ІНСТРУКЦІЯ<= /span>

для меди= чного застосування лікарського засобу

&nb= sp;

ПІКРЕЙ

(PIQRAY)

Склад: <= /span>

діюча речовина: алпелісіб (alpelisib);

1 таблетка містить алпелісібу 50 мг або 150 мг, або 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, маніт, натрію крохмальгліколят, гіпромелоза, магнію стеарат, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид = червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк.<= /span>

&nb= sp;

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:<= /span>

- таблет= ки по 50 мг: круглі та вигнуті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними кр= аями, світло-рожевого кольору, з тисненням «L7» з одного боку та «NVR» з іншого;<= o:p>

- таблет= ки по 150 мг: овальні та вигнуті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошени= ми краями, блідо-червоного кольору, з тисненням «UL7» з одного боку та «NVR» з= іншого;

- таблет= ки по 200 мг: овальні та вигнуті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошени= ми краями, світло-червоного кольору, з тисненням «YL7» з одного боку та «NVR» з іншого.

&nb= sp;

Фармакотерапевтична група. <= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкін= ази, інгібітори фосфатидилінозитол‑3‑кінази (PI3K). Код АТХ L01E M03.

&nb= sp;

Фармакол= огічні властивості

Фармакод= инаміка

Механізм дії=

Алпелісіб є α‑специфічним інгібітором фосфатидилінозитол-3-кінази класу I (PI3Kα). Активуючі мутації в гені, що кодує каталітичну α‑субодиницю PI3K (PIK3CA), призводять до активації PI3Kα і AKT‑залежної передачі сигналу, трансформації клітин і розвитку пухлин, що визначено за даними in vitro і in vivo моделей.

У клітинних лініях раку молочної залози алпелісіб пригнічував фосфорилюва= ння спадних мішеней PI3K, в тому числі AKT, і демонстрував активність у клітинн= их лініях, що несуть мутацію PIK3CA.

In vivo алпелісіб пригнічував PI3K/AKT-залежну передачу сигналу і зменшував зростання пухлини у тварин із ксенотрансплантатами пухлин, включаючи моделі раку молочної залози.

Було продемонстровано, що інгібування PI3K алпелісібом підсилює транскрипцію естрогенового рецептора (ER) в клітинах раку молочної залози. У дослідженнях на тваринах із ксенотрансплантатами пухлин, що складаються з к= літин ER‑позитивного раку молочної залози, що несуть мутацію PIK3CA, продемонстровано, що комбінація алпелісібу і фулвестранту має більш виражену протипухлинну дію порівняно з кожним препаратом окремо.

Сигнальний шлях PI3K/AKT відповідає за гомеостаз глюкози, і гіперглікемія є очікуваною побічною реакцією інгібування PI3K.

Клінічні ефективність та безпека<= /span>

Оцінювання препарату Пікрей проводилося в базовому рандомізованому подвійно сліпому плацебо̴= 9;контрольованому дослідженні фази III із застосуванням алпелісібу в комбінації з фулвестрант= ом жінкам у постменопаузі і чоловікам з HR+, HER2‑ поширеним (локально-регіонарно рецидивуючим або метастатичним) раком молочної залози, захворювання яких прогресувало або рецидивувало на тлі або після лікування = на основі інгібіторів ароматази (у комбінації з CDK4/6 або без неї).

Загалом 572 пацієнти були включені в дві групи: одна група з раком молочної залози з мутацією PIK3CA, а друга група без мутації PIK3CA. Пацієн= ти були рандомізовані для отримання або алпелісібу 300 мг та фулвестранту, або плацебо та фулвестранту у співвідношенні 1:1. Рандомізація була стратифіков= ана за наявністю метастазів у легенях та/або печінці та за попереднім лікуванням інгібіторами CDK4/6.

У групі з мутацією PIK3CA 169 пацієнтів з однією або декількома мута= ціями PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D (тільки 1635G>T), E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R або H1047Y) були рандомізовані для отримання алпелісі= бу в комбінації з фулвестрантом, а 172 пацієнти були рандомізовані для отримання плацебо в комбінації з фулвестрантом. У цій групі 170 (49,9 %) пацієнт= ів мали метастази в печінці/легенях, а 20 (5,9 %) пацієнтів раніше отриму= вали лікування інгібіторами CDK4/6.

Медіана віку пацієнтів становила 63 роки (діапазон від 25 до 92 років). 44,9 % пацієнтів мали вік від 65 років і до Ͱ= 4; 85 років. Серед пацієнтів були європеоїди (66,3 %), монголоїди (21,7 = ;%) і негроїди/афроамериканці (1,2 %). Досліджувана популяція включала одн= ого чоловіка, який був залучений до групи з мутацією PIK3CA і отримував лікуван= ня алпелісібом і фулвестрантом. 66,0 % і 33,4 % учасників дослідження мали статус за шкалою ECOG 0 балів та 1 бал відповідно.

97,7 % пацієнтів раніше отримували ендокринну терапію. У 67,7 % учасників дослідження останньою терапією перед залученням до дослідження була ендокринна терапія. Летрозол і анастрозол були найчастіше використовуваними ендокринними препаратами. Призначення останньої ендокринн= ої терапії перед початком дослідження було терапевтичним у 47,8 % і ад’ювантним у 51,9 % учасників дослідження. Загалом вважалося, що 85,6 % пацієнтів мають ендокринно‑резистентне захворювання; перв= инна ендокринна резистентність (резистентність de novo) спостерігалася у 13,2 %, а вторинна ендокринна резистентність (рецидив / прогресування після початкової відповіді) – у 72,4 % пацієн= тів.

Демографічні та вихідні характеристики захворювання, статус за шкалою ECOG, пухлинне навантаження та попередня протипухлинна терапія були добре збалансованими між досліджуваними групами.<= /span>

Під час рандомізованої фази лікування алпелісіб 300 мг або плац= ебо застосовували перорально один раз на день у безперервному режимі. Фулвестра= нт 500 мг вводили внутрішньом’язово в = 1-й та 15-й день 1-го ц= иклу, а потім у 1-й день 28‑денного циклу під час фази лікування (введення ± 3 дні).<= /span>

Пацієнтам не дозволялося переходити з плацебо на алпелісіб під час дослідження або після прогресування захворювання.<= /span>

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресув= ання (ВБП) з використанням критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах (REC= IST v1.1), заснованих на оцінці дослідника у пацієнтів з мутацією PIK3CA. Ключо= вою вторинною кінцевою точкою була загальна виживаність (ЗВ) пацієнтів із мутац= ією PIK3CA.<= /p>

Інші вторинні кінцеві точки включали ВБП у пацієнтів без мутації PIK= 3CA, ЗВ у пацієнтів без мутації PIK3CA.

Первинний аналіз ефективності

Під час дослідження була досягнута первинна мета при остаточному ана= лізі ВБП (дата завершення збору даних – 12 червня 2018 року), демонструючи стати= стично значуще покращення ВБП за оцінкою дослідника у групі з мутацією PIK3CA у пацієнтів, які отримували алпелісіб та фулвестрант, порівняно з пацієнтами,= які отримували плацебо та фулвестрант, із розрахунковим зниженням ризику прогресування захворювання або смерті на 35 % на користь лікування алпелісібом та фулвестрант (див. таблицю 1).

Таблиця 1.= Дослідження C2301 – первинний аналіз ефективності – резюме результатів ефективності за RECIST (популяція повного аналізу, група з мутацією PIK3CA). Дата завершення збору даних – 12 червня 2018 року= <= /span>

<= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span> <= /span>

<= /span>	Пікрей + фулвестр= ант<= /p> (n =3D = 169)	Плацебо + фулвест= рант= (n =3D = 172)
Медіана виживанос= ті без прогресування (ВБП) (місяці, 95 % ДІ)
Рентгенологічна оцінка дослідником^#
Група з мутацією PIK3CA (N =3D = 341)	11,0 (7,5 – 14,5)=	5,7 (3,7 – 7,4)<= /o:p>
Відношення ризиків (95 % ДІ)	0,65 (0,50–0,85)<= o:p>
p‑значення^a=	0,00065
Оцінка незалежного експертного комітету сліпим методом*^#<= /span>
Група з мутацією PIK3CA (N =3D = 173)	11,1 (7,3 – 16,8)=	3,7 (2,1 – 5,6)<= /o:p>
Відношення ризиків (95 % ДІ)	0,48 (0,32–0,71)<= o:p>
p‑значення	Н/З
ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; Н/З – не застосовується; НО – не оцінюється ^a р‑значення отримано за допомогою однобічного стратифікованого логрангового критерію.= ^#Згідно з RECIST 1= .1. * На основі підхо= ду, заснованого на аудиті 50 %.

У групі з мутацією PIK3CA аналіз ВБП у підгрупах за оцінкою дослідни= ка з урахуванням рандомізаційних факторів стратифікації продемонстрував загалом узгоджену ефективність лікування на користь групи алпелісібу, незалежно від наявності або відсутності метастазів у легенях / печінці.=

У 20 пацієнтів із попереднім застосуванням інгібітора CDK4/6 відноше= ння ризиків (ВР) для ВБП становило 0,48 (95 % ДІ 0,17, 1,36); медіана ВБП становила 1,8 місяця (95 % ДІ 1,7, 3,6) у групі плацебо та фулвестрант= у та 5,5 місяця (95 % ДІ 1,6, 16,8) у групі алпелісібу та фулвестранту.

На дату припинення внесення даних, 12 червня 2018 року, результати щ= одо ВБП у ендокринно-резистентних пацієнтів (ВР =3D 0,64; 95 % Д= І 0,49, 0,85, n =3D 292) і ендокринно-чутливих пацієнтів (ВР =3D&nbs= p;0,87; 95 % ДІ 0,35, 2,17, n =3D 39) були на користь застосування а= лпелісібу та фулвестранту. Кількість ендокринно-чутливих пацієнтів з мутацією PIK3CA = була обмежена (n =3D 39), і отримані результати слід інтерпретувати з обережністю.

На дату припинення внесення даних, 12 червня 2018 року, частота загальної відповіді у пацієнтів із вимірюваним захворюванням на вихідному р= івні становила 35,7 % (95 % ДІ 27,4, 44,7) у групі алпелісібу та фулвестранту і 16,2 % (95 % ДІ 10,4, 23,5) у групі плацебо та фулвестранту.

На момент проведення остаточного аналізу ЗВ (дата завершення збору д= аних – 23 квітня 2020 року) було проведено описовий контрольний аналіз ефективно= сті щодо даних ВБП. При медіані часу від рандомізації до завершення збору даних приблизно 42 місяці повідомлені результати щодо ВБП узгоджувалися з результатами первинного аналізу ВБП із розрахунковим зниженням ризику прогресування захворювання або смерті на 36 % на користь лікування алп= елісібом плюс фулвестрант (ВР =3D 0,64; 95 % ДІ 0,50, 0,81) (рис. 1).=

Кіль= кість суб’єктів, які все ще перебувають у групі ризику

Час (місяці)

Відношення ризиків 0,64

95 % ДІ [0,50; 0,81]

Медіани Каплана –Меєра (місяці)

Алпелісіб + фулв.: 11,0

Плацебо + фулв.: 5,7

Плацебо + фулв.

Алпелісіб + фулв.

Час (місяці)

Час цензурування

Алпелісіб + фулв. (n/N =3D 124/169)

Плацебо + фулв. (n= /N =3D 149/172)

= 3D"Надпись: <= /span>

Рис. 1. Дослідження C2301 – графік Каплана – Меєра для ВБП за оц= інкою дослідника (популяція повного аналізу, група з мутацією PIK3CA): описове оновлення, дата завершення збору даних – 23 квітня 2020 року<= /span><= /span>

Остаточний аналіз загальної виживаності

Під час остаточного аналізу ЗВ у дослідженні не була досягнута ключова вторинна мета. Станом на дату завершення збору даних 23 квітня 2020 року було зареєстровано 87 (51,5= %) смертельних випадків у групі алпелісібу плюс фулвестрант і 94 (54,7<= /span> %) у групі плацебо плюс фулвестрант. Відношення ризиків становило 0,= 86 (95 % ДІ 0,64, 1,15; p =3D 0,15, одностороннє); попередньо визначена межа ефективності за О’Браєном – Флемінгом p ≤ 0,0161 = не була перетнута. Медіана ЗВ становила 39,3 місяця (95 % ДІ 34,1, 44,9) у групі алпелісібу плюс фулвестрант і 31,4 місяця (95 % ДІ 26,8, 41,3) у= групі плацебо плюс фулвестрант (рис. 2).

Кількість суб’єктів, які все ще перебувають у групі ризик= у

=

Час (місяці)

Відн= ошення ризиків,86

95 % ДІ [0,64; 1,15]

Меді= ани Каплана – Меєра (місяці)

Алпе= лісіб + фулв.: 39,3

Плац= ебо + фулв.: 31,4

Логр= ангове 1-стороннє p-значення =3D 0,15

Алпелісіб + фулв. (n/N =3D 87/169)

Плацебо + фулв. (n/N =3D 94/172)

Час цензурування

Плацебо + фулв.

&= nbsp;

Алпелісіб + фулв.

&n= bsp;

3D"Надпись:

Час (місяці)

<= /span>

Рис. 2. Дослідження C2301 – ключовий вторинний аналіз – графік Каплана – Меєра для ЗВ (популяція повного аналізу, група з мутацією PIK3CA), дата завершення збору даних – 23 квітня 2020 року<= /span><= /span>

У пацієнтів, які раніше отримували лікування CDK4/6i (n =3D&nbs= p;20), медіана ЗВ у групі алпелісібу плюс фулвестрант становила 29,8 місяця (95&nb= sp;% ДІ 6,7, 38,2) порівняно з 12,9 місяця (95 % ДІ 2,5, 34,6) у групі плац= ебо плюс фулвестрант (ВР =3D 0,67; 95 % ДІ 0,21, 2,18).

Група без мутації PIK3CA=

Жодної користі стосовно ВБП не спостерігалося у пацієнтів, пухлини я= ких не мали тканинної мутації PIK3CA.

Попереднє застосува= ння фулвестранту в дослідженні CBYL719X2102<= /span>

Пацієнти з попереднім застосуванням фулвестранту не були включені в = базове дослідження. У дослідження CBYL719X2101 фази I були включені 39 учасників, = які раніше отримували фулвестрант. Найкращими загальними відповідями на лікуван= ня алпелісібом та фулвестрантом для 21 пацієнта з мутаціями PIK3CA і вимірюваним захворюванням на вихідному рівні були: часткова відповідь у 7 пацієнтів, стабільне захворювання у 11 пацієнтів і прогресуюче захворювання у 2 пацієн= тів. Таким чином, ефективність такого лікування для пацієнтів, які раніше отриму= вали фулвестрант, не встановлена через обмеженість даних.

Діти= <= /span>

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання представити результати досліджень застосування препарату Пікрей в усіх підгрупах педіатричної популяції при лікуванні раку молочної залози.

Фармакокінетика<= /span>

Фармакокінетика алпелісібу вивчалася у пацієнтів, які отримували препарат перорально у дозах 30–450 мг на добу. Здорові добровольці отримували препарат перорально у однократній дозі 300–400 мг. Фармакокінетика була порівнянна у онкологічних пацієнтів і у здорових добровольців.<= /span>

Всмоктування

Після перорального застосування алпелісібу медіана часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі (T<= sub>max) дорівнювала 2,0–4,0 години, незалежно від дози, часу або режиму терапії. Ґрунтуючись на моделюванні абсорбції, біодоступність була оцінена як дуже висока (> 99 %) після прийому їжі, але нижча у стані натще (~ 68,7 % для дози 300 мг). У більшості пацієнтів можна очікувати досягнення рівноважної концентрації алпелісібу в плазмі крові п= ри щоденному прийомі на 3-й день після початку лікування.<= /span>

Вплив прийому їжі

Прийом їжі впливає на всмоктування алпелісібу. У здорових добровольців після перорального прийому алпеліс= ібу в однократній дозі 300 мг, порівняно зі станом натще, вживання висококалорійної їжі з високим вмістом жиру (985 калорій, 58,1 г жиру) збільшувало AUC_inf= алпелісібу на 73 %, а C_max на 84 %; тоді як вживання низькокалорійної їжі з низьким вмістом жиру (334 калорії, 8,7 г жиру) збільшувало AUC_inf алпелісібу на 77 %, а C_max на 145 %. Для показника AUC_inf не спостерігалося суттєвої різниці між застосуванням при вживанні висококалорійної їжі з високим вмістом жиру і застосуванням при вживанні низькокалорійної їжі з низьким вмістом жиру, із середнім геометричним відношенням 0,978 (ДІ 0,876, 1,09), що свідчить про те, що ні вм= іст жиру, ні загальне споживання калорій не мають значного впливу на абсорбцію. Збільшення розчинності в шлунково-кишковому тракті під дією жовчі, що виділяється у відповідь на прийом їжі, є потенційною причиною впливу прийому їжі. Таким чином, Пікрей слід приймати відразу після їди, приблизно в один і той же час кожного дня.

Розподіл= <= /span>

Алпелісіб помірно зв’язується з білком, маючи вільну фракцію 10,8 % незалежно від концентрації. Алпелісіб розподіляється порівну між еритроцитами і плазмою із середнім знач= енням коефіцієнта співвідношення в цільній крові і плазмі на рівні 1,03 в умовах = in vivo. Оскільки алпелісіб є субстратом ефлюксних переносників у людини, проникнення через гематоенцефалічний бар’є= р у людини не очікується. Об’єм розподілу алпелісібу в рівноважному с= тані (Vss/F) очікується на рівні 114 літрів (КВ % індивідуальних відмінност= ей 49 %).<= /span>

Метаболізм

Дослідження in vitro продемонстрували, що утворення гідролізн= ого метаболіту BZG791 шляхом хімічного та ферментативного амідного гідролізу бу= ло основним метаболічним шляхом, за яким слідувало гідроксилювання, опосередко= ване CYP3A4.

Гідроліз алпелісібу відбувається системно як шляхом хімічного розщеплення, так і ферментативного гідролізу за допомогою універсальних високоактивних фермент= ів (естерази, амідази, холінестерази), не обмежуючись лише печінкою. CYP3A4= 209;опосередковані метаболіти і глюкуроніди становили ~15 % дози; BZG791 становив ~40–45 % дози. <= /span>

Решта дози, яка була виявлена у вигляді незміненого алпелісібу в сечі та калі, = або виводилася у вигляді алпелісібу, або не абсорбувалася.

Виведення

Алпелісіб демонструє низький кліренс 9,2 л/год (КВ % 21 %) з огляд= у на популяційний фармакокінетичний аналіз після прийому їжі. Період напіввиведе= ння, незалежно від дози та часу, у рівноважному стані становив від 8 до 9 годин = при прийомі дози 300 мг один раз на день.

За результатами мас‑балансового дослідження у людини після перорального прийому препарату алпелісіб та його метаболіти переважно виявлялися у калі (81,0 %) у виг= ляді алпелісібу або його метаболіту BZG791. Екскреція із сечею є незначною (13,5 %), з виведенням незміненого алпелісібу (2 %). Після однократного перорального введення [14С]‑алпелісібу 94,5 % загальної введеної радіоактивної дози виводилося протягом 8 днів.<= /span>

Лінійність / нелінійність<= /span>

Було встановлено, що фармакокінетика є лінійною відносно дози і часу= при прийомі доз 30–450 мг після вживання їжі. При багаторазовому введенні експозиція алпелісібу (AUC) в рівноважному стані лише трохи перевищувала експозицію при однократному введенні, із середнім накопиченням 1,3–1,5 при щоденному прийо= мі.<= /span>

Метаболічна взаємодія<= /span>

Субстрати CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2B6

У дослідженні взаємодії між лікарськими засобами при одночасному прийомі повторних доз алпелісібу 300 мг з одноразовою дозою чутливих субстратів CYP3A4 (мідазолам), CYP2C8 (репаглінід) CYP2C9 (варфарин), CYP2C= 19 (омепразол) і CYP2B6 (бупропіон), введених одночасно, не було виявлено клін= ічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Дані щодо субстрату CYP2B6 (бупропіон) слід інтерпретувати з обережністю у зв’язку з невеликим розміром вибірки.

У здорових добровольців одночасне застосування субстрату CYP2C9 (S-варфарину) з повторними дозами 300 мг алпе= лісібу в рівноважному стані збільшувало експозицію S-варфарину в середньому на 34 % та 19 % для AUC_inf т= а C_max відповідно, порівняно із застосуванням S-варфарину окремо. Це свідчить про = те, що алпелісіб є слабким інгібітором CYP2C9.

У дослідженні взаємодії між лікарськими засобами з чутливим субстратом CYP3A4 та P-gp еверолімусом у пацієнтів із поширеними солідними пухлинами показник = AUC знизився на 11,2 %. Жодних клінічно значущих змін внаслідок взаємодії препарату= із субстратами CYP3A4 не очікується.

Індуктори CYP3A4

У дослідженні взаємодії лікарських засобів одночасне застосування алпелісібу та рифампіцину, потужного індуктора CYP3A4, підтвердило наявність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії між алпелісібом та сильними індукторами CYP3A4.<= /u>

Взаємодія з урахуванням транспортерів<= /span>

З огляду на дані in vitro не можна виключити інгібування алпелісібом (та/або його метаболітом BZG791) ниркового транспортера органічних аніонів OAT3 при його застосуванні в терапевтичній дозі.

Алпелісіб продемонстрував слабкий ступінь інгібування in vitro відносно універсальних ефлюксних транспортерів (P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP), транспортерів розчинених речовин на вході в печінку (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) і транспорте= рів розчинених речовин в нирках (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Оскільки системні рівноважні концентрації незв’язаної речовини (або концентрації на вході в п= ечінку) при застосуванні як в терапевтичній дозі, так і в максимальній переносимій дозі, значно нижчі, ніж експериментально визначені константи інгібування аб= о IC₅₀ для незв’язаної речовини, інгібування не матиме клінічного значення. Через високі концентрації алпелісібу в просвіті кишечнику не можна повністю виклю= чити вплив на P‑gp і BCRP в кишечнику.

Окремі категорії пацієнтів<= /span>

Вплив віку, маси тіла та статі<= /span>

Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність клінічно значущого впливу віку, маси тіла або с= таті пацієнта на системну експозицію алпелісі= бу, який би потребував корекції дози препарату Пікрей.

Діти (віком до 18 років)

Фармакокінетичні параметри препарату Пікр= ей у дітей віком 0–18 років не встановлені. Дані відсутні.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Із 284 пацієнтів, які отримували препарат Пікрей в дослідженні фази III (у групі алпелісібу та фулвестранту), 117 пацієнтів мал= и вік ≥ 65 років, а 34 пацієнти були віком від 75 до 87 рокі= в. Жодних загальних відмінностей за експозицією препарату Пікрей між літніми пацієнтами і пацієнтами молодшого віку не спостерігалося.=

Раса / етнічна приналежність

Популяційний фармакокінетичний аналіз і фармакокінетичний аналіз у дослідженні фази I за участю онкологічних пацієнтів з Японії продемонструва= ли відсутність клінічно значущого впливу етнічної приналежності пацієнта на системну експозицію препарату Пікрей.

Некомпартментні фармакокінетичні параметри після однократного та багаторазового щоденного введення препарату Пікрей японським пацієнтам були дуже подібними до відповідних параметрів у європеоїдів.

Порушення функції н= ирок<= /span>

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав= 117 пацієнтів із нормальною функцією нирок (рШКФ (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації) ≥ 90 мл/хв/1,73 м²) / (К= лКр (кліренс креатиніну) ≥ 90 мл/хв), 108 пацієнтів із лег= ким порушенням функції нирок (рШКФ від 60 до < 90 мл/хв/1,73 м^{2)/(КлКр
від 60 до < 90 мл/хв) і 45 пацієнтів із помірним порушенням
функції нирок (рШКФ від 30 до < 60 мл/хв/1,73 м²), =
легке
та помірне порушення функції нирок не впливало на експозицію алпелісібу.}

Порушення функції печінки<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-farea= st-language: EN-US'>

За результатами фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів із порушенням функції печінки, помірне і тяжке порушення функції печінки мало незначний вплив на експозицію алпелісібу. Середня експозиція алпелісібу була збільшена в 1,26 раза у пацієнтів з тяжким (ВГС (відношення геометричних середніх): 1,00 для C_max; 1,26 для AUC_last/AUC_in=
f) порушенням функції печінки.

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав= 230 пацієнтів із нормальною функцією печінки, 41 пацієнта з легким порушенням функції печінки і жодного пацієнта з помірним порушенням функції печінки, додатково підтвердженими результатами спеціального дослідження порушення функції печінки, легке і помірне порушення функції печінки не впливало на експозицію алпелісібу.

Доклінічні дані з безпеки

Фармакологія безпеки та токсичність повторних доз<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>

Більшість спостережуваних ефектів алпелісібу були пов’язані з фармакологічною активністю алпелісібу як p110α‑специфічного інгібітора шляху PI3K, такою як вплив на гомеостаз глюкози, що призводить до гіперглікемії та ризику підвищення артеріального тиску. Кістковий мозок і лімфоїдна тканина, підшлункова залоза і деякі репродуктивні органи обох ста= тей були основними органами-мішенями побічних ефектів. Вплив на кістковий мозок= і лімфоїдну тканину, як правило, був оборотним після припинення лікування. Вп= лив на підшлункову залозу і репродуктивні органи не був повністю оборотним, але= мав тенденцію до реверсії. У попередніх дослідженнях на щурах були виявлені озн= аки запальних змін шкіри.

Фармакологія безпеки щодо серцево-судинної системи

Інгібування hERG-каналів in = vitro (IC₅₀ 9,4 мкМ) було продемонстровано при концентраціях, що приблизно в 13 разів перевищують експозицію у людини при застосуванні в рекомендованій дозі 300 мг/добу. Жодних відповідних електрофізіологічн= их ефектів у собак не спостерігалося.

Генотоксичність / канцерогенність<= /span>

Результати стандартних in vitro досліджень генотоксичності алпелісібу були негативними. Алпелісіб не виявляв генотоксичності в дослідж= енні токсичності при повторному введенні щурам, в якому було проведено аналіз мікроядер, при рівнях експозиції, що приблизно вдвічі перевищували розрахун= кову експозицію (AUC) у людей при рекомендованій дозі 300 мг.<= /span>

Алпелісіб не виявляв канцерогенності у 2-річному дослідженні канцерогенності, проведеному на щурах, при щоденному пероральному введенні через зонд у дозах до 4 мг/кг (приблизно в 0,2 раза перевищує клінічну експозицію у пацієнтів при найвищій рекомендованій дозі 300 мг/добу на осно= ві AUC).

Репродуктивна токсичність

Дослідження ембріофетального розвитку щурів і кролів продемонструвал= и, що пероральне введення алпелісібу під час періоду органогенезу спричиняє ембріотоксичність, фетотоксичність і тератогенність. У щурів і кролів після пренатальної експозиції алпелісібу спостерігалося збільшення частоти перед&= #8209; і постімплантаційних втрат, зниження маси тіла плода і збільшення частоти аномалій плода (розширення шлуночків головного мозку, зниження окостеніння кісток і вади розвитку скелета), починаючи з рівнів експозиції, нижчих від таких у людей при застосуванні у найвищій рекомендованій дозі 300 мг, = що вказує на потенційну клінічну значимість.

При проведенні досліджень токсичності багаторазових доз спостерігали= ся побічні ефекти в репродуктивних органах, такі як атрофія піхви або матки і варіації естрального циклу у щурів, зниження маси передміхурової залози і я= єчок у щурів і собак і атрофія передміхурової залози у собак при клінічно значущ= их дозах, заснованих на показнику AUC.

У дослідженнях фертильності, проведених на самцях і самках щурів, відзначено схожий вплив на фертильність. У самок при рівнях впливу (AUC), що приблизно в два рази перевищують рекомендовану дозу для людини 300 мг, спостерігалося збільшення кількості випадків загибелі ембріонів до і після імплантації, що призводило до зменшення кількості місць імплантації та живих ембріонів. У самців при рівнях впливу, що приблизно в два рази перевищують розрахункову експозицію (AUC) у людини при рекомендованій дозі 300 мг, фертильність і репродуктивна функція, включаючи показники кількості та рухливості сперматозоїдів, не змінювалися. Однак при рівнях впливу (AUC), рівних або нижчих за рекомендовану дозу для людини 300 мг, вага придаткових залоз (насіннєвих пухирців, простати) зменшувалася і мікроскопічно корелюва= ла з атрофією та/або зниженням секреції в простаті та насіннєвих пухирцях відповідно.

Фототоксичність

Тест на фототоксичність in vitro на клітинній лінії фіброблас= тів Balb/c 3T3 миші не продемонстрував відповідного фототоксичного потенціалу алпелісібу.

Клінічні характеристики<= /span>

Показання

Пікрей показаний в комбінації з фулвестрантом для лікування жінок у постменопаузі і чоловіків із позитивним за гормональними рецепторами (HR+), негативним за рецептором епідермального фактора росту людини 2-го типу (HER2-) місцево по= ширеним або метастатичним раком молочної залози з мутацією PIK3CA з прогресуванням захворювання після проведення ендокринної терапії як монотерапії.

Протипок= азання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарат= у.

&nb= sp;

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Препарати, які можуть підвищувати концентрацію алпелісібу в плазмі крові

Інгібітори BCRP (breast cancer resistance protein – білка резистентн= ості раку молочної залози)

Алпелісіб є субстратом BCRP in vitro. BCRP бере участь у гепатобіліарній та кишковій секреції алпелісібу, тому інгібування BCRP у печінці та кишечнику під час елімінації може призвести до збільшення систем= ної експозиції алпелісібу. Тому рекомендується дотримуватися обережності та оцінювати стан пацієнтів щодо токсичних явищ при одночасному лікуванні інгібіторами BCRP (наприклад ельтромбопагом, лапатинібом, пантопразолом).

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію алпелісібу в плазмі кро= ві

Препарати, що знижують кислотність<= /span>

При одночасному застосуванні антагоніста Н2-гістамінових рецепторів ранітидину в комбінації з однократним пероральним прийомом алпеліс= ібу в дозі 300 мг спо= стерігалося деяке зниження біодоступності і системної експозиції алпелісібу. При прийомі низькокалорійної їжі з низьким вмістом жиру AUC_inf знижувалася в середньому на 21 = %, а C_max – на 36 % при застосуванні ранітидину. При прийомі нат= ще ефект був більш виражений: спостерігалося зниження AUC_inf на 30 % і C_max на 51 % при застосуванні ранітидину порівн= яно з прийомом натще без одночасного застосування ранітидину. Популяційний фармакокінетичний аналіз не продемонстрував значного впливу одночасного застосування препаратів, що знижують кислотність, таких як інгібітори прото= нної помпи, антагоністи Н2-гістамінових рецепторів і антациди, на фармакокінетику алпелісібу. Тому алпелісіб можна застосовувати одночасно з препаратами, що знижують кислотність, за умови прийому алпелісібу відразу після їди.=

Індуктори CYP3A4

Одноразовий прийом 600 мг рифампіцину (потужного індуктора CYP3A4) протягом 7 днів з подальшим одночасним прийомом 300 мг алпелісібу на добу на 8-й день знижував С_max алпелісібу на 38 % і AUC на 57 % у здоров= их дорослих (N =3D 25). Одночасний прийом рифампіну 600 мг один раз на добу пр= отягом 15 днів з алпелісібом у дозі 300 мг один раз на добу, починаючи з 8-го по 1= 5-й день, знизив С_max алпелісібу в рівноважному стані на 59 % і AUC = на 74 %.

Одночасний прийом з потужними індукторами CYP3A4 знижує AUC алпелісі= бу, що може зменшити ефективність алпелісібу. Слід уникати одночасного застосув= ання алпелісібу з потужними індукторами CYP3A4 (наприклад з апалутамідом, карбамазепіном, ензалутамідом, мітотаном, фенітоїном, рифампіцином, звіробо= єм) і розглянути можливість вибору альтернативного супутнього лікарського засоб= у, що не має або має мінімальний потенціал індукції CYP3A4.

Лікарські засоби, концентрація в плазмі яких може змінюватися під ді= єю алпелісібу

Субстрати CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2B6 =

При одночасному застосуванні алпелісібу із субстратами CYP3A4 (наприклад з еверолімусом, мідазоламом), субстратами CYP2C8 (наприклад з репаглінідом), субстратами CYP2C9 (наприклад з варфарином), субстратами CYP2C19 (наприклад= з омепразолом) корекція дози не потрібна. Для субстратів CYP2B6 не було виявл= ено значних змін експозиції при одночасному застосуванні з алпелісібом, проте результати слід розглядати з обережністю через обмеженість даних.

У дослідженні взаємодії між лікарськими засобами одночасне застосування алпелісі= бу з еверолімусом, чутливим субстратом CYP3A4, підтвердило відсутність клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій (зниження AUC на 11,2 %) між алпелісібом та субстратами CYP3A4. При дозах а= лпелісібу в діапазоні від 250 до 300 мг не спостерігалося змін експозиції еверолімусу.

У здорових добровольців одночасне застосування субстрату CYP2C9 (S-варфарину) з алпелісібом збільшувало експозицію S-варфарину= в середньому на 34 % та 19 % для AUC_inf та C_max відпові= дно, порівняно із застосуванням лише S-варфарину, що вказує на те, що алпелісіб є слабким інгібітором CYP2C9.=

Речовини, що є субстратами транспортерів

Дослідження in vitro продемонстрували, що алпелісіб (та/або його метаболіт BZG791) має потенціал= інгібування активності транспортерів препаратів OAT3, а також кишкових BCRP і P‑g= p. Алпелісіб слід застосовувати з обережністю у комбінації з чутливими субстратами цих транспортерів, які мають вузький терапевтичний індекс, оскільки алпелісіб м= оже збільшити системну експозицію цих субстратів.

Гормональні контрацептиви

Клінічні дослідження з оцінювання можливої лікарської взаємодії між алпелісібом і гормональними контрацептивами не проводилися.

&nb= sp;

Особливо= сті застосування

Фулвестрант

Через обмежені дані щодо пацієнтів із попереднім застосуванням фулвестранту (n =3D&nb= sp;39, дослідження CBYL719X2101) ефективність для цієї популяції не вважається встановленою.

Підвищена чутливість (включаючи анафілактичну реакцію)

У пацієнтів, які отримували Пікрей, спостерігалися серйозні реакції підвищеної чутливості (включаючи анафілактичні реакції, анафілактичний шок = та ангіоневротичний набряк), які, зокрема, проявляються задишкою, відчуттям припливів, висипанням, лихоманкою або тахікардією. Лікування препаратом Пік= рей необхідно повністю припинити, препарат не слід повторно застосовувати паціє= нтам із серйозними реакціями підвищеної чутливості. Необхідно негайно розпочати відповідне лікування.

Тяжкі шкірні реакці= ї<= /span>

При застосуванні алпелісібу повідомлялося про тяжкі шкірні реакції. Синдром Стівенса – Джонсона і мультиформна еритема були описані у 1 (0,4 %) та 3 (1,1 %) пацієнтів відповідно у клінічному дослідженні фази III. Синдром медикаментозного висипання з еозинофілією і системними проявами (DRESS) спостерігався протягом післяреєстраційного періоду.

Лікування не слід розпочинати пацієнтам з тяжкими шкірними реакціями= в анамнезі.

Пацієнтам слід повідомити про ознаки і симптоми тяжких шкірних реакц= ій (наприклад, продромальні прояви лихоманки, грипоподібні симптоми, ураження слизових оболонок або прогресуючі шкірні висипання). При наявності ознак або симптомів тяжкої шкірної реакції застосування препарату Пікрей слід тимчасо= во призупинити до встановлення етіології такої реакції. Рекомендується консультація дерматолога.

При підтвердженні тяжкої шкірної реакції лікування препаратом Пікрей необхідно повністю припинити. Препарат не слід повторно застосовувати пацієнтам, у яких раніше спостерігалися тяжкі шкірні реакції. Якщо тяжка шк= ірна реакція не підтверджена, лікування препаратом Пікрей може потребувати тимчасового призупинення прийому препарату, зниження дози та/або повного припинення прийому препарату, як описано в таблиці 5.

Гіперглікемія

У пацієнтів, які отримували Пікрей, спостерігалися випадки тяжкої гіперглікемії, що у деяких випадках була пов’язана з гіперглікемічним гіперосмолярним некетотичним синдромом (hyperglycae= mic hyperosmolar nonketotic syndrome (HHNKS)) або кетоацидозом. Повідомлялося про деякі випадки кетоацид= озу з летальним наслідком у постмаркетингових дослідженнях.

У клінічному дослідженні фази III гіперглікемія спостерігалася часті= ше у пацієнтів із діабетом (0 із 12 пацієнтів (0 %) зі ступенем 1–2 і 10 із= 12 пацієнтів (83,3 %) зі ступенем 3–4), переддіабетом (43 зі 159 пацієнті= в (27,0 %) зі ступенем 1–2 і 77 зі 159 пацієнтів (48,4 %) зі ступенем 3–4), ІМТ ≥ 30 під час скринінгу (14 із 74 пацієнтів (18,9 %) зі ступ= енем 1–2 і 38 із 74 пацієнтів (51,4 %) зі ступенем 3–4) або віком ≥ 75 років (6 із 34 пацієнтів (17,6 %) зі ступенем 1–2 і 19= із 34 пацієнтів (55,9 %) зі ступенем 3–4).

Оскільки гіперглікемія може швидко розвинутися після початку лікування, рекомендується часто проводити самоконтроль протягом перших 4 тижнів, а особливо протягом перших 2 тижнів лікування за клінічними показаннями. Детальний графік моніторингу рівня глю= кози натще наводиться в таблиці 2.

У клінічному дослідженні фази III пацієнти із цукровим діабетом в анамнезі збільшили застосування антидіабетичних лікарських засобів під час лікування препаратом Пікрей.

Усім пацієнтам слід надати інструкції стосовно корекції способу житт= я, що може зменшити рівень гіперглікемії (наприклад, дієтичні обмеження та фіз= ична активність).

Таблиця 2. Графік моніторингу рівня глюкози натще

Рекомендований графік моніторингу рівня глюкози натще та рівня HbA= 1c у всіх пацієнтів, які отримують лікування препаратом Пікрей

Рекомендований гр= афік моніторингу рівня глюкози натще та рівня HbA1c у пацієнтів із цукровим діабетом, переддіабетом, ІМТ ≥ 30 або віком ≥ 75 ро= ків, які отримують лікування препаратом Пікрей

При скринінгу, перед початком лікування препаратом Пікрей

Визначити рівень глюкози плазми натще, HbA1c і досягти оптимізації рівня глюкози в крові пацієнта (див. таблицю 4).=

Після початку лікування препаратом Пікрей

Перевіряти рівень глюкози плазми натще через 1, 2, 4, 6 і 8 тижнів після початку лікування і надалі щомісяця.

Регулярно перевіряти / проводити самоконтроль рівня глюкози натще протягом перших 4 тижнів, а особливо протягом перших 2 тижнів лікування, відповідно до інструкцій медичного працівника*.<= /p>

Щоденно перевірят= и / проводити самоконтроль рівня глюкози натще протягом перших 2 тижнів після початку лікування. Потім продовжити перевіряти рівень глюкози натще так часто, як= це необхідно для корекції гіперглікемії відповідно до інструкцій медичного працівника*.

Рівень HbA1c слід перевіряти через 4 тижні після початку лікування= і надалі кожні 3 місяці.

Якщо гіперглікемія розвивається після початку лікування препаратом Пікрей

Регулярно перевіряти рівень глюкози натще відповідно до місцевих стандартів медичної допомоги, принаймні до зниження рівня глюкози натще до нормальних значень.

Під час лікування антидіабетичними препаратами продовжувати переві= ряти рівень глюкози натще щонайменше один раз на тиждень протягом 8 тижнів, по= тім один раз на 2 тижні, а також перевіряти рівень глюкози натще відповідно до вказівок медичного працівника з досвідом лікування гіперглікемії.

* Перевірка рівня глюкози завжди має проводитися на розсуд лікаря = за клінічними показаннями.

Пацієнтам слід повідомити про ознаки і симптоми гіперглікемії (наприклад, виражена спрага, частіше сечовипускання або більша кількість се= чі, ніж зазвичай, підвищений апетит із втратою маси тіла).

Зі 191 пацієнта з гіперглікемією у 86,9 % випадків (166/191) ст= ан контролювався антидіабетичними препаратами, у 75,9 % (145/191) випадків метформін застосовувався як монотерапія або в комбінації з іншими антидіабетичними препаратами (наприклад з інсуліном, інгібіторами дипептидилпептидази‑4 (DPP‑4), інгібіторами натрійзалежного переносника глюкози типу 2 (SGLT2 ) і сульфонілсечовиною).

Пероральні антидіабетичні препарати застосовували 154 пацієнти, із я= ких 17 (11,0 %) припинили лікування через гіперглікемію. 56 пацієнтів одночасно отримували інсулін; із них 13 (23,2 %) припинили лікування ч= ерез гіперглікемію.

Зі 164 пацієнтів із гіперглікемією ступеня ≥ 2 у 157 спостерігалось покращення принаймні на 1 ступінь, медіана часу до покращення від першої події дорівнювала 8 днів (95 % ДІ від 8 до 10 дн= ів).

У пацієнтів із підвищеним рівнем глюкози плазми натще, які продовжув= али лікування фулвестрантом після припинення застосування препарату Пікрей (n =3D 61), у 93,4 % випадків (n =3D 57) спостеріг= алося повернення рівня глюкози плазми натще до вихідного рівня.=

Безпека застосування препарату Пікрей пацієнтам із цукровим діабетом типу 1 або неконтрольованим цукровим діабетом типу 2 не встановлена, оскіль= ки такі пацієнти не включалися в клінічне дослідження фази III. У дослідження = були включені пацієнти з цукровим діабетом типу 2 в анамнезі. Пацієнти з цукровим діабетом в анамнезі можуть потребувати посиленого лікування діабету і повин= ні перебувати під пильним спостереженням.

Залежно від тяжкості гіперглікемії може бути потрібне тимчасове призупинення прийому препарату, зниження дози або повне припинення прийому препарату Пікрей, як описано в таблиці 2.

Пневмоніт

Під час проведення клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували Пікрей, повідомлялося про випадки пневмоніту, включаючи серйозні випадки пневмоніту / гострого інтерстиціального захворювання легень. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про появу будь-яких нових або погіршення наявних респіраторних симптомів. Пацієнтам із появою будь-яких нових чи погіршенням наявних респіраторних симптомів або з підозрою на розвиток пневмоніту застосування препарату Пікрей слід негайно призупинити і обстежити пацієнта на наявність пневмоніту. Діагноз неінфекційного пневмоніту слід розглядати у пацієнтів із неспецифічними респіраторними ознаками і симптомами, такими як гіпоксія, кашель, задишка або інтерстиціальні інфільтрати за результатами рентгенологічного дослідження, у яких інфекційні, пухлинні та інші причини = були виключені шляхом проведення відповідних діагностичних процедур. Застосування препарату Пікрей всім пацієнтам із підтвердженим пневмонітом необхідно повн= істю припинити.

Діарея або коліт

За станом пацієнтів слід спостерігати щодо появи діареї та інших симптомів коліту, таких як біл= ь у животі та слиз або кров у калі.

Під час лікування препаратом Пікрей повідомлялося про тяжку діарею та такі клінічні наслідки,= як зневоднення та гостре ураження нирок, що минали завдяки відповідним інтервенційним заходам. У 59,9 % пацієнтів (n =3D 170) спостерігалася діарея під час лікування препаратом Пікрей. Діарея ступеня 3= спостерігалася у 7,4 % (n =3D 21) пацієнтів, повідомлення про випадки діареї ступеня 4 відсутні. У пацієнтів із діареєю ступеня 2 або 3 (n =3D = ;79) медіана часу до розвитку цього стану становила 54 дні (діапазон від 1 до 17= 31 дня).

6,3 % пацієнтів потребували зниження дози препарату Пікрей, а 2,8 % пацієнтів припинили застосування цього лікарського засобу через розвиток діареї. Зі 170 пацієнт= ів із діареєю застосування антидіарейних препаратів (наприклад лопераміду) для усунення симптомів потребували 65,3 % пацієнтів (111/170).<= /span>

Залежно від тяжкості діареї або коліту може бути потрібне тимчасове призупинення прийому препара= ту, зниження дози або повне припинення прийому препарату Пікрей, як описано в таблиці 6.

Пацієнтам слід рекомендувати розпочати протидіарейне лікування, пити більше рідини та повідомити свого лікаря, якщо під час прийому препарату Пікрей виникає діар= ея або інші симптоми коліту. У разі коліту можна розглянути додаткове лікуванн= я, наприклад, стероїдами, якщо є клінічні показання.<= /p>
Остеонекроз щелепи

Необхідно дотримува= тися обережності при одночасному або послідовному застосуванні препарату Пікрей і бісфосфонатів або інгібіторів RANK-ліганду (наприклад, денозумаб). Лікування препаратом Пікрей не слід розпочинати пацієнтам із наявним остеонекрозом ще= лепи внаслідок попереднього або поточного лікування бісфосфонатами/деносумабом. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про появу будь-яких нових = або погіршення наявних симптомів у порожнині рота (таких як рухливість зубів, б= іль або набряк, виразки в роті, що не загоюються, або виділення) під час лікува= ння препаратом Пікрей.

Пацієнтам, у яких розвивається остеонекроз щелепи, слід призначити стандартне медикаментозне лікування.

Симптоматичне вісцеральне захворювання<= /span>

Ефективність і безпека застосування цього лікарського засобу пацієнт= ам із симптоматичними вісцеральними захворюваннями не вивчалися.

Натрій. Цей лікарський засіб міс= тить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на одну таблетку, вкриту плівковою оболонкою, тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності а= бо годування груддю

Пікрей показаний для лікування жінок в постменопаузі і чоловіків. Йо= го не можна застосовувати жінкам, які є або можуть бути вагітними, а також жін= кам, які годують груддю.

Жінки репродуктивно= го віку / контрацепція у чоловіків і жінок

Жінкам репродуктивного віку слід повідомити, що дослідження на твари= нах і механізм дії свідчать про те, що алпелісіб може бути шкідливим для плода. Дослідження ембріофетального розвитку щурів і кролів продемонстрували, що пероральне введення алпелісібу під час періоду органогенезу спричиняє ембріотоксичність, фетотоксичність і тератогенність.

Якщо жінки репродуктивного віку приймають Пікрей, вони повинні використовувати ефективну контрацепцію (наприклад подвійний бар’єрний метод) під час лікування і принаймні протягом 1 тижня після припинення лікування препаратом Пікрей.

Пацієнти чоловічої статі із сексуальними партнерками, які є вагітним= и, можливо вагітними або можуть завагітніти, повинні використовувати презерват= иви під час статевого акту протягом застосування препарату Пікрей і принаймні протягом 1 тижня після припинення терапії.

Слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування препарату= , що містить фулвестрант.

Вагітність.<= /u> Пікрей не показани= й і не повинен застосовуватися жінками, які є вагітними або можуть бути вагітни= ми.

Дані щодо застосування алпелісібу вагітним жінкам відсутні. У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність. Пікрей не рекомендується застосовувати під час вагітності та жінкам репродуктивного в= іку, які не використовують контрацепцію.

Стан вагітності жінок репродуктивного віку слід визначати до початку лікування препаратом Пікрей.

Годування груддю. Невідомо, чи виділяється алпелісіб у молоко людини або тварин.<= /p>
Через можливість розвитку серйозних побічних реакцій у немовляти, що перебуває на грудному вигодовуванні, жінкам рекомендується припинити годува= ння груддю під час лікування і принаймні протягом 1 тижня після введення останн= ьої дози препарату Пікрей.

Фертильність. Клінічні дані щодо впливу алпелісібу на фертильність відсутні. За результатами досліджень токсичності багаторазових доз та фертильності на тваринах алпелісіб може порушувати фертильність самців і самок із репродуктивним потенціалом.<= /o:p>

Здатність вплив= ати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами=

Пікрей м= ає незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або інши= ми механізмами. Пацієнтам слід рекомендувати дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або іншими механізмами, якщо вони відчувають втомлюваність або нечіткість зору під час лікування.

&nbs= p;

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом Пікрей має призначати лікар, який має досвід ро= боти з протипухлинними препаратами.

Пацієнти з позитивним за гормональними рецепторами (HR+), негативним= за рецептором епідермального фактора росту людини 2-го типу (HER2-) поширеним раком молочної залози мають бути підібрані на основі наявності мутації PIK3= CA в зразках пухлини або плазми крові, що визначено з використанням валідованого тесту. Якщо в зразку плазми крові мутація не виявлена, слід провести тестув= ання із використанням зразка пухлинної тканини, якщо такий зразок наявний.<= /span>

Дозування<= /span>

Рекомендована доза становить 300 мг алпелісібу (2 таблетки, вкр= иті плівковою оболонкою, по 150 мг) один раз на добу у безперервному режим= і. Максимальна рекомендована добова доза препарату Пікрей становить 300 м= г.

При пропуску чергової дози її слід прийняти відразу ж після прийому = їжі протягом 9 годин після звичайного часу прийому препарату. При пропуску дози більш ніж на 9 годин необхідно пропустити дозу в цей день. Наступ= ного дня дозу слід прийняти в звичайний час. При виникненні блювання у пацієнта після застосування дози не слід приймати додаткову дозу препарату в цей ден= ь, необхідно відновити стандартний режим дозування наступного дня в звичайний = час.<= /span>

Пікрей слід приймати в комбінації з фулвестрантом. Рекомендована доза фулвестранту становить 500 мг внутрішньом’язово в дні 1, 15 і 29, а по= тім один раз на місяць. Слід ознайомитися з повною інструкцією для медичного застосування лікарського засобу, що містить фулвестрант.<= /span>

Лікування слід продовжувати доти, доки зберігається клінічний ефект,= або до виникнення неприйнятних токсичних явищ. Для покращення переносимості мож= е бути потрібна корекція дози.

Корекція дози

У разі розвитку у пацієнта тяжких або нестерпних побічних реакцій на лікарський засіб (ПР ЛЗ) може виникнути потреба в тимчасовому призупин= енні прийому препарату, зниженні дози та/або відміні прийому препарату Пікрей. У разі необхідності корекцію дози проводять відповідно до рекомендацій, навед= ених у таблиці 3. Зниження дози повинно проводитися не більше двох разів, після = чого пацієнт має повністю припинити прийом препарату Пікрей. Зниження дози має ґрунтуватися на найгіршому ступені попередніх токсичних явищ.

Таблиця 3. Рекомендації щодо зниження дози у разі виникнення ПР ЛЗ^=
1

Доза препарату Пікрей<= /span>

Доза і режим дозування=

Кількість таблеток і доза препарату в таблетці

Початкова доза

300 мг/добу безперервно

2 таблетки по 150 мг

Перше зниження дози

250 мг/добу безперервно

1 таблетка по 200 мг і 1 таблетка по 50 мг

Друге зниження дози

200 мг/добу безперервно

1 таблетка по 200 мг

1= При панкреатиті допускається тільки одне зниження дози.

У таблицях 4–7 узагальнено рекомендації щодо тимчасового призупинення прийому препарату, зниження дози та/або відміни прийому препарату Пікрей залежно від особливостей ПР ЛЗ. План ведення кожного пацієнта має ґрунтуватись на оцінці лікарем клінічних даних, включаючи підтвердження цих даних лабораторними дослідженнями, якщо це буде вважатися необхідним, а так= ож враховувати індивідуальну оцінку співвідношення користі та ризику.

Гіперглікемія<= /span>

Слід обов’язково розглянути необхідність консультації лікаря з досві= дом лікування гіперглікемії. Така консультація рекомендована пацієнтам із переддіабетичним станом, із рівнем глюкози натще > 250 мг/дл, = чи 13,9 ммоль/л, з індексом маси тіла (ІМТ) ≥ 30 або пацієнтам віком ≥ 75 років.

Пацієнти з цукровим діабетом обов’язково потребують консультації діабетолога або лікаря з досвідом лікування гіперглікемії.

Таблиця 4. Корекція дози та ведення пацієн= тів із гіперглікемією

Рівень глюкози натще (FG)¹=

Рекомендації

Зміна та визначення дози має ґрунтуватися = тільки на рівні глюкози натще (плазма/кров).

> ВМН–160 мг/дл, або > ВМН–8,9 ммоль/л

Корекція дози препарату Пікрей не потрібна.

Слід розпочати або посилити пероральне антидіабетичне лікування2.

> 160–250 мг/дл, або > 8,9–13,9 ммоль/л<= o:p>

Корекція дози препарату Пікрей не потрібна.

Слід розпочати або посилити пероральне антидіабетичне лікування2.

Якщо рівень глюкози натще не знижується до ≤ 160 м= г/дл, або 8,9 ммоль/л, протягом 21 дня при пероральному застосуванні відповідних антидіабетичних лікарських засобів^2,3, дозу препар= ату Пікрей слід знизити на один рівень і надалі дотримуватись рекомендацій залежно від значення рівня глюкози натще.

> 250–500 мг/дл, або > 13,9–27,8 ммоль/л=

Тимчасово призупинити прийом препарату Пікрей.

Слід розпочати або посилити пероральне антидіабетичне лікування2 і розглянути необхідність додання інших антидіабетичних лікарських засобі= в, таких як інсулін³, протягом 1–2 днів до усунення гіперглікемії за клінічними показаннями.

Провести внутрішньовенну гідратацію і розглянути необхідність відповідного лікування (наприклад, з приводу порушення електролітного бал= ансу / кетоацидозу / гіперосмолярних порушень).

При зниженні рівня глюкози натще до ≤ 160 мг/дл, а= бо 8,9 ммоль/л, протягом 3–5 днів застосування відповідних антидіабетич= них лікарських засобів слід відновити терапію препаратом Пікрей в дозі, на од= ин рівень нижчій.

Якщо протягом 3–5 днів застосування відповідних антидіабетичних лікарських засобів рівень глюкози натще не знижується до ≤ 160 мг/дл, або 8,9 ммоль/л, рекомендується консультація лікаря з досвідом лікування гіперглікемії.=

Якщо рівень глюкози натще не знижується до ≤ 160 м= г/дл, або 8,9 ммоль/л, протягом 21 дня застосування відповідних антидіабетичних лікарських засобів^2,3, лікування препаратом Пі= крей необхідно відмінити.

> 500 мг/дл, або

> 27,8 ммоль/л

Тимчасово призупинити прийом препарату Пікрей.

Слід розпочати або посилити відповідне антидіабетичне лікування2,3 (провести внутрішньовенну гідратацію і розглянути необхідність відповідно= го лікування (наприклад, з приводу порушення електролітного балансу / кетоац= идозу / гіперосмолярних порушень)), провести повторне визначення протягом періо= ду до 24 годин і за наявності клінічних показань.

Якщо рівень глюкози натще знижується до ≤ 500 мг/д= л, або ≤ 27,8 ммоль/л, дотримуйтесь рекомендацій для рівня глюкози натще < 500 мг/дл.

Якщо підтверджується рівень глюкози натще > 500 мг/дл, або > 27,8 ммоль/л, після 24 годин, лікування препаратом Пік= рей необхідно повністю припинити.

¹        Рівень глюкози натще відображає градацію гіперглікемії згідно з CTCAE версії 4.03. CTCAE (Common Terminology Criteria for. Adverse Events) – загальні термінологічні критерії оцінки небажаних явищ.

²        Слід розпочати застосування відповідних антидіабетичних лікарських засобів, таких як метформін, інгібітори SGLT2 або сенсибілізатори інсуліну (такі як тіазолідиндіони або інгібітори дипептидилпептидази-4), та переглянути інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів, щоб отримати рекомендації що= до дозування та корекції дози, а також дотримуватись місцевих керівництв із лікування цукрового діабету. Метформін застосовується на підставі даних клінічного дослідження III фази згідно з такими рекомендаціями: застосува= ння метформіну слід починати з дози 500 мг 1 раз на добу; за результатами оцінки переносимості доза метформіну може бути підвищена до = 500 мг двічі на добу, потім 500 мг зі сніданком і 1000 мг із вечере= ю і потім, якщо необхідно, доза може бути ще підвищена до 1000 мг двічі = на добу.

³Відповідно до рекомендацій на підставі даних клінічного дослідження III фази протягом 1–2 днів можливе використання інсуліну до усунення гіперглікемії. Од= нак це може не бути потрібним у більшості випадків гіперглікемії, спричиненої алпелісібом, з огляду на короткий період напіввиведення алпелісібу та очікувану нормалізацію рівня глюкози після призупинення прийому препарату Пікрей.

Було встановлено, що діабетичний або переддіабетичний статус, значен= ня ІМТ ≥ 30 і вік ≥ 75 років на вихідному рівні є факторами ризику розвитку гіперглікемії у пацієнтів, які отримують алпеліс<= /span>іб. Ці фактори ризику спостерігалися у 74,9 % пацієнтів із гіперглікемією будь-якого ступеня= й у 84,7 % пацієнтів із гіперглікемією 3 або 4 ступеня.<= /span>

Висипання

На початку лікування препаратом Пікрей можна розглянути доцільність профілактичного застосування пероральних антигістамінних препаратів. Крім т= ого, застосування пероральних антигістамінних препаратів рекомендується при веде= нні пацієнтів із висипанням.

Місцеве лікування кортикостероїдами слід розпочинати при перших озна= ках висипання, а застосування системних кортикостероїдів слід розглядати при висипанні помірного або тяжкого ступеня. Залежно від тяжкості висипання мож= е бути потрібне тимчасове призупинення прийому препарату, зниження дози або повне припинення прийому препарату Пікрей, як описано в таблиці 5.

Таблиця 5. Корекція дози та ведення пацієн= тів із висипанням

Ступінь¹

Рекомендації

Усі ступені

Слід завжди розглядати необхідність консультації дерматолога.=

Ступінь 1

(активна токсична дія на шкіру з ураженн= ям < 10 % площі поверхні тіла (ППТ))

Корекція дози препарату Пікрей не потрібна.

Розпочати місцеве лікування кортикостероїдами.

Розглянути необхідність додавання перорального антигістамінного препарату для усунення симптомів.

Додати низьку дозу системного кортикостероїду, якщо суттєвий висип= не покращується протягом 28 днів відповідного лікування.

Ступінь 2

(активна токсична дія на шкіру з ураженн= ям 10–30 % ППТ)

Корекція дози препарату Пікрей не потрібна.

Розпочати або посилити лікування із застосуванням місцевих кортикостероїдів та пероральних антигістамінних препаратів.

Розглянути необхідність застосування системних кортикостероїдів у низьких дозах.=

Застосування системних кортикостероїдів можна припинити, якщо висипання покращується до ступеня ≤ 1 протягом 10 днів.

Ступінь 3 (наприклад висипання тяжкого ступеня із відсутністю відповіді на лікування)
(активна токсична дія на шкіру з ураженн= ям > 30 % ППТ)

Тимчасово призупинити прийом препарату Пікрей доти, доки прояви висипання не покращаться до ступеня ≤ 1.

Розпочати або посилити лікування із застосуванням місцевих / систе= мних кортикостероїдів та антигістамінних препаратів.<= /p>
Після покращення висипу до ступеня ≤ 1 відновити лікува= ння препаратом Пікрей в дозі, яка відповідає наступному нижчому рівню.

Ступінь 4 (наприклад тяжкий бульозний дерматит, утворення пухирів або ексфоліативне ураження шкіри)<= /span>

(будь-яка площа ураження в поєднанні з поширеною суперінфекцією, що вимагає внутрішньовенного застосування антибіотиків; небезпечні для життя наслідки)

Лікування препаратом Пікрей необхідно відмінити.=

¹        Градація згідно з CTCAE версії 5= .0

Діарея або коліт
Таблиця 6. Корекція дози та ведення пацієн= тів із діареєю або колітом<= /i>

Ступінь 1<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>

Корекція дози препарату Пікрей не потрібна. Слід розпочати відповідне медикаментозне лікування і спостереження за клінічними показаннями.

Ступінь 2²

Призупинити прийом препа= рату Пікрей.

Слід розпочати або посил= ити відповідне медикаментозне лікування і спостереження за клінічними показаннями.

Якщо діарея або коліт по= кращується до ступеня ≤ 1, слід відновити прийом препарату Пікрей в дозі того самого рівня.

При рецидивуючій діареї = або коліті ≥ 2 ступеня слід призупинити прийом препарату Пікрей до покр= ащення до ступеня ≤ 1, а потім відновити прийом препарату Пікрей на наступ= ному нижчому рівні дози.

Ступінь 3^2,3<= /span>

Призупинити прийом препа= рату Пікрей.

Слід розпочати або посил= ити відповідне медикаментозне лікування і проводити спостереження відповідно = до клінічних показань. =

Якщо діарея або коліт по= кращується до ступеня ≤ 1, слід відновити прийом препарату Пікрей в дозі, яка відповідає наступному нижчому рівню.

Ступінь 4^2,3<= o:p>

Лікування препаратом Пікрей необхідно відмінити.

¹=         Градація згідно з CTCAE версії 5.0.

²       = При ступені ≥ 2 розгляньте додаткове лікування, наприклад, стероїди.

³       = Ведення пацієнтів має додатково враховувати місцеві стандарти медичної допомоги, включаючи контроль рівня електролітів, введення лікарських засобів для усунення блювання та діареї та/або препаратів для відновлення об’єму ріди= ни та рівня електролітів за клінічними показаннями.

Інші варіанти токсичних реакцій

Таблиця 7.  =    Корекція дози і ведення пацієнтів з іншими токсичними реакціями (за винятком гіперглікемії, висипання і діареї або коліту)

Ступінь¹

Рекомендації

Ступінь 1 або 2

Корекція дози препарату Пікрей не потрібна. Слід розпочати відпові= дне медикаментозне лікування і спостереження за клінічними показаннями^2,=
3.

Ступінь 3

Тимчасово призупинити прийом препарату Пікрей доти, доки стан не покращиться до ступеня ≤ 1, потім відновити прийом препарату Пікрей в дозі, яка відповідає наступному нижчому рівню².<= /o:p>

Ступінь 4

Лікування препаратом Пікрей необхідно відмінити³.<= /o:p>

¹        Градація згідно з CTCAE версії 5= .0.

²        При панкреатиті ст= упеня 2 та 3 тимчасово призупинити прийом препарату Пікрей доти, доки стан не покращиться до ступеня ≤ 1, і відновити в дозі, яка відповідає наступному нижчому рівню. Допускається тільки одне зниження дози. При поновленні токсичних реакцій лікування препаратом Пікрей необхідно відмін= ити.

³        У разі підвищення = рівня загального білірубіну до ступеня 2 тимчасово призупинити лікування препар= атом Пікрей доти, доки стан не покращиться до ступеня ≤ 1, а потім відновити терапію в тій самій дозі, якщо стан нормалізувався протягом ≤ 14 днів, або відновити в дозі, яка відповідає наступному ниж= чому рівню, якщо стан нормалізувався протягом > 14 днів.=

Окремі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього в= іку<= /p>
Пацієнтам віком від 65 років корекція дозування не потрібна. Дані що= до застосування пацієнтам віком ≥ 75 років, а особливо віком ≥ 85 років, обмежені.

Порушення функції н= ирок<= /span>

Не потрібно коригувати дозу при застосуванні препарату пацієнтам із порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня за даними популяційн= ого аналізу фармакокінетики. З огляду на відсутність досвіду застосування препа= рату Пікрей пацієнтам із порушенням функції нирок тяжкого ступеня, необхідно дотримуватися обережності при застосуванні препарату пацієнтам цієї категор= ії.

Порушення функції печінки

На підставі досліджень порушень функції печінки за участю пацієнтів = без злоякісного захворювання з порушенням функції печінки встановлено, що паціє= нти з порушенням функції печінки легкого, помірного або тяжкого ступеня (класи = А, В і С за шкалою Чайлда – П’ю) не потребують корекції дози.<= /span>

Спосіб застосування= <= /span>

Препарат Пікрей призначений для перорального застосування. Таблетки = слід ковтати цілими. Їх не слід жувати, ділити або подрібнювати перед проковтуванням. Розламані таблетки, таблетки з тріщинами або іншими ознаками пошкодження ковтати не можна.

Таблетки слід приймати відразу після їди, приблизно в один і той сам= ий час кожного дня.

Діти=

Безпека та ефективність застосування препарату Пікрей дітям (віком 0= –18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Передозування

Симптоми

Побічні реакції, пов’язані з передозуванням, відповідали профілю безпеки препарату Пікрей і включали гіперглікемію, нудоту, астенію і висипання.

Ведення пацієнтів

Загальні симптомати= чні та підтримуючі заходи необхідно розпочати у всіх випадках передозування, ко= ли це необхідно. Відомого антидоту до препарату Пікрей не існує.= <= /span>

&nb= sp;

Побічні реакції

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-farea= st-language: EN-US'>Резюме профілю безпеки

Профіль безпеки базується на даних, отриманих у 284 пацієнтів, яким = застосовували Пікрей та фулвестранту під час подвійно сліпого плацебо‑контрольовано= го дослідження фази III.

Найчастішими ПР ЛЗ (що спостерігалися із частотою > 20 % у комбінованій популяції дослідження з наявністю та з відсутністю мутацій) були підвищення рівня глюкози плазми крові (79,2 = %), підвищення рівня креатиніну (68,0 %), діарея (59,9 %), зниження кількості лімфоцитів (55,6 %), підвищення рівня гамма‑глутамі= лтрансферази (54,2 %), висипання (52,1 %), нудота (46,8 %), анемія (45,4 %= ), підвищення рівня аланінамінотрансфер= ази (45,1 %), <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-farea= st-language: EN-US'>втомлюваність (44,0 %), підвищення рівня ліпази (43,3 %), зниження апетиту (37,0 %), стоматит (30,6 %), блювання (29,6 = ;%), зниження маси тіла (28,2 %), гіпокальціємія (27,8 %), зниження рі= вня глюкози плазми крові (27,5 %), подовження активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) (23,9 %) і алопеція (20,4 %).=

Найчастішими ПР ЛЗ ступеня 3 або 4 (що спостерігалися із частот= ою ≥ 2 %) були підвищення рівня глюкози плазми крові (39,4&nbs= p;%), висипання (19,4 %), підвищення рівня гамма‑глутамілтрансферази (= 12,3 %), зниження кількості лімфоцитів (9,9 %), діарея (7,4 %), підвищення рівня ліпази (7,0 %), гіпокаліємія (6,7 %), зниження маси тіла (6= ,0 %), втомлюваність (5,6 %), анемія (5,3 %), артеріальна гіпертензія (5= ,3 %), підвищення рівня аланінамінотрансферази (4,6 %), підвищення рівня креатиніну (3,2 %), нудота (2,8 %), остеонекроз щелепи (2,8 = %), стоматит (2,5 %), гіпокальціємія (2,1 %), гостре ураження нирок (2,1 = %) і запалення слизових оболонок (2,1 = %).<= /span>

Найчастішими ПР ЛЗ, що призводили до припинення лікування, були гіперглікемія (6,3 %), висипання (4,2 %), діарея (2,8 %) і втомлюваність (2,5 %).=

Табличний перелік побічних реакцій

ПР ЛЗ, що спостерігалися протягом клінічного дослідження фази I= II і післяреєстраційного періоду (таблиця 8), зазначені за класами систем органів MedDRA. У кожній групі за класом системи органів ПР ЛЗ наводяться за частотою, причому найчастіші реакції наводяться першими. У межах кожної частотної групи ПР ЛЗ вказані в порядку зменшення серйозності. Частота побічних реакцій наведена відповідно до такої класифікації: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); неча= сто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (частота не може бути визначена на підс= таві наявних даних).

Таблиця 8.= ПР ЛЗ, що спостерігалися протягом клінічного дослідження фази III і післяреєстраці= йного періоду

Побічні реакції лікарського засобу<= /o:p>

Будь-якого ступе= ня (%)

Ступеня 3 або 4 = (%)

Інфекції та інвазії

Інфекція сечовивідних шляхів¹<= /p>

Дуже часто

29 (10,2)

2 (0,7)*

Розлади з боку крові та лімфатичної системи

Анемія

Дуже часто

129 (45,4)

15 (5,3)*

Зменшення кількості лімфоцитів

Дуже часто

158 (55,6)

28 (9,9)

Зменшення кількості тромбоцитів

Дуже часто

42 (14,8)

3 (1,1)

Розлади з боку імунної системи

Підвищена чутливі= сть²

Часто

12 (4,2)

2 (0,7)*

Розлади метаболізму та харчування

Підвищення рівня глюкози плазми крові

Дуже часто

225 (79,2)

112 (39,4)

Зменшення рівня глюкози плазми крові

Дуже часто

78 (27,5)

1 (0,4)

Зниження апетиту

Дуже часто

105 (37,0)

3 (1,1)*

Гіпокаліємія

Дуже часто

43 (15,1)

19 (6,7)

Гіпокальціємія

Дуже часто

79 (27,8)

6 (2,1)

Зменшення рівня магнію

Дуже часто

36 (12,7)

1 (0,4)*

Зневоднення

Часто

10 (3,5)

1 (0,4)*

Кетоацидоз^3<=
/sup>

Часто

3 (1,1)

3 (1,1)

Гіперглікемічний гіперосмолярний некетотичний синдром (HHNKS)^#

Невідомо

Невідомо

Невідомо

Психічні розлади

Безсоння

Часто

22 (7,7)

Розлади з боку нервової системи

Головний біль

Дуже часто

55 (19,4)

2 (0,7)*

Дисгевзія⁴

Дуже часто

44 (15,5)

1 (0,4)*

Розлади з боку органів зору

Нечіткість зору

Часто

15 (5,3)

1 (0,4)*

Сухість ока<= /o:p>

Часто

10 (3,5)

Увеїт<= /span>

Невідомо

Невідомо

Невідомо

Розлади з боку судин

Артеріальна гіпертензія

Дуже часто

30 (10,6)

15 (5,3)

Лімфатичний набря= к

Часто

17 (6,0)

Респіраторні, торакальні та медіастиналь= ні розлади

Пневмоніт⁵

Часто

5 (1,8)

1 (0,4)= *

Розлади з боку травної системи<= /span>

Діарея

Дуже часто

170 (59,9)

21 (7,4)*

Нудота

Дуже часто

133 (46,8)

8 (2,8)*

Стоматит⁶

Дуже часто

87 (30,6)

7 (2,5)*

Блювання

Дуже часто

84 (29,6)

2 (0,7)*

Біль у животі

Дуже часто

53 (18,7)

4 (1,4)*

Диспепсія

Дуже часто

33 (11,6)

Зубний біль

Часто

13 (4,6)

1 (0,4)*

Гінгівіт

Часто

11 (3,9)

1 (0,4)*

Біль в яснах

Часто

11 (3,9)

Хейліт

Часто

8 (2,8)

Панкреатит

Нечасто

1 (0,4)

1 (0,4)

Коліт^#

Невідомо

Невідомо

Невідомо

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Висипання⁷

Дуже часто

148 (52,1)

55 (19,4)*

Алопеція

Дуже часто

58 (20,4)

Свербіння

Дуже часто

54 (19,0)

2 (0,7)*

Сухість шкіри⁸

Дуже часто

53 (18,7)

1 (0,4)*

Еритема⁹

Часто

19 (6,7)

2 (0,7)*

Дерматит¹⁰

Часто

10 (3,5)

2 (0,7)*

Синдром долонно‑підошовної еритродизестезії

Часто

5 (1,8)

Мультиформна еритема

Часто

3 (1,1)

2 (0,7)*

Синдром Стівенса — Джонсона

Нечасто

1 (0,4)

1 (0,4)*

Синдром медикаментозного висипання з еозинофілією і системними проявами (DRESS)#

Невідомо

Невідомо

Невідомо

Ангіоневротичний набряк^#

Невідомо

Невідомо

Невідомо

Розлади з боку кістково-м’язової системи= та сполучної тканини

Спазми м’язів

Часто

23 (8,1)

Міалгія

Часто

20 (7,0)

1 (0,4)*

Остеонекроз щелеп= и

Часто

16 (5,6)

8 (2,8)*

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи

Гостре ураження н= ирок

Часто

17 (6,0)

6 (2,1)=

Загальні розлади і реакції в місці застосування

Втомлюваність¹¹

Дуже часто

125 (44,0)

16 (5,6)*

Запалення слизових оболонок

Дуже часто

56 (19,7)

6 (2,1)*

Набряк периферичний

Дуже часто

48 (16,9)

Пірексія

Дуже часто

48 (16,9)

2 (0,7)

Сухість слизової оболонки¹²

Дуже часто

37 (13,0)

1 (0,4)

Набряк¹³

Часто

20 (7,0)

Відхилення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень

Зменшення маси тіла

Дуже часто

80 (28,2)

17 (6,0)*

Підвищення рівня креатиніну в крові

Дуже часто

193 (68,0)

9 (3,2)

Підвищення рівня гамма‑глутамілтранс= ферази

Дуже часто

154 (54,2)

35 (12,3)

Підвищення рівня аланінамінотрансферази

Дуже часто

128 (45,1)

13 (4,6)

Підвищення рівня ліпази<= /span>

Дуже часто

123 (43,3)

20 (7,0)

Подовження активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ)

Дуже часто

68 (23,9)

2 (0,7)*

Зниження рівня альбуміну=

Дуже часто

44 (15,5)

1 (0,4)*

Підвищення рівня глікозильованого гемоглоб= іну

Часто

9 (3,2)

*        ПР ЛЗ ступеня 4 не спостерігалися.

^#        Побічні реакції, про які повідомлялося протягом післяреєстраційного періоду. Вони отримані зі спонтанних повідомлень, для яких не завжди можна достовірно встановити частоту або причинно-наслідков= ий зв’язок з експозицією лікарського засобу.

¹       = Інфекція сечовивідних шляхів: також включає один випадок уросепсису.

²       = Підвищена чутливість: також включає алергічний дерматит.
³       = Кетоацидоз: також включає діабетичний кетоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

⁴       = Дисгевзія: також включає агевзію, гіпогевзію.

⁵       = Пневмоніт: також включає інтерстиціальне захворювання легень.

⁶       = Стоматит: також включає афтозну виразку і виразку слизової оболонки порожнини рота.=

⁷       = Висипання: також включає макулопапульозне висипання, макульозне висипання, генералізоване висипання, папульозне висипання, висипання зі свербінням.<= o:p>

⁸       = Сухість шкіри: також включає тріщини шкіри, ксероз, ксеродермію.

⁹       = Еритема: також включає генералізовану еритему.

¹⁰       = Дерматит: також включає акнеформний дерматит.

¹¹       = Втомлюваність: також включає астенію.

¹²       = Сухість слизової оболонки: також включає сухість у роті, вульвовагінальну сухість= .

13         Набряк: також включає опухання обличчя, набряк обличчя, набряк повік.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-farea= st-language: EN-US'>Опис окремих ПР ЛЗ

Гіперглікемія

Гіперглікемія була зареєстрована у 191 (67,3 %) пацієнта; ступі= нь 2 (рівень глюкози плазми натще > 160–250 мг/дл), ступінь 3 (ріве= нь глюкози плазми натще > 250–500 мг/дл) і ступінь 4 (рівень глюк= ози плазми натще > 500 мг/дл) були зареєстровані у 15,8 %, 34= ,5 % і 4,6 % пацієнтів відповідно.

З огляду на вихідні значення рівня глюкози плазми натще і HbA1c вважалося, що 56 % пацієнтів мали переддіабетичний стан (рівень глюкози плазми натще > 100–125 мг/дл (5,6–6,9 ммоль/л) та/або HbA= 1c 5,76–6,4 %), а 4,2 % пацієнтів мали діабет (рівень глюкози плазми натще ≥ 126 мг/дл (≥ 7,0 ммоль/л) та/або Hb= A1c ≥ 6,5 %). У 75,5 % пацієнтів, які на вихідному рівні м= али переддіабетичний стан, спостерігалась гіперглікемія (будь-якого ступеня) при лікуванні алпелісібом. У всіх пацієнтів з гіперглікемією ступеня ≥&nb= sp;2 (рівень глюкози плазми натще > 160 мг/дл) медіана часу до перших проявів становила 15 днів (діапазон від 5 до 1458 днів) (на підставі лаборатор= них даних). Медіана тривалості гіперглікемії ступеня ≥ 2 становила 10 днів (95 % ДІ від 8 до 13 днів). У пацієнтів із гіперглікемією ступеня ≥ 2, медіана часу до покращення (принаймні на один ступінь від перших проявів) становила 8 днів (95 % ДІ від 8 до 10 днів). У 93= ,4 % пацієнтів, які продовжували прийом фулвестранту після припинення прийому препарату Пікрей, рівень глюкози плазми натще повернувся до вихідного (нормального) рівня.

Гіперглікемію лікували за допомогою антидіабетичних препаратів.=

Висипання

Випадки висипання (включаючи макулопапульозне, макульозне, генералізоване, папульозне, зі свербінням, дерматит і акнеформний дерматит) спостерігалися у 154 (54,2 %) пацієнтів. Висипання було переважно легк= им або помірним (ступеня 1 або 2) і відповідало на лікування, а в деяких випад= ках висипання супроводжувалося свербінням і сухістю шкіри. Явища ступеня 2 та 3 спостерігалися у 13,7 % і 20,1 % пацієнтів відповідно, медіана ча= су до початку проявів становила 12 днів (діапазон від 2 до 220 днів).

У пацієнтів, які отримували лікування для профілактики висипання, включаючи антигістамінні препарати, висипання спостерігалося рідше, ніж у загальній популяції: 25,8 % проти 54,2 % для всіх ступенів, 11,2&= nbsp;% проти 20,1 % для ступеня 3 і 3,4 % проти 4,2 % для висипання= , що призводило до повного припинення прийому препарату Пікрей. Таким чином, на початку лікування препаратом Пікрей можна розпочати профілактичне застосува= ння антигістамінних препаратів.

Шлунково-кишкова токсичність (нудо= та, діарея, блювання)

Діарея, нудота і блювання спостерігалися у 59,9 %, 46,8 % = і 29,6 % пацієнтів відповідно.

Випадки діареї ступеня 2 та 3 спостерігалися у 20,4 % і 7,4&nbs= p;% пацієнтів відповідно, медіана часу до початку діареї ≥ 2 ступеня= становила 54 дні (діапазон від 1 до 1731 дня).

Тяжка діарея та такі клінічні наслідки, як зневоднення та гостре ура= ження нирок, спостерігалися під час лікування препаратом Пікрей та минали завдяки відповідним інтервенційним заходам (див. таблицю 6). Протиблювотні засоби (наприклад ондансетрон) і протидіарейні препарати (наприклад лоперамід) застосовувалися у 29/153 (19,0 %) і 111/170 (65,3 %) пацієнтів відповідно для усунення симптомів.

Остеонекроз щелепи

Остеонекроз щелепи спостерігався у 6,0 % пацієнтів (17/284) у г= рупі застосування препарату Пікрей та фулвестранту. Усі пацієнти з остеонекрозом щелепи попередньо або одночасно отримували бісфосфонати (наприклад золедронову кислоту= ) або інгібітори RANK-ліганду (наприклад денозумаб). Тому у пацієнтів, які отримують препарат Пікрей і бісфосфонати або інгібітори RANK-ліганду, не можна виключити підвищений ризик розвитку остеонекрозу щелепи.

Окремі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього в= іку<= /span>

У пацієнтів віком ≥ 65 років, які отримували алпелісіб та фулвестрант, частіше виникала гіперглікемія ступеня 3–4 (45,3 %) порів= няно з пацієнтами < 65 років (34,7 %), тоді як у пацієнтів <&nbs= p;75 років гіперглікемія ступеня 3–4 спостерігалась у 36,8 % випадків порів= няно з 55,9 % у пацієнтів ≥ 75 років.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу ма= є важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівник= ам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарсько= го засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання. Цей лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігат= и у недоступному для дітей місці. =

&nb= sp;

Упаковка

1. Табле= тки по 150 мг:

28 таблеток: по 14 таблеток у блістер-карті, п= о 2 блістер-карти у коробці.

2. Табле= тки по 150 мг:

56 таблеток: по 14 таблеток у блістер-карті, п= о 4 блістер-карти у коробці.

3. Табле= тки по 200 мг:

14 таблеток: по 14 таблеток у блістер-карті, по 1 блістер-карті у коробці.

4. Табле= тки по 200 мг:

28 таблеток: по 14 таблеток у блістер-карті, п= о 2 блістер-карти у коробці.

5. Табле= тки по 50 мг та 200 мг:

28 таблеток (14 та= блеток по 50 мг та 14 таблеток по 200 мг): по 7 таблеток дозуванням 50 мг та по 7 таблеток дозуванням 200 мг у блістер-карті, по 2 блістер-карти у коробці.

6. Табле= тки по 50 мг та 200 мг:

56 таблеток (28 таблеток по 50 мг та 28 таблет= ок по 200 мг): по 7 таблеток дозуванням 50 мг та по 7 таблеток дозуванням 200 = мг у блістер-карті, по 4 блістер-карти у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Новартіс Фармасьютикал Мануфактурі= нг ЛЛС.

Місцезнаходження вир= обника та адреса місця провадження його діяльності

Вул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словенія.

	Рекомендований графік моніторингу рівня глюкози натще та рівня HbA= 1c у всіх пацієнтів, які отримують лікування препаратом Пікрей	Рекомендований гр= афік моніторингу рівня глюкози натще та рівня HbA1c у пацієнтів із цукровим діабетом, переддіабетом, ІМТ ≥ 30 або віком ≥ 75 ро= ків, які отримують лікування препаратом Пікрей
При скринінгу, перед початком лікування препаратом Пікрей	Визначити рівень глюкози плазми натще, HbA1c і досягти оптимізації рівня глюкози в крові пацієнта (див. таблицю 4).=
Після початку лікування препаратом Пікрей	Перевіряти рівень глюкози плазми натще через 1, 2, 4, 6 і 8 тижнів після початку лікування і надалі щомісяця.
Регулярно перевіряти / проводити самоконтроль рівня глюкози натще протягом перших 4 тижнів, а особливо протягом перших 2 тижнів лікування, відповідно до інструкцій медичного працівника*.<= /p>	Щоденно перевірят= и / проводити самоконтроль рівня глюкози натще протягом перших 2 тижнів після початку лікування. Потім продовжити перевіряти рівень глюкози натще так часто, як= це необхідно для корекції гіперглікемії відповідно до інструкцій медичного працівника*.
Рівень HbA1c слід перевіряти через 4 тижні після початку лікування= і надалі кожні 3 місяці.
Якщо гіперглікемія розвивається після початку лікування препаратом Пікрей	Регулярно перевіряти рівень глюкози натще відповідно до місцевих стандартів медичної допомоги, принаймні до зниження рівня глюкози натще до нормальних значень.
Під час лікування антидіабетичними препаратами продовжувати переві= ряти рівень глюкози натще щонайменше один раз на тиждень протягом 8 тижнів, по= тім один раз на 2 тижні, а також перевіряти рівень глюкози натще відповідно до вказівок медичного працівника з досвідом лікування гіперглікемії.
* Перевірка рівня глюкози завжди має проводитися на розсуд лікаря = за клінічними показаннями.

Доза препарату Пікрей<= /span>	Доза і режим дозування=	Кількість таблеток і доза препарату в таблетці
Початкова доза	300 мг/добу безперервно	2 таблетки по 150 мг
Перше зниження дози	250 мг/добу безперервно	1 таблетка по 200 мг і 1 таблетка по 50 мг
Друге зниження дози	200 мг/добу безперервно	1 таблетка по 200 мг
1= При панкреатиті допускається тільки одне зниження дози.

Рівень глюкози натще (FG)¹=	Рекомендації
Зміна та визначення дози має ґрунтуватися = тільки на рівні глюкози натще (плазма/кров).
> ВМН–160 мг/дл, або > ВМН–8,9 ммоль/л	Корекція дози препарату Пікрей не потрібна. Слід розпочати або посилити пероральне антидіабетичне лікування2.
> 160–250 мг/дл, або > 8,9–13,9 ммоль/л<= o:p>	Корекція дози препарату Пікрей не потрібна. Слід розпочати або посилити пероральне антидіабетичне лікування2. Якщо рівень глюкози натще не знижується до ≤ 160 м= г/дл, або 8,9 ммоль/л, протягом 21 дня при пероральному застосуванні відповідних антидіабетичних лікарських засобів^2,3, дозу препар= ату Пікрей слід знизити на один рівень і надалі дотримуватись рекомендацій залежно від значення рівня глюкози натще.
> 250–500 мг/дл, або > 13,9–27,8 ммоль/л=	Тимчасово призупинити прийом препарату Пікрей. Слід розпочати або посилити пероральне антидіабетичне лікування2 і розглянути необхідність додання інших антидіабетичних лікарських засобі= в, таких як інсулін³, протягом 1–2 днів до усунення гіперглікемії за клінічними показаннями. Провести внутрішньовенну гідратацію і розглянути необхідність відповідного лікування (наприклад, з приводу порушення електролітного бал= ансу / кетоацидозу / гіперосмолярних порушень). При зниженні рівня глюкози натще до ≤ 160 мг/дл, а= бо 8,9 ммоль/л, протягом 3–5 днів застосування відповідних антидіабетич= них лікарських засобів слід відновити терапію препаратом Пікрей в дозі, на од= ин рівень нижчій. Якщо протягом 3–5 днів застосування відповідних антидіабетичних лікарських засобів рівень глюкози натще не знижується до ≤ 160 мг/дл, або 8,9 ммоль/л, рекомендується консультація лікаря з досвідом лікування гіперглікемії.= Якщо рівень глюкози натще не знижується до ≤ 160 м= г/дл, або 8,9 ммоль/л, протягом 21 дня застосування відповідних антидіабетичних лікарських засобів^2,3, лікування препаратом Пі= крей необхідно відмінити.
> 500 мг/дл, або > 27,8 ммоль/л	Тимчасово призупинити прийом препарату Пікрей. Слід розпочати або посилити відповідне антидіабетичне лікування2,3 (провести внутрішньовенну гідратацію і розглянути необхідність відповідно= го лікування (наприклад, з приводу порушення електролітного балансу / кетоац= идозу / гіперосмолярних порушень)), провести повторне визначення протягом періо= ду до 24 годин і за наявності клінічних показань. Якщо рівень глюкози натще знижується до ≤ 500 мг/д= л, або ≤ 27,8 ммоль/л, дотримуйтесь рекомендацій для рівня глюкози натще < 500 мг/дл. Якщо підтверджується рівень глюкози натще > 500 мг/дл, або > 27,8 ммоль/л, після 24 годин, лікування препаратом Пік= рей необхідно повністю припинити.
¹ Рівень глюкози натще відображає градацію гіперглікемії згідно з CTCAE версії 4.03. CTCAE (Common Terminology Criteria for. Adverse Events) – загальні термінологічні критерії оцінки небажаних явищ. ² Слід розпочати застосування відповідних антидіабетичних лікарських засобів, таких як метформін, інгібітори SGLT2 або сенсибілізатори інсуліну (такі як тіазолідиндіони або інгібітори дипептидилпептидази-4), та переглянути інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів, щоб отримати рекомендації що= до дозування та корекції дози, а також дотримуватись місцевих керівництв із лікування цукрового діабету. Метформін застосовується на підставі даних клінічного дослідження III фази згідно з такими рекомендаціями: застосува= ння метформіну слід починати з дози 500 мг 1 раз на добу; за результатами оцінки переносимості доза метформіну може бути підвищена до = 500 мг двічі на добу, потім 500 мг зі сніданком і 1000 мг із вечере= ю і потім, якщо необхідно, доза може бути ще підвищена до 1000 мг двічі = на добу. ³Відповідно до рекомендацій на підставі даних клінічного дослідження III фази протягом 1–2 днів можливе використання інсуліну до усунення гіперглікемії. Од= нак це може не бути потрібним у більшості випадків гіперглікемії, спричиненої алпелісібом, з огляду на короткий період напіввиведення алпелісібу та очікувану нормалізацію рівня глюкози після призупинення прийому препарату Пікрей.


Ступінь 1<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>	Корекція дози препарату Пікрей не потрібна. Слід розпочати відповідне медикаментозне лікування і спостереження за клінічними показаннями.
Ступінь 2²	Призупинити прийом препа= рату Пікрей. Слід розпочати або посил= ити відповідне медикаментозне лікування і спостереження за клінічними показаннями. Якщо діарея або коліт по= кращується до ступеня ≤ 1, слід відновити прийом препарату Пікрей в дозі того самого рівня. При рецидивуючій діареї = або коліті ≥ 2 ступеня слід призупинити прийом препарату Пікрей до покр= ащення до ступеня ≤ 1, а потім відновити прийом препарату Пікрей на наступ= ному нижчому рівні дози.
Ступінь 3^2,3<= /span>	Призупинити прийом препа= рату Пікрей. Слід розпочати або посил= ити відповідне медикаментозне лікування і проводити спостереження відповідно = до клінічних показань. = Якщо діарея або коліт по= кращується до ступеня ≤ 1, слід відновити прийом препарату Пікрей в дозі, яка відповідає наступному нижчому рівню.
Ступінь 4^2,3<= o:p>	Лікування препаратом Пікрей необхідно відмінити.
¹= Градація згідно з CTCAE версії 5.0. ² = При ступені ≥ 2 розгляньте додаткове лікування, наприклад, стероїди. ³ = Ведення пацієнтів має додатково враховувати місцеві стандарти медичної допомоги, включаючи контроль рівня електролітів, введення лікарських засобів для усунення блювання та діареї та/або препаратів для відновлення об’єму ріди= ни та рівня електролітів за клінічними показаннями.

Ступінь¹	Рекомендації
Ступінь 1 або 2	Корекція дози препарату Пікрей не потрібна. Слід розпочати відпові= дне медикаментозне лікування і спостереження за клінічними показаннями^2,= 3.
Ступінь 3	Тимчасово призупинити прийом препарату Пікрей доти, доки стан не покращиться до ступеня ≤ 1, потім відновити прийом препарату Пікрей в дозі, яка відповідає наступному нижчому рівню².<= /o:p>
Ступінь 4	Лікування препаратом Пікрей необхідно відмінити³.<= /o:p>
¹ Градація згідно з CTCAE версії 5= .0. ² При панкреатиті ст= упеня 2 та 3 тимчасово призупинити прийом препарату Пікрей доти, доки стан не покращиться до ступеня ≤ 1, і відновити в дозі, яка відповідає наступному нижчому рівню. Допускається тільки одне зниження дози. При поновленні токсичних реакцій лікування препаратом Пікрей необхідно відмін= ити. ³ У разі підвищення = рівня загального білірубіну до ступеня 2 тимчасово призупинити лікування препар= атом Пікрей доти, доки стан не покращиться до ступеня ≤ 1, а потім відновити терапію в тій самій дозі, якщо стан нормалізувався протягом ≤ 14 днів, або відновити в дозі, яка відповідає наступному ниж= чому рівню, якщо стан нормалізувався протягом > 14 днів.=

Побічні реакції лікарського засобу<= /o:p>	Будь-якого ступе= ня (%)	Ступеня 3 або 4 = (%)
Інфекції та інвазії
Інфекція сечовивідних шляхів¹<= /p>	Дуже часто	29 (10,2)	2 (0,7)*
Розлади з боку крові та лімфатичної системи
Анемія	Дуже часто	129 (45,4)	15 (5,3)*
Зменшення кількості лімфоцитів	Дуже часто	158 (55,6)	28 (9,9)
Зменшення кількості тромбоцитів	Дуже часто	42 (14,8)	3 (1,1)
Розлади з боку імунної системи
Підвищена чутливі= сть²	Часто	12 (4,2)	2 (0,7)*
Розлади метаболізму та харчування
Підвищення рівня глюкози плазми крові	Дуже часто	225 (79,2)	112 (39,4)
Зменшення рівня глюкози плазми крові	Дуже часто	78 (27,5)	1 (0,4)
Зниження апетиту	Дуже часто	105 (37,0)	3 (1,1)*
Гіпокаліємія	Дуже часто	43 (15,1)	19 (6,7)
Гіпокальціємія	Дуже часто	79 (27,8)	6 (2,1)
Зменшення рівня магнію	Дуже часто	36 (12,7)	1 (0,4)*
Зневоднення	Часто	10 (3,5)	1 (0,4)*
Кетоацидоз^3<= /sup>	Часто	3 (1,1)	3 (1,1)
Гіперглікемічний гіперосмолярний некетотичний синдром (HHNKS)^#	Невідомо	Невідомо	Невідомо
Психічні розлади
Безсоння	Часто	22 (7,7)
Розлади з боку нервової системи
Головний біль	Дуже часто	55 (19,4)	2 (0,7)*
Дисгевзія⁴	Дуже часто	44 (15,5)	1 (0,4)*
Розлади з боку органів зору
Нечіткість зору	Часто	15 (5,3)	1 (0,4)*
Сухість ока<= /o:p>	Часто	10 (3,5)
Увеїт<= /span>	Невідомо	Невідомо	Невідомо
Розлади з боку судин
Артеріальна гіпертензія	Дуже часто	30 (10,6)	15 (5,3)
Лімфатичний набря= к	Часто	17 (6,0)
Респіраторні, торакальні та медіастиналь= ні розлади
Пневмоніт⁵	Часто	5 (1,8)	1 (0,4)= *
Розлади з боку травної системи<= /span>
Діарея	Дуже часто	170 (59,9)	21 (7,4)*
Нудота	Дуже часто	133 (46,8)	8 (2,8)*
Стоматит⁶	Дуже часто	87 (30,6)	7 (2,5)*
Блювання	Дуже часто	84 (29,6)	2 (0,7)*
Біль у животі	Дуже часто	53 (18,7)	4 (1,4)*
Диспепсія	Дуже часто	33 (11,6)
Зубний біль	Часто	13 (4,6)	1 (0,4)*
Гінгівіт	Часто	11 (3,9)	1 (0,4)*
Біль в яснах	Часто	11 (3,9)
Хейліт	Часто	8 (2,8)
Панкреатит	Нечасто	1 (0,4)	1 (0,4)
Коліт^#	Невідомо	Невідомо	Невідомо
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини
Висипання⁷	Дуже часто	148 (52,1)	55 (19,4)*
Алопеція	Дуже часто	58 (20,4)
Свербіння	Дуже часто	54 (19,0)	2 (0,7)*
Сухість шкіри⁸	Дуже часто	53 (18,7)	1 (0,4)*
Еритема⁹	Часто	19 (6,7)	2 (0,7)*
Дерматит¹⁰	Часто	10 (3,5)	2 (0,7)*
Синдром долонно‑підошовної еритродизестезії	Часто	5 (1,8)
Мультиформна еритема	Часто	3 (1,1)	2 (0,7)*
Синдром Стівенса — Джонсона	Нечасто	1 (0,4)	1 (0,4)*
Синдром медикаментозного висипання з еозинофілією і системними проявами (DRESS)#	Невідомо	Невідомо	Невідомо
Ангіоневротичний набряк^#	Невідомо	Невідомо	Невідомо
Розлади з боку кістково-м’язової системи= та сполучної тканини
Спазми м’язів	Часто	23 (8,1)
Міалгія	Часто	20 (7,0)	1 (0,4)*
Остеонекроз щелеп= и	Часто	16 (5,6)	8 (2,8)*
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи
Гостре ураження н= ирок	Часто	17 (6,0)	6 (2,1)=
Загальні розлади і реакції в місці застосування
Втомлюваність¹¹	Дуже часто	125 (44,0)	16 (5,6)*
Запалення слизових оболонок	Дуже часто	56 (19,7)	6 (2,1)*
Набряк периферичний	Дуже часто	48 (16,9)
Пірексія	Дуже часто	48 (16,9)	2 (0,7)
Сухість слизової оболонки¹²	Дуже часто	37 (13,0)	1 (0,4)
Набряк¹³	Часто	20 (7,0)
Відхилення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень
Зменшення маси тіла	Дуже часто	80 (28,2)	17 (6,0)*
Підвищення рівня креатиніну в крові	Дуже часто	193 (68,0)	9 (3,2)
Підвищення рівня гамма‑глутамілтранс= ферази	Дуже часто	154 (54,2)	35 (12,3)
Підвищення рівня аланінамінотрансферази	Дуже часто	128 (45,1)	13 (4,6)
Підвищення рівня ліпази<= /span>	Дуже часто	123 (43,3)	20 (7,0)
Подовження активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ)	Дуже часто	68 (23,9)	2 (0,7)*
Зниження рівня альбуміну=	Дуже часто	44 (15,5)	1 (0,4)*
Підвищення рівня глікозильованого гемоглоб= іну	Часто	9 (3,2)
* ПР ЛЗ ступеня 4 не спостерігалися. ^# Побічні реакції, про які повідомлялося протягом післяреєстраційного періоду. Вони отримані зі спонтанних повідомлень, для яких не завжди можна достовірно встановити частоту або причинно-наслідков= ий зв’язок з експозицією лікарського засобу. ¹ = Інфекція сечовивідних шляхів: також включає один випадок уросепсису. ² = Підвищена чутливість: також включає алергічний дерматит. ³ = Кетоацидоз: також включає діабетичний кетоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»). ⁴ = Дисгевзія: також включає агевзію, гіпогевзію. ⁵ = Пневмоніт: також включає інтерстиціальне захворювання легень. ⁶ = Стоматит: також включає афтозну виразку і виразку слизової оболонки порожнини рота.= ⁷ = Висипання: також включає макулопапульозне висипання, макульозне висипання, генералізоване висипання, папульозне висипання, висипання зі свербінням.<= o:p> ⁸ = Сухість шкіри: також включає тріщини шкіри, ксероз, ксеродермію. ⁹ = Еритема: також включає генералізовану еритему. ¹⁰ = Дерматит: також включає акнеформний дерматит. ¹¹ = Втомлюваність: також включає астенію. ¹² = Сухість слизової оболонки: також включає сухість у роті, вульвовагінальну сухість= . 13 Набряк: також включає опухання обличчя, набряк обличчя, набряк повік.