ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАРБОПЛАТИН МЕДАК

(CARBOPLATIN MEDAC)

&= nbsp;

Склад:=

діюча речовина: carbopla= tin;

1 мл конц= ентрату містить карбоплатину 10 мг;

допоміжна речовина: вода= для ін’єкцій.

&nbs= p;

Лікарська форма. Концент= рат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або блідо-жовтого кольору розчин.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТХ L= 01X A02.

&nbs= p;

Фармакологі= чні властивості.

Фармакодинаміка. =

Карбоплат= ин – протипухлинний засіб, що являє собою неорганічну комплексну сполуку платини. Протипухлинна активність карбоплатину порівнянна з активністю цисплатину що= до широкого спектра пухлин незалежно від їхньої локалізації.

Механізм дії.

Механізм = його протипухлинної дії пов’язаний з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот, що призводить до загибелі клітини. Здатність препарату спричиняти регресію пер= винних пухлин та метастазів пов’язана також з його впливом на імунну систему організму.

Досліджен= ня аналізів зв’язування ДНК продемонстрували якісну подібність механізмів дії карбоплат= ину і цисплатину. Карбоплатин, як і цисплатин, спричиняє зміни в суперспіральній конформації ДНК, які асоціюються з ефектом вкорочення ДНК. Також він спричи= няє утворення міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК.

Фармакокінетика. =

Розподіл.

Концентра= ції карбоплатину та вільної платини у плазмі крові після внутрішньовенного введення зменшуют= ься відповідно до двофазної кінетики. Початковий період напіввиведення вільної платини становить приблизно 1–2 години, а термінальний період напіввиведенн= я становить 3–6 годин; загальна платина характеризується подібним початковим періодом напіввиведення, але термінальний період напіввиведення в неї триваліший (приблизно 24 години). При повторних введеннях дози протягом чотирьох днів поспіль накопичення платини у плазмі крові не спостерігається. Приблизно 87= % платини у плазмі крові зв’язується з білками протягом 24 годин після введен= ня.

Виведення.

Карбоплатин виводиться із сечею з відновленням приблизно на 70 % введеної платини протягом 24 годин. Більша частина речовини виводиться в пе= рші 6 годин.
Загальний та нирковий кліренс вільної ультра= фільтрабельної платини корелює зі швидкістю клубочкової фільтрації, але не з канальцевою.<= /span>

Лінійність/нелінійність.

Після введення карбоплатину існує лінійна залежність між концентр= ацією дози та плазми загальної та вільної ультрафільтрабельної платини. П<= /span>лоща під фармакокінетичною кривою «концентрація – час» для загальної платини також показує лінійну залеж= ність від дози з кліренсом креатиніну ≥ 60 мл/хв.

Клінічні характеристики.

Показання. =

Епітеліал= ьний рак яєчників і дрібноклітинний рак легенів — у вигляді монотерапії або в комбін= ації з іншими антинеопластичними засобами.

=

Протипоказа= ння.

–          Гіперчутливість до карбоплат= ину або до інших сполук платини.

–          Попереднє = тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), крім випадків, коли, на= думку лікаря і пацієнта, можливі перев= аги лікування переважають над ризика= ми (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

–          Тяжка мієлосупресія. =

–          Пухлини, що кровоточать.

–          Нещодавня значна крововтрата= .

–       &n= bsp; Одн= очасне застосування з вакциною про= ти жовтої лихоманки.

–          Наявність в анамнезі пацієнта важкої алергічної реакції на компоненти, що містять платину.

–&nb= sp;         Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

&nbs= p;

Особливі за= ходи безпеки.

Лікування карбоплатином слід проводити під наглядом лікаря-онколога, що має досвід роботи з хімі= отерапевтичними активними речовинами, в умовах стаціонару у разі наявності засобів для адекватного моніторингу стану пацієнта. Діагностичні = та лікувальні засоби повинні бути легко доступними для проведення терапії можл= ивих ускладнень. У разі виявлення порушення функції кісткового= мозку і/або функцій нирок чи печінки застосування лікарського засобу слід припинити.

Під час м= аніпуляцій з препаратом слід дотримуватися правил роботи з цитостатиками.

При приготуванні та введенні розчину препарату, як і при роботі з іншими протипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності і користувати= ся рукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру або слизові обол= онки слід негайно ретельно змити розчин зі шкіри водою з милом, а слизові – пром= ити водою.

Приготування має проводитися у спеціальному відведеному для цієї цілі місці. Робочу поверхню слід накрити абсорбуючим папером з пластиковою основ= ою для одноразового використання.

Утилізацію матеріалів (шприци, голки, рідкий вміст та інше), які використовували для приготування цитостатичного засобу, необхідно проводити= з особливою ретельністю та з дотриманням заходів безпеки.
Залишки невикористаного засобу або відходи необхідно знищити відповідно= до національних вимог щодо знищення токсичних відходів.

Взаємодія з= іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Карбоплат= ин здебільшого застосовують у комбінації з протипухлинними препаратами зі схож= ою цитотоксичною дією. За цих обставин може виникнути адитивна токсичність.

У разі по= єднання карбоплатину з іншими мієлосупресивними препаратами можливе посилення дії карбоплатину та/або додатково призначених препаратів на кістковий мозок. У пацієнтів, які отримують супутнє лікування іншими нефротоксичними речовинам= и, існує більша ймовірність більш вираженої та тривалої мієлотоксичності внасл= ідок зниження ниркового кліренсу карбоплатину.

При прийомі пероральних антикоагуляційних засобів необхідно посилити моні= торинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) через імовірність= взаємодії пероральних антикоагул= янтів і карбоплатину.

Протипоказане одночасне застосування з вакциною проти жовтої лихоманки – ризик = генералізованого вакцинального захворювання, що призводить до летальних наслідків.

Одночасне застосування з нефротоксичними або ототоксичними препаратами, такими як аміноглікозиди, ванкоміцин, капреоміцин та діуретики, не рекомендується, оскільки таке сумісне застосування може призвести до посилення токсичності внаслідок індукованих карбоплатином змін ниркового кліренсу цих препаратів, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Одночасне застосування не рекомендується

– З живими ослабленими <= span class=3Dhps>вакцинами (крім вакцини проти <= span class=3Dhps>жовтої лихоманки) – ризик системного захворювання, що може призвести до летальних наслідків. З інактивованою вакциною (п= оліомієліт).

– З фенітоїном, фосфені= тоїном.

Фенітоїн, фосфенітоїн: ризик загострення судом в результаті зменшення фенітоїну при травному поглинанні цитотоксичної активної речовини або ризик токсичного підвищення або втрати ефективності цитотоксичної активної речовини через збільшення метаболізму фенітоїну в печінці.

При одночасному застосуванні з нижчезазначеними речовинами слід дотримуватися обережності.

При одночасному застосуванні з препаратами, що чинять мієлодепресивну, нефротоксичну, нейротоксичну або ототоксичну дію, можливе взаємне посилення токсичних ефектів. Цисплатин посилює нейро- та ототоксичність карбоплатину. Слід уникати одночасного призначення з аміноглікозидними антибіотиками.

–          Циклоспори= ни (також = такролімус та= сиролімус) – одночасне застосування призводить до росту імуносупресії з ризиком лімфопроліферації.

–          Хелатні сп= олуки – слід уникати одночасного прийому, оскільки це може призвести до зниження <= span class=3Dhps>протипухлинного ефекту карбоплатину.

Експериме= нтально встановлено, що карбоплатин діє синергічно з етопозидом і віндесином. Не допускати контакту розчинів карбоплатину з ін’єкційними голками та іншим обладнанням, що містить алюмін= ій (при контакті карбоплатину з алюмінієм може випадати осад).

=

Особливості застосування.

Застер= еження

При засто= суванні карбоплатину слід дотримуватися інструкцій щодо застосування цитотоксичних препаратів.

У разі екстравазації інфузію треба негайно припинити і розпочати місцеве симптоматичне лікування.

Необхідно регулярно проводити аналіз крові, а також функціональні тести= для визначення роботи нирок і печінки. У разі виявлення значного пригнічення функції спинного мозку або аномального функціювання нирок чи печінки, застосування лікарського засобу слід припинити.

Пацієнти, котрі вже пройшли серйозне попереднє лікування (особливо з застосуванням циспластину), пацієнти з поганим загальним станом здоров’я або віком понад 65 років, пацієнти, які отримують одночасно лікування нефротоксичними лікарськими засобами, можуть, як і пацієнти з тяжким поруше= нням функції нирок, страждати тяжкою або довготривалою мієлосупресією. Для цих г= руп пацієнтів початкове дозування повинно бути зменшене (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тривалість інтервалів між курсами карбоплатину має бути не менше 4 тижнів.

Гематологічна токсичні= сть

Гемолітична анемія з наявністю серологічних антитіл на препарат була зареєстрована у пацієнтів, які проходили лікування карбоплатином. Виникнення таких реакцій = може призвести до летального наслідку.

Лейкопені= я, нейтропенія та тромбоцитопенія є дозозалежними та дозолімітувальним фактором при лікуванні.

Під час л= ікування карбоплатином та після його завершення необхідний частий контроль параметрів периферичної крові. У разі виявлення токсичної дії лікування карбоплатином = слід припинити до моменту нормалізації показників. У пацієнтів, які отримують монотерапію карбоплатином, максимальне зниження показників у середньому відбувається на 21-ту добу, а у складі комбінованої терапії на 15-ту добу. = Курс лікування карбоплатином не повинен повторюватися до нормалізації показників лейкоцитів та тромбоцитів (тобто рівнів 2000 лейкоцитів/мм³ та 1= 00000 тромбоцитів/мм³). Введення карбоплатину спричиняє тромбоцитопенію, лейкопенію та анемію. = Анемія, що виникає, є частою та кумулятивною, в деяких випадках може потребуватися переливання крові.

Тяжкість мієлосупресії, особливо тромбоцитопенії, зростає у пацієнтів, які вже проходили лікування, зокрема ци= сплатином, і/або мають порушення функції ни= рок. Початкові дози карбоплатину для цих груп<= /span> пацієнтів повинні бути відповідним чином зменшені. Комбінована терапія ін’єкціями = карбоплатину з іншими мієлосупресивними видами лікування має бути дуже ретельно сплано= вана щодо доз і термінів, щоб звести до мінімуму небажані = адитивні ефекти. Мієлосупресивні ефекти можуть мати кумулят= ивний характер при супутній хіміотерапії. Пацієнти з тяжкою та стійкою мієлосупре= сією перебувають у групі високого ризику виникнення інфекційних ускладнень, в то= му числі з летальним наслідком. При виникненні таких наслідків слід негайно пр= ипинити терапію карбоплатином.

Щоб мінімізувати адитивні ефекти, необхідно дуже ретельно планувати комбіновану терапію, яка включає карбоплатин та інші мієлосупресивні речовини, особливо дозування та графік терапії.

Пацієнти, у яких спостерігається тяжке пригнічення функції кісткового мозку, можуть потребувати підтримувальної трансфузійної терапії. Постійний контроль за можливими токсичними ефектами при лікуванні карбоплатином обов’язковий. Перед початком кожного ц= иклу терапії карбоплатином слід проводити неврологічне обстеження з метою виявле= ння ознак нейротоксичності.

Повідомлялося про випадки виникнення гострого промієлоцитарної лейкемії= та мієлодиспластичного синдрому (МДС)/ гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) через кілька років після терапії карбоплатином та інших протипухлинних методів лікування.

Гемоліт= ико-уремічний синдром (ГУС)

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечним для життя побічним ефектом. Введення карбоплати= ну слід припинити при перших ознаках мікроангіопатичної гемолітичної анемії, т= аких як швидке падіння рівня гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, сироваткового креатиніну, азоту сечовини або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може бути необоротною після припинення терапії та потребувати проведення діалізу.

Алергіч= ні реакції

При прийомі карбоплатину інколи виникають алерг= ічні реакції, наприклад еритема, лихоманка без видимої причини та свербіж. У дея= ких випадках виникала афілаксія, набряк Квінке та анафілактоїдні реакції, включ= аючи бронхоспазм, кропив’янку та набряк обличчя, дуже рідко лікування також закінчувалося летально. Необхідно негайно припинити лікування та розпочати відповідні лікувальні заходи. Реакції схожі з тими, що спостерігаються при застосуванні інших препаратів, що містять сполуки платини. Вони можуть виникнути через декілька хвилин після введення засобу. Частота алергічних реакцій може зростати у зв’язку з попередньою взаємодією засобів, що містять сполуки платини, навіть якщо ці реакції спостерігалися тільки після застосу= вання карбоплатину.

Хворих з алергічними реакціями на інші сполу= ки платини в анамнезі варто контролювати на наявність алергічних симптомів та проводити підтримуюче лікування, включаючи введення антигістамінних препара= тів, адреналіну та/або глюкокортикоїдів. Подальше застосування карбоплатину у ра= зі розвитку алергічних реакцій протипоказано. Були зареєстровані перехресні реакції гіперчутливості, які прогресували до синдр= ому Коуніса (гострий алергічний коронарний артеріоспазм, який може призвести до інфаркту міокарда, див. розділ «Побічні реакції») з усіма сполуками платини, іноді з летальними наслідками.

Ниркова= ток= сичність та вплив на функціювання печінки

Карбоплатин може призвести до порушення функції= нирок та печінки. Дуже високі дози карбоплатину (перевищення рекомендованої дози у 5 разів у рамках монотерапії) призвели до тяжких аномалій функції печінки та нирок. До теперішнього часу не з’ясовано, чи можна за допомогою відповідної гідратації боротися з даним впливом на функцію нирок. У випадку порушення функції нирок або печінки середнього та тяжкого ступеня необхідне зниження = дози або переривання лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Частота та тяжкі= сть нефротоксичності може збільшуватися у пацієнтів із порушенням функції нирок, яке існувало до лікування карбоплатином. Неясно, чи може відповідна гідрата= ція подолати цей ефект, але за наявності помірних змін функції нирок потрібно зменшити дозу або припинити терапію.

У пацієнтів з обмеженою функцією нирок ще до по= чатку лікування карбоплатином нефротоксичний ефект може виникати частіше та мати більш тяжку форму. Окрім того, виникнення порушення функції нирок є більш імовірним у пацієнтів, у яких під час застосування циспластину виникала неф= ротоксичність. Хоча на сьогодні немає клінічних даних, що свідчать про посилення нефротоксичного ефекту, карбоплатин не рекомендовано комбінувати з аміноглікозидами або іншими нефротоксичними речовинами. <= /span>

У пацієнтів з обмеженою функцією нирок необхідно контролювати параметри функції нирок перед початком лікування та під час його проведення.

Мієлосупресивна дія карбоплатину значною мір= ою залежить від його ниркового кліренсу.

У пацієнтів з порушеннями фун= кції нирок дія карбоплатину на систему кровотворення є більш вираж= еною і довготривалою, ніж у пацієнтів з нормальною функціє= ю нирок, тому для цієї групи ризику терапію карбоплатином слід проводити з особливою обере= жністю.

Для цих груп пацієнтів початкове дозування потрібно зменшити (див. розд= іл «Спосіб застосування та дози»).

Венооклюзивна хвороба печінки

Повідомлялося про випадки обструкц= ії печінкових вен (синдром синусоїдальної обструкції печінки), деякі з летальн= им наслідком. Слід перевіряти пацієнтів на наявність ознак і симптомів порушен= ня функції печінки або портальної гіпертензії, які імовірно не є результатом метастазів в печінці.

Неврологічна ток= сичність

Необхідно регулярно проводити неврологічні обстеження та перевірку слуху – перш за вс= е у пацієнтів, котрі приймають велику дозу карбоплатину.

Хворих потрібно проінформувати про можливість стійких симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення курсу лікуванн= я. Локальні помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть спостеріга= тися до 3 років після закінчення лікування за схемою ад’ювантного застосування препарату.

Частота проявів периферичної = неврологічної токсичності підвищується у пацієнтів віком від 65 років і у = пацієнтів, які вже пройшли курс лікування препаратами, що містять сполуки платини, або= які раніше отримували цисплатин чи інші медикаменти, що чинять негативний вплив на слух.

Порушення зору, в тому числі втрата зору, були зареєстровані після застосування ін’єкцій карбоплатину у вищих, ніж рекомендується, дозах у пацієнтів з ни= рковою недостатністю. Зір віднов= люється повністю або значною мірою після припинення терапії. Моніторинг і неврологічне обстеження слід проводити регулярно.

Шлунково-кишкова токсичність<= /p>
Карбоплат= ин викликає блювання. Частоту та тяжкість блювання можна зменшити, якщо попере= дньо провести лікування протиблювотними засобами або застосовувати безперервну інфузію карбоплатину протягом 24 годин чи інфузію окремих доз протягом 5 дн= ів замість одноразової інфузії. Селективні інгібітори серотонінергічних рецепт= орів типу 3 (5-HT3) (наприклад, ондансетрон) або заміщені бензаміди (наприклад, метоклопрамід) можуть бути особливо ефективними протиблювотними засобами, і= для пацієнтів, які мають рефрактерний або важкий ефект блювоти, можна призначити комбіновану терапію.

Синдром о= боротної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ)

Випадки в= иникнення синдрому оборотної задньої лейкое= нцефалопатії (СОЗЛ) було зареєстровано у пацієнтів, які отримували карбоплатин в комбінованій хіміотерапії. СОЗЛ є рідкісним, оборотним після припинення лікування неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, і може включ= ати в себе виникнення судом, гіпертонії, головного болю, сплутаності свідомості, сліпоту та інші зорові та неврологічні порушення. Діагноз СОЗЛ підтверджуєт= ься результатами обстеження головного мозку, переважно з використанням МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Синдром лізису пухлин (СЛП)

У постмаркетинговий період застосу= вання повідомлялося про випадки синдром лізису пухлини (СЛП) у пацієнтів, які проходили лікуван= ня карбоплатином або комбінацією карбоплатину з іншими хіміотерапевтичними зас= обами. Слід контролювати стан пацієнтів = з високим ризиком розвитку СЛП, тобто тих, які мають пухлини, клітини яких характеризуються високою проліферативною здатністю, з високою поширеністю пухлини і пацієнтів з високою чутливістю до цитотоксичних засобів та провод= ити відповідні запобіжні заходи.

Застосування пацієнтам літнього віку

Під час застосування комбінован= ої терапії карбоплатином і циклофосфамідом пацієнти літнього віку= були більш схильні до розвитку = тяжкої тромбоцитопенії, ніж молодші пацієнти.

Оскільки у пацієнтів літнього віку функція нирок часто знижена, необхідно враховувати = цей фактор при призначені дози лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосув= ання та дози»).

Дозування карбоплатину

Визначення швидкісті клубочкової фільтрації за методом Кокрофта–Г= олта, що має велике значення у лікуванні, у деяких підгрупах (наприклад, вік 40–59 років або індекс маси тіла (ІМТ) 20–25) слід проводити визначення за допомо= гою стандартних методів вимірювання, а саме: інулін, ⁵¹Cr–EDTA, 99mTc–DTPA, ¹²⁵I–іоталамат або іогексол, коли це можливо.

Інше=

Застосува= ння живих або атенуйованих живих вакцин у пацієнтів з порушенням імунної системи під = час проведення хіміотерапії, у тому числі з використанням карбоплатину, може призвести до розвитку тяжких інфекцій, інколи з летальними наслідками. З ці= єї причини слід уникати вакцинації пацієнтів із застосуванням живої вакцини під час проведення лікування карбоплатином. Неживі або інактивовані вакцини мож= на застосовувати, однак реакція на такі вакцини може бути зниженою (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дані про дослідження канцерогенного потенціалу карбоплатину відсутні. Однак є повідомлення про канцерогенні дії речовин зі схожим механізмом впливу та сх= ожою мутагенністю. Під час лікування та протягом принаймні 6 місяців після нього слід вживати відповідних заходів для запобігання вагітності. Чоловіки також повинні застосовувати контрацепцію під час лікування та протягом щонайменше= 3 місяців після лікування, оскільки хромосоми в сперматозоїдах людини можуть = бути зруйновані через мутагенний потенціал карбоплатину. Перед початком терапії рекомендується проконсультуватися щодо збереження сперми. Вагітним жінкам с= лід уникати контакту з карбоплатином.

Премедика= ція антиеметиками може допомогти зменшити частоту і тяжкість нудоти та блювання, спричинених карбоплатином.

При лікув= анні дуже високими дозами карбоплатину відзначалися випадки гепатотоксичних уражень, асоційованих з нефротоксичними ураженнями.

При приго= туванні розчину для інфузій та введенні карбоплатину не можна використовувати інструменти, що містять алюміній (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»).

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування карбоплатину у дітей та підлітків не встановле= на.

=

Застосування у період вагітності або годування груд= дю.

Вагітн= ість

Карбоплатин може завдати шкоди плоду у разі застосування під час вагітності. Карбоплатин продемонстрував ембріотоксичний та тератогенний вплив у дослідженнях на щур= ах, які отримували лікарський засіб під час органогенезу. Контрольовані дослідж= ення за участю вагітних жінок не проводилися. Якщо виникає необхід= ність застосування у період вагітності, пацієнтку слід поінформувати про ризик для плода. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати контрацептивні засо= би під час лікування та протягом принаймні 6 місяців після лікування.

Період годування груддю

Неясно, чи проникає карбоплатин або його метаболіти, що містять платину= , у грудне молоко. Однак у зв’язку з можливістю серйозних побічних реакцій у немовлят жінка має припинити годування грудьми під час лікування карбоплати= ном (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив на фертильність

Карбоплат= ин є генотоксичним, тому пацієнтам репродуктивного віку (жінкам і чоловікам) та = їхнім партнерам необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування і щонайменше протягом 3 місяців після закінчення терапії. = Чоловікам до початку лікуванням карбоплатином рекомендується кріоконсервація сперми через імовірність настання необоротного безпліддя= .

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуван= ні автотранспортом або іншими механіз= мами.

Карбоплатин може спричинити нудот= у, блювання, порушення зору та ототоксичність, тому у період лікування препаратом не рекомендується керувати транспортними засобами та механізмами. Залежно від індивідуальної чутливості, карбоплатин може порушувати здатність керува= ти транспортними засобами та механізмами.

=

Спосіб заст= осування та дози.

Карбоплат= ин призначений тільки для внутрішньовенного застосування, після розведення.

Дорослим = пацієнтам, які раніше не лікувалися, за умови нормальної функції нирок, ін’єкції карбоплатину вводити у дозі 400 мг/м² поверхні тіла шляхом корот= ких внутрішньовенних інфузій (тривалістю 15–60 хв).

Дози тако= ж можна розраховати за допомогою формули Кальверта, виходячи зі швидкості клубочков= ої фільтрації (ШКФ) хворого і бажаної площі під фармакокінетичною кривою «конц= ентрація – час» (AUC). Необхідно звернути увагу на те, що дози за формулою Кальверта розраховуються у міліграмах, а не в мг/м².

Доза (мг)= =3D бажана AUC (мг/мл × хв) × [ШКФ (мл/хв) + 25]

Бажана ППК

Хіміотерапія

Статус пацієнтів

5–7 мг/= мл × хв

Монотер= апія карбоплатином

Раніше = не лікувалися

4–6 мг/= мл × хв

Монотер= апія карбоплатином

Раніше = лікувалися

4–6 мг/= мл × хв

Карбоплатин + циклофосфамід

Раніше = не лікувалися

Не застосовувати формулу Кальв= ерта для розрахунку доз для пацієнтів, які отримували тривалу попередню терапію такими засобами:

– мітоміцин C;

– нітросечовина;

– комбінована терапія з доксорубіцином/циклофосфамідом/цисплатином;

– комбінована терапія з= 5 або більше агентами;

– променева терапія = 805; 4500 рад, зосереджена на ділянці розміром 20×20 см або більше ніж на одній ділянці.

Необхідно припинити терапію карбоплат= ином, якщо пухлина не реагує на лікування захворювання прогресує або з’явилися неприпустимі побічні реакції.

Курси тер= апії можна повторювати з інтервалами не менше 4 тижнів при показника= х крові: нейтрофілів не менше 2000/мм³ і тромбоцитів не менше 100000/мм³ (див. розділ «Особливості застосування»).

Зменшення початкової дози на 20= –25 % рекомендується для пацієнтів з такими факторами ризику, як попереднє пров= едення мієлосупресивної терапії (див.&n= bsp;розділ «Особливості застосування») та низький функціональний статус (EC= OG–Zubrod 2–4 а= бо показник за Карновським нижче 80 %).

Усі наведені вище рекомендації<= /span> щодо дозування стосуються= початкового курсу лікування, н<= span class=3Dhps>аступні дози необхідно змінювати відповідно до результатів щотижневого аналізу кров= і.

Порушення функції нирок

Оптимальне застосування ін’єкцій карбоплатину пацієнтам із порушенням функції нирок вимаг= ає відповідного коригування доз та постійного спостереження за гематологічними показниками і функцією нирок (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Якщо у па= цієнтів кліренс креатиніну нижче 60 мл/хв, підвищується ризик виникнення важкої форми мієлосупресії.

При нижчезазначеному дозуванні частота важкої форми лейкопенії, нейтропенії або тромбоцитопенії становила приблизно 25 %:

Базовий кліренс креатиніну

Початкова доза (день 1)

41–59&n= bsp;мл/хв

250 мг/м², внутрішньовенна ін’єкція

16–40&n= bsp;мл/хв

200 мг/м², внутрішньовенна ін’єкція=

У пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 30 мл/хв перед початком терапії карбоплатином слід провести індивідуальну оцінку співвідношення користь/риз= ик.

Даних про застосування ін’єкцій карбоплатину пацієнтам із кліренсом креатиніну 15 мл/хв або менше недостатньо, щоб дати рекомендації щодо лікування.

Усі наведені вище рекомендації щодо дозування стосуються початкового курсу лікування. Подальші дози слід коригувати відповідно до переносності препара= ту та прийнятного рівня мієлосупресії.

Комбінована терапія

Лікування карбоплатином у комбінації з іншими протипухлинними засобами в кожному випадку потребує коригування і має бути ухваленим з від= повідним режимом і графіком (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатрична популяція

Досвіду застосування карбоплатину дітям недостатньо, тому не існує рекомендацій щодо дозування для цієї вікової категорії.

Пацієнти літнього віку

Дози карб= оплатину протягом першого та наступних <= span class=3Dhps>терапевтичних курсів необхідно коригувати залежно від загального стану здоров’я пацієнтів.

Розведення.

Перед вве= денням препарат розводити 5 % розчином глюкози чи 0,9 % розчином натрію хлориду до концентрації 0,5 мг/мл.

Розведе= ний розчин стабільний протягом 24 годин при зберіганні в холодильнику (4 °С). З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід вводити негайно.<= /p>
Карбоплатин може взаємодіяти з алюмінієм з утворенням чорного осаду. Голки, шприци, катетери або набори для внутрішньовенного введення, що містять алюмінієві частини, які можуть контактувати з карбоплатином, не слід використовувати для приготування або введення лікарського засобу (див. розділ «Несумісність»).

Набират= и розчин з флакона слід безпосередньо перед застосуванням. Дозволяється одноразовий ві= дбір лікарського засобу з флакона. При маніпуляціях з препаратом слід дотримуватись правил роботи з цитостатиками.

=

Діти.

Недостатньо інформації про застосування= лікарського засобу в педіатричній популяції, тому його не= слід застосовувати дітям.

=

Передозуван= ня.

Симптоми передозування. На першому етапі дослідження карбоплатин вводили у дозах до = 1600 мг/м² за один курс. При цьому дозуванні спостерігалися такі небезпечні для життя гематологічні побічні реакції, як гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія. На 9–25 добу (у середньому на 12–17 добу) були зареєстровані найнижчі показники гранулоцитів, тромбоцитів та гемоглобіну. Через 8–14 днів (у середньому через 11 днів) гранулоцити знову досягли пока= зника ≥ 500/µл, тромбоцити знову досягли показника ≥ 25 000/µл через = 3–8 днів (у середньому через 7 днів).

Крім того= , спостерігалися наступні негематологічні побічні редакції: порушення функції нирок зі зниже= нням швидкості клубкової фільтрації на 50 %, нейропатії, ототоксичність, втрата зору, гіпербілірубінемія, мукозит, діарея, нудота і блювання з головним бол= ем, еритрема та тяжка інфекція. Слухові порушення у більшості випадків були короткочасними та оборотними.

Лікува= ння передозування.

Специфічн= ого антидоту для лікування передозування карбоплатину не існує. Можливі ускладн= ення при передозуванні засобу можуть стосуватися пригнічення функції кісткового мозку, а також порушення функції печінки і нирок. При лікуванні гематологіч= них побічних реакцій ефективними засобами можуть бути трансплантація кісткового мозку і трансфузії (тромбоцити, кров).

=

Побічні реа= кції.

Частота в= иникнення побічних реакцій класифікується таким чином:

дуже част= о (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рід= ко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо розрахувати частоту на підставі доступних даних).

Інфекції та інвазії.

Часто – і= нфекційні ускладнення*.

Частота н= евідома – пневмонія.

Доброякісні новоутворе= ння, злоякісні і невизначені (в= ключаючи кісти та поліпи).

Нечасто –= розвиток повторних пухлин (включаючи промієлоцитарний лейкоз, який розвивався через 6 років після проведення монотерапії карбоплатином та попередньої променевої терапії) спостерігався після закінчення монотерапії карбоплатином, а також комбінованої терапії (причинно-наслідковий зв’язок не встановлено). =

Частота н= евідома – вторинні злоякісні пухлини, пов’язані з лікуванням.

З боку = крові і лімф= атичної системи.

Дуже част= о – тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія.<= /span>

Часто – к= ровотеча*, інфекційні ускладнення у пацієнтів з поганим загальним станом здоров’я (<= ; 1% призводять до летального наслідку).

Рідко – ф= ебрильна нейтропенія, сепсис / септичний шок.

Частота н= евідома – порушення кровотворення, гемолітико-уремічний синдром.

Пригнічення функції кісткового мозку може бути більш тяжким і тривалим у пацієнтів віком від 65 років.

Мієлосупр= есія є дозолімітуючим фактором при лікуванні карбоплатином. При монотерапії карбоплатином у максимально переносимих дозах тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 50000/мм³) спостерігається у 25 % пацієнтів. Нейтропенія (кількість гранулоцитів < 1000/мм³) спостерігаєть= ся у 18 % пацієнтів. Лейкопенія (кількість лейкоцитів &= lt; 2000/мм³) спостерігається у 14 % пацієнтів. Максимально низький рівень тромбоцитів, гранулоцитів, лейкоцитів зазвичай фіксується на 21-й день від початку прийому препарату. Мієлосупресія може посилюватися = при комбінованій терапії карбоплатину з іншими мієлосупресив= ними препаратами.<= /p>
Мієлотоксичність є більш тяжкою для пацієнтів, які раніше отримували цисплатин, для пацієнтів з порушеною функці= єю нирок, а також для пацієнтів з більш тяжким соматичним статусом. Ці ефекти, хоча вони зазвичай оборотні, призвели до = інфекційних і геморагічних ускладнень = у 4 % та = 5 % пацієнтів, які отримували ін’єкц= ії карбоплатину відповідно. Зазначені ускладнення призвели до летального наслідку= менш ніж у 1 % пацієнтів.

Анемія (рівень гемоглобіну = < 8 г/дл), інтенсивність якої зростає залежно від сумарної дози карбоплатину, спостерігається у 15 % пацієнтів з початковими показни= ками у нормі.

Мієлосупресія може бути більш серйозною та тривалою у хворих із порушенням функцій нирок,= які раніше проходили інтенсивне лікування, мають низький рівень працездатності,= та в осіб віком понад 65 років.

При максимальних переносних дозах карбоплатину, призначеного як монотерапія, тромбоцитопенія з найнижчим рівнем тромбоцитів менше 50×10^{9/л розвивається
приблизно в третини пацієнтів. Найнижчий рівень зазвичай спостерігається мі=
ж 14-м
і 21-м днями з відновленням протягом 35 днів від початку терапії.}

При лейкопенії кількість лейкоцитів опускалася приблизно до 20 % від нормального рівня, але її відновлення з найнижчого рівня (14–28-й дні) може бути повільнішим і зазвичай відбувається протягом 42 днів від початку терапії. <= o:p>

Нейтропенія з кількістю гранулоцитів менше 1×10⁹/л може виникати в одн= ієї п’ятої частини пацієнтів.

Показники рівня гемоглобіну нижче 9,5 мг / 100 мл спостерігалися у 48 % осіб із нормальними вихідними значеннями.

У разі мо= нотерапії карбоплатином у рекомендованому дозуванні мієлосупресія зазвичай є оборотно= ю і некумулятивною.

Кількість тромбоцитів у крові у більшості випадків відновлюється протягом 35 днів піс= ля введення препарату.

Відновлен= ня кількості лейкоцитів зазвичай відбувається дещо повільніше порівняно з тромбоцитами – протягом 42 днів після введення препарату.

Лікування карбоплатином може бути продовжено лише тоді, коли кількість тромбоцитів становить не менше 100000 в 1 мкл, а лейкоцитів – не менше 4000 в 1 мкл. Як= що ж кількість клітин становить менше третини цих рівні= в, необхідно припинити терапію до відновлення нормальних значень показників (зазвичай через 5–6 тижнів). У тяжких випадках може бути необхідною підтримувальна трансфузійна терапія, переливання крові.

З боку дихальної системи, грудної клітки і середост= іння.

Дуже рідк= о: легеневий фіброз, що проявляється стисненням у грудній клітці та задишкою. = Це слід враховувати, якщо виключено стан легеневої гіперчутливості.

З боку імунної системи.

Часто – <= span class=3Dhps>реакції гіперчутливості (включаючи шкі= рні висипи, кропив’янку, еритему, гарячку без видимих причин або свербіж), анафілактоїдні реакції= , часом з летальними наслідками, о= собливо в перші хвилини після вве= дення препарату (ангіоневротичний набряк, задишка, бронхоспазм, кропив’янка, анафілактичний шок, зниження артеріального тиску, запаморочення, тахікардія).

Алергічні реакції на карбоплатин зареєстровано менш ніж у 2 % пац= ієнтів.

Лікування симптоматичне (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку метаболізму та порушення х= арчування.

Дуже част= о – після лікування карбоплатином було зареєстровано зниження рівня електролітів у сироватці крові (магнію, калію, натрію, кальцію), однак ці прояви були не настільки серйозними, щоб спричинити клінічні ознаки або симптоми. У тому ч= ислі повідомлялося про випадки ранньої гіпонатріємії.

Рідко – а= норексія, гіпонатріємія.

Частота н= евідома – дегідратація, синдром лізису пухлин.

З боку нервової системи.

Часто – <= span class=3Dhps>периферична нейропатія, парестезія, зн= иження сухожильних рефлексів, сенсорні порушення, порушення смакових відчуттів.

Частота виникнення периферичної нейропатії після лікування карбоплатином становить = 4 %. У більшості пацієнтів нейротоксичність обмежується парастезіями та зниженням глибоких сухожильних рефлексів. У пацієнтів віком від 65 років або після попереднього лікування циспластином підвищується частота та інтенсивність побічних дій. Парастезії, які є ще до початку лікування карбоплатином, спричиненні перш за все попередньою терапією із застосуванням циспластину, у ході лікування карбоплатином можуть зберігатися або погіршуватися.

В окремих випадках повідомлялося про симптоми з боку центральної нервової системи, які часто можуть пояснюватися одночасним застосуванням протиблювот= них препаратів. У 1 % пацієнтів спостерігалися клінічно значущі порушення чутли= вості (наприклад, порушення зору, зміни смаку). Частота виникнення неврологічних побічних ефектів була вища у пацієнтів, котрі отримували карбоплатин у рамк= ах комбінованої терапії. Це може бути пов’язано із кумулятивним впливом.<= /o:p>

Нечасто –= симптоми з боку центральної нервової системи (часто пов’язані з прийомом протиблювот= них засобів).

Частота н= евідома – цереброваскулярні розлади*, синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ), можливі галюцинації, тривожність і жахливі сновидіння, енцефалопатія.

З боку органів зору.

Часто – п= орушення функції зору. Поодинокі випадки втрати зору.

Тимчасове погіршення зору, в <= span class=3Dhps>тому числі іноді тимчасова втрата зору, були зареєстровані під час лік= уванні засобами, що містять сполуки платини. Ці порушення, як пр= авило, виникають тільки при терапії підвищеними дозами у = пацієнтів з порушенням функції нирок.

Частота невідома – неврит зорового = нерва.

З боку органів слуху.<= span lang=3DUK>

Дуже часто – зниження гостроти с= луху було виявлено в діапазоні високих частот (4000–8000 Гц) у 15 % паці= єнтів.

Часто – <= span class=3Dhps>ототоксичність.

Тільки у = 1 % пацієнтів відзначалися клінічні си= мптоми, які переважно проявлялися у вигляді шуму у вухах. =

У пацієнт= ів зі зниженою гостротою слуху внаслідок лікування цисплатином порушення слуху мо= жуть зберігатися або погіршуватися. Клінічно значуща втрата сл= уху спостерігалась у дітей, котрі отримували більш високі дози карбоплатину, ні= ж це рекомендовано, у поєднанні з іншими препаратами, що спричиняють негативний вплив на слух.

З боку серця.

Часто – <= span class=3Dhps>серцево-судинні розлади*.

Дуже рідк= о – повідомлялось про поодинокі випадки серцево-судинних захворювань (серцева недостатність, емболія), а також цереброваскулярні захворювання (апоплексичний удар) (прич= инно-наслідковий зв’язок із застосуванням карбоплатину не встановлений), аритмія. Були зареєстровані поодинокі випадки гіпертонії.

Частота н= евідома – серцева недостатність*, ішемічна хвороба серця (наприклад, інфаркт міокарда, зупинка серця, стенокардія, ішемія міокарда), синдром Коуніса.

З боку судин.

Частота н= евідома – емболія*, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

Можуть бу= ти геморагічні ускладнення.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння= .

Часто – ф= іброз легенів зі стискаючим болем у грудях та задишкою, інтерст= иціальні захворювання легенів, бро= нхоспазм.

З боку шлунково-кишкового тракту.=

Дуже част= о – блювання, нудота, біль у животі.

Блювання виникає у 65 % пацієнтів, у третини з яких протікає тяжко. Крім цього, у     15 % пацієнт= ів виникає нудота. Пацієнти, які раніше отримували цисплатин, більш схильні до проявів симптомів пор= ушення функцій з боку шлунково-кишкового тракту. Ці симптоми, як правило минають, = при застосуванні антиеметиків та зникають протягом пер= ших 24 годин після введення карб= оплатину. У четверті пацієнтів не виникає ні нудоти, ні блювання. Тільк= и у 1 % пацієнтів спостерігалося блювання, що не піддавалося медикаментозному лікуванню. Також 17 % пацієнтів повідомили про больові відчуття у ділянці шлунково-кишкового тракту.

Часто – <= span class=3Dhps>діарея (8 %), запор (6 %), мукозит, зап= алення слизової оболонки рота та стравоходу.

Частота н= евідома – стоматит, панкреатит.

З боку гепатобіліарної= системи.

Дуже част= і – повідомлялося про зміни функції печінки легкої або середньої тяжкості прибл= изно у третини пацієнтів з нормальними початковими показниками, котрі отримували лікування із застосуванням карбоплатину. Лужна фосфатаза підвищується часті= ше (у 24 % пацієнтів), ніж сироваткова глютамінова оксалоацетинова трансаміназ= а (у 15 % пацієнтів), аланінамінотрансфераза у сироватці крові або загальний білірубін (у 5 % пацієнтів). Більшість відхилень від норми спонтанно нормалізувались упродовж курсу лікування. У половини пацієнтів ці зміни бул= и в основному легкими та оборотними.

В обмежен= ій групі пацієнтів, які отримували високі дози карбоплатину для ін’єкцій та після автогенної трансплантації кісткового мозку, відзначали порушення з боку функціональних показників печінки.

Частота н= евідома – тяжке порушення функції печінки (включаючи гострий некроз печінки), що вини= кає після прийому більш високих доз карбоплатину, ніж це рекомендовано.

З боку шкіри та підшкі= рної клітковини.

Часто – а= лопеція, захворювання шкіри.

Рідко – ексфоліативний дерматит.

Частота н= евідома – кропив’янка, висипання, <= span class=3Dhps>почервоніння, свербіж.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканин= и.

Часто – <= span class=3Dhps>опорно-рухові порушення.

Частота н= евідома – астенія, міалгія, артралгія.

З боку нирок і сечовидільної системи.

Дуже част= о – ниркова токсичність.

Ниркова токсичність, як правило, не вимагає обмеження дози для пацієнтів, які отримують карбоплат= ин, і не вимагає запобіжних заходів, таких як = гідратація за допомогою великого об’єм= у рідини або форсований діурез. Однак може збільшуватися рівень сечови= ни у крові і рівень креатиніну сироватки.

Може спостерігатися недостатність функції нирок, <= span class=3Dhps>що визначається як зниження кліренсу креатиніну нижче 60 мл/хв. Імовірність вини= кнення і ступінь тяжкості нефротоксичності може зростати у паціє= нтів, які мали порушення функції нирок до початку лікування карбоплатином. Невідомо, чи можна подолати цей побічний ефект за допомогою відповідної програми гідратації, але при наявності відхилень результатів ниркових тестів (<= /span>кліренс креатиніну 30–59 мл/хв) необхідно зменшити дозу або припинити терапію карбоплатином. Карбоплатин протипоказаний пацієнтам з кліренсом креатиніну < = 30 мл/хв.

Часто – <= span class=3Dhps>урогенітальні порушення, гіперурикемія.

Під час прийому звичайних доз препарату аномальна функція нирок розвивалася рідко, незважаючи на те, що карбоплатин вводили без застосування гідратації за допомогою великого об’єму рідини= і/або форсованого діурезу. Було зафіксоване підвищення рівня креатиніну в сироватці крові у 6 % хворих, підвищення азоту сечовини кров= і – у 14 %, а сечової кислоти – у 5 % <= span class=3Dhps>пацієнтів. Ці порушення, як правило, були помірними і оборотними приблизно у половини пацієнтів. Визначення кліренсу креатиніну в= иявилося найбільш точним тестом ниркової функції у пацієнтів, які отри= мували ін’єкції карбоплатину. 27 % пацієнтів, які мали базове значення 60 мл/хв = або вище, мали зниження кліренсу креатиніну під час терапії ін’єкціями карбоплатину.

Гіперурик= емія спостерігається приблизно у 25 % пацієнтів. Для зменшення концентрації сечо= вої кислоти у сироватці крові можна застосовувати алопуринол.

Нечасто –= недостатність ниркової функції.<= /p>
З боку репродуктивної системи.

Частота н= евідома – азооспермія та аменорея.

Побічні ефекти загального характеру та реакції у мі= сці введення.

Часто – <= span class=3Dhps>астенія.

Частота н= евідома – лихоманка і озноб без явних ознак і= нфекції, головний біль, нездужання, у місці ін’єкції можуть виникати реакції, а саме: еритрема, набряк, кропив’янка, некроз внаслідок екстравазації.

Зміни лабораторних пок= азників.

Дуже част= о – зниження кліренсу креатиніну нирок, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, зміни печінкових проб, зниження рівня натрію, калію, кальцію і/або магнію у крові.

Часто – підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня креатин= іну в крові, підвищення рівня сечової кислоти в крові.
Інші побічні ефекти.

Вторинні гострі злоякісні новоутворе= ння після цитостатичної комбінованої= з карбоплатином терапії. Гостра промієлоцитарна лейкемія через 6 років після монотерапії карбоплатином і попереднь= ої променевої терапії.

Алопеція, пропасниця, запалення слизової оболонки, астенія, нездужання, дисгевзії, тривожний стан, зменшення маси тіла, тахікардія.

В окремих випадках, зафіксовано гемолітично-у= ремічний синдром.

Поодинокі випадки серцево-судинних захворювань (серцева недостатні= сть, емболія), поодинокі випадки інсультів. Спостерігалися ви= падки підвищення артеріального тиску.

*Летальні наслідки < = 1 %, летальні серцево-судинні наслідки < 1 %, включаючи серцеву недостатність, емболію і цереброваскулярні захворювання.

<= /span>

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення= . Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

&nbs= p;

=

Термін прид= атності. 24 місяці.

&nbs= p;

Умови зберігання.

Зберігати= в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати при температурі не = вище 25 °С. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

=

Несумісніст= ь.

Не змішув= ати в одній ємності з іншими препаратами, окрім тих, які зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

=

Упаковка.

Концентрат для розчину для інфузій 10 мг/мл у флакона= х по 5 мл, 15 мл, 45 мл, 60 мл, 100 мл= . По 1 флакону в картонній упаковці.

Категорія відпуску. За р= ецептом.

Виробник.

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ

Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ

Oncotec P= harma Produktion GmbH

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Театерштр= ассе, 6, 22880 Ведель, Німеччина

Theaterst= rasse, 6, 22880 Wedel, Germany

Ем Фармап= арк, 06861 Дессау-Росслау, Німеччина

Am Pharma= park, 06861 Dessau-Rosslau, Germany

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

Бажана ППК	Хіміотерапія	Статус пацієнтів
5–7 мг/= мл × хв	Монотер= апія карбоплатином	Раніше = не лікувалися
4–6 мг/= мл × хв	Монотер= апія карбоплатином	Раніше = лікувалися
4–6 мг/= мл × хв	Карбоплатин + циклофосфамід	Раніше = не лікувалися

Базовий кліренс креатиніну	Початкова доза (день 1)
41–59&n= bsp;мл/хв	250 мг/м², внутрішньовенна ін’єкція
16–40&n= bsp;мл/хв	200 мг/м², внутрішньовенна ін’єкція=