ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарсько= го засобу

TAСИГНА

(TASIGNA^®)

Склад:<= /b>

діюча речовина: 1 капсула містить 165,45 мг нілотинібу гідрохлориду моногідрату, що відповідає 150 мг нілотинібу безводної основи; або 220,6 мг нілотинібу гідрохлориду моногідрату, що відповідає 200 мг нілотинібу безводної основи;

допоміжні речовини:= лактози моногідрат, кросповідон, полоксамер 188, кремнію діоксид колоїдний безводни= й, магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), для капсул по 150 мг – заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по= 150 мг – червоні непрозорі капсули із = чорним аксіальним написом «NVR» і «BCR», що містять порошок від білого до жовтуват= ого кольору;

капсули по 200 мг – світло-жовті непрозорі капсули із червоним аксіальним написом «NVR» і «TKI», що містять порошок від білого до жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори тирозинкінази BCR-ABL.

Код АТX L0= 1E A03.

= ;

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Нілотиніб – потужний і селективний інгібітор активності тирозинкінази Abl онкопротеїну Bcr-Abl, що діє в клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійс= ькою хромосомою лейкемічних клітинах. Препарат міцно зв’язується в ділянці зв’яз= ування АТФ, формуючи таким чином потужний інгібітор дикого типу Bcr-Abl, і зберігає активність проти 32 із 33 резистентних до іматинібу мутуючих форм Bcr-Abl. Унаслідок такої біохімічної активності нілотиніб вибірково інгібує проліфер= ацію і індукує апоптоз у клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах, отриманих у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ). На моделі ХМЛ у мишей після пероральн= ого введення тільки нілотинібу спостерігалося зменшення пухлинної маси і подовж= ення тривалості життя.

Фармакодинамічні ефекти.

Нілотиніб = впливає трохи або не впливає на більшість інших досліджених протеїнкіназ, включаючи серинпротеїнкіназу (Src), за винятком тромбоцитарного чинника росту (PDGF), рецептора тирозинкіназної активності (Kit CSF-1R, DDR) і ефринрецепторних кіназ, які препарат інгібує при концентраціях, що досягаються після перорального застосування в терапевтичних дозах, рекомендованих для лікуван= ня ХМЛ (див. таблицю нижче).

= ;

Кіназний профіль нілотинібу (фосфорилювання IC₅₀ нМ)

Bcr-Abl<= o:p>

PDGFR

KIT=

20<= /o:p>

69<= /o:p>

210=

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після перорального застосування нілотинібу пікова концентрація досягається протягом 3 годин; абсорбція становить приблизно 30 %. При застосуванні разом з їжею С_ma=
x і площа під кривою залежності концентрації нілотинібу в сироватці від часу (AUC) порівняно з такими при застосуванні натще збільшується на 112 % = та 82 % відповідно. При застосуванні нілотинібу через 30 хвилин або 2 год= ини після їди біодоступність нілотинібу збільшується на 29 % та 15 % відповідно. Абсорбція нілотинібу (відносна біодоступність) може знижуватися приблизно на 48 % і на 22 % у пацієнтів, які перенесли, відповідн= о, тотальну гастректомію або часткову резекцію шлунка.

Розподіл.

Співвідношення нілотинібу в крові/плазмі становить 0,71. Зв’язування з білками плазми крові, виходячи з даних, отриманих в експериментах in vitro, становить приблизно 98 %= .

Біотрансформація.

Основними шляхами метаболізму є окислення та гідроксилювання. Основний циркулюючий в сироватці крові компонент представлений нілотинібом. Жоден з метаболітів не відіграє істотної ролі у фармакологічній активності нілотині= бу. Нілотиніб головним чином метаболізується CYP3A4, можливо частково – CYP2C8.=

Виведення.

Після разового застосування здоровим добровольцям нілотинібу, міченого радіоактивним ізотопом, більше 90 % дози виводилось протягом 7 днів, перева= жно з калом (94 % дози). Вихідний препарат становив 69 % дози.

Уявний період напіввиведення, що розраховувався для фармакокінетики багатократної дози при щоденному застосуванні, становив близько 17 год. Вираженість варіабельності фармакокінетики нілотинібу у різних пацієнтів коливається від помірної до високої.

Лінійність/нелінійність.=

Експозиція= нілотинібу в рівноважному стані дозозалежна з менше ніж дозопропорційним підвищенням системної експозиції при дозуванні, що перевищує 400 мг один раз на до= бу. Добова сироваткова експозиція нілотинібу при застосуванні в дозі 400 мг двічі добу в рівноважному стані була на 35 % вища, ніж за умови застосування 800 мг один раз на добу. Системна експозиція (AUC) нілотинібу в рівноважному стані при дозуванні 400 мг двічі на добу була приблизно на 13,4 % вище, ніж при застосуванні 300 мг двічі на добу. Середня залишкова і максимальна концентрації нілотинібу впродовж 12 місяців були приблизно на 15,7 % і на 14= ,8 % вищими після застосування 400 мг двічі на добу порівняно з такими при застосуванні 300 мг двічі на добу. Значущого збільшення експозиції нілотинібу при підвищенні дози з 400 мг двічі на добу до 600 мг д= вічі на добу не відмічалось.

Рівноважни= й стан досягався переважно на 8-й день. Підвищення плазмової експозиції нілотинібу= між першою дозою та рівноважним станом було приблизно 2-кратним при застосуванн= і 1 раз на добу та 3,8-кратним при застосуванні препарату 2 рази на добу.<= /o:p>

Дослідження біодоступності/біоеквівалентності

Доведено, = що однократна доза 400 мг нілотинібу, 2 капсули по 200 мг, за умови, що вміст кожної капсули був висипаний в одну чайну ложку яблучного пюре, була біоеквівалентною однократній дозі двох закритих капсул по 200 мг.

Клінічні характеристики.

Показання.<= /i>

Лікування уперше діагностованої хронічної фази хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ), у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою.

Лікування хронічної та прискореної фази (ФА) хронічної мієлоїдної лейке= мії (Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою, у разі резистентності або непереносимості попередньої терапії, включаючи терапію іматинібом.

= ;

Протипоказання.

Підвищена чутливість до нілотинібу та інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Тасигну можна застосовувати за клінічними показниками у комбінації з гематопоетичними факторами росту, такими як еритропоетин або колоній-стимулюючий фактор гранулоцитів (G-CFS). При клінічній необхідності його можна застосовувати з гідроксисечовиною або анагрелідом.

Нілотиніб = переважно метаболізується в печінці, та очікується, що = CYP3A4 виступає основним фактором окисного метаболізму. Нілотині= б є субстратом для ефлюксного насоса багатьох препаратів, Р-глікопротеїну (Pgp). Отже, на абсорбцію і подальше виведення системно абсорбованого нілотинібу можуть впливати препарати, що інгібують CYР3A4 і/або Pgp.

Препарати, що можуть підвищувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові.=

Одночасне застосування нілотинібу з іматинібом (субстрат і модератор Pgp і CYP3A4 спричинювало слабку інгібуючу дію на CYP3A4 і/або Pgp. При одночасному застосуванні обох препаратів, AUC іматинібу збільшувалось на 18-39 %, а AUC нілотинібу – на 18-40 %.

Біодоступн= ість нілотинібу у здорових добровольців підвищувалася в 3 рази при одночасному застосуванні із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом. Таким чином, слід уникати супутнього лікування із застосуванням сильних інгібіторів CYP3A4 (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин, але не обмежуючись тільки ними). Слід розглянути можливість застосування альтернативного супутнього лікування з мінімальною інгібуючою = дією на CYP3A4 або з відсутністю такої дії.

Препарати, що можуть знижувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові.

Ріфампіцин, потужний індуктор CYP3A4, підвищує на 64 % С_макс= та скорочує на 80 % AUC нілотинібу. Ріфампіцин та нілотиніб не повинні застосовувати одночасно.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (наприклад фенітоїну, рифампіцину, карбамазепіну, фенобарбіталу і звіробою) може зменшити експозицію нілотиніб= у. У разі коли пацієнтам показані індуктори CYP3A4, слід розглянути можливість з= астосування альтернативних засобів з менш вираженою здатністю індукувати ферменти.

Нілотинібу властива рН-залежна розчинність з нижчою розчинністю при вищому рН. У здоро= вих добровольців при застосуванні 40 мг езомепразолу на добу протягом 5 днів шлунковий рН був значно підвищеним, але абсорбція нілотинібу лише помірно знизилася (зниження на 27 % С_maxі на 34 % AUC_{0-∞).
У разі потреби Тасигну можна застосовувати одночасно з езомепразолом або ін=
шими
інгібіторами протонної помпи.}

У ході проведення досліджень у здорових добровольців не спостерігали значних змін у фармакокінетиці нілотинібу, якщо дозу 400 мг нілотинібу одноразово приймали через 10 годин після фамотидину або за 2 години до нього. Таким чином, коли є необхідним одночасне застосовування Н2 блокатора, останній можна приймати приблизно = за 10 годин до застосування нілотинібу або через 2 години після цього.=

У ході под= ібних досліджень при застосуванні антацидних засобів (алюмінію гідроксид/ магнію<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> гідроксид/ симетикон) за 2 години до або після застосування дози 400 мг одноразово не спостерігалося значних змін у фармакокінетиці нілотинібу. Таким чином, коли= є необхідним одночасне застосовування антацидів, останні можна приймати приблизно за 2 години до застосування нілотинібу або через 2 години після цього.

Препарати, на системну концентрацію яких може впливати нілотиніб.

Нілотиніб визначений як конкурентний інгібітор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 і UGT1A= 1 in vitro, з найбільш низьким значе= нням Ki для CYP2C9 (Ki =3D 0,13 мікром).

У ході дослідження взаємодії лікарських засобів з одноразовим введенням за участю здорових добровольців застосування 25 мг варфарину, чутливого субстрату CYP= 2C9, та 800 мг нілотинібу не призвело до будь-яких змін фармакокінетики або фармакодинаміки варфарину при вимірюванні протромбінового часу (PT) та міжнародного нормалізованого відношення (INR). Дані у рівноважному стані відсутні. Дані цього дослідження свідчать про те, що клінічно значима лікар= ська взаємодія між нілотинібом та варфарином є менш імовірною при дозах варфарин= у до 25 мг. У зв’язку з відсутністю даних у рівноважному стані рекомендовано проводити контроль фармакодинамічних показників варфарину (INR або PT) після початку лікування нілотинібом (принаймні протягом перших 2 тижнів).

У пацієнті= в з ХМЛ нілотиніб, що застосовувався у дозі 400 мг двічі на день протягом 12 дн= ів, підвищував експозицію мідазоламу (субстрату CYP3A4), що застосовувався перорально, в 2,6 рази та 2 рази відповідно. Нілотиніб є помірним інгібітором CYP3A4. Як результат, експозиція інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад певні інгібітори ГМГ-СоА редуктази), може бути підвищена при сумісному застосуванні з нілотинібом. При сумісному застосуванні з нілотинібом препаратів, що є субстратами CYP3A4 і які мають низький терапевтичний індекс (наприклад, алфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, сиролімус, такролімус), може буди необхідним належний моніторин= г та коригування дози.

Комбінація нілотинібу із статинами, які в основному елімінуються завдяки CYP3A4, може збільшити потенціал статин-індукованої міопатії, включаючи рабдоміоліз.

Антиаритмічні препарати і інші лікарські засоби, що можуть пролонгувати інтервал QT<= /o:p>

Слід уника= ти одночасного застосування антиаритмічних препаратів (включаючи аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин і соталол), а також інших лікарських засо= бів, здатних спричиняти подовження інтервалу QT (включаючи хлорохін, халофантрин, кларитриміцин, галоперидол, метадон та моксифлоксацин) (див. р. «Особливості застосування»).

Взаємодії з їжею

У разі зас= тосування разом з їжею абсорбція та біодоступність нілот= инібу= підвищуються, що призводить до вищої концентрації у сироватці крові.

У будь-яки= й час слід уникати вживання грейпфрутового соку і інших продуктів з відомою здатн= істю інгібувати CYP3A4.

&n= bsp;

Особливості застосування.

Мієлосупресія.

Лікування = із застосуванням нілотинібу часто супроводжується тромбоцитопенією, нейтропені= єю і анемією (3 та 4 ступінь згідно з загальними критеріями токсичності Національного інституту раку [NCI CTC]). Частота таких випадків вища у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносимості іматинібу, зокрема у пацієнтів з ХМЛ-ФА. Розгорнутий аналіз крові слід проводити кожні= два тижні протягом перших 2 місяців і потім щомісячно або за клінічними показаннями. В більшості випадків мієлосупресія є оборотною і регулюється тимчасовим припиненням застосування нілотинібу або зниженням дози (див. р. «Спосіб застосування та дози»).

Подовження інтервалу QT.

Отримані д= ані свідчать про те, що нілотиніб може подовжувати фазу реполяризації шлуночків серця (інтервал QT на ЕКГ) залежно від концентрації.

У ході дослідження фази ІІІ за участю пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ в хронічній фазі зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги, що спостерігалося в групі нілотинібу (300 мг двічі на добу), становила 6 мсек. У   жодного з   пацієнтів   не   зафіксовано абсолютного значення QTsF, що перевищує 480 мсек. Явища двонаправленої шлуночкової тахікардії не спостерігалось.

У ході дослідження фази ІІ у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносимості іматинібу в хронічній фазі і фазі акселерації при застосува= нні нілотинібу у дозі 400 мг 2 рази на добу зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF в рівноважному стані становила відповідно 5 і 8 мсек. Значен= ня QTcF, що перевищує 500 мсек, зафіксоване у 4 пацієнтів (< 1% пацієнтів). В клінічних дослідженнях епізоди двобічної шлуночкової тахікард= ії не спостерігалися.

У ході дослідження за участю здорових добровольців при експозиції, порівнянній з експозицією у хворих,   середнє за = часом значення зміни QTcF, за винятком плацебо, становило 7 мсек. (ДІ ±= 4 мсек). У жодного учасника довжина QTcF не перевищувала 450 мсек. Крім того, п= ід час проведення дослідження не зафіксовано випадків клінічно значущої аритмі= ї. Зокрема, не спостерігалося епізодів двонаправленої шлуночкової тахікардії (тимчасової або стійкої).

Можливе зн= ачне подовження інтервалу QT у випадках, коли нілотиніб= застосовують неправильно – разом з їжею та/або сильними інгібіторами CYP3A4 та/або лікар= ськими препаратами з відомою здатністю пролонгувати QT (див. р. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Наявність гіпокаліємії і гіпомагніємії може додатково підсилювати цей ефект. Подовження інтервалу QT може призводити до летального наслідку.

Тасигну сл= ід застосовувати з обережністю пацієнтам із пролонгованим QT або з високим риз= иком виникнення подовження QT, а саме:

- пацієнта= м з вродженим синдромом пролонгації QT;

- пацієнта= м з неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи недавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію;

- тим, хто приймає антиаритмічні лікарські засоби або інші речовини, що призводять до подовження QT.

Рекомендов= ано проводити ретельний контроль за впливом на інтервал QTc, а також доцільно зробити базову ЕКГ до початку лікування препаратом Тасигна і в подальшому за клінічними показаннями. Гіпокаліємія або гіпомагніємія потребують корекції = до призначення нілотинібу і періодичного контролю протягом лікування.

Раптова смерть.

У ході клі= нічних досліджень отримано повідомлення про нечасті випадки (від 0,1 до 1%) раптов= ої смерті пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі або фазі акселерації за наявності резистентності або непереносимості іматинібу, які застосовували Тасигну і м= али в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань. Часто відмічались супутні захворювання, в тому числі злоякісні новоутворення, що вимагають одночасного медикаментозного лікування. Порушен= ня реполяризації шлуночків також могли бути сприяючими чинниками. Не було повідомлень про випадки раптової смерті в ході дослідження фази ІІІ при впе= рше діагностованій ХМЛ в хронічній фаз= і.

Затримка рідини та набряки.

Тяжкі форм= и затримки рідини, такі як плевральний випіт, набряк легенів та перикардіальний випіт спостерігались нечасто (від 0,1 до 1%) у дослідженні III фази пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ. Подібні явища спостерігались у постмаркетинговий період. Слід ретельно досліджувати непередбачене швидке збільшення ваги тіла. При появі ознак значної затримки рідини під час лікування нілотинібом необхідно оцінити причину цьо= го явища та призначити пацієнту відповідну терапію (див. р. «Спосіб застосуван= ня та дози» рекомендації з усунення негематологічної токсичності).<= /span>

Серцево-судинні явища.

Серцево-су= динні явища було зареєстровано в рандомізованому дослідженні нілотинібу фази III у пацієнтів з вперше діагностованою ХМЛ та спостерігались в пост-маркетингових звітах. При середній тривалості терапії 60,5 місяця в клінічних дослідженнях випадки серцево-судинних явищ 3/4 ступеня включали оклюзійні захворювання периферичних артерій (1,4% и 1,1% при застосуванні 300 мг та 400 мг два раз= и на день відповідно), ішемічну хворобу серця (2,2 % и 6,1% при застосуванні 300= мг та 400 мг два рази на день відповідно) та ішемічні судинні явища (1,1% та 2= ,2% при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на день, відповідно). Якщо виник= ають гострі ознаки або симптоми серцево-судинних явищ, пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря. Стан серцево-судинної системи пацієнтів має бути оцін= ено, і фактори ризику з боку серцево-судинної системи слід спостерігати та контролювати під час терапії нілотинібом у відповідності із стандартами лікування. Відповідну терапію слід призначати для усунення серцево-судинних факторів ризику (див. р. «Спосіб застосування та дози» рекомендації з усунення негематологічної токсичності).=

Реактивація гепатиту B.

= Реактивація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, відбувалася після того, як ці пацієнти отримували інгібітори BCR-ABL-тирокінази. У деяк= их випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що призводило до трансплантації печінки або леталь= них наслідків. Перед початком лікування нілотинібом пацієнтів необхідно обстежи= ти на наявність HBV-інфекції.

Перед поча= тком лікування пацієнтів з позитивною серологічною реакцією на гепатит B (включа= ючи пацієнтів з хворобою в активній фазі) та пацієнтів, у яких визначена наявні= сть НВV-інфекції, слід направити на консультацію до інфекціоністів та гепатолог= ів, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв вірусу гепатиту B, які потреб= ують лікування за допомогою нілотинібу, слід ретельно перевіряти на предмет наявності симптомів активної інфекції гепатиту B під час лікування та протя= гом декількох місяців після закінчення терапії (див. р. «Побічні реакції»).

Спеціальний моніторинг пацієнтів з хронічною P= h+ ХМЛ, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді.

Критерії для припинення лікування.<= /span>

Можна зважити можливість припинення лікування для пацієнтів, які демонструють експресію типових транскриптів BCR-ABL, e13a2/b2a2 або e14a2/b3a2. У пацієнтів мають бути ная= вні типові транскрипти BCR-ABL, які дають змогу провести кількісне визначення BCR-ABL, оцінку глибини молекулярної відповіді та аналіз можливої втрати молекулярної ремісії після припинення застосування нілотинібу.

Моніторинг пацієнтів, які припинили лікування.

Частий моніторинг = рівнів транскриптів BCR-ABL у пацієнтів, які є підходящими кандидатами для припине= ння лікування, має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного те= сту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді, з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Необхідно оці= нювати рівні транскриптів BCR-ABL до та після припинення лікування (див. р. «= Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Втрата великої молекулярної відповіді (MMR=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) у хворих н= а ХМЛ, які отримували нілотиніб як терапію першої або другої лінії, = або підтверджена втрата MR4 (за результатами двох послідовних сеансів вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні, які вказують на втрату MR4 (MR4=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,01 = ;% IS) у хворих на ХМЛ, які отримували нілотиніб як терапію другої лінії, є підставою для відновлення лікування протягом 4 тижнів після того, як стало відомо про втрату ремісії. Під час фази без лікування можлив= ий молекулярний рецидив, отже, довгострокові результати поки що відсутні. Тому дуже важливо проводити частий моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний клінічний аналіз крові з підрахунком формених елементів з метою виявлення можливої втрати ремісії (див. р. «Спосіб застосування та дози»). Для пацієнтів, які не можуть досягти MMR після трьох місяців повторного лікуван= ня, слід провести тестування на мутацію домену кінази BCR-ABL.=

Лабораторні тести та моніторинг.=

Ліпідний профіль крові.<= /p>
У дослідженні Фази ІІІ у пацієнтів із вперше діагностованою = ХМЛ у 1,1 % пацієнтів, що отримували 400 мг нілотинібу двічі на день, встановлено підвищення рівня холестерину 3-4 ступ= еня; однак у групі пацієнтів, що отримували 300 мг нілотинібу двічі на день, підвищення рівня холестерину 3-4 ступеню не відзначено. Рекомендується визначати профіль ліпідів до початку терапії нілотинібом, та проводити моніторинг через 3 та 6 місяців після початку лікування та= , що найменше, щорічно при тривалому лікуванні. При виникненні необхідності лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (ліпідознижувальними засобами), перед почат= ком лікування слід ознайомитись із особливостями взаємодії даних засобів, оскіл= ьки певні інгібітори ГМГ-КоА-редуктази метаболізую= ться тим же шляхом, що і CYP3A4.

Глюкоза крові.

У дослідженні фази ІІІ у пацієнтів із вперше діагностованою = ХМЛ у 6,9 % пацієнтів, що отримували 400 мг нілотинібу двічі на день, та у групі пацієнтів (7,2 %), що отримували 300 мг нілотинібу двічі на день, встановлено підвищення рівня глюкози 3 – 4 ступеня. Рекомендується проводити оцінку рівня глюкози до початку терапії нілотинібо= м, протягом лікування та за відповідними клінічними показаннями. При виникненні необхідності лікування слід застосовувати стандартні схеми лікування.<= /o:p>

Взаємодія з лікарськими засобами.

Слід уника= ти призначення нілотинібу разом із сильними інгібіторами CYP3A4 і препаратами,= що можуть подовжувати інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонав= ір, але не обмежуючись ними). Якщо потрібне лікування із застосуванням одного з= цих засобів, рекомендується по можливості перервати терапію нілотинібом (див. р. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо тимчасове переривання застосування нілотинібу неможливе, показане ретельне спостереження за станом пацієнта для виявлення подовження інтервалу QT (див= . р. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінети= ка»).

Одночасне застосування нілотинібу з препаратами, що є потужними індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом та звіробоєм), ймовірно, призводитиме до клінічно значущого зниження експозиції нілотинібу. Таким чином, для одночасного застосування пацієнтам, які застосовують Тасигну, слід обирати альтернативні терапевтичні засоби з менш= вираженою здатністю індукувати CYP3A4 (див. р. «Взаємодія з іншими лікарськими засоба= ми та інші види взаємодій».

Вплив їжі.

Їжа підвищ= ує біодоступність нілотинібу. Препарат Тасигна не можна приймати разом з їжею.=

Препарат с= лід застосовувати через 2 години після їди. Їжу не слід приймати принаймні прот= ягом однієї години після прийому дози. Вживання грейпфрутового соку і інших харч= ових продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4 слід уникати у будь-який ча= с.

Пацієнти, = які не можуть проковтнути капсулу, можуть висипати вміст капсули в одну чайну ложку яблучного пюре і відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ло= жки яблучного пюре або інший продукт.

Порушення функції печінки.=

Вплив пору= шення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Застосування разов= ої дози нілотинібу 200 мг призводило до збільшення AUC відповідно на 35 %, 35 = % і 19 % у пацієнтів з легкою, помірною і тяжкою печінковою недостатністю порів= няно з контрольною групою пацієнтів з нормальною функцією печінки. Прогнозована в рівноважному стані С_max нілотинібу показала підвищення на 29 %, = 18 % і 22 % відповідно. З клінічних досліджень виключали пацієнтів з рівнем аланінамінотрансферази і/або аспартатамінотрансферази, що більше ніж у 2,5 рази (або більше ніж у =

5 разів, за наявності захворювання) перевищують верхню межу норми і/або рівнем загально= го білірубіну, що більше ніж в 1,5 раза перевищує верхню межу норми. Метаболізм нілотинібу відбувається переважно в печінці, внаслідок цього пацієнти з порушенням функції печінки можуть мати підвищену експозицію нілотинібу. Отж= е, рекомендується з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з печінковою недостатністю (див. р. «Спосіб застос= ування та дози»).

Сироваткова ліпаза.

Спостеріга= лося підвищення рівня сироваткової ліпази. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з панкреатитом в анамнезі. У випадках, коли підвищення рівня ліпази супроводжується абдомінальними симптомами, слід припинити застосування препарату і провести відповідні діагностичні заходи = для виключення панкреатиту.

Тотальна гастректомія.=

Біодоступн= ість нілотинібу може бути зниженою у пацієнтів, які перенесли тотальну гастректо= мію. Слід розглянути питання про частіші спостереження стану таких пацієнтів.

Синдром лізису пухлини.

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини (TLS) рекомендується проведення корекції клінічно значущого зневоднення і лікування високого рівня сечової кислоти до початку лікування= нілотинібом (див. р. «Побічні реакції»).

Лактоза.

Оскільки к= апсули містять лактозу, Тасигна не рекомендується пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, тяжкий дефіцит лак= тази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

= ;

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. = Немає відповідних даних щодо застосування Тасигни вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Не слід застосовува= ти препарат Тасигна під час вагітності, за винятком випадків нагальної необхідності. Як= що препарат застосовують під час вагітності, пацієнтку потрібно проінформувати= про можливий ризик для плода.

Якщо жінка= , яка отримує нілотиніб, планує вагітність, можливість припинення лікування може розглядатися на підставі критеріїв прийнятності для припинення лікування, описаних в розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування». Дані щодо вагітності у пацієнток, які намагаються досягти ремісії без лікування (TFR), обмежені. Якщо вагітність запланована на етапі TFR, пацієнтка має бути поінформована про можливу потребу відновлення лікув= ання нілотинібом= під час вагітності.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні протизаплідні засо= би під час застосування нілотинібу та протягом двох тижнів після закінчення терапії= .

Годування груддю. = Невідомо, чи виділяється нілотиніб у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показують, що препарат екскретується в молоко. Оскільки ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений, жінкам не = слід годувати груддю під час лікування препаратом Тасигна і протягом 2 тижнів після останньої дози.<= /span>=

Фертильність. У дослідже= ннях на тваринах не було виявлено впливу на фертильність самців та самок щурів.<= o:p>

<= /b>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Т= асигна не чинить жодного або чинить незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Однак пацієнтам, які відчувають запаморочення, стомлюваність, погіршення зору або інші побічні реакції, що потенційно впливають на здатність безпечно керувати автотранспортом або інш= ими механізмами, рекомендується утриматися від цих видів діяльності на час, поки такі явища тривають (див. р. «Побічні реакції»).

= ;

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен призначати лікар, який має досвід діагностики та лікування пацієнтів з ХМЛ.

Дозування.

= Терапію необхідно продовжувати, доки пацієнт буде отримувати користь або до розвитку неприйнятної токсичності.

= Якщо пацієнт пропустив прийом дози, не слід приймати додаткову дозу, а прийняти наступну дозу відповідно до призначення.

Дозування для дорослих пацієнтів з Х= МЛ з позитивною філадельфійською хромосомою.

Рекомендована доза становить:

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =    300 мг двічі= на добу для пацієнтів з вперше діагностованим ХМЛ в хронічній фазі.

-&nb= sp;        400 мг двічі на добу для пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та прискореній фазі з резистентні= стю або непереносимістю попередніх терапій.

Пацієнти з хронічною фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які отримували нілотиніб як терапію першої лінії та досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR4.5).

Слід зважи= ти можливість припинення лікування у пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування нілотинібом в д= озі 300 мг двічі на добу протягом щонайменше 3 років, у разі глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше одного року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування нілотинібу має бути ініційова= не лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (див. р. «Особлив= ості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти, = які припинили лікування нілотинібом, мають проходити диференційний моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз крові щомісяця протягом пер= шого року, кожні 6 тижнів протягом другого року, надалі – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше M= R4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти, які під час фази без лікування втратили MR4 (MR4=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), але= не втратили MMR (MMR=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL кожні 2 тижні до повернення рівнів BCR-ABL до діапазону від MR4 до MR4.5. Пацієнти, у яких рівні BCR-ABL варіюються між MMR та MR4 протягом щонайменше 4 послідовних сеансів обстеже= ння, можуть повернутися до початкового графіку моніторингу.

Пацієнти, які втратили MMR, повинні повторно розпочати лікування протягом 4 тижнів після того, як стало відомо про втрату ремісії. Застосування нілотинібу слід відновити в дозі 300 мг двічі на добу або у зменшеній дозі 400 мг раз на добу, якщо до припинення терапії пацієнт отримував засіб у зменшеній дозі. Пацієнти, які повторно розпочали лікування нілотинібом, мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL щомісяця до повернення MMR, надалі – кожні 12 тижнів (= див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з хронічною фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR 4.5) на фоні терапії нілотиніб= ом після попередньої терапії іматинібом.

Слід зважити можливість припинення лікування у пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+),= які отримували лікування нілотинібом в дозі 300 мг протягом щонайменше 3 років, у разі глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше од= ного року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування нілотин= ібу має бути ініційоване лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (= див. р. «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти, які припинили лікування нілотинібом, мають проходити диференційний монітори= нг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз крові щомісяця протягом пер= шого року, кожні 6 тижнів протягом другого року, надалі – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL має здійснюватися із використанням к= ількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL= /ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти з підтвердженою втратою MR4 (MR4=3D BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) під час фази без лікування (два послідовних вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні показали втрату MR4) або втратою основної молекулярної відповіді (MMR=3DBCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) мають відновити лікування протягом= 4 тижнів з моменту повідомлення про втрату ремісії. Слід відновити лікування = = нілотинібом в дозі 300 мг або 400 мг двічі на добу. Пацієнти, які відновили лікування нілотинібом, мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-A= BL щомісяця до повернення основної молекулярної відповіді або<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>= рівня MR4, надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»)= .

= ;

Корекція або модифікація дози

Може виникнути необхідність тимчасового припинення застосування нілотин= ібу та/або зменшення дози препарату при проявах гематологічної токсичності (нейтропені= я та тромбоцитопенія), яка не пов’язана з самою лейкемією.

Корекція дози при нейтропенії і тромбоцитопенії.

Уперше діагностована Х= МЛ у хронічній фазі при дозі 300 мг двічі на добу.

ХМЛ у хронічній фазі з наявністю резистентності або непереносимості при дозі 400 мг двічі на добу.

АКН¹ <1*= 10⁹/л

і/або кількість тромбоцитів <50*10⁹/л

Припинити застосування нілотинібу і контролювати формулу крові.

Відновити застосування препарату = протягом 2 тижнів у попередній дозі за умови, що АКН >1*10⁹/л і/або тромбоцити >50*10⁹/л.

Якщо кількість клітин крові залишається низько= ю, може бути потрібним зниження дози до 400 мг 1 раз на добу.

ХМЛ у прискореній фазі з наявністю резистентно= сті або непереносимості іматинібу при дозі 400 мг двічі на добу.

АКН¹ <0,= 5*10⁹/л

і/або кількість тромбо= цитів <10*10⁹/л

Припинити застосування нілотинібу та контролювати формулу крові.

Відновити застосування препарату = протягом 2 тижнів у попередній дозі за умови, що АКН >1*10⁹/л і/або кількість тромбоцитів >20*10⁹/л.

Якщо кількість клітин крові залишається низько= ю, може бути потрібним зниження дози до 400 мг один раз на добу.

^{1=
АКН –
абсолютна кількість нейтрофілів.}

= ;

Якщо виникає клінічно значуща помірна або тяжка негематологічна токсичність, лікування препаратом слід припинити. Потрібно обстежити пацієн= та і призначити відповідне лікування. Якщо попередня доза становила 300 мг двічі= на добу у пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі або 400 мг дв= ічі на добу у пацієнтів з ХМЛ в хронічній фазі або прискореній фазі з резистентністю або непереносимістю іматинібу, а після нормалізації стану можливе поновлення прийому препарату в дозі 400 мг 1 раз на добу. Якщо попередня доза становила 400 мг 1 раз = на добу, лікування слід припинити. Якщо доцільно з клінічної точки зору, слід спробувати знову збільшити дозу до 300 мг (уперше діагностована Рh+ ХМЛ-ХФ) або до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ або ХМЛ-ФА із резистентністю до іматинібу або непереносимістю лікування) двічі на добу.
Підвищений рівень сироваткової ліпази. При підвищенні рівня ліпази до 3-4 ступеня слід зм= еншити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень сироваткової ліпази слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями (див. р. «Особливості застосування»).

Підвищений рівень білірубіну і печінкових трансаміна= з. При підвищенні рівня білірубіну або печінкових трансаміназ до 3-4 ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на до= бу або припинити застосування препарату. Рівень білірубіну і печінкових трансаміназ слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями.=

Особливі групи пацієнтів.<= /p>
Пацієнти літнього віку.

Вік прибли= зно 12 % учасників клінічних досліджень фази III, які проводились за участю пацієн= тів з вперше виявленим ХМЛ у хронічній фазі, та приблизно 30 % учасників клініч= них досліджень фази II, які проводились за участю пацієнтів з ХМЛ у хронічній ф= азі та фазі акселерації за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, становив 65 років або більше. Істотних відмінностей ефективності і безпеки застосування препарату у пацієнтів віком ≥ 65 років порівняно з дорослими пацієнтами віком від 18 до 65 років не спостерігалося= .

Пацієнти з порушенням функції нирок.<= /span>

Клінічних досліджень за участю пацієнтів із порушенням функції нирок = не проводилося. Із клінічних досліджень виключали пацієнтів з концентрацією креатиніну у сироватці крові, що більш ніж у 1,5 раза перевищувала верхню м= ежу норми.

Оскільки нілотиніб і його метаболіти не виводяться нирками, немає під= став очікувати зниження загального кліренсу у пацієнтів з порушенням функції нир= ок.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначн= ий. Вважається, що необхідність корекції дози для пацієнтів з порушенням функції печінки відсутня, проте лікування таких пацієнтів слід проводити з обережні= стю.

Захворювання серця.

Із клінічних досліджень виключали пацієнтів із неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи нещодавно перенесений інфаркт міока= рда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущ= у брадикардію. Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із серйозними захворюваннями серця (див. р. «Особливості застосування»).

Були повідомлення щодо підвищення рівня холестерину у сироватці крові= при лікуванні нілотинібом (див. р. «Особливості застосування»). Ліпідні профілі слід визначити до початку терапії нілотинібом, оцінюючи через 3 та 6 місяців після початку терапії та принаймні 1 раз на рік під час тривалої терапії.

Під час терапії нілотинібом було зареєстровано підвищення рівня глюко= зи в крові (див. р. «Особливості застосування»). Рівень глюкози в крові слід оцінювати до початку терапії нілотинібом та контролювати його протягом курсу лікування.

Спосіб застосування

Препарат Тасигна слід застосовувати двічі на добу з інтервалом прибли= зно 12 годин; препарат не слід приймати під час їди. Капсули слід ковтати цілим= и, запиваючи водою. Не можна їсти принаймні за 2 години до прийому препарату і щонайменше протягом однієї години після прийому препарату.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути капсулу, вміст однієї капсули можна висипати в одну чайну ложку яблучного пюре і відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт (див. р. «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»)= .

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 18 рокі= в не встановлені.

Передозування.

Отримано о= кремі повідомлення про випадки навмисного передозування нілотинібу, коли неуточне= ну кількість капсул нілотинібу приймали у поєднанні з алкоголем та іншими лікарськими препаратами. Реакції, що спостерігались у цих випадках, включали нейтропенію, блювання і сонливість. Про зміни на ЕКГ або прояви гепатотоксичності не повідомлялося. Про результати випадків повідомлено, як= про одужання.

У разі передозування слід обстежити пацієнта і призначити відповідне підтримуюче лікування.

Побічні реакції.

Профіль безпеки визначено на підставі об= ’єднаних даних 3422 пацієнтів, які отримували препарат Тасигна в рамках 13 клінічних досліджень за зареєстрова= ними показаннями: дорослі пацієнти з філадельфійською хромосомою з вперше діагностованою хронічною фазою хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) (5 клінічних досліджень за участю 2414 пацієнтів), дорослі пацієнти з філадельфійською хромосомою з ХМЛ в хронічній та прискореній фазі з резистентністю до попередньої терапії або її непереносимістю, включаючи тер= апію іматинібом (6 клінічних досліджень за участю 939 пацієнтів).

= Найчастішими небажаними реакціями (частота розвитку ≥ 15 %) згідно з об’єднаними даними з без= пеки були: висип (26,4 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (включаючи фарингіт, назофарингіт, риніт) (24,8 %) головний біль (21,9 %), гіпербілірубінемія (включаючи підвищення рівня білірубіну в крові) (18,6&nb= sp;%), артралгія (15,8 %), стомлюваність (15,4 %), нудота (16,8 %), свербіж (16,7 %) та тромбоцитопенія (16,4 %).
Перелік небажаних реакцій у вигл= яді таблиці

Небажані реакції, виявлені у клінічних дослідженнях та в період післяреєстраційного застосування (див. нижче таблицю «Побічні реакції на препарат»), наведено з= а класами систем органів відповідно до класифікації Медичного словника з нормативно-правової діяльності (MedDRA) та за частотою. Частоту побічних ре= акцій визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥&n= bsp;1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (<&nb= sp;1/10 000); частота невідома (не можна оцінити на основі доступних даних).

=

= Побічні реакції на препарат

Добр= оякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Рідко:

папіломи ротової порожнини, парапротеїнемія

Пору= шення з боку крові та лімфатичної системи

Нечасто:

Пору= шення з боку імунної системи

Нечасто:

гіперчутливість

Порушення з боку ендокринної системи

Рідко:

вторинний гіперпаратиреоз, тиреоїдит=

Пору= шення з боку метаболізму та харчування

Рідко:

Пору= шення з боку психіки

Рідко:

дисфорія

Пору= шення з боку нервової системи

Рідко:

стеноз базилярної артерії, набряк мо= зку, неврит зорового нерва

Пору= шення з боку органів зору

зниження гостроти зору, набряк повік, блефарит, фотопсія, алергічний кон’юнктивіт, диплопія, крововиливи в око, біль в очах, свербіж очей, набряк очей, захворювання поверхневих тканин о= ка, періорбітальний набряк,

Рідко:

хоріоретинопатія, набряк сосочка

Пору= шення з боку органів слуху та лабіринту

Нечасто:

порушення слуху (гіпоакузія)

Пору= шення з боку серця

Частота невідома:<= /p>

порушення функції шлуночків

Пору= шення з боку судинної системи

Рідко:

геморагічний шок

Пору= шення з боку дихальної системи, органів грудної кліки та середостіння

Рідко:

біль у фаринголарингеальній ділянці<= o:p>

Пору= шення з боку шлунково-кишкового тракту

Рідко:

виразки ШКТ з перфорацією, гематемез= ис, виразка стравоходу, езофагіт виразковий, заочеревинна кровотеча, часткова непрохідність кишечнику

Пору= шення з боку гепатобіліарної системи

Нечасто:

гепатотоксичність, токсичний гепатит, жовтяниця, холестаз, гепатомегалія

Пору= шення з боку шкіри та підшкірних тканин

болісні відчуття шкіри, екхімоз, набряк обличчя, пухирі, шкі= рні кісти, вузлувата еритема, гіперкератоз, петехії, світлочутливість, псоріа= з, зміна кольору шкіри, ексфоліація шкіри, гіперпігментація шкіри, гіпертрофія шкі= ри, виразки шкіри

Рідко:

мультиформна еритема, долонно-підошо= вна еритродизестезія, гіперплазія сальних залоз, атрофія шкіри

Пору= шення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Нечасто:

м’язово-скелетна скованість, набрякл= ість суглобів, артрит, біль у боці

Пору= шення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто:

імперативне нетримання сечі, ніктурі= я, хроматурія, гематурія, ниркова недостатність, нетримання сечі =

Пору= шення з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Рідко:

затвердіння в молочній залозі

Зага= льні порушення та реакції в місці введення

Рідко:

раптова смерть

Лабо= раторні дослідження

зниження рівня гемоглобіну, підвищен= ня рівня амілази в крові, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвище= ння активності лужної фосфатази в крові, підвищення активності гамма-глютамілтрансферази, підвищення рівня креатинінфосфокінази в крові,= зниження маси тіла, збільшення маси тіла, підвищення рівня креатиніну; підвищення рівня загального холестерину

підвищення рівня лактатдегідрогенази= в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня некон'югованого білірубіну в крові, підвищення рівня паратиреоїдного гормону в крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, зниження рівня глобулінів, підвищ= ення рівня холестерину ліпопротеїнів (у тому числі низької щільності та високої щільності), підвищення рівня тропоніну

Рідко:

зниження рівня глюкози в крові, зниж= ення рівня інсуліну в крові, підвищення рівня інсуліну в крові, зниження рівня C-пептиду інсуліну

Опис окремих побічних реакцій.

Раптова смерть.

У ході клінічних досліджень = нілотинібу були отримані повідомлення про рідкісні випадки (від 0,1 до 1 %) раптової смерті пацієнті= в з ХМЛ у хронічній фазі або ХМЛ в прискореній фазі за наявності резистентності= до іматинібу або його непереносимості, які мали в анамнезі захворювання серця = або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань.

= Реактивація гепатиту В.

Повідомляється про реактивацію гепатиту В у пацієнтів після прийому інгібітору BCR-ABL-тирозинкінази (ІТК). У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмін= антним перебігом, що призводить до необхідності трансплантації печінки або летальн= их наслідків.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення= про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

<= /b>

Термін придатності.= 3 роки.

= ;

Умови зберігання.

Зберігати = при температурі не вище 30 ºС, в оригінальній упаковці, у недоступному для дітей місці.=

= ;

Упаковка.

По 4 капсу= ли у блістері, по 7 блістерів у коробці з картону пакувального (для капсул по 15= 0 мг).

По 14 капс= ул у блістері, по 2 блістери у коробці з картону пакувального. Упаковка календар= на. По 4 капсули у блістері, по 7 блістерів у коробці з картону пакувального (для капсул по 200 мг).=

= ;

Категорія відпуску. За рецептом.

= ;

Виробник.

1) Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія /= Novartis Pha= rma Stein AG.

2) Лек Фармасьютикалс д.д., виробнича дільниця Лендава / Lek Pharmaceuticals d.d.,= PE Proizvodnja Lendava.

= ;

Місцезнаходження.=

1) Шаффхау= серштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, = 4332 Stein, Switzerland.

2) Трімліні 2Д, Лендава, 9220, Словенія/ Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenia.

					Добр= оякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
	Рідко:	папіломи ротової порожнини, парапротеїнемія
Пору= шення з боку крові та лімфатичної системи
		Нечасто:		Пору= шення з боку імунної системи
Нечасто:	гіперчутливість
Порушення з боку ендокринної системи
			Рідко:	вторинний гіперпаратиреоз, тиреоїдит=
Пору= шення з боку метаболізму та харчування
		Рідко:		Пору= шення з боку психіки
		Рідко:	дисфорія
Пору= шення з боку нервової системи
			Рідко:	стеноз базилярної артерії, набряк мо= зку, неврит зорового нерва
Пору= шення з боку органів зору

зниження гостроти зору, набряк повік, блефарит, фотопсія, алергічний кон’юнктивіт, диплопія, крововиливи в око, біль в очах, свербіж очей, набряк очей, захворювання поверхневих тканин о= ка, періорбітальний набряк,	Рідко:	хоріоретинопатія, набряк сосочка
Пору= шення з боку органів слуху та лабіринту
	Нечасто:	порушення слуху (гіпоакузія)
Пору= шення з боку серця
			Частота невідома:<= /p>	порушення функції шлуночків
Пору= шення з боку судинної системи
		Рідко:	геморагічний шок
Пору= шення з боку дихальної системи, органів грудної кліки та середостіння
			Рідко:	біль у фаринголарингеальній ділянці<= o:p>
Пору= шення з боку шлунково-кишкового тракту
			Рідко:	виразки ШКТ з перфорацією, гематемез= ис, виразка стравоходу, езофагіт виразковий, заочеревинна кровотеча, часткова непрохідність кишечнику
Пору= шення з боку гепатобіліарної системи
		Нечасто:	гепатотоксичність, токсичний гепатит, жовтяниця, холестаз, гепатомегалія
Пору= шення з боку шкіри та підшкірних тканин

болісні відчуття шкіри, екхімоз, набряк обличчя, пухирі, шкі= рні кісти, вузлувата еритема, гіперкератоз, петехії, світлочутливість, псоріа= з, зміна кольору шкіри, ексфоліація шкіри, гіперпігментація шкіри, гіпертрофія шкі= ри, виразки шкіри
Рідко:	мультиформна еритема, долонно-підошо= вна еритродизестезія, гіперплазія сальних залоз, атрофія шкіри
Пору= шення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
		Нечасто:	м’язово-скелетна скованість, набрякл= ість суглобів, артрит, біль у боці
Пору= шення з боку нирок та сечовивідних шляхів
	Нечасто:	імперативне нетримання сечі, ніктурі= я, хроматурія, гематурія, ниркова недостатність, нетримання сечі =
Пору= шення з боку репродуктивної системи та молочних залоз
		Рідко:	затвердіння в молочній залозі
Зага= льні порушення та реакції в місці введення
			Рідко:	раптова смерть
Лабо= раторні дослідження
	зниження рівня гемоглобіну, підвищен= ня рівня амілази в крові, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвище= ння активності лужної фосфатази в крові, підвищення активності гамма-глютамілтрансферази, підвищення рівня креатинінфосфокінази в крові,= зниження маси тіла, збільшення маси тіла, підвищення рівня креатиніну; підвищення рівня загального холестерину
підвищення рівня лактатдегідрогенази= в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня некон'югованого білірубіну в крові, підвищення рівня паратиреоїдного гормону в крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, зниження рівня глобулінів, підвищ= ення рівня холестерину ліпопротеїнів (у тому числі низької щільності та високої щільності), підвищення рівня тропоніну
Рідко:	зниження рівня глюкози в крові, зниж= ення рівня інсуліну в крові, підвищення рівня інсуліну в крові, зниження рівня C-пептиду інсуліну