Інфекції*, бактеріальні інфекції*, вірусні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція*, герпетичний м= енінгоенцефаліт#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм введення, інфекції шкіри*, вушні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна інфекція*

Рідко

Менінгіт (включаючи бактеріальний), вірусна інфекція Епштейна — Барр= , генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми

Доброякісні новоутворенн= я, злоякісні та невстановлені (включаючи кісти та поліпи)<= /p>

Рідко

Злоякісна пухлина, пла= змоцитарна лейкемія, нирково-клітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*

З боку системи крові та лімфатичної системи

 

Дуже часто

Тромбоцитопенія*, нейтропен= ія*, анемія*

Часто

Лейкопенія*, лімфопенія*

Нечасто

Панцитопенія*, фебрильна= нейтропенія, коагулопаті= я*, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анемія#

Рідко

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, тромбоцитоз*, = синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоцитопатія, = тромботична мікроангіопатія (у т. ч. тромбоцитопенічна пурпура)#= , інші хвороби крові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація

З боку імунної системи

 

Нечасто

Ангіоневротичний набряк#, гіперчутливість*

Рідко

Анафілактичний шок, амілоїдоз, імуноопосередковані реакції ІІІ типу

З боку ендокринної системи

 

Нечасто

Синдром Кушинга= *, гіпертиреоз*, порушення секрец= ії антидіуретичного гормону

Рідко

Гіпотиреоз

Метаболічні порушення

 

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

Зневоднення, гіпокаліємія*, гіпонатріємія*, зміна рівня глюкози у крові*, гіпокальціємія*, зміна рівня ферментів*

Нечасто

Синдром лізису пухлини, погіршення стану пацієнтаª*, гіпомагніємія*, гіпофосфатемія= *, гіперкаліємія*, гіперкал= ьціємія*, гіпернатріємія*, порушення рівня сечової кисл= оти*, цукровий діабет*, затримка рідини

Рідко

Гіпермагніємія*, ацидоз, порушення електролітно= го балансу*, гіперволемія, = гіпохлоремія*, гіповолемія, гіперхлорем= ія*,  гіперфосфатемія<= /span>*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів групи В, недостатність вітам= іну В12, подагра, збільшення апетиту, непереносимість алкоголю

З боку психіки

Часто

Розлади настрою*, тривожний розлад*, розлади сну*

Нечасто

Психічний розлад*, галюцинації*, психотичний розлад*, сплутаність свідомості*, збудження

Рідко

Суїцидальні думки*, розлад адаптації, делірі= й, зниження лібідо

З боку нервової системи

 

Дуже часто

Нейропатії*, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

Часто

Рухова нейропатія*, втрата свідомості (в = т. ч. синкопе), запаморочення*, дисг= евзія*, летаргія, головний біль*

Нечасто

Тремор, сенсорно-рухова периферична нейропатія, дискінезія*, порушення координації та рівнова= ги*, втрата пам’яті (без деменції)*, енцефалопатія*, синдром оборотної задньої енцефалопатії#, нейротоксичність, судомні розлади*, постгерпетична невралгія, розлади мовлення*, синдром «неспокійних ніг», мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія=

Рідко

Крововилив у мозок*, внутрішньочерепний крововилив (у
т. ч. субарахноїдальний)*, набряк мозку, транзиторна= ішемічна атака, кома, порушення вегетативної нервової системи, вегетативн= а нейропатія, параліч черепно-мозкового нерва*, парал= іч*, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовпа, цереброваск= улярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіперактивність, стискан= ня спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, інші розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія, синдром Гієна — Барре#, демієлінізу= юча полінейропатія# =

З боку органів зору

 

Часто

Набряк очей*, порушення зору*, кон’юнктивіт*

Нечасто

Очні кровотечі*, інфекції повік*, халязіон#, блефарит#, запалення очей*, диплопія, сухість очей*, подразнення очей*, очний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей

Рідко

Ураження рогівки*, екзофтальм, ретиніт, скотома, інші хвороби очей (та повік), набутий дакріоденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва#, різні ступені погіршення зору (до сліпоти)*

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Часто

Вертиго*

Нечасто

Дизакузія (у т. ч. ти= ніт)*, послаблення слуху (до глухоти), дискомфорт у вухах*

Рідко

Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт, = інші захворювання вуха

З боку серця

 

Нечасто

Тампонада серця#, кардіопульмональний= шок*, фібриляція серця (у т. ч. передсердь), серцева недостатність (у т. = ч. лівого та правого шлуночків)*, аритмія*, тахікардія*, відчуття серцебиття, стенокардія, перикардит (у  т. ч. перикардіальний ексудат), кардіоміопатія*, дисфункція шлуночків*, брадика= рдія

Рідко

Тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда*, атріов= ентрикулярна блокада*, серцево-судинні розлади (в
т. ч. кардіогенний шок), тріпотіння-мерехтінн= я, нестабільна стенокардія, порушення з боку клапанів серця*, недостатність коронарної артерії, зупинка синусового вузла

З боку судинної системи

Часто

Гіпотензія*, ортостатична гіпотензія, гіпертензія*

Нечасто

Порушення мозкового кровообігу#, тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (у т. ч. поверхневий), судинний колапс (у т. ч. = гіповолемічний шок), флебіт, припливи*, гематома (у= т. ч. паранефральна)*, порушення периферичного кровообігу*, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)*

Рідко

Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелалгія, розширення судин, знебарвлення суди= н, венозна недостатність

З боку дихальної системи

Часто

Диспное*, носова кровотеча, інфекції нижніх/верхніх дихальних шляхів*, кашель*

Нечасто

Легенева емболія, плевральний випіт, набряк легенів (включаючи гостри= й), легеневий внутрішньоальвеолярний крововилив#, бронхоспазм, хронічне обструктивне захворюван= ня легенів*, гіпоксемія*, погіршення прохідності дихальних шляхів*, гіпоксія, плеврит*, гикавка, рино= рея, дисфонія, свистяче дихання<= /p>

Рідко

Легенева недостатність, гострий респіраторний ди= стрес-синдром, апное, пневмоторакс, колапс легені, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція легенів, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легенів, бронхіальні розлади*, гіпокапнія*, інтерстиціальна хвороба легенів, інфільтрація леген= ів, відчуття стискання у горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота та блювання*, діарея*, запор

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, диспепсія, стоматит*, здуття живота, орофарингеальний бі= ль*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*, метеоризм

Нечасто

Панкреатит (у т. ч. хронічний)*, блювання кров’ю, набрякання губ*, шлунково-кишкова непрохідність (у т. ч. непрохідність тонкого кишечнику, ілеус)*, дискомфорт у животі, виразки у ротовій порожнині*, ентерит*, гастрит*, кровотеча з ясен, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*, ішемічний коліт#, запалення шлунково-кишкового тракту*, дисфагія, синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений язик, розлад шлунково-кишкової моторики*, захворювання слинних залоз*

Рідко

Гострий панкреатит, перитоніт*, набряк язика*, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера зад= нього проходу, фекалома*, шлунково-кишкові виразки = та перфорації*, гіпертрофія ясен, мегаколон, рек= тальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль у губах, періодонтит, анальна тріщина, зміна ритму випорожне= нь, прокталгія, аномальні випорожнення

З боку гепатобіліарної системи

Часто

Зміна рівнів печінкових ферментів*

Нечасто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки), гепатит*, холестаз

Рідко

Печінкова недостатність, гепатомегалія, с= индром Бадда — Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, = холелітіаз

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

Висипання*, свербіж*, еритема, сухість шкіри

Нечасто

Мультиформна еритема, кропив’янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипи, токсичний епідермальний некроліз#, синдром Стівенса — Джонсона#, дерм= атит*, хвороби волосся*, петехії, екхімоз, подразнення шкіри, пурпура, затвердіння шкіри*, псоріаз, гіпергідроз, ніч= не потіння, пролежні#, акне*, пухирі*, порушення пігментації шкіри*

Рідко

Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрація= Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, інші розлади шкіри, еритроз, виразки шкіри, захворювання нігтів 

З боку опорно-рухового апарату

Дуже часто

М’язово-скелетний біль*

Часто

М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість

Нечасто

Посмикування м’язів, набрякання суглобів, артрит*, скутість суглобів, міопатії*, відчуття тяжкості

Рідко

Рабдоміоліз, дисфункція скронево-щелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворювання кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної системи та сполучної тканини*, синовіальна кіста

З боку нирок та сечовидільної системи

Часто

Ниркова недостатність*

Нечасто

Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність*, інфекц= ії сечовивідних шляхів*, ознаки та симптоми розладів сечовивідних шляхів*, гематурія*, затримка сечі, розлади сечовипускання*, протеїнурія, азотемія= , олігурія*, полакіурія

Рідко

Подразнення сечового міхура

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

 <= /p>

Нечасто

Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, = еректильна дисфункція

Рідко

Тестикулярні розлади*, простатит, розлади з боку молочних залоз у жін= ок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таз= а, виразки вульви

Вроджені, сімейні та генетичні розлади

Рідко

Аплазія, мальформації шлунково-кишкового тракту, іхтіоз

Загальні ускладнення та реакції у місці введення<= /p>

Дуже часто

Пірексія*, втома, астенія

Часто

Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, біль*, гарячка*

Нечасто

Погіршення загального фізичного здоров’я*, набряк обличчя*, реакції у місці ін’єкції*, захворювання слизових оболонок*, біль у грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація*, ускладнення, пов’язані із встановленням катетера*, відчуття спраги*, дискомфорт у грудній клітці, відчуття зміни температури тіла*, біль, пов’язаний з ін’єкцією*

Рідко

Летальний наслідок (включаючи раптовий), поліорг= анна недостатність, кровотечі у місці введення*, грижа (у т. ч. хіатальна)*, погіршення загоєння*, запалення, флебі= т у місці ін’єкції*, болючість, виразка, подразнення, не= кардіальний біль за грудниною, біль у місці введення катетера, відчуття чужорідного т= іла

Зміни лабораторних показників

Часто

Зниження маси тіла

Нечасто

Гіпербілірубінемія<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-far= east-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>*, відхилення рівня білків від норми*, збільшення маси тіла,  відхилення показників крові*, збільшення рівня C-реактивного білка=

Рідко

Відхилення від норми газів крові*, відхилення на електрокардіограмі (= у т. ч. пролонгація інтервалу QT)*, відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення*, підвищення кислотності шлунка, підвищення ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня троп= оніну І, ідентифікація вірусів у серологічних реакціях*, відхилення в аналізі с= ечі*

Процедурні ускладнення

Нечасто

Падіння, сплутаність свідомості

Рідко

Трансфузійні реакції, переломи*, тремтіння*, пошкодження обличчя, пошкодження суглобів*, опіки, розрив шкіри, процедур= ний біль, радіаційні ураження*

Хірургічні та медичні процедури

Рідко

Активація макрофагів

* Поняття об’єднує більш ніж один термін MedDRA<= /span> (медичний словник для регуляторної діяльності).

#  З постмаркетингових джерел.

ª Погіршення стану пацієнта — загальний термін, що визначається як втрата мас= и тіла більш ніж на 5 %, зниження апетиту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється зі зневодненням, депресією, імунною дисфункці= єю і низьким рівнем холестерину. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдромом; імовірніше, це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального стану.

 

Мантійноклі= тинна лімфома.

Профіль безпеки застосування бортезомібу 240 пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою, які отримували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м2 у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізо= ном (VcR-CAP), і 242 пацієнтам, які отримували ритуксимаб<= /span>, циклофосфамід, доксорубіци= н та преднізон (R-CHOP), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів з множинною мієломою; головні відмінності навед= ені нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні = бортезомібу у складі комбінованої терапії (VcR-CAP), = були інфекція вірусу гепатиту В (˂ 1 %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування бортезомібу пацієнтам з мантійно= клітинною лімфомою супроводжувалося на ≥ 5 % більшою частотою гематологічних побічних реакцій  (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичної сенсорної нейропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії, стоматиту та хвороб волосся порівняно із застосуванням пацієнтам= з множинною мієломою.

Побічні реакції з частотою ≥ 1 %, схожою або вищою частотою у групі лікування за схемою VcR-CAP, що можливо або вірогідно були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу комбінованої терапії за схемою VcR-CAP, наведені у таблиці 8. Також наведені побічні реакції, які спостерігалися у групі лікування за схемою VcR-CAP та за оцінкою дослідників можливо або вірогідно були пов’язані з бортезомібом, з урахуванням досвіду застосування під час досліджень у пацієнтів з множинн= ою мієломою.

Побічні реакції розподілені за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ /1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення серйозності.

 

Таблиця 8

Системи органів

Частота=

Побічна реакція

Інфекції та інвазії<= /o:p>

 <= /p>

Дуже часто

Пневмонія*

Часто

Сепсис (включаючи септичний шок)*, оперізувальний= лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), герпесвірусна інф= екція*, бактеріальні інфекції*, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*,  грибкова інфекція*, простий герпес*=

Нечасто

Гепатит В, інфекції*, бронхопневмонія

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Тромбоцитопенія*, фебрильна= нейтропенія, нейтропенія= *, лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*

Нечасто

Панцитопенія*

З боку імунної системи

Часто

Гіперчутливість*=

Нечасто

Анафілактична реакція

Метаболічні порушення

 

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

Гіпокаліємія*, порушення рівня глюкози у кров= і*, гіпонатріємія*, цукровий діабет*, затримка рідини

Нечасто

Синдром лізису пухлини

З боку психіки

Часто

Розлади сну*

З боку нервової системи

 

Дуже часто

Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

Часто

Нейропатії*, рухова не= йропатія*, втрата свідомості (в т. ч. синкопе), енцефалопатія*, сенсорно-рухова периферична нейропат= ія, запаморочення*, дисгевзія*, вегетативна нейропатія

Нечасто

Порушення вегетативної нервової системи

З боку органів зору

Часто

Порушення зору*

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Часто

Дизакузія (в т. ч. ти= ніт)*

Нечасто

Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)=

З боку серця

 

Часто

Фібриляція серця (у т. ч. передсердь), аритмія*, серцева недостатніст= ь (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, ішемія міокарда, дисфункція шлуночкі= в*

Нечасто

Серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шок)

З боку судинної системи

Часто

Гіпертензія*, гіпотензія*, ортостатична <= span class=3DSpellE>гіпотензія

З боку дихальної системи

Часто

Диспное*, кашель*, гикавка

Нечасто

Гострий респіраторний дистрес-синдром, ле= генева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензія, наб= ряк легенів (включаючи гострий)

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота та блювання*, діарея*, стоматит*, запор

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, здуття живот= а, диспепсія, орофарингеальний біль*, гастрит*, виразки у ротовій порожнині*, дискомфорт у животі, д= исфагія, запалення шлунково-кишкового тракту*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*

Нечасто

Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*

З боку гепатобіліарної системи

Часто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади з боку печінки)<= /p>

Нечасто

Печінкова недостатність

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Хвороби волосся*

Часто

Свербіж*, дерматит*, висипання*

З боку опорно-рухового апарату

Часто

М’язові спазми*, м’язово-скелетний біль*, біль у кінцівках=

З боку нирок та сечовидільної системи

Часто

Інфекції сечовивідних шляхів*

Загальні ускладнення та реакції у місці введення<= /p>

Дуже часто

Пірексія*, втома, астенія

Часто

Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, реакції у місці ін’єкції*, гаря= чка*

Зміни лабораторних показників

Часто

Гіпербілірубінемія<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-far= east-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>*, відхилення рівня білків від норми*, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

 

* Поняття об’єднує більш ніж один термін MedDRA.

 

Опис окремих побічних реакцій.<= /p>

Реактивація= вірусу Herpes zoster

Множинна мієлома.

Противірусну профілактику проводили 26 % пацієнтів, які застосовували комбінацію бортезомібу з мелфаланом та преднізоном. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався= у 17 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з = 3 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Мантійноклітинна лімфома.

Противірусну профілактику проводили 57 % пацієнтів, які застосовували бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою VcR-CAP. Оперізувальний ли= шай у цій групі спостерігався у 10,7&= nbsp;% пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Реактивація= та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Мантійноклітинна лімфома.

Повідомлялося про випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком у 0= ,8 % пацієнтів (n =3D 2) у групі, яка отримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід= , доксорубіцин, вінкристин = та преднізон), і у 0,4 % пацієнтів (n =3D 1), які отриму= вали бортезоміб у складі комбінованого лікування за схемою VcR-CAP (ритуксимаб, цикло= фосфамід, доксорубіцин та преднізон<= /span>). Загальна частота випадків гепатиту В була схожою в обох групах лікування (0= ,8 % у групі VcR-CAP проти 1,2 % у групі R-CHOP).

Периферична не= йропатія під час комбінованого лікування

Множинна мієлома.

Під час досліджень, у яких бортезоміб застосовували як індукційне лікування у комбінації з д= ексаметазоном (дослідження IFM-2005-01) та дексаметазоном/талідомідом (дослідження MMY-3010), спостерігалася периферична нейропатія (див. таблицю 9).

 

Таблиця 9

Частота виникнення периферичної нейропатії = (ПН) впродовж індукційного лікування за ступенями токсичності та кількістю випад= ків переривання лікування через ПН

Показники периферичної нейропа= тії

IFM-2005-01=

MMY-3010

VDDx

(N =3D 239)

VcDx

(N =3D 239)

TDx

(N =3D 126)

VcTDx

(N =3D 130)

Частота ПН (%)

 

 

 

 

Всі ступені ПН<= /p>

3

15

12

45

≥ ІІ ступінь ПН<= /span>

1

10

2

31

≥ ІІІ ступінь ПН=

˂ 1

5

0

5

Перериван= ня лікування через ПН (%)

˂ 1

2

1

5

VDDx — вінкристин, доксорубіцин,= дексаметазон; VcDx — бортезоміб, дексаметазон;= TDx — талідомід, дексаметазон; VcTDx — бортезоміб, талідомід, дексаметазон.

Периферична= нейропатія включає периферичну н= ейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сен= сорну нейропатію та полінейропатію.

 

Мантійноклітинна лімфома.

Частота випадків периферичної нейропатії, що спостерігалися під час дослідження застосування бортез= омібу у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізо= ном, наведена у таблиці 10.

 

Таблиця 10

Частота випадків периферичної нейропатії (П= Н) у дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам = з мантійноклітинною лімфомою за ступенями токсичності та кількістю випадків переривання лікування через ПН.

Показники периферичної нейропа= тії

VcR-CAP

(N =3D 240)

R-CHOP

(N =3D 242)

Частота ПН (%)

 

 

Всі ступені ПН<= /p>

30

29

≥ ІІ ступінь ПН<= /span>

18

9

≥ ІІІ ступінь ПН=

8

4

Перериван= ня лікування через ПН (%)

2

˂ 1

VcR-CAP — <= span class=3DSpellE>бортезоміб, ритуксимаб, <= span class=3DSpellE>циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон; R-CHOP — ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон. =

Периферична= нейропатія включає: периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропат= ію, периферичну моторну нейропатію та периферичну <= span class=3DSpellE>сенсомоторну нейропатію.<= o:p>

 

Пацієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою

У групі лікування за схемою VcR-CAP вік 42,9 % пацієнтів становив 65‒74 роки, а  10,4 % = —
≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування обох схем лікування, показник частоти серйозних побічних реакц= ій становив 68 % у групі VcR-CAP порівняно з 48 % у групі R-CHOP. <= /span>

Відомі відмінності профілю безпеки бортезомібу при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно

Під час дослідження ІІІ фази у пацієнтів, як= им вводили бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичності або вище, спричинених лікуванням, = була на 13 % нижчою порівняно з такою у пацієнтів, яким вводили бортезоміб внутрішньовенно, а також на 5 % нижчою була частота переривання терап= ії бортезомібом. Загальна частота виникнення діареї, бол= ю у нижній частині живота, абдомінального болю, астенічних станів, інфекцій вер= хніх дихальних шляхів та периферичних нейропатій бул= а на 12–15 % ниж= чою у групі підшкірного введення порівняно з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферійних нейропатій ІІІ ступеня або вище була нижчою на 10 %, а частота переривання терапії через периферійну нейропатію була нижчою на 8 %.

У 6 % пацієнтів виникали реакції у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна 2 пацієнтам. У двох пацієнт= ів (1 %) були серйозні реакції: 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння. =

Частота летальних випадків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного введення та

7 % у групі внутрішньовенного введення. Летальність від прогресування захворювання в групі підшкірного введення становила 18 % і 9 % у групі внутрішньовенного введення. =

Повторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної мієломи

У дослідженні застосування бортезомібу як повторного лікування з участю 130 пацієнтів з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь на лікування, яке включало бортезоміб, побічні реакції всіх ступе= нів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, переважно включали тромбоцитопенію (55 %), нейропат= ію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична нейропатія ≥ ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % = та 8,5 % пацієнтів відповідно.

 

Термін придатності.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'> 24 місяці.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після розчинення лікарський засіб можна зберігати при температурі не ви= ще 25 = °С у приміщенні з нормальним освітле= нням в оригінальному флаконі або шприці протягом не більше 8 годин.

 

Несумісність. Не слід змішувати цей лікарський засіб з іншими лікарськими засоба= ми, окрім наведених у розділі «Спосіб застосування та дози».<= /p>

 

Упаковка.

Ліофілізований порошок у флаконах, закритих гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком з фліп-офф компонентом. По 1 флакону у картонній коробці.=

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник. Панацея Біотек= Фарма Лтд. / Panacea Biotec Pharma Ltd.

=  =

Місцезнаход= ження виробника та його адреса місця провадження діяльності. Малпур, Бадді, Техсіл Налага= рх, Район Солан, Хімачал Прадеш, 173 205, Індія / Malpur, Baddi, Tehsil Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, 173&nbs= p;205, India.