MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660 Content-Location: file:///C:/68129A33/UA162090101_CE03.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii" До реєстраційl= 5;ого посвідченнn= 3; №__________________

ІНС= ;ТРУКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

КІТРУДА®<= /o:p>

(KEYTRUDA®)

 

Склад:

діюч= ;а речовина: pembrolizumab;

= 1 мл = концентрат&= #1091; містить 25 мг пембр= ;олізумабу;

= 1 флакон (4 мл= ;) концентратm= 1; містить 100 мг пембролізуl= 4;абу.

Допоміжні речовини: L-г= ;істидин, L-гісти&#= 1076;ин моногідроm= 3;лорид моногідрат, полісорбат = ;80, сах= ароза, вода для ін’єкцій.=

 

Л&= #1110;карська форма. К&= #1086;нцентрат для розчину для інфузій.

Основн&#= 1110; фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: вo= 0;д прозорого д = 86; злегка опалесціююm= 5;ого, від безбарвногl= 6; до світло-жовт = 86;го кольору розчин. Рідина, практично вільна від видимих часток, рН 5,2–5,8.

=  

= Фармакотер&= #1072;певтична група. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Проти= ;пухлинні засоби. Моноклоналn= 0;ні антитіла. Інгібітори PD-1/PDL-1 (білок програмоваl= 5;ої смерті клітин 1/ліганд смерті 1). Пембролізуl= 4;аб. Код АТХ L01FF02.<= /p>

=  

Фарма= ;кологічні властивостo= 0;.

Фарма= ;кодинаміка

На основі моделюваннn= 3; ефективносm= 0;і дози/експоз = 80;ції та взаємозвR= 17;язків безпеки та спостережуk= 4;аних фармакокінk= 7;тичних даних проміжного аналізу 41 пац&= #1110;єнта з меланомою, які отримували пембролізуl= 4;аб у дозі 400 мг кожні 6 тижнів, не було очікув = 72;них клінічно значущих відмінностk= 7;й щодо ефекти = 74;ності та безпеки між дозами пембролізуl= 4;абу 200 мг або 2 мг/кг кожні 3 тижні, або 400 мг кожні= ; 6 тижнів.

Механ= ;ізм дії

Препар&#= 1072;т Кітруда® є гума&= #1085;ізованим моноклоналn= 0;ним антитілом, щ= 086; блокує взаємодію між рецептором програмоваl= 5;ої смерті клітин-1 (PD-1) та його лігандами PD-L1 o= 0; PD-L2. Зв’язуваннn= 3; PD-1 ліганда (PD-L1 і PD-L2) із рецептором PD-1, що міститьс = 03; у T-клітинах, інгібує проліферацo= 0;ю Т-клітин і продукцію цитокінів. Активізаціn= 3; PD-1 ліганда відбуваєтьl= 9;я у деяких пухлинах і передача си = 75;налів цим шляхом може сприят = 80; гальмуваннn= 2; активного Т-= 083;імфоцитарн&= #1086;го контролю пухлин. Пембролізуl= 4;аб є моноклоналn= 0;ним антитілом, щ= 086; зв’язує PD‑1 рецептори і блокує їхню взаємодію з PD-= L1 і PD-L2, запускаю = 95;и інгібуваннn= 3; імунної відповіді, о= 087;осередкова&= #1085;ої PD-1, включаючи протипухлиl= 5;ну імунну відповідь. У моделей пухлин на сингенних мишах блокування активності PD-1 призвело до зменшення росту пухли = 85;.

 

Фармакокін&= #1077;тика

Фармакокін&= #1077;тику (ФК) пембролізуl= 4;абу аналізувалl= 0; з використанl= 5;ям популяційнl= 6;го ФК-аналізу з= 072; даними концентрацo= 0;й, зібраними від 2993 пацієнтів з різними зло = 03;кісними пухлинами, які отримували пембролізуl= 4;аб у дозах від 1 до 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або від 2 до 10 мг/кг= ; 1 раз на 3 тижні, або 200 мг 1 раз на 3 тижні.

Рівноважні концентрацo= 0;ї пембролізуl= 4;абу досягаютьсn= 3; на 16 тиждень при повторному застосуванl= 5;і кожні 3 тижні, а системна кумуляція підвищуєтьl= 9;я у 2,1 раза. Максимальнk= 2; концентрацo= 0;я (Cmax), мінімальна концентрацo= 0;я (Cmin) і площа під кривою «концентраm= 4;ія у плазмі кро= 074;і–час», порівняно з кривою залежності = 74;ід часу у рівноважноl= 4;у стані (AUCss) пембролізуl= 4;абу, підвищуютьl= 9;я пропорційнl= 6; дозі при діа= 087;азоні від 2 до 10 мг/кг= ; 1 раз на 3 тижні.=

Р= 086;зподіл

Середнє геометричнk= 7; значення (CV %) об’єму розподілу в рівноважноl= 4;у стані стано = 74;ить 6,0 л (20 %).

Елімін&#= 1072;ція

Кліренс пембролізуl= 4;абу (CV %) приблизно на 23 % нижчий [середнє геометричнk= 7;, 195 мл/добу (40 %)] при рівнова = 78;ному стані, ніж після введення першої дози [252 мл/добу (37 %)]; таке зниження кліренсу з ч= 072;сом не розглядаєтn= 0;ся як клінічно важливе. Кінцевий період напі = 74;виведення (t1/2) становить 22 дні (32 %).

Окрем= ;і групи пацієнтів<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Не мають клінічно важливого впливу на кл= 110;ренс пембролізуl= 4;абу такі фактор = 80;: вік (діапазо= 085;: від 15 до 94 років), стать, раса (89 % представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї раси), порушення функції нирок (швидк= 110;сть клубочковоo= 1; фільтрації (ШКФ) ≥ 15 мл/х= 074;/1,73 м2), порушення функції печінки середнього ступеня тяжкості (загальний білірубін ≤= ; верхній межі норми (ВМН) і рівень АСТ вищий ВМ= 053; або загальний білірубін в 1–1,5 раза вищий ВМН і будь-який рівень АСТ), або пухлинн = 77; навантаженl= 5;я. Вплив помірного або вираженого порушення функції печ = 10;нки на фармакокінk= 7;тику пембролізуl= 4;абу невідомий.=

Діт= ;и: концентрацo= 0;ї пембролізуl= 4;абу при дозі, роз&#= 1088;ахованій за масою тіла, 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні у дітей (від 10 місяців до 17 років) зіставні з такими у дорослих пр = 80; застосуванl= 5;і такої ж дози.

Дані доклінічниm= 3; досліджень.

Кан= ;церогенез, мутагенез, порушення фертильносm= 0;і

Не проводилисn= 3; дослідженнn= 3; щодо можлив = 86;ї канцерогенl= 5;ості або генотоксичl= 5;ості пембролізуl= 4;абу.

Дослідженн&= #1103; впливу пембролізуl= 4;абу на фертильнісm= 0;ь не проводил = 80;ся. У 1-місячному та 6-місячному дослідженнn= 3;х токсичностo= 0; повторних доз, що прово&#= 1076;илися на мавпах, не спостерігаl= 3;ося вираженого впливу на репродуктиk= 4;ні органи у сам= 086;к і самців; однак більшість тварин у цих &#= 1076;ослідження= х не були статевозріl= 3;ими.

Дан= ;і токсикологo= 0;чних та/або фармакологo= 0;чних досліджень на тваринах

У дослідженнn= 3;х на тваринах інгібуваннn= 3; сигнальногl= 6; шляху PD-1 призводило до посиленн = 03; тяжкості деяких інфекцій та відповіді з = 72;палення. У мишей, інфікованиm= 3; збудником туберкульоk= 9;у, з блоковани = 84; PD-1 спостеріга= лося виражене зниження показника виживання порівняно і = 79; групою контролю, що корелює з підвищенняl= 4; бактеріальl= 5;ої проліферацo= 0;ї та реакції запалення у цих тварин. У мишей з блокованим PD-1 також спостерігаl= 3;ося зниження показника виживання при інфікув = 72;нні вірусом лімфоцитарl= 5;ого хоріоменінk= 5;іту. Застосуванl= 5;я пембролізуl= 4;абу у шимпанзе з інфекцією природньогl= 6; гепатиту В у двох із чотирьох тварин призвело до значущого підвищення рівнів АЛТ, АСТ і ГГТ у си&= #1088;оватці крові, що зберігалисn= 3; протягом як мінімум 1 міс&#= 1103;ця після відміни пембролізуl= 4;абу.

 

Клінічні характерисm= 0;ики.

Показ= ;ання.

Меланом = 72;

Препарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з нерезектабk= 7;льною або метастатичl= 5;ою меланомою.=

Препа&= #1088;ат Кітруда® показаний для ад’ювантноo= 1; терапії  доросли = 93; та дітей (віком від 12 років) з меланомою стадій IIB, IIC або III після повної резекції.=

Недрібн = 86;клітинний рак легень=

П= 088;епарат Кітруда® у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю пеметрексеk= 6;ом і препарато = 84; платини показаний я = 82; препарат пе = 88;шої лінії для пацієнтів з метастатичl= 5;им неплоскоклo= 0;тинним недрібноклo= 0;тинним раком леген = 00; (non-small cell lung cancer, NSCLC) при відсутностo= 0; мутацій в ге= 085;і епідермальl= 5;ого фактора росту (EGFR) або к= 110;нази анапластичl= 5;ої лімфоми (ALK).<= /p>

П= 088;епарат Кітруда® у комбінації = 79; карбоплатиl= 5;ом та паклітаксеl= 3;ом або паклітаксеl= 3;ом, зв’язаним з білком, пока= 079;аний як препарат першої ліні = 11; для пацієнт = 10;в з метастатичl= 5;им плоскоклітl= 0;нним NSCLC.

Препарат = Кітруда® як монотерапіn= 3; показаний я = 82; препарат пе = 88;шої лінії для пацієнтів з NSC= LC, коли пухлин = 80; експресуютn= 0; PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1 %], щ= 086; підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом, п&#= 1088;и відсутностo= 0; мутацій в гені EGFR або ALK та у разі:

• III стадії, якщо пацієнтам н = 77; показана хірургічна резекція аб = 86; остаточна хіміопромеl= 5;ева терапія, або

•= метас&= #1090;атичного захворюванl= 5;я.

П= 088;епарат Кітруда® як монотерапіn= 3; показаний для лікування п = 72;цієнтів з метастатичl= 5;им NSCLC у разі, коли пухлини експресуютn= 0; PD-L1 (TPS ≥ 1 %), що підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом, у раз&#= 1110; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я під час або після платиновміl= 9;ної хіміотерапo= 0;ї. Для пацієнтів з EGFR або ALK геномними абераціями Кітруда® може призначатиl= 9;я після прогресії н = 72; таргетній терапії у відповідноl= 9;ті зі стандарт = 72;ми терапії зазначених аберацій.=

Плоскок = 83;ітинний рак голови т= 072; шиї

Преп&#= 1072;рат Кі= 090;руда® у комбінації = 79; платиною та фторурацилl= 6;м (ФУ) показаний я = 82; терапія першої ліні = 11; для пацієнт = 10;в з метастатичl= 5;им або нерезектабk= 7;льним, рецидивуючl= 0;м плоскоклітl= 0;нним раком голов = 80; та шиї (head and neck squamous cell cancer, HNSCC).

Преl= 7;арат Кітl= 8;уда® як монотерапіn= 3; показаний як препарат першої ліні = 11; для пацієнт = 10;в з метастатичl= 5;им або нерезектабk= 7;льним, рецидивуючl= 0;м HNSCC, коли пухлини експресуютn= 0; PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) = ≥&n= bsp;1], що підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом= .

Препарат = Кітруда® покk= 2;заний як монотерапіn= 3; для лікування пацієнтів з рецидивуючl= 0;м чи метастатичl= 5;им HNSCC, що прогресує при проведе = 85;ні чи після проведення хіміотерапo= 0;ї з препарата = 84;и платини.

Класичн = 72; лімфома Ходжкіна<= /u>

Препарат Кітруда® показаний для лікування дорослих з рецидивуючl= 6;ю або рефракт = 77;рною класичною лімфомою Ходжкіна (classical Hodgkin lymphoma, cHL).

Препарат Кітруда® призначениl= 1; для лікування дітей з рефрактернl= 6;ю cHL або з рецидивом cHL п= ісля 2 або більше ліній терапії.

Первинн = 72; медіастинаl= 3;ьна В-крупноклі = 90;инна лімфома

Препарат Кітруда® показаний для лікування дорослих та дітей із рефрактернl= 6;ю первинною медіастинаl= 3;ьною В-крупноклі = 90;инною лімфомою (primary mediastin= al large B-cell lymphoma, PMBCL) або при її рецидиві після проведення 2 або більше ліній попередньоo= 1; терапії.

Обмеж= ;ення застосуванl= 5;я: препарат Кітруда® не рекомендуєm= 0;ься для лікування пацієнтів з PMB= CL, які потребують термінової циторедуктl= 0;вної терапії.

Уротелі = 72;льна карцинома<= /b>

П= 088;епарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з місцево прогресуючl= 6;ю або метастатичl= 5;ою уротеліальl= 5;ою карциномою:

 • я= 082;им не показана  будь- яка  платиновмo= 0;сна хіміотерапo= 0;я або

 • у яких спостерігаn= 8;ться прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я при проведенні чи після завершення платиновміl= 9;ної хіміотерапo= 0;ї або протяго = 84; 12 місяців неоад’юванm= 0;ної або ад’юван = 90;ної платиновміl= 9;ної хіміотерапo= 0;ї.

Препа= ;рат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з раком сечового міхура високого ризику без проростаннn= 3; у м’язову стінку при неефективнl= 6;сті терапії БЦЖ (бацилою Кальметта – Герена), з карциномою in situ з папілярнимl= 0; пухлинами або без них, які не підлягають (або не згодн&#= 1110; на) проведення цистектоміo= 1;.

Рk= 2;к з високою мікросателo= 0;тною нестабільнo= 0;стю або дефіцитом механізмів репарації<= u>

Препара&#= 1090; Кітруда® показаний для лікування дорослих і дітей з нерезектабk= 7;льними або метастатичl= 5;ими солідними пухлинами, з високою мікросателo= 0;тною нестабільнo= 0;стю (microsatellite instability-high cancer, MSI-H) або дефіцитом механізмів репарації (mismatch repair deficient, dMMR), що підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом,  що прогресуваl= 3;и при попередньоl= 4;у лікуванні, а також при відсутностo= 0; вибору альт = 77;рнативного лікування.=

Обме= 078;ення застосуванl= 5;я: безпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Кітруда® дітям з рако= 084; центральноo= 1; нервової системи MSI-H не встановленl= 6;.

Ви= 089;ока мікросателo= 0;тна нестабільнo= 0;сть або дефіцит механізмів репарації у пацієнтів з колоректалn= 0;ним раком<= /span>

Препарат Кітруда® показаний я = 82; терапія першої ліні = 11; для лікуван = 85;я пацієнтів з нерезектабk= 7;льним або метаста = 90;ичним колоректалn= 0;ним раком (colorectal cancer, CRC) з високою мікросателo= 0;тною нестабільнo= 0;стю (MSI-H) або дефіцитом механізмів репарації (dMMR), = 097;о підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом.

Ра= 082; шлунка

Препарат Кітруда® у комбінації = 79; трастузумаk= 3;ом, фторпіриміk= 6;ин- та платиновміl= 9;ною хіміотерапo= 0;єю показаний я = 82; перша лінія = 083;ікування пацієнтів з місцево прогресуючl= 6;ю нерезектабk= 7;льною або метастатичl= 5;ою HER2-позитивною аденокарциl= 5;омою шлунка або гастроезофk= 2;геального з’єднання (gastroesophageal junction, GEJ).

Езофаге = 72;льний рак

П= 088;епарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з місцево прогресуючl= 6;ю або метаста = 90;ичною карциномою стравоходу або гаст&= #1088;оезофагеал= ;ьного з’єднання (GEJ) ( = 94;ентр пу= 093;лини розташованl= 0;й на 1–5 см вище GEJ), що не піддає= 090;ься хірургічніl= 1; резекції аб = 86; остаточномm= 1; хіміопроме&#= 1085;евому лікуванню:=

• у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю на основі пл= 072;тини або фторпір = 80;мідину або

• як монотерапіn= 3; після одніє = 11; або декільк = 86;х попередніх ліній системної терапії для пацієнтів з пухлинами плоскоклітl= 0;нної гістології, коли пухлини експресуютn= 0; PD-L1 (CPS ≥ 10), що підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом.

Рак шийки матки

Препарат Кітруда® в поєднанні з хіміотерапo= 0;єю, з бевацизум = 72;бом або без нього, показаний для лікування п = 72;цієнтів із персистуючl= 0;м, рецидивуючl= 0;м або метастатичl= 5;им раком шийки матки, у яких пухлини експресуютn= 0; PD-L1 (CPS ≥ 1), що підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом.

Препа= ;рат Кітруда® я&#= 1082; монотерапіn= 3; показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючl= 0;м або метастатичl= 5;им раком шийки = 084;атки у разі прогресуваl= 5;ня цього захворюванl= 5;я під час або після хіміотерапo= 0;ї, коли пухлин = 80; експресуютn= 0; PD-L1 (CPS ≥ 1), що підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом.

Ге= 087;атоцелюляр&= #1085;а карцинома

Препарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з гепатоцелюl= 3;ярною карциномою (hepatocellular carcinoma, HCC), яким раніше проводили лікування сорафенібоl= 4;.

Карцинома клітин Меркеля

Препарат = Кітруда® показан = 80;й для лікування д = 86;рослих і дітей з рецидивуючl= 6;ю місцево пош = 80;реною або метастатичl= 5;ою карциномою клітин Меркеля (Merkel cell carcinoma, MC= C).

Нирково-клі= тинний рак

Препарат = Кітруда® у комбінації = 79; акситинібоl= 4; показаний як препарат першої ліні = 11; для лікуван= ня дорослих з прогресуючl= 0;м нирково-клі = 90;инним раком (renall cell carcinoma, RCC).

Кітрудk= 2;®Карцино = 84;а ендометрію=

Препарат Кітруда® як монотерапіn= 3; показаний для лікування п = 72;цієнтів із прогресуючl= 6;ю карциномою ендометрію, яка є MSI-H або dMMR, щ = 86; підтвердже&= #1085;о валідованиl= 4; тестом, у яких спосте = 88;ігається прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я після попередньоo= 1; системної терапії в бу= 076;ь-яких умовах і які &#= 1085;е підлягають хірургічноl= 4;у лік&#= 1091;ванню або опроміненнn= 2;.

Рак з високим мутаційним навантаженl= 5;ям пухлини

Препара&#= 1090; Кітруда® показаний для лікування дорослих та = 076;ітей з нерезектабk= 7;льними або метастатичl= 5;ими солідними пухлинами з високим мутаційним навантаженl= 5;ям (tumor mutational burden-high, TMB-H) [≥ 10 мутацій на 1 м&= #1077;габазу (мут/Мб)], що підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»), у яких прогресуваl= 5;ня спостерігаl= 3;ося після попередньоk= 5;о лікування і для яких від= 089;утні задовільні альтернатиk= 4;ні варіанти лі = 82;ування.

Обмежен&#= 1085;я застосуванl= 5;я: безпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Кітруда® дітям з рако= 084; центральноo= 1; нервової системи TMB-H не встановленl= 6;.

Плоск = 86;клітинна карцинома шкіри

Препарат Кіт= руда® показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючl= 6;ю або метастатичl= 5;ою плоскоклітl= 0;нною карциномою шкіри (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) аk= 3;о місцево прогресуючl= 6;ю cSCC, яка не піддається хірургічноl= 4;у чи променевомm= 1; лікуванню.=

Тричі негативний рак грудної залози

Препа= ;рат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з тричі негативним раком грудної залози (triple-negative breast cancer, TNBC) ранніх  стадій високого ризику в поєднанні з хіміотерапo= 0;єю  в якості неоад’юванm= 0;ної терапії та з подальшим застосуванl= 5;ям в якості ад’ювантноo= 1; монотерапіo= 1; після хірургічноk= 5;о втручання.=

Препа= ;рат Кітруда® у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю показаний д = 83;я лікування пацієнтів з місцево рецидивуючl= 0;м нерезектабk= 7;льним або метастатичl= 5;им TNBC, коли пухлини експресуютn= 0; PD-L1 (CPS ≥ 10), що підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

П&#= 1086;казання для доросли = 93;: додаткова схема дозув = 72;ння 400 мг кожні 6 тижнів

Препарат = Кітруда® показаний до застосув = 72;ння в додаткові = 81; рекомендовk= 2;ній дозі 400 мг кожні 6 тижнів при всіх схвалених показаннях для доросли = 93; (див. розділи «Показання&raqu= o; та «Споl= 9;іб застосуванl= 5;я та дози»).=

Це показання визначено н = 72; підставі фармакокінk= 7;тичних даних взаємозв’яk= 9;ку впливу на ефективнісm= 0;ь та безпеку (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Подальше схвалення цього дозування може залежати ві = 76; перевірки т = 72; опису кліні = 95;ної користі у підтвердниm= 3; дослідженнn= 3;х.

 

Протипоказ&= #1072;ння.

Тяжка гіперчутлиk= 4;ість до діючої речовини (пембро&#= 1083;ізумаб) або будь-яко= 111; допоміжної речовини препарату (див. розділ «Склад»).

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Офіційні дослідженнn= 3; фармакокінk= 7;тичної взаємодії інших лікарських засобів із п= 077;мбролізума&= #1073;ом не проводилисn= 3;. Оскільки пе = 84;бролізумаб виводиться = 79; системи кровообігу шляхом катаболізмm= 1;, метаболічнo= 0; взаємодії з іншими преп = 72;ратами не очікуються.

С= 083;ід уникати застосуванl= 5;я системних кортикостеl= 8;оїдів або імуносупреl= 9;орів перед початком лікування пембролізуl= 4;абом з причини потенційноk= 5;о впливу на фармакодинk= 2;мічну активність = 10; ефективнісm= 0;ь пембролізуl= 4;абу. Проте системні кортикостеl= 8;оїди або інші імуносупреl= 9;ори можна призн = 72;чати після початку застосуванl= 5;я пембролізуl= 4;абу для лікування імунозалежl= 5;их побічних реакцій (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

К= 086;ртикостеро&= #1111;ди також можут = 00; бути викори = 89;тані як премедикацo= 0;я, коли препарат Кітруда® застосовуюm= 0;ь у комбінаці = 11; з хіміотерапo= 0;єю, для профілактиl= 2;и блювання та/або для по&#= 1083;егшення побічних реакцій, пов’язаних = 79; хіміотерапo= 0;єю.

 = ;

Особл= ;ивості застосуванl= 5;я.

Тяжкі та летальні імуноопосеl= 8;едковані побічні реа = 82;ції

Кітруд&#= 1072;® – це моноклоналn= 0;не антитіло, як= 077; належить до класу препаратів, які зв’язуютьсn= 3; або із запрограмоk= 4;аним рецептором смерті 1 (PD-1), або з PD-лігандом 1 (PD-L= 1), блокуючи шлях PD-1/PD-L1, тим самим усува = 02;чи пригніченнn= 3; імунної відповіді, потенційно порушуючи периферичнm= 1; толерантніl= 9;ть і викликаюч = 80; імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції. Важливі імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції, перелічені = 74; розділі «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я», можуть не вк= 083;ючати всі можливі тяжкі та летальні імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції.

Імуноо&#= 1087;осередкова= ні побічні реакції, які можуть бути тяжкими або летальними, можуть виникати в будь-якій системі органів або тканинах і вражати більше ніж одну систем = 80; організму одночасно. Імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції можуть виникнути в будь-який ча= 089; після початку лікування а = 85;титілами, що блокують PD-1/PD-L1. Хоча імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції зазвичай пр = 86;являються під час лікування антитілами, = 097;о блокують PD-1/PD-L1, імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції також можут = 00; проявлятисn= 3; після припинення прийому антитіл, що блокують PD-1/PD-L1.

Раннє виявлення т = 72; лікування імуноопосеl= 8;едкованих побічних реакцій є важливими д = 83;я забезпеченl= 5;я безпечного використанl= 5;я антитіл, що блокують PD-1/PD-L1. Необхідно уважно спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів щодо симптомів т = 72; ознак, які можуть бути клінічними проявами основних імуноопосеl= 8;едкованих побічних реакцій. Слі= 076; оцінити ферменти печінки, креатинін т = 72; функцію щитовидної залози на початку та періодично під час лікування. У пацієнтів і = 79; TNBC, які отримували препарат Кі = 90;руда® як неоад’юванm= 0;ну терапію, слі= 076; контролюваm= 0;и рівень кортизолу в крові на початку лікування, д= 086; хірургічноk= 5;о втручання т = 72; за клінічними показаннямl= 0;.

У разі підозри на імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції потрібно провести відповідне = 86;бстеження, щоб виключити альтернатиk= 4;ну етіологію, зокрема інфекцію. Слід негайн = 86; забезпечит&= #1080; медичний нагляд, включно з ко= 085;сультацією спеціалістo= 0;в, якщо це необхідно.=

Призуп&#= 1080;няють або остаточно припиняють = 79;астосуванн&#= 1103; препарату Кітруда® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Якщо потрі = 73;не перериваннn= 3; або припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, призначаютn= 0; системну терапію кортикостеl= 8;оїдами (1–2 мг/кг/добу преднізону або еквівал = 77;нт) до поліпшен = 85;я побічних реакцій до 1 ступеня або нижче. Після поліпшення до 1 ступеня або нижче розпочинаюm= 0;ь зниження рівня корти = 82;остероїдів, яке продовжуютn= 0; протягом що = 85;айменше 1 місяця. Слід розглянути можливість застосуванl= 5;я інших системних імунодепреl= 9;антів пацієнтам, у яких імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції не контролюютn= 0;ся кортикостеl= 8;оїдами.

Рекоме&#= 1085;дації щодо контролю токсичностo= 0; побічних реакцій, які не обов’язковl= 6; потребують системних стероїдів (наприклад, ендокринопk= 2;тії та дерматологo= 0;чні реакції), обг&#= 1086;ворюються нижче.

Імуноопосе&= #1088;едкований пневмоніт<= /span>

Препар&#= 1072;т Кітруда® може бути причиною розвитку імуноопосеl= 8;едкованого пневмоніту. Захворюванo= 0;сть на пневмоні = 90; вища у пацієнтів, які раніше о= 090;римували опроміненнn= 3; грудної клітки. Імун= 086;опосередко&= #1074;аний пневмоніт с = 87;остерігавс&#= 1103; у 3,4 % (94/2799) пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда®, включаючи летальні (0,1 %), 4 ступеня (0,3 %), 3 ступеня (0,9 %) і 2 ступеня (1,3 %) побічні реакції. Системні ко = 88;тикостерої&#= 1076;и були необхідні 67 % (63/94) пацієнтам = 079; пневмонітоl= 4;. Пневмоніт призвів до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у 1,3 % (36) пацієнті= 074; і призупиненl= 5;я прийому пре = 87;арату Кітруда® у 0,9 % (26) пацієнтів. Усі пацієнт = 80;, яким було пр= 080;зупинено застосуванl= 5;я, відновили лікування препаратом Кітруда® п&#= 1110;сля полегшення симптомів; з них у 23 % був ре= ;цидив пневмоніту. Пневмоніт вилікувано = 91; 59 % з 94 пацієнтів.=

У клінічних дослідженнn= 3;х за участю 389 дорослих пацієнтів і = 79; cHL, які отримували препарат Кітруда® як монотерапіn= 2;, пневмоніт виник у 31 (8 %) пацієнта, включаючи пневмоніт 3–4 ступеня у 2,3 % пацієнтів. Пацієнти отримували високі дози кортикостеl= 8;оїдів в середньом = 91; протягом 10 дн&= #1110;в (діапазон: від 2 днів до 53 місяців). Частота пне = 74;моніту була подібною у пацієнтів з попереднім опроміненнn= 3;м грудної клітки та бе= 079; нього. Пневмоніт призвів до припинення прийому препарату Кітруда® у 21 (5,4 %) пацієнта. = 47; пацієнтів, у яких розвинувся пневмоніт, 42 % перервали лікування препаратом Кітруда®, 68 % припинили лікування Кітруда®, а 77 % були вилікувані.

Імуно&= #1086;посередков= ;аний коліт

Препарат Кітруда® може бути причиною розвитку імуноопосеl= 8;едкованого коліту= , який може супроводжуk= 4;атися діареєю. Пов= 110;домлялося про цитомегалоk= 4;ірусну (ЦМВ) інфекці&#= 1102;/реактиваці= ;ю у пацієнтів із імуноопо = 89;ередковани&#= 1084; колітом, резистентнl= 0;м до кортикос = 90;ероїдів. У разі  кортикостk= 7;роїдного рефрактернl= 6;го коліту слід розглянути можливість повторного інфекційноk= 5;о дослідженнn= 3;, щоб виключити альтернатиk= 4;ну етіологію. Імуноопосеl= 8;едкований коліт спостерігаk= 4;ся у 1,7 % (48/2799) пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітру= ;да®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1 %), 3 ступеня (1,1 %) тk= 2; 2 ступеня (0,4 %). Системні кортикостеl= 8;оїди були необхідні 69 % (33/48) пацієнтів = 079; колітом. Додаткова імуносупреl= 9;ивна терапія бул = 72; потрібна 4,2 % пацієнтам. Коліт призвів до о= 089;таточного припинення застосуванl= 5;я препарату Кітру= ;да® у 0,5 % (15) пацієнтів і припинення прийому препарату Кітру= ;да® у 0,5 % (13) пацієнтів. Усі пацієнт = 80;, яким було пр= 080;зупинено застосуванl= 5;я, відновили лікування препаратом Кітру= ;да® після полегшення симптомів; з них у 23 % був рецидив коліту. Колі= 090; вилікувано = 91; 85 % із 48 пацієнтів.=

Геп= ;атотоксичн = 10;сть та імуноопосеl= 8;едкований гепатит

Кіт= ;руда® як монотерапіn= 3;

Препарат Кітруда® може бути причиною розвитку імуноопосеl= 8;едкованого гепатиту. Імуноопосеl= 8;едкований гепатит спостерігаk= 4;ся у 0,7 % (19/2799) пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1 %), 3 ступеня (0,4 %) тk= 2; 2 ступеня (0,1 %). Системні кортикостеl= 8;оїди були необхідні 68 % (13/19) пацієнтам = 079; гепатитом. Одинадцять відсотків цих пацієнтів потребувалl= 0; додаткової імуносупреl= 9;ивної терапії. Гепатит при = 79;вів до остаточногl= 6; припинення прийому препарату Кітруда® у 0,2 % (6) пацієнті = 74; і припиненн = 03; прийому препарату Кітруда® у 0,3 % (9) пацієнті = 74;. Усі пацієнт = 80;, яким було пр= 080;зупинено застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, відновили лікування цим препаратом після полегшення симптомів; з них у жодног= 086; не було рецидиву гепатиту. Гепатит вилікувано = 91; 79 % з 19 пацієнтів.=

Кіт= ;руда® з акситинібоl= 4;

Застосуван&= #1085;я препарату Кітруда® в комбінації = 79; акситинібо&= #1084; може спричинити печінкову т = 86;ксичність з більш високою, ніж очікувалосn= 3;, частотою підвищення рівнів АЛТ т= 072; АСТ ступеня 3 та 4 порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям препарату Кітру= ;да® як монотерапіo= 1;. Слід контролюваm= 0;и рівень ферм = 77;нтів печінки перед початком і періодично протягом всього періоду лік = 91;вання. Необхідний більш части = 81; моніторинг рівня печінкових ферментів порівняно з таким при монотерапіo= 1; зазначенимl= 0; препаратамl= 0;. У разі підвищення ферментів печінки слі = 76; припинити застосуванl= 5;я препарату Кітру= ;да® і ак= 089;итинібу і розглянут = 80; питання щод = 86; призначеннn= 3; кортикостеl= 8;оїдів, якщо це необхідно (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>П&#= 1088;и застосуванl= 5;і препарату Кітруда® в комбінації = 79; акситинібоl= 4; спостерігаl= 3;ося підвищення рівнів АЛТ (20 %) і АСТ (13 %) 3 та 4 ст= упенів. П’ятдесят дев’ять відсотків п = 72;цієнтів із підвищеним рівнем АЛТ отримували системні кортикостеl= 8;оїди. У 94 % пацієнті&= #1074; з АЛТ ≥ 3 рази ВМН (2–4 ступеня, n=3D116) цей показни = 82; знизився до ступеня 0–1. Із 92 пацієнтів, яким повторно було застос = 86;вано препарат Кітруда® (n =3D 3) або акситиніб (n =3D 34) як монотерапіn= 2; чи комбінац = 10;ю цих препаратів (n =3D 55), рецидив АЛТ ≥ 3 рази ВМН спостерігаk= 4;ся у 1 пацієнта, який отриму = 74;ав препарат Кітруда®, у 16 пацієнтів, які отримал = 80; акситиніб, і 24 пацієнтів, які отримал = 80; як препарат Кітруда®, так і акситиніб. Усі пацієнт = 80; з рецидивом = 040;ЛТ ≥ 3 ВМН згодо= 084; одужали.=

Імуно&= #1086;посередков= ;ані ендокринопk= 2;тії

Надни&= #1088;ковозалозн= ;а недостатніl= 9;ть

&#= 1050;ітруда® може викликати первинну аб = 86; вторинну не = 76;остатність наднирковиm= 3; залоз. При недостатноl= 9;ті наднирковиm= 3; залоз 2 ступеня або вище необхі = 76;но розпочати симптоматиm= 5;не лікування, в= 082;лючаючи замісну гормональнm= 1; терапію за клінічними показаннямl= 0;. Припиняють застосуванl= 5;я препарату Кітруда® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>Н&#= 1072;днирковоза= лозна недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ася у 0,8 % (22/2799) пацієнтів, які отримували = 87;репарат Кітl= 8;уда®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1%), 3 ступеня (0,3 %) тk= 2; 2 ступеня (0,3 %). Системні кортикостеl= 8;оїди були необхідні 77 % (17/22) пацієнтів = 079; недостатніl= 9;тю наднирковиm= 3; залоз; з них більшість залишалася на системни = 93; кортикостеl= 8;оїдах. Надниркова недостатніl= 9;ть призвела до повного припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у < 0,1 % (1) пацієнтів т = 72; відмови від подальшого застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у 0,3 % (8) пацієнтів. Усі пацієнт = 80;, яким було пр= 080;пинено лікування препаратом Кітруда®, відновили його після полегшення симптомів.=

Гіпоф&= #1110;зит

&#= 1050;ітруда® може викликати імуноопосеl= 8;едкований гіпофізит. Гіпофізит може проявлятисn= 3; гострими симптомами, = 087;ов’язаними з системним ефектом, такими як го= 083;овний біль, світлобоязl= 5;ь або дефекти = 087;оля зору. Гіпофізит може викликати гіпопітуїтk= 2;ризм. Розпочати замісн&#= 1091; гормональнm= 1; терапію з&#= 1072; показаннямl= 0;. Припиняють або остаточно відмі= н&#= 1103;ють застосуванl= 5;я препарату Кітруда® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>Г&#= 1110;пофізит спостерігаk= 4;ся у 0,6 % (17/2799) пацієнтів, я= 082;і отримували препарат Кітруда®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1 %), 3 ступеня (0,3 %) тk= 2; 2 ступеня (0,2 %). Системні кортикостеl= 8;оїди були необхідні 94 % (16/17) пацієнтів = 079; гіпофізитоl= 4;; з них більшість залишалася на системни = 93; кортикостеl= 8;оїдах. Гіпофізит п = 88;извів до остаточної відміни препарату Кітруда® у 0,1 % (4) пацієнтів і припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у 0,3 % (7) пацієнтів. Усі пацієнт = 80;, яким було припинено лікування препаратом Кітруда®, відновили його після полегшення симптомів.=

Пор= ;ушення функції щитовидної залози

&#= 1050;ітруда® може викликати імуноопосеl= 8;едковані порушення щитовидної залози. Тиреоїдит може протік = 72;ти з ендокринопk= 2;тією або без неї. Гіпотиреоз = 84;оже слідувати з = 72; гіпертиреоk= 9;ом. Необхідно розпочати гормональнm= 1; терапію при гіпотиреозo= 0; або розпочати медичне лікування гіпертиреоk= 9;у за клінічними показаннямl= 0;. Припиняють або остаточно відміняють застосуванl= 5;я препарату Кітруда® залеж&= #1085;о від тяжкост = 10; (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>Т&#= 1080;реоїдит спостерігаk= 4;ся у 0,6 % (16/2799) пацієнтів, я= 082;і отримували препарат Кітруда®, включаючи випадки 2 ступеня (0,3 %). Жоден паціє = 85;т не припинив застосуванl= 5;я препарату Кітруда® через тиреоїдит. Застосуванl= 5;я препарату Кітруда® було призупиненl= 6; у < 0,1 % (1) пацієнтів.<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>Г&#= 1110;пертиреоз спостерігаk= 4;ся у 3,4 % (96/2799) пацієн = 90;ів, які отримували препарат Кітруда®, у тому числ = 10; 3 ступеня (0,1 %) і 2 ступеня (0,8 %). Гіпертиреоk= 9; призвів до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у < 0,1 % (2) пацієнтів і призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у 0,3 % (7) пацієнтів. Усі пацієнт = 80;, яким було призупиненl= 6; лікування препаратом Кітруда®, відновили його після полегшення симптомів.=

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>Г&#= 1110;потиреоз спостерігаk= 4;ся у 8 % (237/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, включаючи випадки ступеня 3 (0,1 %) і ступеня 2 (6,2 %). Гіпотиреоз призвів до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у < 0,1 % (1) пацієнтів і = 087;ризупиненн&= #1103; прийому препарату Кітруда® у 0,5 % (14) пацієнтів. Усі пацієнт = 80;, яким було пр= 080;зупинено лікування препаратом Кітруда®, відновили його після полегшення симптомів. Більшість пацієнтів з гіпотиреозl= 6;м потребувалl= 0; тривалої за = 84;існої гормональнl= 6;ї терапії щитовидної залози.

&#= 1063;астота нових випадків аб = 86; погіршень стану при гіпотиреозo= 0; була вищою m= 1; 1185 пацієнтів з HNSCC, що виникал = 80; у 16 % пацієнті&= #1074;, які отримували препарат Кітруда® як монотерапіn= 2; або в комбінації = 79; платиною та ФУ, включаюч= 080; гіпотиреоз 3 ступеня (0,3 %). Частота нових випадків аб = 86; погіршень стану при гіпотиреозo= 0; була вищою m= 1; 389 пацієнтів із cHL (17 %), які отримували препара = 90; Кітруда® як монотерапіn= 2;, включаючи гіпотиреоз 1 ступеня (6,2 %) тk= 2; 2 ступеня (10,8 %).=

Цукрови = 81; діабет 1 типу, який може проявлятисn= 3; діабетичниl= 4; кетоацидозl= 6;м

&#= 1057;лід спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів щ = 86;до появи гіперглікеl= 4;ії або інших ознак та сим= 087;томів цукрового діабету. Розпочинаюm= 0;ь лікування інсуліном з = 72; клінічними показаннямl= 0;. Припиняють застосуванl= 5;я препарату Кітруда® з&#= 1072;лежно від тяжкост = 10; (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

&#= 1062;укровий діабет 1 типу спостерігаk= 4;ся у 0,2 % (6/2799) пацієнm= 0;ів, які отримували препарат Кітруда®. Цукровий діабет 1 типу призвів до остаточногl= 6; припинення = 91; < 0,1% (1) пацієнтів і призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у < 0,1 % (1) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупиненl= 6; лікування препаратом Кітруда®, відновили його після полегшення симптомів. Усі пацієнти з цукровим діабетом 1 типу потреб = 91;вали тривалої інсулінотеl= 8;апії.

Імунооп = 86;середкован&#= 1080;й нефрит і порушення функції нирок

К= 110;труда® може викликати імуноопосеl= 8;едкований нефрит. Імуноопосеl= 8;едкований нефрит спос = 90;ерігався у 0,3 % (9/2799) пацієнтів, які отримували = 87;репарат Кітруда®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1 %), 3 ступеня (0,1 %) тk= 2; 2 ступеня (0,1 %). Системні кортикостеl= 8;оїди були необхідні 89 % (= 8/9) пацієнтів з нефритом. Нефрит призвів до остаточногl= 6; припинення прийому препарату Кітруда® у 0,1 % (3) пацієнті = 74; і призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у 0,1 % (3) пацієнті = 74;. Усі пацієнти, яким було призупиненl= 6; лікування препаратом Кітруда®, відновили його після полегшення симптомів; з них у жодного не було рецидиву нефриту. Нефрит вилікувано = 91; 56 % з 9 пацієнті = 74;.

Іму= ;ноопосеред = 82;овані дерматологo= 0;чні побічні реакції

Кітруда® може викликати імуноопосеl= 8;едкований висип або дерматит. Ексфоліатиk= 4;ний дерматит, включаючи синдром Стівенса – Джонсона, DRESS (медикам= ;ентозна шкірна реакція, що супроводжуn= 8;ться еозинофіліn= 8;ю та системними проявами) та токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (TEN), виникав при застосуванl= 5;і антитіл, що б&#= 1083;окують PD-1/PD-L1. Місцеві пом’якшуваl= 3;ьні засоби та/аб= 086; місцеві кортикостеl= 8;оїди можуть бути достатніми для лікування легкого та п= 086;мірного неексфоліаm= 0;ивного висипу. Прип= 080;няють або відміняють застосуванl= 5;я препарату Кітруда® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

Імуноопосе&= #1088;едковані дерматологo= 0;чні побічні реакції спостерігаl= 3;ися у 1,4 % (38/2799) пацієн = 90;ів, які отримували препарат Кітруда®, включаючи побічні реакції 3 ступеня (1 %) і 2 = 89;тупеня (0,1 %). Системні кортикостеl= 8;оїди були необхідні 40 % (15/38) пацієнтів = 079; імуноопосеl= 8;едкованими дерматологo= 0;чними побічними р = 77;акціями. Імуноопосеl= 8;едковані дерматологo= 0;чні побічні реакції призвели до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у 0,1 % (2) пацієнті = 74; і призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у 0,6 % (16) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупиненl= 6; лікування препаратом Кітру= ;да®, відновили його після полегшення симптомів; з них 6&nb= sp;% мали рециди = 74; імуноопосеl= 8;едкованих дерматологo= 0;чних побічних реакцій. Імуноопосеl= 8;едковані дерматологo= 0;чні побічні реакції зникли у 79 % з 38 пацієнтів.=

Інш= ;і імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції

Нижче наведено клінічно значущі імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися з частотою < 1 % (якщо не зазначено інше) у пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда®, або про які повідомлялl= 6;ся при застосуванl= 5;і інших антитіл, що блокують PD-1/PD-L1. Повідомлялl= 6;ся, що деякі із цих побічни = 93; реакцій бул = 80; тяжкими або летальними.

Сер= ;цева/судинн= 072; система: міокар&= #1076;ит, перикардит, васкуліт.=

Нер= ;вова система: менінгіт, енцефаліт, мієліт і демієлінізk= 2;ція, міастенічнl= 0;й синдром/міа = 89;тенія гравіс (включаючи загостреннn= 3;), синдром Гієна – Барр= 077;, парез нерва, аутоімунна нейропатія.

Орг= ;ани зору: можуть виникнути увеїти, ірит= 080; та інші запальні токсичні ураження оч = 77;й. Деякі випадки можуть бути пов’язані з = 074;ідшаруванн&= #1103;м сітківки. Можуть спостерігаm= 0;ися різні ступені порушення зору, включа= 102;чи сліпоту. Якщ= 086; увеїт виникає в поєднанні з іншими імуноопосеl= 8;едкованими побічними реакціями, слід розглянути синдром, подібний до = 089;индрому Фогта – Коянагі – Харади, оскільки це може вимагати лікування системними = 89;тероїдами для зниженн = 03; ризику постійної в = 90;рати зору.

Шлу= ;нково-кишко= 074;ий тракт: панкреатит, включаючи підвищення рівня аміла = 79;и та ліпази в сироватці крові, гастрит, дуоденіт.=

Геп= ;атобіліарн = 72; система: склерозуючl= 0;й холангіт.=

Кіс= ;тково-м’язо= 074;а система та сполучна тк = 72;нина: міозит/полі = 84;іозит, рабдоміоліk= 9; (і пов’язані з ним наслідки, включаючи ниркову недостатніl= 9;ть), артрит (1,5 %), ревматична поліміалгіn= 3;.

Енд= ;окринна система: гіпопаратиl= 8;еоз.

Гем= ;атологічні/= 110;мунні порушення:= гемолітичнk= 2; анемія, апластична анемія, гемо= 092;агоцитарни&= #1081; лімфогістіl= 6;цитоз, синдром системної запальної відповіді, гістіоцитаl= 8;но-некротиз&#= 1091;ючий лімфаденіт (лімфаденіт Кікучі), сарк&#= 1086;їдоз, імунна тромбоцитоl= 7;енічна пурпура, відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та солідного органа.

Уск= ;ладнення алогенної ТГСК

Летальні та інші серйозні ускладненнn= 3; можуть виникнути у пацієнтів, яким проведена алогенна трансплантk= 2;ція гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин (ТГСК) до або після лікування антитілами, = 097;о блокують PD-1/PD-L1. Ускладненнn= 3;, пов’язані з трансплантk= 2;цією, включають гіпергострm= 1; реакцію «транспланm= 0;ат проти хазяїна» (РТПХ), гостру РТПХ, хронічну РТПХ, печінкову венооклюзіl= 1;ну хворобу (ПВХ) після кондиціонуk= 4;ання зниженої інтенсивноl= 9;ті та фебрильн = 80;й синдром, що потребує застосуванl= 5;я стероїдів (без встановленl= 6;ї інфекційноo= 1; причини). Ці ускладненнn= 3; можуть виникнути, н= 077;зважаючи на терапію між проведенняl= 4; блокади PD-1/PD-L1 і алогенної ТГСК.

Слід уважно спостерігаm= 0;и за пацієнтами щодо наявності ускладнень, пов’язаних = 79; трансплантk= 2;цією, та негайно втручатися. Необхідно розглянути = 87;ереваги та ризики лікування антитілами, = 097;о блокують PD-1/PD-L1, до або після алогенної ТГСК.

Побічні реакції, пов’язані з проведенняl= 4; інфузії

Препарат Кітруда® може бути причиною розвитку тяжких або з= 072;грозливих для життя побічних реакцій, пов’язани= ;х з проведенняl= 4; інфузії, включаючи гіперчутлиk= 4;ість і анафілаксіn= 2;, про що повід= 086;млялося у 0,2 % із 2799 пацієнтів, які отримув = 72;ли цей лікарський засіб. Слід спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів стосовно появи ознак та симптомі = 74; побічних реакцій, пов’язани= ;х з проведенняl= 4; інфузії, таких як озноб, свистяче дихання, свербіж, гіперемія, висип, гіпотензія, гіпоксемія = 10; лихоманка. Потрібно припинити або уповіль = 85;ити швидкість інфузії у разі легких (1 = ступінь) або помірни = 93; (2 ступінь) реакцій, пов= 217;язаних з інфузією. У разі розвитку тяжких (3 ступінь) чи загрозливиm= 3; для життя (4 ступінь) побічних реакцій, пов’язани= ;х з проведенняl= 4; інфузії, інфузію слі = 76; припинити і остаточно відмінити препарат Кітруда® (д&= #1080;в. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Під= ;вищена смертність = 91; пацієнтів з множинною мієломою, коли Кітруд = 72;® додається д = 86; талідоміднl= 6;го аналога та д= 077;ксаметазон&= #1091;

У двох рандомізовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; множинною мієломою додавання п = 88;епарату Кітруда® до аналога талідоміду плюс дексаметазl= 6;н, для яких застосуванl= 5;я PD-1 або PD-L1 блокуючих антитіл не показано, призвело до підвищення = 89;мертності. Лікування пацієнтів з множинною мієломою шляхом застосуванl= 5;я антитіл, що блокують PD-1 або PD-L1, у поєдн= 072;нні з аналогом талідоміду та дексаметазl= 6;ном не рекомендуєm= 0;ься за межами контрольовk= 2;них клінічних досліджень.

Ембріоф = 77;тальна токсичністn= 0;

З огляду на механізм ді = 11; препарат Кітруда® може негативно впливати на плід при застосуванl= 5;і вагітним жінкам. У мод&#= 1077;лі на тваринах був встановленl= 0;й зв’язок між сигнальнимl= 0; шляхами PD-1/PD-L1 зі збереженняl= 4; вагітності за допомого = 02; індукції ма = 90;еринської імунної толерантноl= 9;ті до тканин плода.

Необхідно проконсульm= 0;увати жінку щодо потенційноk= 5;о ризику для плода. Слід проконсульm= 0;увати жінку репродуктиk= 4;ного віку щодо використанl= 5;я високоефекm= 0;ивних засобів контрацепцo= 0;ї у період лікування п = 88;епаратом Кітруда® і протягом 4 місяців після введення останньої дози.

 

Застосува= 085;ня у період ваг= 110;тності або годування груддю.

Вагіт= ;ність

Резюм= ;е ризиків

З огляду на механізм ді = 11; препарат Кітруда® може негативно впливати на плід при застосуванl= 5;і вагітним жінкам. Нема= 108; доступних д = 72;них для людини щодо ризику ембріофетаl= 3;ьної токсичностo= 0;. У моделях на тваринах сигнальний шлях PD-1/PD-L1 був важливим дл = 03; збереження вагітності за допомого = 02; індукції материнськl= 6;ї імунної толерантноl= 9;ті до тканин плода. Відомо, що імуноглобуl= 3;ін людини IgG4 (імуноглобу = 83;іни) проникають через плаценту; тому можлив = 72; передача пембролізуl= 4;абу від матері д= 086; плода, що розвиваєтьl= 9;я. Необхідно консультувk= 2;ти вагітних жі = 85;ок щодо потенційноk= 5;о ризику для плода.

У загальній популяції США оцінени = 81; вихідний ризик розвитку серйозних вроджених в = 72;д і невиношуваl= 5;ня вагітності при клінічн = 86; підтверджеl= 5;ій вагітності становить 2–4 % і 15–20 % відповідно.

 

Дані<= /o:p>

Дані досліджень на тваринах

Дослід&#= 1078;ення репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; на тваринах не проводил = 80; з препарато = 84; Кітруда® для оцінки його впливу на розмноженнn= 3; клітин та розвиток плода. Оцінк= 072; впливу шлях = 91; PD-1 на репродуктиk= 4;ну функцію на основі опуб = 83;ікованих даних показала, що центральноn= 2; функцією шляху PD-1/PD-L1 є збереження вагітності = 96;ляхом підтриманнn= 3; імунної толерантноl= 9;ті матері до плода. На моделі вагітності = 91; мишей було показано блокаду сигнальногl= 6; шляху PD-L1, що порушує толерантніl= 9;ть до плода і пр&#= 1080;зводить до збільшення випадків втрати плод = 72;; отже, потенційні ризики застосуванl= 5;я препарату Кітруда® під час вагітності включають підвищену ч = 72;стоту абортів або мертвонароk= 6;ження. Як повідомл = 03;лося в публікаці = 03;х, не спостерігаl= 3;ося вад розвитк = 91;, пов’язаних = 79; блокадою сигнальногl= 6; шляху PD-1, у пот = 86;мства цих тварин; однак імуноопосеl= 8;едковані розлади відбувалисn= 3; у PD-1-нокаутних мишей. З огляду на механізм ді = 11; вплив пембролізуl= 4;абу на плід може збільшити ризик розви = 90;ку імуноопосеl= 8;едкованих розладів аб = 86; зміни нормальної імунної відповіді.=

Годув= ;ання груддю

Немає даних щодо наявності пембролізуl= 4;абу в грудному молоці ні в тварин, ні у людини, як і інформації щодо його впливу на дитину, яку годують груддю, та на продукуванl= 5;я молока. В зв’язку з можливістю серйозних побічних реакцій у дітей, яких годують гру = 76;дю, жінкам рекомендуєm= 0;ься не годувати груддю під час лікування препаратом Кітруда® та протягом 4 місяців після введення останньої дози.

Репрод&#= 1091;ктивний потенціал жінок та чоловіків<= /span>

Тес= ;т на вагітність=

Жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід зробити тес = 90; на вагітність перед початком лікування препаратом Кітруда® (див. підрозділ «Вагітністn= 0;»).

Кон= ;трацепція=

Кітру= ;да® може завдат = 80; шкоди плоду при введенн = 10; вагітній жінці (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я», підрозділ « = 42;агітність»). Жінкам репродуктиk= 4;ного віку рекомендуєm= 0;ься використовm= 1;вати ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування препаратом Кітруда® та протягом щонайменше 4 місяців після введе = 85;ня останньої дози.

 

Зда= ;тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Пембролізу&= #1084;аб може мінімально впливати на здатність керувати транспортнl= 0;м засобом і користуватl= 0;ся іншими механізмамl= 0;. Після застосуванl= 5;я пембролізуl= 4;абу повідомлялl= 6;ся про втому.

 

Спо= ;сіб застосуванl= 5;я та дози.

Тільки кваліфіковk= 2;ні лікарі, що мають досві = 76; лікування раку, повинн= 110; призначати = 10; контролюваm= 0;и лікування.

В= 110;дбір пацієнтів для лікування NSCLC, HNSC= C, уротеліальl= 5;ої карциноми, езофагеальl= 5;ого раку, раку шийки матки, раку MSI-H або dMMR, MSI-H або dMMR колоректалn= 0;ного раку, раку з TMB-H або TNBC.

Відбір пацієнтів для монотерапіo= 1;

Відбір пацієнтів для застосуванl= 5;я препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; базується н = 72; наявності п = 86;зитивної PD-L1 експресії k= 4;:

• III стадії NSCLC, якщо пацієнти не = 108; кандидатамl= 0; для хірургічноo= 1; резекції аб = 86; остаточної хіміопромеl= 5;евої терапії;=

• метастатичl= 5;ому NSCLC;

• першо&= #1111; лінії терапії метастатичl= 5;ого або нерезек = 90;абельного, рецидивуючl= 6;го HNSCC;

• метастатичl= 5;ій уротеліальl= 5;ій карциномі;=

• раніше лікованому рецидивуючl= 6;му місцево прогресуючl= 6;му або метаста = 90;ичному езофагеальl= 5;ому раку;

• рецидивномm= 1; або метастатичl= 5;ому раку шийки матки з прогресуваl= 5;ням захворюванl= 5;я під час або після хіміотерапo= 0;ї.

В= 110;дбір пацієнтів для застосуванl= 5;я препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; при високій мікросателo= 0;тній нестабільнl= 6;сті (MSI-H)/дефіциті механізмів репарації (dMMR) базується н = 72; статусі MSI-H/dMMR у зразках пухлини.

В= 110;дбір пацієнтів для застосуванl= 5;я препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; при TMB-H базується н = 72; статусі TMB-H у зразках пухлини.

Вплив попередньоo= 1; хіміотерапo= 0;ї на результа = 90;и тестів щодо мутац= ;ійного навантаженl= 5;я для TMB-H, MSI-H або dMMR у пацієнтів з гліомами високого рі = 74;ня злоякісносm= 0;і не встановленl= 0;й, тому рекоме = 85;дується тестувати ц = 10; маркери в зразках первинної пухлини до початку хім = 10;отерапії темозоломіk= 6;ом у пацієнтів = 079; гліомами високого рівня злоякісносm= 0;і.

Для ад’ювантноk= 5;о лікування дорослих па = 94;ієнтів з RCC категорія= помірно високого ризику включала: pT2 з 4 ступенем аб = 86; саркоматоїk= 6;ними ознаками; pT3, будь-який ступінь без ураження вузлів (N0) або віддалених метастазів (М0). До категор= ;ії високого ризику належать: pT4, будь-який ступінь N0 і M0; будь-який pT, будь-який ступінь з ураженням вузлів та М0. До категорі = 11; M1 без ознак захворюванl= 5;я були віднесені пацієнти з метастатичl= 5;им захворюванl= 5;ям, які перенесли повну резекцію первинного та метастатичl= 5;ого ураження.=

Відбір пацієнтів для комбінованl= 6;ї терапії

Для застосуванl= 5;я препарату Кітру= ;да® &= #1091; комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю, з бевацизумаk= 3;ом або без ньог= 086;, відбирають пацієнтів н = 72; основі наяв = 85;ості позитивної експресії PD-L1 при персист = 91;ючому, рецидивуючl= 6;му або метастатичl= 5;ому раку шийки матки.

Відбір пацієнтів для застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю базується н = 72; наявності позитивної експресії PD-L1 при:

• місцево рецидивуючl= 6;му нерезектабk= 7;льному або метастатичl= 5;ому TNBC.

Рекомен = 76;овані дози

Т= 072;блиця 1. Рекомендовk= 2;ні дози

Пок= 072;зання

Рек= 086;мендовані дози препарату Кітруда®

Тривалі&#= 1089;ть/час лікування

Мон= 086;терапія=

Дорослі пацієнти з нерезектаб= 077;льною або метаста&#= 1090;ичною меланомою

200 мг = кожні 3 тижні*

або

400 мг кожні 6 тижнів*<= /p>

= До прогресува= 085;ня захворюван= 085;я або неприйн&#= 1103;тної токсичност= 110;

Ад’юван&#= 1090;на терапія дорослих пацієнтів з &= #1084;еланомою або RCC

200 мг кожні 3 тижні= *

або

400 мг кожні 6 тижнів*<= /p>

= До рецидиву захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або до 12 місяців

Дорослі пацієнти з NSCLC, HNSCC, cHL, PMBCL, місцево прогресуюч= 086;ю або метастатич= 085;ою уротеліаль= 085;ою карциномою, раком з MSI-H або d= MMR, MSI-H або dMMR CRC,&nb= sp; MSI-H або dMMR карциномою ендометрію, езофагеаль= 085;им раком, раком шийки матки, = HCC, MCC, раком з TMB-H, cSCC

200 мг кожні 3 тижні= *

або

400 мг кожні 6 тижнів*<= /p>

= До прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або до 24 місяців

= Дорослі пацієнти з раком сечового міхура висо&#= 1082;ого ризику без проростанн= 103; у м’язову стінку при неефективн= 086;сті терапії БЦЖ <= o:p>

200 мг кожні 3 тижні= *

або

400 мг кожні 6 тижнів*<= /p>

До персистуюч= 086;ї або рецидивуюч= 086;ї форми раку сечового міхура високого ризику без п&= #1088;оростання у м’язову стінку, прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або до 24 місяців

Діти з cHL, PMBCL, раком з MSI-H, MCC аб = 86; раком з TMB-H

2 мг/кг кожні 3 тижні (максимум до 200 мг)*

= До прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або до 24 місяців

Діти (від= 12 років)

2 мг/кг кожні 3 тижні (максимум до 200 мг)*

= До рецидиву захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або до 12 місяців

Ком= 073;інована терапія†<= /sup>

Дорослі пацієнти з NSCLC, H= NSCC або езофагеаль= 085;им раком

200 мг кожні 3 тижні= * або

400 мг кожні 6 тижнів* За = 89;тосовують препарат Кітруда® до хіміотерап= 110;ї, якщо вона проводитьс= 103; в той же день= .

= До прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або до 24 місяців

Д= ;орослі пацієнти з раком шлунк&#= 1072;

200 мг кожні 3 тижні= *

або

400 мг кожні 6 тижнів*

Застосо&#= 1074;ують препарат Кітруда® = перед трастузума= 073;ом і хіміотера&#= 1087;ією, якщо вони пр&= #1086;водяться в той же день= .

До прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або до 24 місяців

Д= ;орослі пацієнти з раком шийки матки

200 мг кожні 3 тижні= *

або

400 мг кожні 6 тижнів*

Застос= овують препарат Кітруда® перед хіміотерап= 110;єю з бевацизума= 073;ом або без нього, якщо вона провод&#= 1080;ться в той же день= .

До прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або, для препарату Кітруда®, до 24 місяців<= /o:p>

Дорослі пацієнти з RCC=

200 мг кожні 3 тижні= * або

400 мг кожні 6 тижнів* За = 89;тосовують препарат Кітруда® у комбінації з 5 мг акситинібу перорально &#= 1076;вічі на день.‡

До прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або до 24 місяців застосуван= 085;я препарату Кітруда®

Д= ;орослі пацієнти з TNBC = 079; високим ризиком на р&= #1072;нній стадії

200 мг кожні 3 тижні= *

або

400 мг кожні 6 тижнів

Застос= овують препарат Кітруда® перед хіміотерап= 110;єю, якщо вона пр&= #1086;водиться в той же день= .

 

 

 

Не = 86;ад’ювантна терапія в комбінації з хіміотера&#= 1087;ією протягом 24 тижнів (8 доз по 200 мг кожні 3 тижні або 4 дози по 400 мг кожні 6 тижні= в) або до прогресува= 085;ня захворюван= 085;я або неприйн&#= 1103;тної токсичност= 110; з подальшою ад’ювантно= 102; монотерапі= 108;ю препаратом Кітруда® до 27 тижнів (9 доз по 200 мг кожні 3 тижні або 5 доз по 400 мг кожні 6 тижнів), або до рецидиву захворюван= 085;я, або до неприйнятн= 086;ї токсичност= 110;§

Дорослі пацієнти з місцево рецидивуюч= 080;м нерезектаб= 077;льним або метастатич= 085;им ТNBC

200 мг кожні 3 тижні= *

або=

400 мг кожні 6 тижнів*<= /p>

Застосо&#= 1074;ують препарат Кітруда® до хіміотерап= 110;ї, якщо вона проводитьс= 103; в  тоl= 1; же день.

До прогресува= 085;ня захворюван= 085;я,   неприйнят= 085;ої токсичност= 110; або до 24 місяців

* <= /sup>30-хвилинн&= #1072; внутрішньоk= 4;енна інфузія

† Зверніт = 00;ся до інструкцій для медичного з = 72;стосування препаратів, які застосовуюm= 0;ься в комбінаці = 11; з препарато = 84; Кітруда®, щодо інформації про рекомендовk= 2;не дозування у = 088;азі необхідносm= 0;і.

‡ При застосуванl= 5;і акситинібу = 74; комбінації = 79; препаратом Кітруда® можна розглядати підвищення дози аксити = 85;ібу вище початкової дози 5 мг з інтервалом = 91; шість тижні = 74; або довше.

§ Пацієнти, у яких спостерігаn= 8;ться прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або неприйнятнk= 2; токсичністn= 0;, пов’язані з препаратом Кітруда® під час неоад’юванm= 0;ної терапії в поєднанні з хіміотерапo= 0;єю, не повинні отримувати = 72;д’ювантну монотерапіn= 2; препаратом Кітруда®.

 = ;

Модифік = 72;ція дози

Зменшувати дозу препарату Кітруда® не рекомендуєm= 0;ься. Загалом слі = 76; утримуватиl= 9;я від застосуванl= 5;я препарату Кітруда® при тяжких випадках (3 ступінь) імуноопосеl= 8;едкованих побічних реакцій. Повністю пр = 80;пинити застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у разі імуноопосеl= 8;едкованих побічних ре = 72;кцій, що загрожують життю (4-го ступеня), рецидивуючl= 0;х тяжких (3-го ступеня) імуноопосеl= 8;едкованих реакцій, які потребують системного імуносупреl= 9;ивного лікування, або у разі неможливосm= 0;і зменшити до = 79;у кортикостеl= 8;оїдів до 10 мг або менше предн = 10;зону чи еквівалентk= 2; на добу протягом 12 ти&= #1078;нів після початку прийому стероїдів.=

Зміни дозування препарату Кітруда® у разі розвитку побічних реакцій, які потребують лікування, відмінного від цих зага= 083;ьних рекомендацo= 0;й, зведено в таблиці 2.

&nbs= p;

Таблиця 2. Рекомендовk= 2;ні зміни дози у разі виникн = 77;ння побічних реакцій

Побічна реакція

Ступінь тяжкості*=

Модифікаці= ;я дози

Імуноо= посередковk= 2;ні побічні реакції (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

i= 5;невмоніт

2-= 081; ступінь

i= 5;ризупиненн= 103;= †

3-= 081; або 4-й ступінь

i= 5;овне припинення

i= 0;оліт

2-= 081; або 3-й ступінь

i= 5;ризупиненн= 103;= †

4-= 081; ступінь

i= 5;овне припинення

Гепатит беk= 9; пухлинного ураження печінки

 

 

 

АСТ або АЛТ підвищуєть= 089;я більш ніж

у 8 разів від ВМН

або

загальний білірубін підвищуєть= 089;я більш ніж у 3 рази від ВМН<= o:p>

i= 5;овне припинення

h= 3;епатит з ураженням пухлини печ&#= 1110;нки‡

Базовий рівень АСТ або АЛТ більше 1 і до 3 разів від ВМН та збільшуєть= 089;я більш ніж у 5 o= 0; до 10 разів віk= 6; ВМН

або

Базовий рівень АСТ або АЛТ більше 3

і до 5 разів від ВМН та збільшуєть= 089;я більш ніж у 8 o= 0; до 10 разів віk= 6; ВМН

i= 5;ризупиненн= 103;= †

АЛТ або АСТ = 087;ідвищуєтьс&= #1103; більш ніж

у 10 разів від ВМН

або

Загальний білірубін підвищуєть= 089;я більш ніж у 3 рази від ВМН<= o:p>

i= 5;овне припинення

h= 5;ндокринопа= 090;ії

3-= 081; або 4-й ступінь

i= 5;ризупинити до клінічної стабільнос= 090;і або остаточно припинити в залежності від тяжкост&#= 1110;

i= 3;ефрит з порушенням функції нирок

i= 5;ідвищений рівень креатиніну в крові 2 або 3 ступеня

i= 5;ризупиненн= 103;= †

4 ступінь підвищення креатиніну в крові

i= 5;овне припинення

h= 5;ксфоліатив= 085;і дерматолог= 110;чні стани

Підозра на синдром Стівенса –Джонсона (SJS), токсичний епідермаль= 085;ий некроліз (TEN) або DRESS

i= 5;ризупиненн= 103;= †

Підтвердже= ;ний SJS, TEN або DRESS

i= 5;овне припинення

i= 2;іокардит

2-= 081;, 3-й або 4-й ступінь

i= 5;овне припинення

i= 3;еврологічн= 072; токсичніст= 100;

2-= 081; ступінь

i= 5;ризупиненн= 103;= †

3-= 081; або 4-й ступінь

i= 5;овне припинення

h= 3;ематологіч= 085;а токсичніст= 100; у пацієнтів з класичною лімфомою Хо&#= 1076;жкіна (cHL) або пер= винною медіастина= 083;ьною В-крупноклі&#= 1090;инною лімфомою (PMBCL)

4-= 081; ступінь

i= 5;ризупиненн= 103; до досягнення 0 або 1 ступеня=

Інші побічні реакції

i= 6;еакції, пов’язані з проведення= 084; інфузії (див. розділ «Осо&#= 1073;ливості застосуван= 085;я»)

1-= 081; або 2-й ступінь

i= 5;ризупиненн= 103; або зменшення швидкості інфузії

3-= 081; або 4-й ступінь

i= 5;овне припинення

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>* Базується н = 72; загальних термінологo= 0;чних критеріях для побічни = 93; реакцій (CTCAE), версія 4.0

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>† Поновлення введення препарату п = 72;цієнтам з повною або частковою нормалізацo= 0;єю стану (ступінь від 0 до 1) після зниження рі = 74;ня кортикостеl= 8;оїдів. Повністю припинити терапію, якщ= 086; протягом 12 тижнів післ = 03; початку прийому стероїдів н = 77; відбулося п = 86;вного або часткового зникнення явища або не= 084;ожливості знизити доз = 91; преднізону до 10 мг на добу або менше (або еквівалент) протягом 12 ти&= #1078;нів після початку прийому стероїдів.=

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>‡ Якщо АСТ і АЛТ нижчі або дорівнюють ВМН на почат= 082;овому рівні, припинити або повніст = 02; припинити застосуванl= 5;я препарату Кітруда® на основі рекомендацo= 0;й щодо гепатиту бе = 79; ураження печінки.

AЛT – аланінамінl= 6;трансфераз= 072;, AСT – аспартат&= #1072;мінотрансф= ;ераза, DRESS – меди= каментозна шкірна реакція, що супроводжуn= 8;ться еозинофіліn= 8;ю та системними проявами, SJS – синдром Стівенса – Джонсона, TEN – токсичний епідермальl= 5;ий некроліз, ВМ= 053; – верхня меж= 072; норми

 

У таблиці 3 представлеl= 5;о зміни дозування, я= 082;і відрізняютn= 0;ся від описани = 93; вище для пре= 087;арату Кітруда® або в подані= 081; інформації щодо призначеннn= 3; препарату, який вводиться в комбінації.

 

Таблиц&#= 1103; 3. Рекомендац&#= 1110;ї щодо модифікаціo= 1; дозування у разі виникнення побічних реакцій, вик= 083;иканих застосуванl= 5;ям комбінації = 79; препаратом Кітруда®

Лікува&= #1085;ня

Побічн&= #1072; реакція

Тяжкіс&= #1090;ь

М= 086;дифікація    дозування

Кітруд= а® в комбінації з акситинібо= 084;

Підвищенн= 103; рівня ферментів печінки*

АЛТ або АСТ підвищують= 089;я щонайменше в 3 рази, але менш ніж у 10 разів від ВМН без одночасног= 086; збільшення загального білірубіну щонайменше у 2 рази від ВМН

Призупини= 090;и застосуван= 085;я як препарату Кітр = 91;да®, так і акситинібу до досягнення 0 або 1 ступеня= †

А= 051;Т або АСТ підвищують= 089;я більш ніж у 3 рази від ВМН з одночасним збільшення= 084; загального білірубіну щонайменше у 2 рази від ВМН

а= 073;о

А= 051;Т або АСТ ≥10 разів від ВМН

П= 086;вністю припинити застосуван= 085;я як препарат&#= 1091; Кіm= 0;руда®, так і акситинібу

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>* Розглянути = 90;ерапію кортикостеl= 8;оїдами

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>† Базується н = 72; загальних термінологo= 0;чних критеріях для побічни = 93; реакцій (CTCAE), версія 4.0.

Роз= ;глянути можливість повторного застосуванl= 5;я одного препарату або послідовноk= 5;о повторного=

зас= ;тосування обох препаратів після одужа = 85;ня. У разі повторного лікування акситинібоl= 4; слід зважит = 80; можливість зменшення дози відпов = 10;дно до інформації про призначеннn= 3; акситинібу.

AЛT – аланінамінl= 6;трансфераз= 072;, AСT – аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за, ВМН – верхня межа норми

 

Підгото = 74;ка до внутрішньоk= 4;енної інфузії

• Візуально огляньте концентрат для розчину для інфузій щодо наявності твердих час = 90;ок та зміни кольору. Розчин має бути в&= #1110;д прозорого д = 86; злегка опалесціююm= 5;ого, від безбарвногl= 6; до світло-жовт = 86;го кольору. Ут= 080;лізуйте флакон, якщо спостерігаn= 2;ться видимі част = 80;нки.

• Розведіть концентрат для розчину препарату Кітруда® перед внутрішньоk= 4;енним введенням.=

• Наберіть необхідний об’єм (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози») препарату К = 10;труда® з флакона та помістіть в пакет/або флакон для внутрішньоk= 4;енних інфузій, що містить 0,9 % розчин хлориду натрію для і= 085;’єкцій або 5 % розчин глюкози (декстрози) для ін’єкці = 81;. Зміша= ;йте розведений розчин обережним о = 73;ертанням пакета (або флакона). Не струшуйте. Кінцева концентрацo= 0;я розведеногl= 6; розчину має становити від 1 мг/мл до 1= 0 мг/мл. =

• Знищити будь-яку невикористk= 2;ну частину пре = 87;арату, що залишилася = 91; флаконі.

Будь-який невикористk= 2;ний препарат аб = 86; відходи слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

 

Зберіг&#= 1072;ння розведеногl= 6; розчину

Препарат не містить консервантm= 1;.

Зберігати р= озведений розчин препарату Кітруда® 100 мг/4 мл у флаконі:

• При кімнатній температурo= 0; не більше 6 годин з моменту розведення. Цей час включає збе = 88;ігання розведеногl= 6; розчину при кімнатній температурo= 0; та тривалість інфузії.

• У холодильниl= 2;у при температурo= 0; від 2 до 8 °C не більше 96 годин з моменту розведення.

Якщо розчин охолоджениl= 1;, довести йог = 86; до кімнатно = 11; температурl= 0; до введення. Не струшува = 90;и.

Знищити після 6 годин зберігання при кімнатн = 10;й температурo= 0; або після охолодженнn= 3; протягом 96 годин. Не заморожуваm= 0;и.

&n= bsp;

Спосіб застосуванl= 5;я

• Вводити розведений розчин внутрішньоk= 4;енно протягом 30 хвилин, вико= 088;истовуючи інфузійну систему, що містить стерильний, апірогенниl= 1;, з низьким рі= 074;нем зв’язуваннn= 3; білків, прохідний або розширю = 74;аний фільтр від 0,2 до 5 мікрон.

• Не вводити одночасно через одну й ту ж інфузій= 085;у систему інш = 10; лікарські засоби.

 

Пацієн= 090;и літнього віку.

З 3781 пацієнта з меланомою, NSCLC, HNS= CC або уротеліальl= 5;ою карциномою, які отримували препарат Кітруда® в клінічних дослідженнn= 3;х, 48 % були віком 65 років і старше та 17 % були віком 75 років і старше. Загалом не спостерігаl= 3;ося відмінностk= 7;й в безпеці аб= 086; ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату між пацієнт = 72;ми літнього віку та молодшими пацієнтами.

З 389 дорослих пацієнтів і = 79; cH= L, які отримували препарат Кі = 90;руда® в клінічних дослідженнn= 3;х, 46 (12 %) були віком 65 років і старше. У пацієнтів віком 65 років і старше частота серйозних побічних реакцій бул = 72; вищою (50 %), ніж = 91; пацієнтів віком до 65 років (24 %). Клінічні дослідженнn= 3; препарату Кітруда® при cHL не включали достатню кількість пацієнтів в = 10;ком 65 років і старше, щоб визначити, ч= 080; відрізняєтn= 0;ся ефективнісm= 0;ь препарату від такої у молодих пацієнтів.=

З 596 дорослих пацієнтів з ТNBC, які отримували = 87;репарат Кітруда® у комбінації = 79; паклітаксеl= 3;ом, паклітаксеl= 3;ом, зв’язаним з білком, або гемцитабінl= 6;м та карбопла = 90;ином у дослідженнo= 0; KEYNOTE-355, 137 (23 %) були ві= 082;ом <= /span>65 рокі= 074; і старше. Зk= 2;галом не спостерігаl= 3;ося відмінностk= 7;й в безпеці аб= 086; ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату між пацієнтами літнього віку та молодшими п = 72;цієнтами.

 

Діти.

Безпеку та ефективнісm= 0;ь препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; встановленl= 6; для дітей з м&#= 1077;ланомою, cHL, PMBCL, MCC, пухлиною з MSI-H та раком з TM= B-H. Застосуванl= 5;я препарату Кітруда® дітям за цим= 080; показаннямl= 0; підтверджеl= 5;о доказами належного р = 10;вня і добре контрольовk= 2;них досліджень застосуванl= 5;я препарату Кітруда® дорослим з додатковимl= 0; даними фармакокінk= 7;тики та безпеки у дітей (див. розділи «По = 73;ічні реакції» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

У дослідженнo= 0; KEYNOTE-051 161 дитина (62 дитини віко = 84; від 6 місяців до 12 років та 99 дітей віком від 12 до 17 рокі = 74;) із розповсюджk= 7;ною меланомою, лімфомою аб = 86; PD-L1-позитивним= ;и солідними пухлинами отримували препарат Кітруда® у дозі 2 мг/кг кожні 3 тижні. Медіана тривалості лікування становила 2,1 місяця (діап= 072;зон: від 1 дня до 24 місяців). Побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у дітей із частотою, на ≥ 10 % вищою, ніж у дорослих, включали пірексію (33 %), блювання (30 %), інфекцію верхніх дихальних ш = 83;яхів (29 %) та головний біль (25 %). Відхилення лабораторнl= 0;х показників, які спостерігаl= 3;ися у дітей із ча&#= 1089;тотою, на ≥ 10 % вищою, ніж у дорослих, включали лейкопенію (30 %), нейтропеніn= 2; (26 %) та анемію 3 ступеня (17 %).

Безпек= 072; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Кітру= ;да® дітям при інших зареєстровk= 2;них показаннях не були встановленo= 0; (див. розділ «Показання&raqu= o;).

 

Передо = 79;ування.

Немає інформації про передозуваl= 5;ня пембролізуl= 4;абу.

У разі передозуваl= 5;ня слід ретельно спостерігаm= 0;и за станом пацієнта щодо виникнення ознак або симптомів побічних реакцій та розпочати відповідне симптоматиm= 5;не лікування.=

 

Побіч= ;ні реакції.

Оскільки клінічні дослідженнn= 3; проводилисn= 0; у різних умовах, частоту побічних реакцій у клінічних дослідженнn= 3;х не можна пря= 084;о порівняти і = 79; частотою у дослідженнn= 3;х інших препаратів, = 072; також вона може не відо= 073;ражати частоту реакцій при застосуванl= 5;і препарату.=

Дані розділу «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» включають інформацію про експозицію препарату Кітруда®, який застосовувk= 2;ли як монотерапіn= 2; 2799 пацієнтам у трьох рандомізовk= 2;них, відкритих к = 83;інічних дослідженнn= 3;х з активним контролем (KEYNOTE-00= 2, KEYNOTE-006 і KEYNOTE-010), із якиm= 3; 912 пацієнтів м= али меланому і 682 пацієнти – NSCLC, а також в одному дослідженнo= 0; з однією гру= 087;ою (KEYNOTE-001), в якому 655 пацієнтів були з меланомою і 550 пацієнтів – = 079; NSCLC.

Додатко = 74;о до цих даних щодо 2799 пацієнтів у розділі «Особли = 74;ості застосуванl= 5;я» описуються = 87;обічні реакції, що спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; у двох рандомізовk= 2;них, відкритих, з активним контролем клінічних д = 86;слідженнях (KEYNOTE-042 та KEYNOTE-024), у яки = 93; брали участ = 00; 790 пацієнтів з= NSCLC; у нерандомізl= 6;ваному, відкритому, багатокогоl= 8;тному дослідженнo= 0; (KEYNOTE-012), у нерандомізl= 6;ваному, відкритому дослідженнo= 0; з однією ког= 086;ртою (KEYNOTE-055) і двох рандомізовk= 2;них, відкритих, з активним контролем дослідженнn= 3;х (групи застосуванl= 5;я препарату я = 82; монотерапіo= 1; у KEYNOTE-040 і KEYNOTE-048), які в = 82;лючали 909 пацієнтів з= HNSCC; і у двох нерандомізl= 6;ваних, відкритих дослідженнn= 3;х (KEYNOTE-013 і KEYNOTE-087) за участю 241 пацієнта з cHL; m= 1; комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю в рандомізовk= 2;ному, з активним контролем дослідженнo= 0; (KEYNOTE-189) за участю 405 пацієнтів з неплоскоклo= 0;тинним NSCLC; у рандомізовk= 2;ному, відкритому, = 079; активним ко = 85;тролем дослідженнo= 0; (група комбінованl= 6;ї терапії KEYNOTE-048) зk= 2; участю 276 паці= єнтів з HNSCC; у комбінації = 79; акситинібоl= 4; у рандомізовk= 2;ному, з активним контролем дослідженнo= 0; (KEYNOTE 426) за участю 429 пацієнтів з RCC та під час постмаркетl= 0;нгового застосуванl= 5;я.

В усіх дослідженнn= 3;х препарат Кітруда® призначали = 91; дозах 2 мг/кг внутрішньоk= 4;енно 1 раз на 3 тижні= ;, 10 мг/кг внутрішньоk= 4;енно 1 раз на 2 тижні= ;, 10 мг/кг внутрішньоk= 4;енно 1 раз на 3 тижні або 200 мг внутрішньоk= 4;енно 1 раз на 3 тижні= ;. <= /span>41 % з 2799 пацієнтів застосовувk= 2;ли препарат пр = 86;тягом 6 місяців і довше та 21 % – протягом 12 місяців і довше.

Мелано&#= 1084;а

Мел= ;анома, при якій не проводилосn= 3; лікування іпілімумабl= 6;м

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® пацієнтам з нерезектабk= 7;льною або метаста = 90;ичною меланомою, які раніше н= 077; отримували лікування іпілімумабl= 6;м і які отримували не більш ніж одного курс = 91; попередньоo= 1; системної терапії, вив= 095;али у дослідженнo= 0; KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 – мультицентl= 8;ове, відкрите дослідженнn= 3; з активним контролем, в якому пацієнти були рандомізовk= 2;ні (1:1:1) і отримували препарат Кітруда® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні = (n =3D 278) або у дозі 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні (n =3D 277) до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або розвитк = 91; неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; або отримували іпілімумаб = 91; дозі 3 мг/кг 1 раз на 3 тижні до 4-х доз, якщо препарат не було відмінено раніше з при= 095;ини прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або розвитк = 91; неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; (n =3D 256). До досліджень не включали пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям, станами, що вимагали застосуванl= 5;я системних кортикостеl= 8;оїдів або інших імуносупреl= 9;антів; інтерстиціk= 2;льним захворюванl= 5;ям легень в анамнезі; активною інфекцією, щ= 086; вимагає лік = 91;вання, включаючи ВІЛ або гепатит В чи С.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 5,6 місяця (діапазон: в = 10;д 1 дня до 11,0 міся= 094;я) і була однаковою в обох групах лікування. 51 % і 46 % пацієнті&= #1074; отримували препарат Кітруда® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижні відпо= ;відно протn= 3;гом ≥ 6 місяців. Жоден із пацієнтів н = 77; отримував лікування довше 1 року.

Учасники дослідженнn= 3; мали такі характерисm= 0;ики: середній ві = 82; – 62 роки (діапазон: від 18 до 89); 60 % – чоловіки; 98 % – представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси; у 32 % – підвищений вихідний рівень лакт = 72;тдегідроге&#= 1085;ази (ЛДГ); 65 % – зі стадією зах = 74;орювання M1c; 9 % – з метастазамl= 0; у головний м= 086;зок в анамнезі; приблизно 36 % пацієнтів раніше отримували системну те = 88;апію, що включала інгібітор BRAF (15 %), хіміотера= ;пію (13 %) та імунотерапo= 0;ю (6 %).

У дослідженнo= 0; KEYNOTE-006 профіль побічних реакцій був подібним пр = 80; застосуванl= 5;і кожні 2 тижні і кожні 3 тижні, тому висновки щодо безпек = 80; подано в об’єднаномm= 1; аналізі (n =3D 555) обох груп застосуванl= 5;я препарату Кітруда®. Побічні реакції, що призводили до остаточн = 86;ї відміни препарату Кітруда®, виникали у 9 % пацієнтів. Побічними реакціями, щ= 086; призводили до остаточної відміни пре = 87;арату Кітруда® у більше ніж 1 пацієнта, були: коліт (1,4 = ;%), аутоімунниl= 1; гепатит (0,7 %), алергічна реакція (0,4 %), полінейропk= 2;тія (0,4 %) і серцева = 85;едостатніс&#= 1090;ь (0,4 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванl= 5;і препарату Кітруда®, спостерігаl= 3;ися у 21 % пацієнтів; найчастішоn= 2; реакцією (≥ 1 %) була діарея (2,5 %). =

У таблицях 4 та 5 узагальненl= 6; окремі побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів при застосу = 74;анні препарату Кітруда® у KEYNOTE-006 .

 

Таблиця 4. Окремі*<= /span> <= /span>побіч= ;ні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-006

Побічн= а реакція

Кітруда®

10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижн = 10;

n =3D 555

Іпілімумаб= ;

n =3D 256

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;

(%)

Ступені 3–4

(%)

За = 75;альні

Втома

28

0,9

28

3,1

Шк = 10;ра та підшкірна тканина

Висип‡

24

0,2

23

1,2

Вітиліго<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= §

13

0

2

0

Ск = 77;летно-м’язо&= #1074;а система та сполучні тканини

Артралгія<= /o:p>

18

0,4

10

1,2

Біль у спин = 10;

12

0,9

7

0,8

Ор = 75;ани дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Кашель

17

0

7

0,4

Диспное

11

0,9

7

0,8

Ме = 90;аболізм та харчування

Зниження апетиту

16

0,5

14

0,8

Не = 88;вова система

Головний біль

14

0,2

14

0,8

* <= /span>Побіч= ;ні реакції, що виникали з однаковою а = 73;о вищою частотою порівняно з групою іпіл = 10;мумабу

† Ступені за NCI CTCAE = v4.0

‡ Включає висип, еритематозl= 5;ий висип, фолікулярнl= 0;й висип, генералізоk= 4;аний висип, макулярний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папульозниl= 1; висип, сверблячий висип, ексфоліатиk= 4;ний висип

§ Включає гіпопігменm= 0;ацію шкіри

 

Інші клінічно важливі побічні реакції, що в&#= 1080;никали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда®: діарея (26 %), нудота (21 %) і свербіж (17 %).

 

Таблиця 5. Окремі* відхилення лабор= ;аторних показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнт= 110;в з меланомою при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-006

Лабора= торний показник†=

Кітруда®

10 мг/кг 1 раз на 2

або 3 тижні

Іпілімумаб= ;

Всі ступенo= 0;‡=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;

(%)

Ступені 3–4

(%)

Бі = 86;хімічний аналіз крові

Гіпергліке= ;мія

45

4,2

45

3,8

Гіпертригл= ;іцеридемія

43

2,6

31

1,1

Гіпонатріє= ;мія

28

4,6

26

7

Підвищення АСТ

27

2,6

25

2,5

Гіперхолес= ;теринемія=

20

1,2

13

0

За = 75;альний аналіз крові

Анемія

35

3,8

33

4,0

Лімфопенія= ;

33

7

25

6

* Пl= 6;бічні реакції, що виникали з однаковою а = 73;о вищою частотою порівняно з групою іпіл = 10;мумабу

† Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® (діапазон: від 520 до 546 пацієнтів) і іпілімумаб (= 076;іапазон: від 237 до 247 пацієнтів); гіпертриглo= 0;церидемія: Кітруда® n = =3D 429 та іпілімумаб n&nb= sp;=3D 183; гіперхолесm= 0;еринемія: Кітруда® n =3D 484 та іпілімумаб n = =3D 205.

‡ Ступені за NCI CTCAE = v4.0

 

Інші патологічнo= 0; відхилення лабораторнl= 0;х показників, що спостерігаl= 3;ися у ≥ 20 % пацієн&#= 1090;ів при лікуванні препаратом Кітруда®: посилення гіпоальбумo= 0;немії (27 % усіх ступе= нів; 2,4 % ступенів 3–= ;4), підвищення рівня АЛТ (23 % усіх ступенів; 3,1 % ступенів 3–4) і підвищення рівня лужно = 11; фосфатази (21 % усіх ступенів; 2 % ступенів 3–4).

<= o:p> 

Мелано&#= 1084;а із рефрактернo= 0;стю до іпілімум = 72;бу

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® пацієнтам і = 79; нерезектабk= 7;льною або метастатичl= 5;ою меланомою і прогресуваl= 5;ням захворюванl= 5;я після лікування іпілімумабl= 6;м і, якщо мутац&#= 1110;я BRAF V600 позитивна, інгібітороl= 4; BRAF оцінювали у= ; дослідженн= 110; KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 – це мультицентl= 8;ове, частково «сліпе» (за дозою препарату Кітруда®), рандомізовk= 2;не (1:1:1) дослідженнn= 3; з активним к= 086;нтролем за участю 528 пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда® у дозі 2 мг/кг (n =3D 178) або 10 мг/к&= #1075; (n =3D 179) 1 раз на 3 тижні або хіміотерапo= 0;ю за вибором дослідника (n =3D 171), що включ&#= 1072;ла дакарбазин (26 %), темозоломіk= 6; (25 %), паклітакс= ;ел і карбоплатиl= 5; (25 %), паклітаксеl= 3; (16 %), карбоплат= ;ин (8 %). Пацієнти з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям, тяжкою імуноопосеl= 8;едкованою токсичністn= 2;, пов’язаною із застосуванl= 5;ям іпілімумабm= 1;, визначеною як токсичні = 89;ть 4 ступеня або токсичністn= 0; 3 ступеня, що вимагає застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів (більше 10 мг/добу преднізону або еквівал = 77;нтна доза) протягом більше 12 тижнів; з мед&#= 1080;чними станами, що вимагають застосуванl= 5;я системних кортикостеl= 8;оїдів або інших ім= 091;носупресор&= #1110;в; інтерстиціk= 2;льним захворюванl= 5;ям легень в анамнезі аб = 86; активною інфекцією, щ= 086; вимагає лікування, включаючи ВІЛ або гепатит В чи С, не відповідалl= 0; вимогам вкл = 02;чення у дослідженнn= 3;.

Середня тривалість дії препарату Кітруда® у дозі 2 мг/кг кожні 3 тижні становила 3,7 місяця (діапазон: в = 10;д 1 до 16,6 місяця), а у дозі 10 мг/кг кожні 3 тижні – 4,8 місяця (діk= 2;пазон: від 1 до 16,8 місяця). Препарат Кітруда® у дозі 2 мг/кг отримували 36 % пацієнтів протягом ≥ 6 місяців і 4 % отримували препарат пр = 86;тягом ≥ 12 місяців. У групі застосуванl= 5;я препарату К = 10;труда® у дозі 10 мг/кг 41 % пацієнтів отримували цей лікарсь = 82;ий засіб протягом ≥ 6 місяців і 6 % пацієнтів – протягом ≥ 12 місяців.

Учасники дослідженнn= 3; мали такі характерисm= 0;ики: середній ві = 82; – 62 роки (діапазон: від 15 до 89); 61 % – чоловіки; 98 % – представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси; у 41 % – підвищений вихідний рі = 74;ень лактатдегіk= 6;рогенази (ЛДГ); 83 % – зі ст= 072;дією захворюванl= 5;я M1c; приблизно 73&nbs= p;% пацієнтів раніше отримували 2 чи більше курси систе = 84;ної терапії з приводу прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або метаста = 79;ів (100 % отримували іпілімумаб = 10; 25 % – інгібіто&= #1088; BRAF) і 15 %  мали в анамнезі метастази у головний мозок.

У дослідженнo= 0; KEYNOTE-002 профіль побічних реакцій був подібним пр = 80; застосуванl= 5;і доз 2 мг/кг і 10 = мг/кг, тому висновки щодо безпек = 80; представлеl= 5;о в об’єднаномm= 1; аналізі (n =3D 357) обох груп застосуванl= 5;я препарату Кітруда®.

Побічні реакції, що призвели до остаточної відміни препарату Кітруда®, виникли у 12 % пацієнтів. Найчастішиl= 4;и реакціями (≥ 1 %) були погіршення загального стану здоров’я (1 %), астенія (1 %), диспное (1 %), пневмоніт (1 %) і генералізоk= 4;аний набряк (1 %). Побічні реакції, що призводили = 76;о тимчасовогl= 6; припинення лікування, спостерігаl= 3;ися у 14 % пацієнтів; найчастішиl= 4;и (≥ 1 %) були диспное (1 %), діарея (1 %) і макулопапуl= 3;ьозний висип (1 %).

У таблиці 6 т = 72; 7 узагальнен= 086; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 74;ідповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 087;ри застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-002.

 

Таблиця 6. Окремі* побічні реа = 82;ції, що виникали = 091; ≥ 10 % пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда® у KEYNOTE-002

Побічн= а реакція

Кітруда®

2 мг/кг або 10 мг/кг

1 раз на 3 тижні

n =3D 357

Хіміотерап= ;ія†=

n =3D 171

Всі ступенo= 0;‡=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;

(%)

Ступені 3–4

(%)

Шк = 10;ра та підшкірн&#= 1072; тканина

Свербіж

28

0

8

0

Висип§

24

0,6

8

0

Шл = 91;нково-кишко&= #1074;ий тракт

Запор

22

0,3

20

2,3

Діарея

20

0,8

20

2,3

Біль у животі

13

1,7

8

1,2

Ор = 75;ани дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Кашель

18

0

16

0

Загаль= ний стан

Піре = 82;сія

14

0,3

9

0,6

Астенія

10

2,0

9

1,8

Скелет= но-м’язова система та сполучні тканини

Артралгія<= /o:p>

14

0,6

10

1,2

* Побічні реакції, що виникали з однаковою а = 73;о більшою частотою порівняно з групою заст = 86;сування хіміотерапo= 0;ї

† Хіміотерапo= 0;я: дакарбазин, темозоломіk= 6;, карбоплатиl= 5; плюс паклітаксеl= 3; або карбоплатиl= 5;

‡ Ступені за NCI CTCAE = v4.0

§ Включ= ;ає висип, еритематозl= 5;ий висип, генер= 072;лізований висип, макулярний висип, макул= 086;папульозни&= #1081; висип, папульозниl= 1; висип, сверб= 083;ячий висип

 

Інші клінічно важливі побічні реакції, що в&#= 1080;никали у пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда®: втома (43 %), нудота (22 %), зниження апетиту (20 %), блювання (13 %) і периферичнk= 2; нейропатія (1,7 %).

 

Таблиця 7. Окремі* відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥&nb= sp;20 % пацієнтів з меланомою при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-002

Лабора= торний показник†=

Кітруда®

2 мг/кг або 10 мг/кг

1 раз на 3 тижні

Хіміотерап= ;ія

Всі ступенo= 0;‡=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;

(%)

Ступені 3–4

(%)

Бі = 86;хімічний аналіз крові

Гіпергліке= ;мія

49

6

44

6

Гіперальбу= ;мінемія

37

1,9

33

0,6

Гіпонатріє= ;мія

37

7

24

3,8

Гіпертригл= ;іцеридемія

33

0

32

0,9

Підвищення рівня лужної фосфатази

26

3,1

18

1,9

Підвищення АСТ

24

2,2

16

0,6

Зниження рівня бікарбонат= 110;в

22

0,4

13

0

Гіпокальці= ;ємія

21

0,3

18

1,9

Підвищення АЛТ

21

1,8

16

0,6

* Побічні реакції, що виникали з однаковою а = 73;о більшою частотою порівняно з групою хімі = 86;терапії

† Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® (діапазон: від 320 до 325 пацієнтів) і хіміотерапo= 0;я (діапазон: від 154 до 161 пацієнтів); гіпертриглo= 0;церидемія: Кітруда® n =3D 247 та хіміотерапo= 0;я n =3D 116; зниженнn= 3; рівня бікар = 73;онату: Кітруда® n =3D 263 та хіміотерапo= 0;я n =3D 123.

‡ Ступені за NCI CTCAE = v4.0

 

Інші патологічнo= 0; відхилення лабораторнl= 0;х показників, що спостерігаl= 3;ися у ≥ 20 % пацієн&#= 1090;ів при лікуванні препаратом Кітруда®: анемія (44 % усіх ступенів; 10 % ступенів 3–4), лімфопенія (40 % усіх ступенів; 9 % ступенів 3–4).

Ад’= ;ювантна терапія меланоми ст = 72;дій IIB або IIC після резекції<= /i>

У 969 пацієнті= 074; із меланомо = 02; стадій IIB або IIC, включених д = 86; дослідженнn= 3; KEYNOTE-716, які отримували препарат Кітруда®, середня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 9,9 місяця (діапазон: ві&#= 1076; 0 до 15,4 місяця). П&= #1072;цієнти з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або медични = 84; станом, яке вимагало пригніченнn= 3; імунітету, ч= 080; меланомою слизової об = 86;лонки або ока не вк&#= 1083;ючалися. Побічні реакції, що виникали у п= 072;цієнтів з меланомою стадій IIB або IIC, були подібн = 80;ми до тих, що виникали у 1011 пацієнтів і = 79; меланомою стадії III з дослідженнn= 3; KEYNOTE-054 або у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда®  як монотерапіn= 2;.

Ад’= ;ювантна терапія меланоми стадії III післ= я резекції

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; досліджуваl= 3;и в рандомізо = 74;аному (1:1) подвійно сліпому дослідженнo= 0; KEYNOTE-054, в якому 1019 пацієнтів з повною резекцією меланоми стадії IIIA (метастази лімфатичниm= 3; вузлів > 1 мм), IIIB або IIIC отримували 200 мг препарату Кітруда® шляхом внут= ;рішньовенн = 86;ї інфузії 1 раз на 3 тижні (n =3D 509) або плацебо (n<= /span> =3D 502) протягом одного року. Паці = 08;нтів з активним аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або медични = 84; станом, що вимагали ім = 91;носупресії або мукозальноo= 1;, або при мела= 085;омі ока, не включали у дослідженнn= 3;. Сімдесят шість відсотків пацієнтів отримували препарат Кітруда® протягом 6 місяців або довше.

Учасник = 80; дослідженнn= 3; мали такі характерисm= 0;ики: середні = 81; вік – 54 роки (діапазон: від 19 до 88); 25 % – вo= 0;ком 65 років і старше; 62 % – чоловіки; 94 % – ECOG PS 0 та 6 % – ECOG PS 1. Шістнадцятn= 0; відсотків мали стадію III= A, 46 % R= 11; стадію IIIB, 18 % – с&#= 1090;адію IIIC (позитивний результат у 1–3 лімфатичн&#= 1080;х вузлах), і 20 % – стадію IIIC (позитивний результат у ≥ 4 лімфатич = 85;их вузлах).

Два пацієнти, як= 110; отримували препарат Кітруда®, померли віk= 6; інших причи = 85;, ніж прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я; причинами смерті були реакція на застосуванl= 5;я препарату з еозинофіліn= 8;ю і системним = 80; симптомами та аутоімун = 85;им міозитом з дихальною недостатніl= 9;тю. Серйозні побічні реакції спостерігаl= 3;ися у 25 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®. Побічні реакції, що призводили до тимчасов = 86;го припинення лікування, спостерігаl= 3;ися у 14 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®; найчастішиl= 4;и (≥ 1 %) були: пневмоніт (1,4 %= ), коліт (1,2 %) та діарея (1 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванl= 5;і препарату Кітруда®, спостерігаl= 3;ися у 19 % пацієнтів; найчастішиl= 4;и реакціями (≥ 1 %) була діарея (2,4 %), пневмоніт (2 %), підвищення АЛТ (1,4 %), артралгія (1,4 %= ), підвищення АСТ (1,4 %), диспное (1 %) і втома (1 %).

У таблиці 8 і 9 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 74;ідповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 087;ри застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-054.

 

Табl= 3;иця 8. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнт= 110;в при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-054

Побіч= ;на реакція

Кітруд= 072;®

200 мг 1 раз на 3 тижні n =3D 509

Плацебо

n =3D 502

Всі

ступені†

(%)

Ступені 3= –Всі ступені (%)

Ступені 3= –Шлунко= 074;о-кишковий тракт<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman= ",serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>

28

1,2

26

1,2

17

0,2

15

0

19

0

12

0

13

0,2

9

0

16

1,2

14

0

15

0

2,8

0

10

0,2

1,2

0

14

0

11

0

11

0,2

8

0

11

0

8

0

11

0

8

0

*<= /sup> Побічні реакції, що виникали з однаковою а = 73;о вищою частотою порівняно з групою плац = 77;бо

† Ступені за NCI C= TCAE v4.03

&nbs= p;

Табl= 3;иця 9. Окремі* відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥&nb= sp;20 % пацієнтів з меланомою при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-054<= /o:p>

 

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні<= /o:p>

Плацебо

Всі

ступені‡

(%)

Ступені <= o:p>

3–= 4

(%)

Всі ступені

(%)

Ступені <= o:p>

3–= 4

(%)

27

2,4

16

0,2

24

1,8

15

0,4

Загаль= 085;ий аналіз крові<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman= ",serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK;font-wei= ght: normal;mso-bidi-font-weight:bold'>

24

1

16

1,2

* Відхилення лабораторнl= 0;х показників, що виникали = 079; однаковою або вищою частотою порівняно з групою плацебо<= /p>

†= Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® (діапазон: від 503 д= 086; 507 пацієнтів) і плацебо (діапазон: від 492 д= 086; 498 пацієнтів).<= /o:p>

‡ С&#= 1090;упені за NCI CTCAE v4.03

 

NSCLC

Пер= ;ша лінія лікування метастатичl= 5;ого неплоскоклo= 0;тинного NSCLC у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю пеметрексеk= 6;ом і препарато = 84; платини

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у комбінації = 79; пеметрексеk= 6;ом та препарат = 86;м платини, обраним дослідникоl= 4; (або карбоплатиl= 5;, або цисплатин), вивчали у дослідженнo= 0; KEYNOTE-189, яке було багатоцентl= 8;овим, подвійно сліпим, рандомізовk= 2;ним (у співвідношk= 7;нні 2:1), контрольов= ;аним за допомого = 02; активного препарату дослідженнn= 3;м за участю пацієнтів і = 79; раніше нелікованиl= 4; метастатичl= 5;им неплоскоклo= 0;тинним NSCLC, у пухлинах яких були ві= 076;сутні геномні аберації EGFR або ALK. Загалом= ; 607 пацієнтів отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг, пеметрексеk= 6; та препарат платини к&#= 1086;жні 3 тижні протягом 4 циклів, а потім – препарат Кітруда® та пеметрексеk= 6; (n =3D 405) <= /span>або пацієнти отримували плацебо, пеметрексеk= 6; та препарат платини кожні 3 тижні протягом 4 циклів, а потім – плацебо і пеметрексеk= 6; (n =3D 202). У дослідженнn= 3; не включали пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям, які потребувалl= 0; системної терапії про = 90;ягом 2 років до початку лікування в цьому дослі = 76;женні; пацієнтів і = 79; патологічнl= 0;м станом, що вимагав імуносупреl= 9;ивного лікування; або пацієнтів, які отримал = 80; більше 30 Гр при опромінюваl= 5;ні органів грудної клітки прот = 03;гом попередніх 26 тижнів.

Середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у дозі 200 мг кожні 3 тижні становила 7,2 місяця (діап= 072;зон: в&#= 1110;д 1 дня до 20,1 місяця). У групі застосуванl= 5;я препарату Кітруда® 60 % пацієнтів отримували препарат Кітруда® протягом ≥ 6 місяців. Карбоплатиl= 5; отримували 72 % пацієнтів. =

Учасники дослідженнn= 3; мали такі характерисm= 0;ики: середній ві = 82; – 64 роки (діапазон: в&#= 1110;д 34 до 84); 49 % – віком= ; 65 років і старше; 59 % – чоловіки; 94 % – представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси і 3 % пацієнтів б = 91;ли азіатами, у 18 % пацієнтів в анамнезі були метаст = 72;зи у головному мозку.

Лікування препаратом Кітруда® припинили через побічні реакції 20 % пацієнтів. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями, щ= 086; призводили до припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, були пневмо = 85;іт (3 %) та гостре ураження нирок (2 %). Побічні реакції, що призвели до призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, виникали у 53 % пацієнтів; і найчастішиl= 4;и побічними реакціями або відхиленняl= 4;и лабораторнl= 0;х показників, що призводили до призупин = 77;ння застосуванl= 5;я препарату Кітруда® (≥ 2 % пацієнтів), були нейтропеніn= 3; (13 %), астенія/вm= 0;ома (7 %), анемія (7 %), тромбоцитоl= 7;енія (5 %), діарея (4 %), пневмонія (4 %), підвищення концентрацo= 0;ї креатиніну = 74; крові (3 %), задишка (2 %), фебрильна нейтропеніn= 3; (2 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (2 %), під= ;вищення концентрацo= 0;ї аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ) (2 %) та пірексія (2 %).=

У таблицях 10 і 11 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 74;ідповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів при застосу = 74;анні препарату Кітру= ;да® у KEYNOTE-189.

&nbs= p;

Т= аблиця 10. Побічні реакції, які виникали у ³ 20 % пацієнтів у KEYNOTE-189

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Хіміотерап= ;ія пеметрексе= 076;ом і препарато&#= 1084; платини

n =3D 405

Плацебо

Хіміотерап= ;ія пеметрексе= 076;ом і препаратом платини

n =3D 202

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;

(%)

Ступені 3–4

(%)

Шлунко= во-кишковий тракт

i= 3;удота

56

3,5

52

3,5

h= 7;апор

35

1,0

32

0,5

h= 4;іарея

31

5

21

3,0

h= 1;лювання

24

3,7

23

3,0

Загаль= ні

h= 2;тома†

56

12

58

6

i= 5;ірексія

20

0,2

15

0

Метабо= лізм і харчування

h= 7;ниження апетиту

28

1,5

30

0,5

Шкіра та підшкірна тканина <= /p>

h= 2;исип‡

25

2,0

17

2,5

Органи дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

i= 0;ашель

21

0

28

0

h= 7;адишка

21

3,7

26

5

* = Визна= ;чення ступеня тяжкості за критеріями NCI = CTCAE, v4.03

&#= 8224; Включ= ;ає астенію та втому

‡ Включа&#= 1108; висип на статевих органах, висип, генер= 072;лізований висип, макулярний висип, макул= 086;папульозни&= #1081; висип, папульозниl= 1; висип, висип зі свербеже = 84; та пустульознl= 0;й висип

 

Таблиця 11. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнтів у KEYNOTE-189<= /p>

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Хіміоте&#= 1088;апія пеметрексе= 076;ом і платиною

Плацебо

Хіміоте&#= 1088;апія пеметрексе= 076;ом і платиною

Всі ступені†<= /o:p>

(%)

Ступені 3= –(%)

Всі ступені

(%)

Ступені 3= –(%)

Загаль= 085;ий аналіз крові<= s>85

17

81

18

64

22

64

25

48

20

41

19

30

12

29

8

63

9

60

7

47

3,8

42

2,6

47

2,8

40

1,0

Гіпоаль&#= 1073;умінемія

39

2,8

39

1,1

37

4,2

25

1,0

Гіпонат&#= 1088;іємія

32

7

23

6

30

10

28

14

26

1,8

29

2,1

24

2,8

17

0,5

24

2,8

19

3,1

21

5

20

5

* Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда®/хіміотерап= ія пеметрексеk= 6;ом/препарат&#= 1086;м платини (діапазон: від 381 до 401 пацієнтів) т= 072; плацебо/хім = 10;отерапія пеметрексеk= 6;ом/препарат&#= 1086;м платини (діапазон: від 184 до 197 пацієнтів).

† С&#= 1090;упені за NCI CTCAE v4.03

 

Пер= ;ша лінія лікування метастатичl= 5;ого плоскоклітl= 0;нного NSCLC за допомогою хіміотерапo= 0;ї при застосуванl= 5;і карбоплатиl= 5;у та паклітак = 89;елу або паклітаксеl= 3;у, зв’язаного = 79; білком

Безпеку препарату Кітруда® у комбінації = 79; карбоплатиl= 5;ом та паклітак = 89;елом або паклітаксеl= 3;ом, зв’язаним з білком, на вибір дослідника, вивчали у дослідженнo= 0; KEYNOTE-407, багатоцентl= 8;овому, подвійно сліпому, рандомізовk= 2;ному (1:1), плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; за участю 558 пацієнтів і = 79; раніше нелі = 82;ованим метастатичl= 5;им плоскоклітl= 0;нним NSCLC. Дані про безпеку вже були отримані дл = 03; перших 203 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® та хіміотерапo= 0;ю (n =3D 101) або плацебо та хіміотерапo= 0;ю (n =3D 102).

У досліджен= ні не дозволялосn= 3; брати участ = 00; пацієнтам з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям, що вимагало системної терапії, якщ= 086; минуло менш = 085;іж 2 роки після такого лікування; пацієнтам з патологічнl= 0;м станом, який вимагав іму = 85;осупресивн&#= 1086;го лікування; або пацієнтам, я= 082;им провели радіотерапo= 0;ю органів грудної клітки у доз= 110; більш ніж 30 Гр протяго= 084; попередніх 26 тижнів.

Середня тривалість лікування препаратом Кітруда® становила 7 місяців (діапазон: від 1 дня до 12 м = 10;сяців). У групі застосуванl= 5;я препарату Кітруда® для 61 % пацієн&= #1090;ів тривалість лікування препаратом Кітруда® становила ≥&nbs= p;6 місяців. Загалом 139 із 203 пацієнтів (68 %) отримували паклітаксеl= 3;, а 64 пацієнти (32&nbs= p;%) отримували паклітаксеl= 3;, зв’язаний з білком, у комбінації = 79; карбоплатиl= 5;ом.

Учасники дослідженнn= 3; мали такі ха= 088;актеристик&= #1080;: середній ві = 82;  – 65 рокі&#= 1074; (діапазон: від 40 до 83 років); 52 % – віком 65 років і старше; 78 % – &#= 1095;оловіки; 83 % – представниl= 2;и єв= ропеоїдної раси і 9 % пацієнтів мали в анамн= 077;зі метастази у головний мозок.

Застосуван&= #1085;я препарату Кітруда® припинили через побічні реакції 15 % пацієнтів, при цьому жодний тип побічної реакції не відмічався = 91; більшості пацієнтів. Побічні реа = 82;ції, що призвели до призупиненl= 5;я введення препарату Кітруда®, виникали у 43 % пацієнтів; при цьому найчастішиl= 4;и (≥ 2 %) реакція&#= 1084;и були тромбоцитоl= 7;енія (20 %), нейтропеніn= 3; (11 %), анемія (6 %), астенія (2 %) та діарея (2 %). Найчастішиl= 4;и (≥ 2 %) серйозними побічними реакціями б = 91;ли фебрильна нейтропеніn= 3; (6 %), пневмонія (6 %) та інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів (3 %).

Побічні реакції, які спостерігаl= 3;ись у дослідженнo= 0; KEYNOTE-407, були подіk= 3;ними до реакцій, задокументl= 6;ваних у досліджен = 85;і KEYNOTE-189, за винятком того, що у дослідженнo= 0; KEYNOTE-407 у групі застосуванl= 5;я препарату К = 10;труда® та хіміотерапo= 0;ї відмічалосn= 3; більше випа = 76;ків алопеції (47 % порівняно з 36 %) та периферичнl= 6;ї нейропатії (31 % порівняно з 25 %) у порівнянні = 79; групою заст = 86;сування плацебо та хіміотерапo= 0;ї.

 

Раніше нелікованиl= 1; NSCLC

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® вивчали в дослідженнo= 0; KEYNOTE-042. Це багатоцентl= 8;ове, відкрите, рандомізовk= 2;не (1:1), з активним контролем дослідженнn= 3; за участю 1251 пацієнта з е= 082;спресією PD-L1, раніше нелікованиl= 4; NSCLC III стадії, якщо пацієнти не = 108; кандидатамl= 0; для хірургічноo= 1; резекції аб = 86; радикальноo= 1; хіміо- та променевої терапії, або з метастати = 95;ним NSCLC. Пацієнти отримували 200 мг препарату Кітруда® кожні 3 тижн = 10; (n =3D 636) або хіміотерапo= 0;ю на вибір дос= 083;ідника (n =3D 615), що складалася = 79; пеметрексеk= 6;у та карбоплатиl= 5;у з подальшим необов’язкl= 6;вим пеметрексеk= 6;ом (n =3D 312) або паклітаксеl= 3;ом і карбоплат = 80;ном з подальшим необов’язкl= 6;вим пеметрексеk= 6;ом (n =3D 303) 1 раз на 3 тижні. Пацієнтів з = 084;утаціями в гені EGFR або ALK; пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям, які потребувалl= 0; системної терапії протягом 2 років лікування; п= 072;цієнтів, медичний стан яких вимагає імуносупреl= 9;ії або які отримали більше 30 Гр під час опроміненнn= 3; грудної клітки прот = 03;гом попередніх 26 тижнів, не включали у д= 086;слідження.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 5,6 місяця (діапазон: в = 10;д 1 дня до 27,3 міся= 094;я). Сорок вісім відсотків пацієнтів у групі застосуванl= 5;я препарату Кітруда® 200 мг отримували цей препара = 90; протягом ≥ 6 = 084;ісяців.

Учасник = 80; дослідженнn= 3; мали такі характерисm= 0;ики: середні = 81; вік – 63 роки (діапазон: від 25 до 90); 45 % – вo= 0;ком 65 років і старше; 71 % – чоловіки; 64 % – представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси; 30 % – представниl= 2;и азіатської раси і 2 % – представниl= 2;и негроїдної раси. Дев’ятнадцn= 3;ть відсотків були іспанськогl= 6; або латиноа = 84;ерикансько&#= 1075;о походження.

Вісімдесят сім відсотків мали метастази (IV с= тадія), 13 % мали хворобу III стадії (2 % стадії IIIA і 11 % стадії IIIB), а 5 % отримували лікування метастазів головного мозку на початку дослідженнn= 3;.

Застосуван&= #1085;я препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненняl= 4; побічних реакцій у 19 % пацієнтів. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями, щ= 086; призвели до постійного припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, були пневмоніт (3,0 %= ), смерть чере = 79; невідомі пр = 80;чини (1,6 %), пневмоніn= 3; (1,4 %). Побічні реакції, що п&#= 1088;изводили до перерви у застосуванl= 5;і препарату Кітруда®, спостеріга= ;лися у 33 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями або лабораторнl= 0;ми відхиленняl= 4;и, що призвели до перерви застосуванl= 5;я препарату Кітруда® (≥ 2 %), були пневмоніт (3,1 %= ), пневмонія (3,0 %= ), гіпотиреоз (2,2 %) і підвищення АЛТ (2,0 %). Найбі = 83;ьш поширеними (≥ 2 %) серйозними побічними р = 77;акціями були пневмонія (7 %), пневмоніт (3,9 %= ), легенева емболія (2,4 %) тk= 2; плевральниl= 1; випіт (2,2 %).<= /p>

У таблицях 12 = 110; 13 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 74;ідповідно, що спостері = 75;алися у пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-042.

 

Таблиц= ;я 12. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів у KEYNOTE-042

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 636

Хіміоте&#= 1088;апія

n =3D 615

Всі ступені*<= /span>

(%)

Ступені <= o:p>

3–= 5

(%)

Всі ступені

(%)

Ступені <= o:p>

3–= 5

(%)

25

3,1

33

3,9

10

0,3

8

0

17

1,7

21

1,5

17

2,0

11

0,8

16

0,2

11

0,3

15

1,3

8

0,2

Шлунко= 074;о-кишковий тракт<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman= ",serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK;font-wei= ght: normal;mso-bidi-font-weight:bold'>

12

0

21

0,2

12

0,8

12

0,5

12

0,5

32

1,1

12

0,2

1,5

0

12

7

9

6

10

0,9

7

0,2

*<= /sup> Ступені за NCI C= TCAE v4.03

† <= /span>Включає втому та астенію<= /p>

‡= Включає висип, генералізоk= 4;аний висип, макул= 103;рний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папул= 100;озний висип, сверблячий висип та пус= 090;ульозний висип

 

Табl= 3;иця 13. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнт= 110;в у KEYNOTE-042

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Хіміоте&#= 1088;апія

Всі

ступені†

%

Ступені 3= –%

Всі ступені

%

Ступені 3= –%

52

4,7

51

5

33

4,8

34

2,9

Гіпоаль&#= 1073;умінемія

33

2,2

29

1,0

31

3,6

32

1,7

Гіпонат&#= 1088;іємія

31

9

32

8

29

2,3

29

0,3

Гіпокал&#= 1100;ціємія

25

2,5

19

0,7

23

3,0

20

2,2

21

2,0

15

2,9

Загаль= 085;ий аналіз крові<= s>43

4,4

79

19

30

7

41

13

* Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® (діапазон: від 598 до 610 пацієнтів) і хіміотерапo= 0;я (діапазон: від 588 до 597 пацієнтів); підвищене значення МН = 42; протромбінm= 1;: Кітруда® n =3D 203 та хіміотерапo= 0;я n =3D 173.

†= Ступені за NCI CTCAE v4.03

 

Пац= ;ієнти, які раніше отримували лікування при NSCLC

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® вивчали у до= 089;лідженні KEYNOTE-010 (мультицент = 88;ове, відкрите, ра= 085;домізоване (1:1:1) дослідженнn= 3; з відкритим контролем) з= 072; участю пацієнтів і = 79; прогресуючl= 0;м NSCLC, у яких підтверджеl= 5;о прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я після хіміотерапo= 0;ї з препарато = 84; платини і, якщо позитивна генетична аберація EGFR або ALK, пацієнти отримували відповідну терапію при таких абераціях. З= 072;галом 991 пацієнт отримував препарат Кітруда® у дозі 2 мг/кг (n= =3D 339) або 10 мг/кг (n =3D 343) 1 раз на 3 тижні або доцетаксел (n =3D 309) = 91; дозі 75 мг/м2 1 раз на 3 тижні.=

Пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям, медичними станами, що вимагають застосуванl= 5;я системних кортикостеl= 8;оїдів або інших імуносупреl= 9;антів, або пацієнтів, які отримал = 80; більше 30 Гр опроміненнn= 3; грудної клі = 90;ки протягом останніх 26 тижнів, не включали у д= 086;слідження.

Середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні становила 3,5 місяця (діапазон: в&#= 1110;д 1 дня до 22,4 місяця) і у дозі 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні – 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 20,8 місяця).

Наведені нижче дані відображаюm= 0;ь експозицію препарату К = 10;труда® у дозі 2 мг/кг у 31 % пацієнтів, які отримували = 87;репарат протягом ≥ 6 місяців. У групі засто = 89;ування препарату Кітруда® у дозі 10 мг/кг 34 % пацієнтів отримували препарат протягом ≥ 6 місяців.

Учасники дослідженнn= 3; мали такі характерисm= 0;ики: середній ві = 82; – 63 роки (діапазон: від 20 до 88 років); 42 % – віком  65 років і старше; 61 % – чоловіки; 72 % – представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси; 21 % – монголоїднl= 6;ї раси; 8 % – з локально прогресуючl= 0;м захворюванl= 5;ям; 91 % – із метаст= азами і 15 % – із метастазамl= 0; у головний мозок в анамнезі.=

У дослідженнo= 0; KEYNOTE-010 профіль побічних реакцій був подібним пр = 80; застосуванl= 5;і доз 2 мг/кг і 10 = мг/кг, тому висновки щодо результатіk= 4; безпеки подано в об’єднаномm= 1; аналізі (n =3D<= /span> 682). 8 % пацієнтів припинили лікування з причини роз = 74;итку побічних реакцій. Найчастішоn= 2; реакцією, що призводила до остаточної відміни пре = 87;арату Кітруда®, був пневмоніт (1,8 %= ). Побічні реакції, що призводили до тимчасовогl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, спостерігаl= 3;ися у 23 % пацієнтів; найчастішиl= 4;и (≥ 1 %) побічними реакціями були: діарея (1 %), втома (1,3 %), пневмонія (1 %), зростання рівнів ферм = 77;нтів печінки (1,2 %), ослаблення апетиту (1,3 %) і пневмоніт (1 %).=

У таблицях 14 = 110; 15 узагальненl= 6; побічні реа = 82;ції та відхилення лабораторнl= 0;х показників відповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-010.

 

Табl= 3;иця 14. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнт= 110;в, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-010

Побічн= а реакція

Кітруда®

2 або 10 мг/кг

1 раз на 3 тижні

n =3D 682

Доцетаксел= ;

75 мг/м2

1 раз на 3 тижні

n =3D 309

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Ме = 90;аболізм і харчування

Зниження апетиту

25

1,5

23

2,6

Органи дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Диспное <= /p>

23

3,7

20

2,6

Кашель

19

0,6

14

0

Шл = 91;нково-кишко&= #1074;ий тракт

Нудота

20

1,3

18

0,6

Запор

15

0,6

12

0,6

Блювання

13

0,9

10

0,6

Шкіра і підшкірна тканина

Висип‡

17

0,4

8

0

Свербіж

11

0

3

0,3

Ск = 77;летно-м’язо&= #1074;а система та с&= #1087;олучні тканини

Артралгія<= /o:p>

11

1,0

9

0,3

Біль у спин = 10;

11

1,5

8

0,3

* <= /span>Побіч= ;ні реакції, що виникали з однаковою а = 73;о більшою частотою порівняно з групою доце = 90;акселу

† Ступені за NCI CTCAE = v4.0

‡ Включ= ;ає висип, еритематозl= 5;ий висип, макул= 103;рний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папульозниl= 1; висип, сверб= 083;ячий висип

 

Інші клінічно важливі побічні реакції, що в&#= 1080;никали у пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда®: втома (25 %), діарея (14 %), астенія (11 %) і пірексія (11 %).<= /o:p>

 

Таблиця 15. Окремі* відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним зн = 72;ченням, що виникали = 091; ≥ 20 % пацієнтів з NSC= LC при застосу = 74;анні препарату Кітруда® у KEYNOTE-010

Лабора= торний показ= ;ник †=

Кітруда®

2 або 10 мг/кг

1 раз на 3 тижні

Доцетаксел= ;

75 мг/м2

1 раз на 3 тижні

Всі ступенo= 0;‡=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;= ‡

(%)

Ступені 3–4

(%)

Бі = 86;хімічний аналіз крові

Гіпонатріє= ;мія

32

8

27

2,9

Підвищення рівня лужної фосфатази

28

3,0

16

0,7

Підвищення АСТ

26

1,6

12

0,7

Підвищення АЛТ

22

2,7

9

0,4

* П= ;обічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою доце = 90;акселу.

† Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® (діапазон: від 631 до 638 пацієнтів) і доцетаксел (= 076;іапазон: від 274 до 277 пацієнтів).

‡ Ступені за NCI CTCAE = v4.0

 

Інші патологічнo= 0; відхилення лабораторнl= 0;х показників, що спостерігаl= 3;ися у ≥ 20 % пацієн&#= 1090;ів при лікуванні препаратом Кітруда®: гіперглікеl= 4;ія (44 % усіх ступенів; 4,1 % ступенів 3–4), анемія (37 % усіх ступенів; 3,8 % ступенів 3–4), гіпертриглo= 0;церидемія (36 % усіх ступе= нів; 1,8 % ступенів 3–= ;4), лімфопенія (35 % усіх ступе= нів; 9 % ступенів 3–4= ), гіпоальбумo= 0;немія (34 % усіх ступенів; 1,6 % ступенів 3–4) і гіперхолесm= 0;еринемія (20 % усіх ступенів; 0,7 % ступенів 3–4).

 <= /o:p>

HNSCC

Перша лінія терапії метастатичl= 5;ого або нерезек = 90;абельного, рецидивуючl= 6;го HNSCC

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; і в комбінації = 79; платиною (ци= 089;платин або карбоплатиl= 5;) і хіміотерапo= 0;єю фторурацилl= 6;м вивчали в дослідженнo= 0; KEYNOTE-048. Це багатоцентl= 8;ове, відкрите, рандомізовk= 2;не (1:1:1) дослідженнn= 3; з активним контролем з = 72; участю пацієнтів з раніше нелікованиl= 4;, рецидивуючl= 0;м або метастатичl= 5;им HNSCC. Пацієнтів = 79; аутоімунни&= #1084; захворюванl= 5;ям, медичними с = 90;анами, що вимагали застосуванl= 5;я системних к = 86;ртикостеро&#= 1111;дів або інших імуносупреl= 9;антів, не включали = 091; дослідженнn= 3;. Загалом 576 пац= ієнтів отримували препарат Кітруда® по 200 мг 1 раз на 3 тижні як монотерапіn= 2; (n =3D 300) або в комбo= 0;нації з платиною і ФУ (n =3D 276) 1 раз на 3 тижні протя = 75;ом 6 циклів з под&= #1072;льшим застосуванl= 5;ям препарату Кітруда® порівняно з 287 пацієнтами, які отримували = 94;етуксимаб щотижня в комбінації = 79; платиною і Ф= 059; 1 раз на 3 тижні протягом 6 циклів з подальшим застосуванl= 5;ям цетуксимабm= 1;.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 24,2 місяця) в групі застосуванl= 5;я препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; і 5,8 місяця (діапазон: від 3 днів до 24,2 місяця) в групі комбінованl= 6;ї терапії. Сім= 085;адцять відсотків пацієнтів у групі засто = 89;ування препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; і 18 % пацієнтів в групі комбі = 85;ованої терапії отримували цей препара = 90; протягом ≥ 12 місяців. П’ятдесят сім відсотк = 10;в пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю, почали ліку = 74;ання карбоплатиl= 5;ом.

Застосуван&= #1085;я препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненняl= 4; побічних реакцій 12 % пацієнтів в групі застосуванl= 5;я препарату Кітруда® як монотерапіo= 1;. Найчастішиl= 4;и побічними р = 77;акціями, що призвели до постійного припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, були сепсиl= 9; (1,7 %) та пневмонія (1,3 %= ). Побічні реакції, що п&#= 1088;изводили до перерви у застосуванl= 5;і препарату Кітруда®, спостерігаl= 3;ися у 31 % пацієнтів; найбільш по = 96;иреними побічними реакціями, щ= 086; призвели до перерви застосуванl= 5;я препарату Кітруда® (≥ 2 %), були пн&#= 1077;вмонія (2,3 %), пневмоніm= 0; (2,3 %) і гіпонатрієl= 4;ія (2 %).

Застосуван&= #1085;я препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненняl= 4; побічних реакцій 16 % пацієнтів в групі комбінованl= 6;го лікування. Найчастішиl= 4;и побічними р = 77;акціями, що призвели до постійного припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, були пневмонія (2,5 %= ), пневмоніт (1,8 %= ), септичний ш = 86;к (1,4 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванl= 5;і препарату Кітруда®, спостерігаl= 3;ися у 45 % пацієнтів; найбільш по = 96;иреними побічними реакціями, щ= 086; призвели до перерви застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, були нейтропеніn= 3; (14 %), тромбоцитоl= 7;енія (10 %), анемія (6 %), пневмонія (4,7 %) і фебрильна нейтропеніn= 3; (2,9 %).

У таблицях 16 = 110; 17 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 74;ідповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 087;ри застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-048.

 

= Табl= 3;иця 16. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітру= ;да® у KEYNOTE-048<= /o:p>

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 300

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Платина

ФУ

n=3D276

Цетукси&#= 1084;аб

Платина

ФУ

n =3D 287

Всі ступені*<= /span>

(%)

Ступені 3= –4<= /o:p>

(%)

Всі ступені*<= /span>

(%)

Ступені 3= –4<= /o:p>

(%)

Всі ступені*<= /span>

(%)

Ступені <= o:p>

3–4

(%)

33

4

49

11

48

8

13

0,7

16

0,7

12

0

4,3

1,3

31

10

28

5

Шлунко= 074;о-кишковий тракт<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman= ",serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>

20

0,3

37

0

33

1,4

17

0

51

6

51

6

16

0,7

29

3,3

35

3,1

11

0,3

32

3,6

28

2,8

8

2,3

12

2,9

10

2,1

3

0

26

8

28

3,5

20

2,3

17

0,7

70

8

11

0

8

0

10

0,3

18

0,3

22

0

15

0

14

2,0

10

1,8

8

1,0

18

0

15

0

6

0

15

1,0

29

4,7

30

3,5

15

2

16

2,9

21

1,4

12

7

19

11

13

6

12

0,3

11

0,7

8

0,3

5

0,3

10

0,4

13

0,3

Периф= ;ерична сенсорна нейропатія β

1

0

14

1,1

7

1

12

1,0

13

0,4

11

0,3

6

0,7

10

1,1

7

0,7

7

0,7

10

0

8

0

= * Ступені за NCI CTCAE = v4.0

†= Включає втому, астенію<= /p>

‡= Включає діарею, коліт, геморагічнm= 1; діарею, мікр= 086;скопічний коліт

§ Включає дерматит, вугровий дерматит, алергічний дерматит, бульозний дерматит, контактний дерматит, ексфоліатиk= 4;ний дерматит, висип, викли= 082;аний лікарським препаратом, еритему, мул= 100;тиформну еритему, висип, еритематозl= 5;ий висип, генералізоk= 4;аний висип, макулярний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, сверблячий висип, себорейний дерматит<= /span>

= <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> Включає кашель, продуктивнl= 0;й кашель

# Включає задишку, задишку при навантаженl= 5;і

Ϸ Включає пневмонію, атипову пневмонію, бактеріальl= 5;у пневмонію, стафілококl= 6;ву пневмонію, аспіраційнm= 1; пневмонію, інфекцію ни = 78;ніх дихальних шляхів, легеневу інфекцію, псевдомонаl= 3;ьну легеневу інфекцію<= /span>

β Включає периферичнm= 1; сенсорну нейропатію, периферичнm= 1; нейропатію, гіпестезію, дизестезію=

α Включ= ;ає біль у спині, скелетно-м’ = 03;зовий біль у грудній клітці, скелетно-м’ = 03;зовий біль, міалгі= 102;

&nbs= p;

Табl= 3;иця 17. Відхилення = лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнт= 110;в, які застосовувk= 2;ли препарат Кітруда® у KEYNOTE-048

 

 

Кіт= 088;уда®<= /o:p>

200 мг 1 раз на 3 тижні

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Платина <= o:p>

ФУ

Цетукси&#= 1084;аб

Платина <= o:p>

ФУ

Всі ступені†<= /o:p>

(%)

Ступені 3= –4<= /o:p>

(%)

Всі ступені†<= /o:p>

(%)

Ступені <= o:p>

3–4

(%)

Всі ступені† = (%)

Ступені <= o:p>

3–4

(%)

Загаль= 085;ий аналіз крові<= s>54

25

69

35

74

45

52

7

89

28

78

19

12

3,8

73

18

76

18

7

1,4

67

35

71

42

47

3,8

55

6

66

4,7

46

17

56

20

59

20

44

3,2

47

4,0

49

1,1

28

3,1

24

2,0

37

3,6

25

2,1

22

1,6

38

1,8

25

2,1

27

1,2

33

1,1

22

4,6

16

4,3

13

2,6

22

1,1

32

4

58

7

21

2,8

27

4,3

29

4,3

20

5

35

12

48

19

19

5

34

12

47

15

18

1,1

36

2,3

27

2,2

16

0,4

42

1,7

76

6

* Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда®/хіміотерап= ія (діапазон: від 235 до 266 пацієнтів), Кітруда® (діапазон: від 241 до 288 пацієнтів), цетуксимаб/ = 93;іміотерапі&#= 1103; (діапазон: від 249 до 282 пацієнтів).

†= Ступені за NCI CTCAE = v4.0

 

Р&#= 1072;ніше лікований рецидивуючl= 0;й або метаста = 90;ичний HNSCC

Для 192 пацієнтів з плоскоклітl= 0;нним раком голов = 80; та шиї, які брали участ = 00; у KEYNOTE-012, середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® становила 3,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 27,9 місяця). Пацієнтів з аутоімунниl= 4;и захворюванl= 5;ями або з медичними станами, що вимагали за = 89;тосування імуносупреl= 9;орів, не включали = 091; KEYNOTE-012.

Учасники дослідженнn= 3; мали такі характерисm= 0;ики: середній ві = 82; – 60 років (діапазон: в&#= 1110;д 20 до 84); 35 % – віком= ; 65 років і старше; 83 % – чоловіки; 77 % – представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси; 15 % – монг= ;олоїдної раси; 5 % – афроамерикk= 2;нці. 61 % пацієнтів отримували 2 або більше видів лікув = 72;ння з приводу рецидиву чи метастазів, 95 % раніше отримували радіотерапo= 0;ю. Вихідний показник ECOG PS становив 0 (30 %) або 1 (70 %) і у 86 % – M1 стадія захворюванl= 5;я.

Препарат Кітруда® відмінено 17 % пацієнтів з причини побічних ре = 72;кцій. Серйозні побічні реакції спостерігаl= 3;ись у 45 % пацієнті&= #1074;, які отримували препарат Кітруда®. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями, щ= 086; виникали як мінімум у 2 % пацієнтів, були: пневмо= 085;ія, диспное, сплутаністn= 0; свідомості, блювання, плевральниl= 1; випіт і респіраторl= 5;а недостатніl= 9;ть. Частота побічних реакцій, вкл= 102;чаючи серйозні побічні реакції, бул= 072; аналогічноn= 2; у групах дозування (10 мг/кг 1 раз нk= 2; 2 тижні або 200 мг 1 раз на 3 тижні); таким чином, узага= 083;ьнені результати безпеки наведено в о= 073;’єднаному аналізі. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями (спостеріга = 83;ися у ≥ 20 % пацієнтів) були втома, зниження апетиту і ди= 089;пное.

Побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 079; HNSCC, були, як правило, подібними д = 86; реакцій у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отр= 080;мували препарат Кітруда® я&#= 1082; монотерапі= ;ю. За винятком підвищеної частоти набряку обличчя (10 % усіх ступен = 10;в; 2,1 % ступенів 3–= ;4) і появи гіпертиреоk= 9;у або погірше = 85;ня стану при гіпотиреозo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Ре= 094;идивуюча або рефракторнk= 2; cHL

KEYNOTE-204

Безпеку препарату Кітруда® оцінювали у KEY= NOTE-204. Дорослі з рецидивуючl= 6;ю або рефрактернl= 6;ю cHL отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг внутрішньоk= 4;енно кожні 3 тижні (n =3D 148) або брентуксимk= 2;б ведотин (BV) у дозі 1,8 мг/кг в= нутрішньовk= 7;нно кожні 3 тижні (n =3D 152). Дослідж= 077;ння вимагало таких показ = 85;иків: АKН (абсолютна кількість нейтрофіліk= 4;) ≥ 1000/мкл, кількість тромбоцитіk= 4; ≥ 75000/мкл, печіl= 5;кові трансамінаk= 9;и у ≤ 2,5 раза вищі верхнь = 86;ї межі норми (ВМН), білірубін у ≤ 1,5 раза вищи&= #1081; ВМН та загальний стан за ECOG 0 або 1. З досліджен = 85;я були виключ = 77;ні пацієнти з активним неінфекційl= 5;им пневмонітоl= 4;, попереднім пневмонітоl= 4;, що потребує терапії стероїдами, активним аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям, медичним станом, що ви&#= 1084;агає імуносупреl= 9;ії, або алогенною ТГСК протяг = 86;м останніх 5 років. Медіана тривалості терапії препаратом Кітруда® становила 10 місяців (діапазон: від 1 дня до 2,2 р= 086;ку), причому 68 % пацієнтів отримували принаймні 6 місяців терапії та 48 % – принаймні 1 рік терапії.

Серйозні побічні реакції спостерігаl= 3;ися у 30 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®. Серйозні побічні реакції у ≥ 1 % пацієнтів в = 82;лючали пневмоніт, пневмонію, пірексію, мі= 086;кардит, гостре ураження нирок, фебрильну н = 77;йтропенію та сепсис. Троє пацієнтів (2 %) померли з інших причи = 85;, окрім прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я: двоє – від ускладнень після алогенної ТГСК та один – з невідомо= 111; причини.

Через побічну реакцію застосуванl= 5;я препарату Кітруда® було остаточно припинено 14 % пацієнтів; 7 % пацієнтів припинили лікування через пневм = 86;ніт. Через побічну реакцію застосуванl= 5;я препарату Кітруда® було перервано 30 % пацієнтів. Побічні реакції, які вимагали перериваннn= 3; застосуванl= 5;я, у ≥ 3 % пацієнтів включали інфекцією верхніх дихальних шляхів, пневмоніт, підвищення рівня трансамінаk= 9; та пневмоні = 02;.

Тридцять вісім відсотків пацієнтів мали побічн = 91; реакцію, що вимагала системної терапії кор = 90;икостероїд&#= 1072;ми.

У таблиці 18 узагальненl= 6; побічні реакції у KEYNOT= E-204.

 

Таблиця 18. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів з cHL, які отримували препарат Кі = 90;руда® у KEYNOTE-204

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 148

Брентуксим= ;аб ведотин

1,8 мг/кг 1 раз на 3 тижні= ;

n =3D 152

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4†

(%)

Інфекц= ії

g= 0;нфекція верхніх дихальних шляхів‡

41

1,4

24

0

g= 0;нфекції сечовивідн= 080;х шляхів

11

0

3

0,7

Скелет= но-м’язова система та сполучні тканини

i= 7;келетно-м’я&#= 1079;овий біль§

32

0

29

1,3

Шлунко= во-кишковий тракт

h= 4;іарея

22

2,7

17

1,3

i= 3;удота

14

0

24

0,7

h= 1;лювання

14

1,4

20

0

h= 1;іль у животі#=

11

0,7

13

1,3

Загаль= ні

i= 5;ірексія

20

0,7

13

0,7

h= 2;томаÞ

20

0

22

0,7

Шкіра та підшкірна тканина

h= 2;исипβ

20

0

19

0,7

i= 7;вербіж

18

0

12

0

Органи дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

i= 0;ашельà<= /p>

20

0,7

14

0,7

i= 5;невмонітè

11

5

3

1,3

h= 7;адишкаð

11

0,7

7

0,7

Ендокр= инна система

h= 3;іпотиреоз

19

0

3

0

Нервов= а система

i= 5;ериферична нейропатіяø

11

0,7

43

7

h= 3;оловний більý

11

0

11

0

* Ступені за NCI C= TCAE v4.0

† Побічн&= #1110; реакції у групі BV були лише 3 ступен&#= 1103;

‡ Включа&= #1108; гострий синусит, назофарингo= 0;т, фарингіт, фаринготонk= 9;иліт, риніт, синусит, бак= 090;еріальний синусит, тонзиліт, інфекцію верхніх дихальних шляхів, вірусну інфекцію верхніх дихальних шляхів

§ Включає артралгію, біль у спині, біль у кістк= 072;х, скелетно-м’ = 03;зовий дискомфорт, скелетно-м’ = 03;зовий біль у грудях, скелетно-м’ = 03;зовий біль, міалгію, біл= 100; у шиї, біль у грудях нека = 88;діального походження, біль у кінцівках<= /span>

Включає діарею, гастроентеl= 8;ит, коліт, ентер= 086;коліт

# Включає дискомфорт = 91; животі, біль у животі, біль у верхній та у нижній ділянці живота

Þ Включа&= #1108; втому, астенію

β Включа&= #1108; вугровий дерматит, атопічний дерматит, алергічний = 76;ерматит, контактний дерматит, ексфоліатиk= 4;ний дерматит, псоріазофоl= 8;мний дерматит, ек= 079;ему, висип, еритематозl= 5;ий висип, фолік= 091;лярний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папул= 100;озний висип, сверблячий висип, токси= 095;ний шкірний висип

à Включа&= #1108; кашель, продуктивнl= 0;й кашель

è Включа&= #1108; пневмоніт, інтерстиціk= 2;льне захворюванl= 5;я легень

ð Включає задишку, задишку під навантаженl= 5;ям, хрипи

ø Включа&= #1108; дизестезію, гіпестезію, периферичнm= 1; нейропатію, парестезію, периферичнm= 1; рухову нейропатію, периферичнm= 1; сенсомоторl= 5;у нейропатію, периферичнm= 1; сенсорну нейропатію, полінейропk= 2;тію

ý Включа&= #1108; головний біль, мігрень, головний бі = 83;ь напруги

 

Клінічно значущі побічні реакції у < 10 = ;% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, включали герпетичну інфекцію (9 %), пневмонію (8 %), орофарингеk= 2;льний біль (8 %), гіпертиреоk= 9; (5 %), гіперчутлиk= 4;ість (4,1 %), реакції під час інфузії (3,4 %), сплутаністn= 0; свідомості (2,7 %) та такі побічні реакції, як увеїт, міокардит, тиреоїдит, фебрильна нейтропеніn= 3;, сепсис та погіршення клінічних п = 88;оявів пухлини (кожна з яких становить 1,4 %)= .

У таблиці 19 узагальненl= 6; відхилення лабораторнl= 0;х показників = 91; KEYNOTE-204.

 

Таблиця 19. Відхилення лабораторнl= 0;х показників (≥ 15 %), = порo= 0;вняно з вихідним значенням, що виникали у пацієнтів з сHL у KEYNOTE-204

Лабора= торний показник*=

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Брентуксим= ;аб ведотин

 1,8 мг/к = 75; 1 раз н&= #1072; 3 тижні

Всі ступенo= 0;†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;†

(%)

Ступені 3–4

 (%)

Біохім= ічний аналіз

h= 3;іперглікем= 110;я

46

4,1

36

2,0

i= 5;ідвищення AСT

39

5

41

3,9

i= 5;ідвищення AЛT

34

6

45

5

h= 3;іпофосфате= 084;ія

31

5

18

2,7

i= 5;ідвищений рівень креатиніну

28

3,4

14

2,6

h= 3;іпомагнієм= 110;я

25

0

12

0

h= 3;іпонатрієм= 110;я

24

4,1

20

3,3

h= 3;іпокальціє= 084;ія

22

2,0

16

0

i= 5;ідвищення лужної фосфатази

21

2,1

22

2,6

h= 3;іпербіліру= 073;інемія

16

2,0

9

1,3

h= 3;іпоальбумі= 085;емія

16

0,7

19

0,7

h= 3;іперкалієм= 110;я

15

1,4

8

0

Загаль= ний аналіз крові

i= 1;імфопенія

35

9

32

13

i= 8;ромбоцитоп= 077;нія

34

10

26

5

i= 3;ейтропенія

28

8

43

17

h= 0;немія

24

5

33

8

* Частота кожного тесту базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких були доступні як вихідні, так і принаймні одне лабораторнk= 7; вимірюваннn= 3; в досліджен = 85;і Кітруда® (діапазон: від 143 до 148 пацієнтів) т= 072; BV (діапазон: ві= ;д 146 до 152 пацієнтів); гіпомагнієl= 4;ія: Кітруда® n =3D 53 та BV n =3D 50.

† Ступен&#= 1110; за NCI CTCAE v4.0

 

KEYNOTE-087

У дослідженнo= 0; KEYNOTE-087 медіана тр= ;ивалості терапії препаратом Кітруда®, яку отримували загалом 210 пацієнтів, становила 8,4 місяця (діапазон: від 1 дня до 15,2 місяця). Серй&#= 1086;зні побічні реакції спостерігаl= 3;ися у 16 % пацієнтів, які отримували препарат Кі = 90;руда®. Серйозні побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у ≥ 1 % пацієнтів, включали пневмонію, пневмоніт, пірексію, задишку, реа= 082;цію «транспланm= 0;ат проти хазяїна» (РТ= 055;Х) та оперізуючиl= 1; герпес. Двоє пацієнтів п = 86;мерли з інших причин, окрі= 084; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я; один – внаслідок РТПХ після п= 086;дальшої алогенної ТГСК, а другий – від септичного шоку.

Через побічну реакцію застосуванl= 5;я препарату Кітруда® було остаточно припинено у 5 % пацієнтів, а перервано застосуванl= 5;я через побічну реа = 82;цію – у 26 %. П’ятнадцятn= 0; відсотків пацієнтів мали побічн = 91; реакцію, що вимагала системної терапії кор = 90;икостероїд&#= 1072;ми. У таблицях 20 та 21 узагальненl= 6; відповідно побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 91; KEYNOTE-087.

 

Таблиця 20. Побічні реакції (≥ 10 %), що виникали = 091; пацієнтів з cHL, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-087

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

N =3D 210

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступінь 3=

(%)

За = 75;альні

Втома†

26

1,0

Пірексія

24

1,0

Ор = 75;ани дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Кашель‡

24=

0,5

Диспное= §

11=

1,0

Ск = 77;летно-м’язо&= #1074;а система та сполучні тканини

Біль = 091; м’язах і кістках

21

1,0

Артралгія<= /o:p>

10

0,5

Шл = 91;нково-кишко&= #1074;ий тракт

Діарея#

20

1,4

Блювання

15

0

Нудота

13=

0<= /p>

Шк = 10;ра та підшкірна тканина

ВисипÞ

20

0,5

Свербіж <= /p>

11

0

Ен = 76;окринна система

Гіпотиреоз= ;

14

0,5

Ін = 92;екції та інвазії

Інфекції

13

0

Не = 88;вова система

Головний біль

11

0,5

Периферичн= ;а нейропатія= β

10

0

* Ступені за NCI C= TCAE v4.0

† Включає втому, астенію

‡ Включає кашель, продуктивнl= 0;й кашель

§ <= /span>Включ= ;ає диспное, диспное при навантаженl= 5;і, свистяче дихання

<= /span>Включ= ;ає біль у спині, міалгію, біл= 100; у кістках, ск&#= 1077;летно-м’язо= ;вий біль, біль у кінцівках, с= 082;елетно-м’яз= овий біль у грудній клітці, скел= 077;тно-м’язови= й дискомфорт, біль у шиї

# Включає діарею, гастроентеl= 8;ит, коліт, ентер= 086;коліт

Þ Включає висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, медикаментl= 6;зний висип, екзему, екзе= 084;у астеатозну, дерматит, акнеформниl= 1; дерматит, контактний дерматит, еритематозl= 5;ий висип, макулярний висип, папульозниl= 1; висип, сверблячий висип, себорейний дерматит, пс= 086;ріазоформн&= #1080;й дерматит<= /p>

β Включає периферичнm= 1; невропатію, периферичнm= 1; сенсорну невропатію, гіпестезію, парестезію, дизестезію, полінейропk= 2;тію

 

Клінічно значущі побічні реакції у < 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® включали: реакції на проведення інфузії (9 %), гіпертиреоk= 9; (3 %), пневмоніт (3 %), увеїт та міозит (кожн= 072; з яких становить 1 %), а також мієліт та міокардит (кожна з яких становить 0,5 %)= .

 

Таблиця 21. Окремі відхилення лабораторнl= 0;х показників (≥ 15 %), порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у пацієнтів з cHL при застосу = 74;анні препарату Кітруда® у KEYNOTE-087

Лабора= торний показник*=

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Бі = 86;хімічний аналіз крові

Гіпертранс= ;аміназемія= ‡

34

2

Підвищення рівня лужної фосфатази

17

0

Підвищення рівня креатиніну

15

0,5

За = 75;альний аналіз крові

Анемія

30

6

Тромбоцито= ;пенія

27

4

Нейтропені= ;я

24

7

* Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® (діапазон: від 208 до 209 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE = v4.0

‡ <= /span>Включ= ;ає підвищення рівнів АЛТ або АСТ

 

Гіпербілір&= #1091;бінемія спостерігаl= 3;ась у менш ніж 15 % пацієнтів, які брали участь у дос= 083;ідженні KEYNOTE-087 (10 % усіх ступенів, 2,4 % ступенів 3–4).

 

PMBCL

У дослідженнo= 0; KEYNOTE-170 за участю 53 пацієнтів і = 79; PMBCL середня тривалість лікування препаратом Кітруда® становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,8 місяця). Серйозні побічні реакції з’явились у 26 % пацієнтів. Серйозні побічні реакції, що спостерігаl= 3;ись у 2 % пацієнтів, включали: ар= 080;тмію (4 %), тампонаду серця (2 %), інфаркт міокарда (2 %), ексудативнl= 0;й перикардіаl= 3;ьний випіт (2 %) і перикардит (2 %). Шість (11 %) пацієнтів померли протягом 30 днів після початку лікування.=

Через побічну реакцію бул = 86; повністю припинено застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Кітруда® 8 % пацієнтів і призупиненl= 6; прийом – 15 %. Двадцять п’ять відсотків пацієнтів мали побічн = 91; реакцію, що потребувалk= 2; системної терапії кортикостеl= 8;оїдами.

У таблицях 22 = 110; 23 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 74;ідповідно, які виникал = 80; у пацієнтів при лікуван = 85;і препаратом Кітруда® у KEYNOTE-170.

 

Таблиця 22. Побічні реакції (≥ 10 %), які виникал = 80; у пацієнтів = 079; PMBCL, які отримували препарат Кі = 90;руда® у KEYNOTE-170

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

N =3D 53

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4 (%)

Скелет= но-м’язова система та сполучні тканини

h= 1;іль у скелетно-м’&#= 1103;зовій системі†

30

0

Інфекц= ії

g= 0;нфекція верхніх дихальних шляхів‡

28

0

Загаль= ні

i= 5;ірексія

28

0

h= 2;тома= §

23

2

Органи дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

i= 0;ашель= ¶

26

2

h= 7;адишка

21

11

Шлунко= во-кишковий тракт

h= 4;іарея= #

13

2

h= 1;іль у животіÞ

13

0

i= 3;удота

11

0

Кардіо= логія

h= 0;ритмія= β

11

4

Нервов= а система

h= 3;оловний біль

11

0

* Ступені за NCI C= TCAE v4.0

† Включає артралгію, біль у спині, міалгію, біл= 100; у скелетно-м= 217;язовій системі, біл= 100; у кінцівках, скелетно-м’ = 03;зовий біль у грудній клітці, біль &#= 1091; кістках, біл= 100; у шиї, некардіолоk= 5;ічний біль у грудя= 093;

‡ Включ= ;ає назофарингo= 0;т, фарингіт, ринорею, рин= 110;т, синусит, інфекцію верхніх дихальних ш = 83;яхів

§ <= /span>Включ= ;ає втому, астен= 110;ю

Включає алергічний кашель, кашель, продуктивнl= 0;й кашель

# Включає діарею, гастроентеl= 8;ит

Þ Включає біл = 00; у животі, біль у верхній частині живота

βВключ= ;ає фібриляцію передсердь, синусову та = 93;ікардію, суправентрl= 0;кулярну тахікардію, тахікардію=

 

Клінічно значущі побічні реакції у < 10 % пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда® у KEYNOTE-170, включали гіпотиреоз (8 %), гіпертиреоk= 9; і перикарди = 90; (кожна з яких становить 4 %), а також тиреоїдит, перикардіаl= 3;ьний випіт, пневм= 086;ніт, артрит і гостре ураження нирок (кожна з яких становить 2 %).<= o:p>

 

Таблиця 23. Відхилення лабораторнl= 0;х показників (≥ 15 %), порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у пацієнтів з PMB= CL при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-170

Лабора= торний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загаль= ний аналіз крові

h= 0;немія

47

0

i= 1;ейкопенія

35

0

i= 1;імфопенія

32

18

i= 3;ейтропенія

30

11

Біохім= ічний аналіз крові

h= 3;іперглікем= 110;я

38

4

h= 3;іпофосфате= 084;ія

29

10

h= 3;іпертранса= 084;іназемія= ‡

27

4

h= 3;іпоглікемі= 103;

19

0

i= 5;ідвищення рівня лужної фосфатази

17

0

i= 5;ідвищення рівня креатиніну

17

0

h= 3;іпокальціє= 084;ія

15

4

h= 3;іпокаліємі= 103;

15

4

* Частоту порушення кожного показника розраховувk= 2;ли на підставі кількості пацієнтів, яким проводили відповідниl= 1; лабораторнl= 0;й аналіз як на початку дослідженнn= 3;, так і принаймні один раз під час дослідженнn= 3;: група застосуванl= 5;я препарату Кітруда® (діапазон: від 44 до 48 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE = v4.0

‡ Включає підвищення концентрацo= 0;ї АСТ або АЛТ

 

= 59;ротеліальн&#= 1072; карцинома<= /span>

Пацієн&#= 1090;и з уротеліальl= 5;ою карциномою, яким не показаний цисплатин<= /span>

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® вивчали у дослідженнo= 0; KEYNOTE-052 з однією групою=   за участю 370 пацієнтів з місцево про = 75;ресуючою або метастатичl= 5;ою уротеліальl= 5;ою карциномою, яким не показана цисплатиноk= 4;місна хіміотерапo= 0;я. Пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або станами, що вимагают = 00; застосуванl= 5;я системних кортикостеl= 8;оїдів або інших імуносупреl= 9;орів, не включали = 091; дослідженнn= 3;.

Пацієнти отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні до того часу, поки не розв= 080;валась неприйнятнk= 2; токсичністn= 0; або прогрес = 91;вання захворюванl= 5;я (клінічно аб= 086; радіографіm= 5;но).

Середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® становила 2,8 місяця (діапазон: від 1 дня до 15,8 місяця).

Препарат Кітруда® відмінено 11 % пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Вісімнадцяm= 0;ь пацієнтів (5 %) померли з причин, не пов’язаних = 79; прогресуваl= 5;ням захворюванl= 5;я. У п’яти паці= 108;нтів (1,4 %), які отримували лікування п = 88;епаратом Кітруда®, розвинувся сепсис, що призвів до смерті, у трь&#= 1086;х пацієнтів (0,8 %) розвинуласn= 0; пневмонія, щ= 086; призвела до смерті. Побічні реакції, що призвели до тимчасовогl= 6; припинення лікування препаратом = 50;ітруда®, виникли у 22 % пацієнтів; найчастішиl= 4;и (≥ 1 %) реакція&#= 1084;и були: підвищення рівнів ферментів печінки, діарея, інфекція се = 95;овивідних шляхів, гостре захворюванl= 5;я нирок, втома, біль у суглобах і пневмонія. Серйозні побічні реакції спостерігаl= 3;ися у 42 % пацієнті&= #1074;. Найчастішиl= 4;и серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) були: інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів, гематурія, гостре захворюванl= 5;я нирок, пневмонія і уросепсис.=

Імуноопосе&= #1088;едковані побічні реакції, що в&#= 1080;магали застосуванl= 5;я системних глюкокортиl= 2;оїдів, спостерігаl= 3;ися у 8 % пацієнтів; 8 % пацієнтів приймали гормональнo= 0; препарати з причини імуноопосеl= 8;едкованих побічних реакцій і 5 % пацієнтів потребувалl= 0; як мінімум однієї дози ≥ 40 мг стероїдногl= 6; препарату (пероральни = 81; еквівалент преднізону).

У таблиці 24 узагальненl= 6; побічні реакції, що виникали у пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-052.

 

Таблиця 24. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-052

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 370

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4

(%)

За = 75;альні

Втома†

38

6

Пірексія

11

0,5

Зниження маси тіла

10

0

Ск = 77;летно-м’язо&= #1074;а система та сполучні тканини

Біль у м’язах і кістках‡

24

4,9

Артралгія<= /o:p>

10

1,1

Ме = 90;аболізм та харчування

Зниження апетиту

22

1,6

Гіпонатріє= ;мія

10

4,1

Шл = 91;нково-кишко&= #1074;ий тракт

Запор

21

1,1

Діарея§

20

2,4

Нудота

18

1,1

Біль у животі

18

2,7

Підвищення= ; рівнів функціонал= 100;них проб печінки#

13

3,5

Блювання

12

0

Шк = 10;ра та підшкірна тканина

ВисипÞ

21

0,5

Свербіж

19

0,3

Периферичн= ;ий набряк β

14

1,1

Ін = 92;екції

Інфекція сечовивідн= 080;х шляхів

19

9

Кр = 86;в та лімфатична система

Анемія

17

7

Ор = 75;ани дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Кашель

14

0

Диспное

11

0,5

Ни = 88;кова та сечовивідн= 072; системи

Підвищення рівня креатиніну крові

11

1,1

Гематурія<= /o:p>

13

3,0

* Ступені за NCI C= TCAE v4.0

† Включає втому, астенію

‡ Включає біл = 00; у спині, біль у кістках, скелетно-м’ = 03;зовий біль у грудній клітці, скелетно-м’ = 03;зовий біль, міалгія, біл= 100; у шиї, біль у кінцівках, с= 087;інальний біль

§ <= /span>Включ= ;ає діарею, коліт, ентероколіm= 0;, гастроентеl= 8;ит, часті позив = 80; до дефекаці = 11;

Включає абдомінальl= 5;ий біль, біль у тазовій порожнині, біль у боку, біль у нижні= 081; частині живота, біль у пухлині, бі&#= 1083;ь у сечовому міхурі, біль у печінці, біль у надло= 073;ковій ділянці, дискомфорт = 91; животі, біль у верхній частині живота

# Включ= ;ає аутоімунниl= 1; гепатит, гепатит, ток= 089;ичний гепатит, ураження печінки, підвищення рівнів тран = 89;аміназ, гіпербілірm= 1;бінемію, підвищення рівня білірубіну = 74; плазмі кров = 10;, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня ферментів печінки, підвищення показників функціоналn= 0;них проб

Þ Включає дерматит, бульозний дерматит, ек= 079;ему, еритему, вис= 080;п, макулярний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, сверблячий висип, пустульознl= 0;й висип, реакцію шкіри, акнеформниl= 1; дерматит, се= 073;орейний дерматит, синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, генералізоk= 4;аний висип

β Включа&#= 1108; периферичнl= 0;й набряк, периферичнm= 1; припухліст&#= 1100;

 

Уро= ;теліальна карцинома, при якій раніше пров = 86;дилося лікування<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Безпеку препарату Кітруда® вивчали у дослідженнo= 0; KEYNOTE-045 за участю пацієнтів з місцево прогресуючl= 6;ю або метастатичl= 5;ою уротеліальl= 5;ою карциномою, які отримув = 72;ли хіміотерапo= 0;ю з препарато = 84; платини. Дослідженнn= 3; KEYNOTE-045 було багат= ;оцентровим, відкритим, рандомізовk= 2;ним (1:1), з активним контролем, щ= 086; проводилосn= 3; за участю 266 пацієнтів, які отримували препарат Кі = 90;руда® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні або хіміотерапo= 0;ю за вибором дослідника (n = =3D 255), що включалk= 2; паклітаксеl= 3; (n =3D 84), доцетаксе= л (n =3D 84) або вінфлунін (n =3D 87). Пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або станами, що вимагают = 00; застосуванl= 5;я системних кортикостеl= 8;оїдів або інших імуносупреl= 9;орів, не включали = 091; дослідженнn= 3;. Середня тривалість експозиції становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 20 місяців) у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, і = 1,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 14 місяців) у па&#= 1094;ієнтів, які отримували хіміотерапo= 0;ю.

Препарат Кітруда® відмінено 8 % пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішоn= 2; побічною реакцією, що призводила до остаточної відміни препарату К = 10;труда®, був пневмоніт (1,9 %= ). Побічні реакції, що призводили до тимчасовогl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, спостерігаl= 3;ися у 20 % пацієнтів; найчастішиl= 4;и (≥ 1 %) побічни&#= 1084;и реакціями були: інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів (1,5 %), діарея (1,5 %) і коліт (1,1 %).

Серйозні побічні реакції спостерігаl= 3;ися у 39 % пацієнтів, які отримували препарат Кі = 90;руда®. Найчастішиl= 4;и серйозними = 87;обічними реакціями (≥ 2 %) у пацієнтів при лікуван = 85;і препаратом Кітруда® були: інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів, пнев= 084;онія, анемія та пневмоніт.=

У таблицях 25 = 110; 26 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 74;ідповідно, які виникал = 80; у пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-045.

 

Таблиця 25. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-045

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз в 3 тижні

n =3D 266

Хіміотерап= ;ія*

n =3D 255

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

За = 75;альні

Втома‡

38

4,5

56

11

Пірексія

14

0,8

13

1,2

Ск = 77;летно-м’язо&= #1074;а система та сполучні тканини

Скелетно-м̵= 7;язовий біль§

32

3,0

27

2,0

Шк = 10;ра та підшкірна тканина

Свербіж

23

0

6

0,4

Висип

20

0,4

13

0,4

Шл = 91;нково-кишко&= #1074;ий тракт

Нудота

21

1,1

29

1,6

Запор

19

1,1

32

3,1

Діарея#

18

2,3

19

1,6

Блювання

15

0,4

13

0,4

Абдоміналь= ;ний біль

13

1,1

13

2,7

Ме = 90;аболізм та харчування

Зниження апетиту

21

3,8

21

1,2

Ін = 92;екції

Інфекція сечовивідн= 080;х шляхів

15

4,9

14

4,3

Ор = 75;ан дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

КашельÞ

15

0,4

9

0

Диспное= ß

14

1,9

12

1,2

Ни = 88;кова та сечовивідн= 072; системи

Гематурія à=

12

2,3

8

1,6

* Хіміотерапo= 0;я: паклітаксеl= 3;, доцетаксел, або вінфлунін<= /span>

† Ступені за NCI CTCAE = v4.0

‡ Включає астенію, втому, нездужання, млявість<= /p>

§ Включає біл = 00; у спині, міалгію, біл= 100; у кістках, скелетно-м’ = 03;зовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’ = 03;зовий біль у грудній клітці, скел= 077;тно-м’язови= й дискомфорт, біль у шиї

Включ= ;ає макулопапуl= 3;ьозний висип, висип у генітальніl= 1; ділянці, еритематозl= 5;ий висип, папульозниl= 1; висип, пустулярниl= 1; висип, ерите= 084;у, медикаментl= 6;зний висип, екзему, асте= 072;тозну екзему, контактний дерматит, акнеформниl= 1; дерматит, дерматит, себорейний кератоз, ліхеноїдниl= 1; кератоз

# Включає діарею, гаст= 088;оентерит, коліт, ентероколіm= 0;

Þ Включає кашель, продуктивнl= 0;й кашель

ß Включає диспное, диспное при навантаженl= 5;і, свистяче дихання

à Включає наявність крові у сечі, гематурію, х= 088;оматурію

 

Таблиця 26. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним зн = 72;ченням, що виникали = 091; ≥ 20 % пацієнтів з уротеліальl= 5;ою карциномою при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-045

Лабора= торний показник*=

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Хіміотерап= ;ія

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Бі = 86;хімічний аналіз крові

Підвищення рівня глюкози

52

8

60

7

Зниження рівня гемоглобін= 091;

52

13

68

18

Зниження кількості лімфоцитів

45

15

53

25

Зниження рівня альбуміну

43

1,7

50

3,8

Зниження рівня натрію

37

9

47

13

Підвищення рівня лужної фосфатази

37

7

33

4,9

Підвищення рівня креатиніну

35

4,4

28

2,9

Зниження рівня фосфатів

29

8

34

14

Підвищення АСТ

28

4,1

20

2,5

Підвищення рівня калію

28

0,8

27

6

Зниження рівня кальцію

26

1,6

34

2,1

* Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні рез = 91;льтати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® (діапазон: від 240 до 248 пацієнтів) і хіміотерапo= 0;я (діапазон: від 238 до 244 пацієнтів); зниження рі = 74;ня фосфатів: Кітруда® n =3D 232 і хіміотерапo= 0;я n =3D 222.

† Ступені за NCI CTCAE = v4.0

 

Рак сечового міхура високого ризику без проростаннn= 3; у м’язову стінку при неефективнl= 6;сті терапії БЦЖ 

Безпека з
=
72;стосування &=
#1087;репарату Кo=
0;труда® вив=
чалась у баг=
072;тоцентрово&=
#1084;у, відкрито
=
84;у, одногрупо=
вому дослід
=
78;енні (KEYNOTE-057) за уч=
астю 148 пацієн=
тів з раком с&#=
1077;чового міху=
;ра високого &#=
1088;изику без пl=
8;оростання у &=
#1084;’язову стіl=
5;ку, із них 96 па=
094;ієнтів з кар=
;циномою in situ з па
=
87;ілярними пу&=
#1093;линами або 
=
73;ез них, у якиm=
3; не було відп=
овіді на тер=
072;пію БЦЖ. Пацo=
0;єнти отриму&#=
1074;али препара=
;т Кітруда® =
у дозі 200 мг 1 р=
аз на 3 тижні д=
о розвитку н=
077;прийнятної =
токсичностo=
0;, персистуюч&=
#1086;ї або рецид
=
80;вуючої форм&=
#1080; раку сечов
=
86;го міхура ви=
сокого ризи
=
82;у без пророс=
тання у м’яз=
086;ву стінку до=
; прогресува=
085;ня захворюв=
ання або до 24 м=
;ісяців без п&#=
1088;огресуванн=
я захворюва
=
85;ня.

Середн&#= 1103; тривалість експозиції препарату К = 10;труда® становила 4,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 25,6 місяця).

Застос&#= 1091;вання препарату Кітруда® було припинено у 11 % пацієнтів з причини ро= 079;витку побічних реакцій. Найчастішоn= 2; (> 1 %) побічноn= 2; реакцією, що призвела до остаточної відміни препарату, був пневмон = 10;т (1,4 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасовогl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, спостерігаl= 3;ися у 22 % пацієнтів; найбільш ча = 89;тими (≥ 2 %) були діарея (4 %) та інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів (2 %). Серйозні побічні реакції виникали у 28 % пацієнтів, які отримували лікування п = 88;епаратом Кітруда®. Найбільш частими серйозними побічними р = 77;акціями (≥ 2 %) у пацієнтів, які отримували = 83;ікування препаратом Кітруда®, були пневмонія (3 %), ішемічна хвороба серця (2 %), коліт (2 %), легенева ем = 73;олія (2 %), сепсис (2 %) та інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів (2 %).

У таблицях 27 та 28 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 91; пацієнтів, які отримували препарат Кі = 90;руда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-057.

 

Т= ;аблиця 27. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували = 87;репарат Кітруда® у KEYNOTE-057

Поб= 110;чна реакція <= /span>

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні= ;

N =3D 148

Всі ступені*

(%)

Ступені 3= –4

(%)

Заг= 072;льні

Підвище&#= 1085;а стомлювані= 089;ть†

29

0,7

Перифер&#= 1080;чний набряк‡

 11

 0

Шлу= 085;ково-кишков= ий тракт

Діарея&sec= t;

 24

 2,0

Нудота

13

0

Запор

 12

 0

Шкі= 088;а та підшкірна тканина

Висип=

24

 0,7

Свербіж

19

0,7

Ске= 083;етно-м’язов= а система та сполучні тканини

Скелетн&#= 1086;-м’язовий біль#

 19

 0

Артралг&#= 1110;я

 14

 1,4

Нир= 082;ова та сечовивідн= 072; системи

Гематур&#= 1110;я

 19

 1,4

Орг= 072;ни дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Кашель&THO= RN;

 19

 0

Інф= 077;кції

Інфекці&#= 1103; сечовивідн= 080;х шляхів

12

2,0

Назофар&#= 1080;нгіт

 10

 0

Енд= 086;кринна система

Гіпотир&#= 1077;оз

 11

 0

* Ступені за NCI CT= CAE v4.03

† Включа&= #1108; астенію, підвищену стомлюваніl= 9;ть, нездужання=

‡ Включа&= #1108; периферичнl= 0;й набряк, периферичнm= 1; набряклістn= 0;

§ Включає діарею, гастроентеl= 8;ит, коліт

Включає макулопапуl= 3;ьозний висип, висип, еритематозl= 5;ий висип, сверблячий висип, пусту= 083;ьозний висип, еритему, екзему, астеатотичl= 5;у екзему, ліхеноїдниl= 1; кератоз, кропив’янкm= 1;, дерматит<= /p>

# Включає біль у спині, міалгію, скелетно-м’ = 03;зовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’ = 03;зовий біль у грудній клітці, біль в шиї

Þ Включа&= #1108; кашель, продуктивнl= 0;й кашель

 

Таблиця 28. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнтів з раком сечов = 86;го міхура високого ризику без проростаннn= 3; у м’язову стінку, у яких не було відповіді н = 72; терапію БЦЖ та які отримували препарат Кі = 90;руда® у KEYNOTE-057

Лаборат&#= 1086;рний показник<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-bidi-font-fami= ly:Arial; mso-ansi-language:UK'>*

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні= ;

Всі ступені&= #8224;

(%)

Сту= 087;ені 3–4

(%)

Біохімі&#= 1095;ний аналіз крові

Гіп= 077;рглікемія

59

8

Під= 074;ищення АЛТ

25

 3,4

Гіп= 086;натріємія

24

7

Гіп= 086;фосфатемія

24

 6

Гіп= 086;альбумінем&= #1110;я

24

 2,1

Гіп= 077;ркаліємія

23

1,4

Гіп= 086;кальціємія

22

 0,7

Під= 074;ищення АСТ

20

3,4

Під= 074;ищення рівня креатиніну

20

0,7

Загальн&#= 1080;й аналіз крові

Ане= 084;ія

35

 1,4

Лім= 092;опенія

29

1,6

* Частота кожного тесту встановленk= 2; за кількіст = 02; пацієнтів, у яких було проведено в = 80;хідне лабораторнk= 7; тестування = 10; як мінімум одне тестування протягом дослідженнn= 3;: Кітруда® (діапазон: від 124 до 147 пацієнтів).

† Ступен&#= 1110; за NCI CTCAE v4.03

 

Висок= ;а мікросателo= 0;тна нестабільнo= 0;сть або дефіцит механізмів репарації у пацієнтів з колоректалn= 0;ним раком

У 153 пацієнті= 074; з MSI-H або dMMR CRC, включених в дослідженнn= 3; KEYNOTE-177, які отримm= 1;вали препарат Кітруда®, середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® становила 11,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 30,6 місяця). Пацієнти з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або медични = 84; станом, що вимагали імуносупреl= 9;ії, не допускалисn= 3; до участі у дослідженнo= 0;. Побічні реакції, які виникали у пацієнтів з MSI= -H або dMMR CRC, були подібні до таких у 2799 пацo= 0;єнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапіn= 2;.

 

Рак шлунка

Аналіз безпеки дослідженнn= 3; KEYNOTE-811 включав 217 пацієнтів з HER2-позитивним раком шлунк = 72;, які отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг, трастузумаk= 3; і CAPOX (n =3D 189) або FP (n =3D&nb= sp;28) кожні 3 тижні, порівняно з 216 пацієнтами, які отримували плацебо, трастузумаk= 3; і CAPOX  (n =3D&nbs= p;187) або FP (n =3D 29) кожн&= #1110; 3 тижні.

Медіана тривалості експозиції препарату Кітруда® с&#= 1090;ановила 5,8 місяця (діапазон: ві&#= 1076; 1 дня до 17,7 міся= 094;я). Характерисm= 0;ики досліджуваl= 5;ої популяції: медіана вік = 91; 63 роки (діапазон: ві&#= 1076; 19 до 84 років), 43 % п= ;ацієнтів були віком в= 110;д 65 років; 81 % ста = 85;овили чоловіки; 58 % – представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси, 35 % – азіати і 0,9 % – представниl= 2;и негроїдної раси; 44 % стано= вили пацієнти із загальним станом за ECOG 0 і 56 % – з загальним станом за ECOG 1. Застосуванl= 5;я препарату Кітруда® і плацебо бул = 86; припинено через побічні реакції у 6 % пацієнтів у кожній груп = 10;. Найпоширенo= 0;шою побічною реакцією, що призвела до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, був пневмоніт (1,4 %= ). Побічні реакції, що призвели до = 087;ереривання застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, с&= #1087;остерігали= ;ся у 58 % пацієнтів; найпоширенo= 0;шими побічними реакціями або відхиленняl= 4;и у лабораторнl= 0;х показниках, що призвели до перерива = 85;ня застосуванl= 5;я препарату Кітруда® (≥ 2 %), були нейтропеніn= 3; (18 %), тромбоцитоl= 7;енія (12 %), діарея (6 %), анемія (3,7 %), гіпокаліємo= 0;я (3,7 %), втома/астен = 10;я (3,2  %), зниження апетиту (3,2 %),  підви= ;щення АСТ (2,8 %), підвищення білірубіну = 74; крові (2,8 %), пневмонія (2,8 %= ), підвищення АЛТ (2,3 %) і блюв = 72;ння (2,3 %). У групі препарату К = 10;труда® порівняно з плацебо спо = 89;терігалася різниця ≥ 5 % = 091; частоті діареї (53 % про= ти 44 %) та нудоти (49&nb= sp;% проти 44 %) між пацієнтами, = 103;кі отримували препарат Кітруда®, п&= #1086;рівняно з тими, хто отримував лише стандартні методи лікування. Між групами не було клінічно зн = 72;чущих відмінностk= 7;й у частоті ро= 079;витку токсичностo= 0; 3–4 ступеня. Спостерігаl= 3;ася різниця ≥ 5 % = 091; частоті підвищення рівня АЛТ (34 % проти 29 %) та пі= ;двищення рівня креатиніну (20 % проти 10 %) мі= 078; пацієнтами, які отримували препарат Кі = 90;руда®, та тими, хто отримував стандартне лікування. Між групами не було клінічно значущих відмінностk= 7;й у частоті розвитку токсичностo= 0; 3–4 ступеня.

Езофаг&#= 1077;альний рак

= 58;ерапія першої ліні = 11; для лікування місцево прогресуючl= 6;го нерезектабk= 7;льного або метаста = 90;ичного раку стравоходу/ = 075;астроезофа&= #1075;еального з’єднання<= /span>

Б= езпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у комбінації = 79; цисплатиноl= 4; та хіміотерапo= 0;єю фторурацилl= 6;м (ФУ) вивчали в дослідженнo= 0; KEYNOTE-590. Це багатоцентl= 8;ове, подвійно сліпе, рандомізовk= 2;не (1:1), плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; першої ліні = 11; терапії пацієнтів з = 084;етастатичн&= #1086;ю або місцево прогресуючl= 6;ю карциномою стравоходу або гастроезофk= 2;геального з’єднання (ц= 077;нтр пухлини роз = 90;ашований на 1–5 см вище гастроезофk= 2;геального з’єднання), я&#= 1082;і не були кандидатамl= 0; для хірургічноo= 1; резекції аб = 86; остаточної хіміопромеl= 5;евої терапії. Загалом 740 пацієнтів отримували препарат Кі = 90;руда® у дозі 200 мг (n =3D 37= 0) або плацебо (n =3D 370) кожні 3 тижні протягом пе = 88;іоду до 35 циклів як у комбінаці = 11; з цисплатиноl= 4; – до 6 циклів, так і з ФУ – до= 35 циклів.

С= ередня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 5,7 місяця (діапазон: ві&#= 1076; 1 дня до 26 місяців) у групі комбі = 85;ованого застосуванl= 5;я препарату К = 10;труда® та 5,1 місяця (діапазон: ві&#= 1076; 3 днів до 27 місяців) в групі хіміотерапo= 0;ї.

З= астосуваннn= 3; препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненняl= 4; побічних реакцій у 15 % пацієнтів. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями, щ= 086; призвели до = 086;статочної відміни препарату Кітруда® (≥ 1 %), були пневмоніт (1,6 %= ), гостре ураження ни = 88;ок (1,1 %) і пневмонія (1,1 %= ). Побічні реакції, що п&#= 1088;изводили до перерива = 85;ня застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, в&= #1080;никали у 67 % пацієнтів. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями, щ= 086; призводили до відміни п= 088;епарату Кітруда® (≥ 2 %), були нейтропеніn= 3; (19 %), втома/астен = 10;я (8 %), зниження кількості лейкоцитів (5 %), пневмонія (5 %), зниження апетиту (4,3 %), анемія (3,2 %), підвищення = 88;івня креатиніну = 74; крові (3,2 %), стоматит (3,2 %), нездужання (3,0 %), тромбоцитоl= 7;енія (3 %), пневмоніт= (2,7 %), діарея (2,4 %), дисфагія (2,2 %) та нудота (2,2 %).

У= таблицях 29 і 30 вказано побічні реа = 82;ції та зміни лабораторнl= 0;х показників відповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів при застосу = 74;анні препарату Кітруда® в дослідженнo= 0; KEYNOTE-590.

&n= bsp;

Табли= ;ця 29. Побічні реакції, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату К = 10;труда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-590

&#= 1055;обічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні з цисплатино= 084;

ФУ

n =3D 370

Плацебо <= /b>

Цисплатин<= /o:p>

ФУ

n =3D 370

Всі ступені*<= /p>

(%)

Ступен= і 3–4†

(%)

Всі ступені*<= /p>

(%)

Ступен= і 3–4†

(%)=

Шлунко= во-кишковий тракт

Нудота =

67

7

63

7

Запор

40

0

40

0

Діарея =

36

4,1

33

3

Блюван&= #1085;я

34

7

32

5

Стомат&= #1080;т

27

6

26

3,8

Загаль= ні

Втома= 225;

57

12

46

9

Метабо= лізм та харчування

Знижен&= #1085;я апетиту

44

4,1

38

5

&#= 1051;абораторні дослідженн= 103;

Знижен&= #1085;я маси тіла

24

3,0

24

5

* = Ступе= ;ні за NCI CTCAE v4.03

&#= 8224; Повідомлялl= 6;сь по одному ви= 087;адку діареї з летальним наслідком в кожній груп = 10;.

‡ Включа&#= 1108; астенію, втому

 <= /span>

Т= аблиця 30. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнтів з раком стравоходу, = 103;кі застосовувk= 2;ли препарат Кітруда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-590

&#= 1051;абораторни= й тест*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

цисплатин =

ФУ

Хіміотерап= ;ія

(цисплатин = 90;а ФУ)

 

Всі ступені†

%

Ступен= і 3–4

%

Всі ступені†<= /o:p>

%

Ступен= і 3–4

%

Гемато= логія

Анемія<= o:p>

83

21

86

24

Нейтро&= #1087;енія

74

43

71

41

Лейкоп&= #1077;нія

72

21

73

17

Лімфоп&= #1077;нія

55

22

53

18

Тромбо&= #1094;итопенія

43

5

46

8

&#= 1041;іохімічний аналіз крові

Гіперглік = 77;мія

56

7

55

6

Гіпонатрі = 08;мія

53

19

54

19

Гіпоальбу = 84;інемія

52

2,8

52

2,3

Підвищенн = 03; креатиніну

45

2,5

42

2,5

Гіпокальц = 10;ємія

44

3,9

38

2

Гіпофосфа = 90;емія

37

9

31

10

Гіпокаліє = 84;ія

30

12

34

15

Підвищенн = 03; лужної фосфатази

29

1,9

29

1,7

Гіперк&= #1072;ліємія

28

3,6

27

2,6

Підвищ&= #1077;ння АСТ

25

4,4

22

2,8

Підвищенн = 03; АЛТ

23

3,6

18

1,7

* = Часто= ;та базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати лабораторнl= 6;го аналізу і як мінімум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда®/ц&#= 1080;сплатин/ФУ (діапазон: ві&#= 1076; 345 до 365 пацієнтів) т= 072; плацебо/цис = 87;латин/ФУ (діапазон: ві&#= 1076; 330 до 358 пацієнтів).

† Ступен&#= 1110; за NCI CTCAE v4.03

 

Раніше лікований рецидивний місцево про = 75;ресуючий або метастатичl= 5;ий рак стравох = 86;ду

У 314 пацієнті= 074; із езофагеальl= 5;им раком, яких в&#= 1082;лючали в KEYNOTE-181 і які отримували лікування п = 88;епаратом Кітруда®, середня тривалість експозиції Кітруда® становила 2,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 24,4 місяця). Пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або медични = 84; станом, що ви&#= 1084;агали імуносупреl= 9;ії, не включали = 091; дослідженнn= 3;. Побіч= ;ні реакції, що виникали у пацієнтів і = 79; езофагеальl= 5;им раком, були аналогічниl= 4;и таким у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отр= 080;мували препарат Кітруда® я&#= 1082; монотерапіn= 2;.

= 56;ак шийки матки

= 55;ерсистуючи&#= 1081;, рецидивуючl= 0;й або метаста = 90;ичний рак шийки матки

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у комбінації = 79; паклітаксеl= 3;ом і цисплатин = 86;м або паклітаксеl= 3;ом і карбоплатиl= 5;ом, з бевацизум = 72;бом або без нього, вивчали в дослідженнo= 0; KEYNOTE-826. Це багатоцентl= 8;ове, подвійно сліпе, рандомізовk= 2;не (1:1), плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; терапії першої ліні = 11; за участю пацієнтів з персистуючl= 0;м, рецидивуючl= 0;м або метаста = 90;ичним раком шийки матки, які не отримували хіміотерапo= 0;ю, за винятком випадків її одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я як радіосен = 89;ибілізуючо&#= 1075;о засобу. Загалом 616 пацієнтів, незалежно від експрес = 10;ї PD-L1 пухлини, отримували препарат Кітруда® 200 мг та хіміотерапo= 0;ю з бевацизумаk= 3;ом або без ньог= 086; (n =3D 307) кожні 3 тижні або плацебо та хіміотерапo= 0;ю з бевацизумаk= 3;ом або без ньог= 086; (n =3D 309) кожні 3 тижні. Середня тривалість експозиції = 87;репарату Кітруда® становила 9,9 місяця (діапазон: від 1 дня до 26 місяців). Побічні реа = 82;ції з летальним наслідком виникли у 4,6 % пацієнтів, які отримували = 87;репарат Кітруда® у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю з бевацизум = 72;бом або без нього, включаючи 3 випадки кро = 74;отечі, 2 випадки сепсису, 2 випадки з невідомих причин та по 1 випадку гострого інфаркту мі = 86;карда, аутоімунноk= 5;о енцефаліту, зупинки серця, порушення мозкового кровообігу, перелому стегнової кістки з періоперацo= 0;йною легеневою емболією, перфорації кишківника та інфекції органів малого таза. Серйозні по = 73;ічні реакції спостерігаl= 3;ися у 50 % пацієнті&= #1074;, які отримували препарат Кітруда® т&#= 1072; хіміотерапo= 0;ю з бевацизумаk= 3;ом або без ньог= 086;. Серйозні побічні реакції у ≥ 3&nb= sp;% пацієнтів в = 82;лючали фебрильну нейтропеніn= 2; (6,8 %), інфекцію сечовивіднl= 0;х шляхів (5,2 %), анемію (4,6 %), гостре ураження нирок (3,3 %) та сепсис (3,3 %). Застосуванl= 5;я препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненняl= 4; побічних реакцій у 15 % пацієнтів. Найчастішоn= 2; побічною реакцією, що призвела до = 086;статочного припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® (≥&= nbsp;1 %), був коліт (1 %). Побічні реакції, що призводили до перерива = 85;ня застосуванl= 5;я  препа= рату Кітруда®, с&= #1087;остерігали= ;ся у 66 % пацієнтів; найчастішиl= 4;и побічними реакціями або змінами лабораторнl= 0;х показників, що призводять до перерива = 85;ня застосуванl= 5;я препарату Кітруда® (≥ 2 %), були тромбоцитоl= 7;енія (15 %), нейтропеніn= 3; (14 %), анемія (11 %), підвищення рівня АЛТ (6 %), лейкопенія (5 %), втомлюваніl= 9;ть/астенія (4,2 %), інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів (3,6 %), підвищення АСТ (3,3 %), пірексія (3,3 %), діарея (2,6 %), гостре ураж = 77;ння нирок (2,6 %), підвищення креатиніну крові (2,6 %), коліт (2,3 %), зниження апетиту (2 %) та кашель (2 %). Для пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда®, хіміотерапo= 0;ю та бевацизумаk= 3; (n =3D 196), найчастішиl= 4;и (≥ 20 %) побічними реакціями були периферичнk= 2; нейропатія (62 %), алопеція (58 %), анемія (55 %), втома/астен = 10;я (53 %), нудота (41 %), нейтропеніn= 3; (41 %), діарея (39 %), гіпертензіn= 3; (35 %), тромбоцитоl= 7;енія (35 %), запор (31 %), артралгія (31 %), блювання (30 %), інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів (27 %), висип (26 %), лейкопенія (24 %), гіпотиреоз (22 %) та зниження ап = 77;титу (21 %). У таблицяm= 3; 31 і 32 вказано побічні реакції та зміни лабораторнl= 0;х показників відповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів при застосу = 74;анні препарату Кітруда® в дослідженнo= 0; KEYNOTE-826.

 

Т= аблиця 31. Побічні реакції, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-826

&#= 1055;обічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні і хіміотерап= 110;я* з бевацизум&#= 1072;бом або без нього

n =3D 307

Плацебо <= /b>

 і хіміотерап= 110;я* з бевацизума= 073;ом або без нього

n =3D 309

Всі ступені†

(%)

Ступен= і 3–4

(%)

Всі сту= ;пені†

(%)

Ступен= і 3–4

(%)=

&#= 1053;ервова система

Перифе&= #1088;ична нейропатія‡

58

4,2

57

6

Шкіра та підшкірна тканина

Алопец&= #1110;я

56

0

58

0

Висип&se= ct;

22

3,6

15

0,3

Загаль= ні

Втома&pa= ra;

47

7

46

6

Шлунко= во-кишковий тракт

Нудота =

40

2

44

1,6

Діарея<= o:p>

36

2

30

2,6

Запор

28

0,3

33

1

Блюван&= #1085;я

26

2,6

27

1,9

Скелет= но-м’язова система та сполучні тканини

Артрал&= #1075;ія

27

0,7

26

1,3

&#= 1057;удинні розлади

Гіперт&= #1077;нзія

24

9

23

11

&#= 1030;нфекції

Інфекц&= #1110;я сечовивідн= 080;х шляхів

24

9

26

8

= * Хіміотерапo= 0;я (паклітаксе = 83; і цисплатин або паклітаксеl= 3; і карбоплатиl= 5;)

† Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡ Включає периферичнm= 1; нейропатію, периферичнm= 1; сенсорну нейропатію, периферичнm= 1; моторну нейропатію, периферичнm= 1; сенсомоторl= 5;у нейропатію, парестезію=

§ Включає висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, ерите= 084;атозний висип, макул= 103;рний висип, папульозниl= 1; висип, сверблячий = 74;исип, пустульознl= 0;й висип

Включає втому, астенію<= /p>

 

Т= аблиця 32. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли препарат Кітруда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-826

&#= 1051;абораторни= й тест*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні і хіміотерап= 110;я* з бевацизум&#= 1072;бом або без нього

n =3D 307

Плацебо <= /b>

 і хіміотерап= 110;я† з бевацизума= 073;ом або без нього

n =3D 309

Всі ступені‡

(%)

Ступен= і 3–4

(%)

Всі ступені‡<= /o:p>

(%)

Ступен= і 3–4

(%)=

Гемато= логія

Анемія<= o:p>

80

35

77

33

Лейкоп&= #1077;нія

76

27

69

19

Нейтро&= #1087;енія

66

39

58

31

Лімфоп&= #1077;нія

61

33

56

33

Тромбо&= #1094;итопенія

57

19

53

15

&#= 1041;іохімічний аналіз крові

Гіперглік = 77;мія

51

4,7

46

2,3

Гіпоальбу = 84;інемія

46

1,3

38

5

Гіпонатрі = 08;мія

40

14

38

11

Підвищенн = 03; АЛТ

40

7

38

6

Підвищенн = 03; АСТ

40

6

36

3,0

Підвищенн = 03; лужної фосфатази

38

3,4

40

2,3

Гіпокальц = 10;ємія

37

4,0

31

5

Підвищенн = 03; креатиніну

34

5

32

6

Гіпока&= #1083;іємія

29

7

26

7

Гіперк&= #1072;ліємія

23

3,7

27

4,7

Гіперкаль = 94;іємія

21

1,0

20

1,3

* Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні рез = 91;льтати лабораторнl= 0;х аналізів і я= 082; мінімум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® плюс хіміотерапo= 0;я (діапазон: від 297 до 301 пацієнта) та плацебо плю = 89; хіміотерапo= 0;я (діапазон: від 299 до 302 пацієнтів).

† Х = 10;міотерапія (паклітаксе = 83; і цисплатин або паклітаксеl= 3; і карбоплатиl= 5;)

‡ Ступен&#= 1110; за NCI CTCAE v4.0

 

= 56;аніше лікований рецидивуючl= 0;й або метаста = 90;ичний рак шийки матки

У 98 пацієнті = 74; з раком шийк= 080; матки, яких включали до когорти Е у дослідженнo= 0; KEYNOTE-158, середня тl= 8;ивалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® становила 2,9 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,1 місяця). Пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або медични = 84; станом, що вимагали імуносупреl= 9;ії, не включали = 091; дослідженнn= 3;.

Через побічні реакції лікування препаратом Кітруда® припинили 8 % пацієнтів. Серйозні побічні реа = 82;ції виникали у 39 % пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда®. Найчастішиl= 4;и повідомленl= 0;ми серйозними = 87;обічними реакціями були анемія (7 %), свищ (4,1 %), крововилив (4,1 %) та інфекції [за винятком ін = 92;екцій сечових шляхів (UTIs)] (4,1 %).=

У таблицях 33 = 110; 34 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників відповідно, = 097;о виникали у пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-158.

 

Таблиця 33. Побічні реакції, які виникали у ≥ 10 % пацієнтів і = 79; раком шийки матки у KEYNOTE-158

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

N =3D 98

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загаль= ні

h= 2;тома= †

43

5

h= 1;іль= ‡

22

2,0

i= 5;ірексія

19

1,0

i= 5;ериферични= 081; набряк§

15

2,0

Скелет= но-м’язова система та сполучні тканини

h= 1;іль у скелетно-м’&#= 1103;зовій системі

27

5

Шлунко= во-кишковий тракт

h= 4;іарея= #

23

2,0

h= 1;іль у животі Þ

22

3,1

i= 3;удота

19

1,0

h= 7;апор

14

0

Метабо= лізм та харчування

h= 7;ниження апетиту

21

0

Судинн= і розлади

i= 0;ровотеча= ß

19

5

Інфекц= ії

g= 0;нфекції сечових шля&#= 1093;ів= à

18

6

g= 0;нфекції (крім інфекцій сечових шляхів)è

16

4,1

Шкіра та підшкірна тканина

h= 2;исип= ð

17

2,0

Ендокр= инна система

h= 3;іпотиреоз

11

0

Нервов= а система

h= 3;оловний біль

11

2,0

Органи дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

h= 7;адишка

10

1,0

* Ступені за NCI C= TCAE v4.0

† Включ= ;ає астенію, втому, сонливість, нездужання=

‡ Включає біл = 00; у грудях, біль пухлин = 80;, дизестезію, дизурію, біл= 100; у вусі, біль ясен, біль у п&= #1072;ху, біль у лімфатичноl= 4;у вузлі, орофарингеk= 2;льний біль, загальний біль, біль шкіри, біль у малому тазі, корінцевий біль, біль у місці стоми, зубний біль

§ Включає периферичнl= 0;й набряк, периферичнm= 1; набряклістn= 0;

<= /span>Включ= ;ає артралгію, біль у спині, біль у скеле= 090;но-м’язовій системі, скелетно-м’ = 03;зовий біль, міалгію, міозит, біль у шиї, некардіолоk= 5;ічний біль у грудя= 093;, біль у кінцівках<= /span>

# Включає коліт, діарею, гастроентеl= 8;ит

Þ Включає дискомфорт = 91; животі, здуття живо = 90;а, біль у животі, біль у нижній частині жив = 86;та, біль у верхній частині живота

ß Включ= ;ає носову кровотечу, гематурію, кровохаркаl= 5;ня, метрорагію, ректальну кровотечу, маткову кровотечу, вагінальну кровотечу<= /span>

à Включ= ;ає бактеріальl= 5;ий пієлонефриm= 0;, гострий пієлонефриm= 0;, інфекцію сечовивіднl= 0;х шляхів, бактеріальl= 5;у інфекцію сечовивіднl= 0;х шляхів, синьогнійнm= 1; інфекцію сечовивіднl= 0;х шляхів, уросепсис<= /span>

è Включає целюліт, інфекцію, викликану Clostridium difficile, інфекцію, пов’язану і = 79; застосуванl= 5;ям пристрою, емпієму, бешихове запалення, інфекцію, викликану вірусом герпесу, інфікуваннn= 3; новоутвореl= 5;ня, інфекцію, грип, застій у нижньому відділі дихальних шляхів, інфекцію ле = 75;енів, кандидоз порожнини рота, грибкову ін = 92;екцію порожнини рота, остеомієліm= 0;, синьогнійнm= 1; інфекцію, інфекцію дихальних шляхів, абсцес зуба, інфекцію верхніх дихальних шляхів, абсцес матк = 80;, вульвовагіl= 5;альний кандидоз<= /p>

ð Включ= ;ає дерматит, медикаментl= 6;зний висип, екзему, еритему, синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, висип, генералізоk= 4;аний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип

 

Таблиця 34. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥&nb= sp;20 % пацієнтів і = 79; раком шийки матки у KEYNOTE-158

Лабора= торний показник*=

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загаль= ний аналіз крові

h= 0;немія

54

24

h= 7;ниження кількості лімфоцитів

47

9

Біохім= ічний аналіз крові

 

 

h= 3;іпоальбумі= 085;емія

44

5

i= 5;ідвищення концентрац= 110;ї лужної фосфатази

42

2,6

h= 3;іпонатрієм= 110;я

38

13

h= 3;іперглікем= 110;я

38

1,3

i= 5;ідвищення концентрац= 110;ї аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи

34

3,9

i= 5;ідвищення рівня креатиніну

32

5

h= 3;іпокальціє= 084;ія

27

0

i= 5;ідвищення концентрац= 110;ї аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;

21

3,9

h= 3;іпокаліємі= 103;

20

6

* Частоту порушення кожного показника розраховувk= 2;ли на підставі кількості пацієнтів, я= 082;им проводили відповідниl= 1; лабораторнl= 0;й аналіз як на початку дослідженнn= 3;, так і принай= 084;ні один раз під час дослідженнn= 3;: група засто = 89;ування препарату Кітруда® (діапазон: від 76 до 79 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE = v4.0

&n= bsp;

Інші відхилення лабораторнl= 0;х показників, які виникал = 80; у ≥ 10 % пацієнтів при лікуван = 85;і препаратом Кітруда®, включали гіпофосфатk= 7;мію (19 % усіх ступенів; 6 % ступенів 3-4), збільшення міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ) (19 % усіх ступенів; 0 % ступенів 3-4), гіперкальцo= 0;ємію (14 % усіх ступенів; 2,6 % ступенів 3-4), зниження кількості тромбоцитіk= 4; (14 % усіх ступенів; 1,3 % ступенів 3-4), збільшення активованоk= 5;о часткового тромбопласm= 0;инового часу (14 % усіх ступенів; 0 % ступенів 3-4), гіпоглікемo= 0;ю (13 % усіх ступенів;  1,3 % ступенів 3-4), зниження кількості лейкоцитів (13 % усіх ступенів; 2,6 % с= ;тупенів 3-4) і гіперкалієl= 4;ію (13 % усіх ступенів; 1,3 % ступенів 3-4).

&n= bsp;

HCC

У 104 пацієнті= 074; із гепатоцелюl= 3;ярною карциномою, які отримували препарат Кі = 90;руда® у KEYNOTE-224, середня тривалість лікування препаратом Кітруда® становила 4,2 місяця (діапазон: від 1 дня до 1,5 р= 086;ку). Побічні реакції, що виникали у пацієнтів і = 79; гепатоцелюl= 3;ярною карциномою, загалом не відрізнялиl= 9;я від побічни = 93; реакцій у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапіn= 2;, за винятком збільшення частоти асциту (8 %, 3–4 ступінь) і опосередкоk= 4;аного імунною системою гепатиту (2,9 %). Відхиленняl= 4;и лабораторнl= 0;х показників (3–4 ступеня), які виникли із більшою частотою, були підвищення концентрацo= 0;ї АСТ (20 %), АЛТ (9 %) та гіпербілірm= 1;бінемія (10 %).

 

MCC<= o:p>

У 50 пацієнті = 74; з карциномо = 02; клітин Меркеля, зар= 077;єстрованих у KEYNOTE-017, середня тривалість = 83;ікування препаратом Кітруда® становила 6,6 місяця (від 1 дня до 23,6 місяця).

Пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або медични = 84; станом, що вимагали імуносупреl= 9;ії, не включали = 091; дослідженнn= 3;. Побічні реа = 82;ції, що виникали = 091; пацієнтів з карциномою клітин Меркеля, бул= 080; подібні до таких у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапіn= 2;. Відхилення лабораторнl= 0;х показників (3–4 ступеня тяжкості), що спостерігаl= 3;ися з більш високою частотою, включали підвищення AСT (11 %) і гіперглікеl= 4;ію (19 %).

 

RCC<= o:p>

Безпеку застосуванl= 5;я  препарату = 50;ітруда® в комбінаці = 11; з акситинібоl= 4; досліджуваl= 3;и в KEYNOTE-426. Пацієнтів і = 79; захворюванl= 5;ями, що потребую = 90;ь системних кортикостеl= 8;оїдів або інших імуносупреl= 9;орів чи з тяжкими аутоімунниl= 4;и захворюванl= 5;ями в анамнезі, за винятком діабету 1 типу, вітиліго, синдрому Ше = 75;рена і гіпотиреозm= 1;, стабільногl= 6; на гормонал = 00;ній замісній терапії, не включали в д= 086;слідження. Пацієнти отримували препарат Кітруда® по 200 мг внутрішньоk= 4;енно 1 раз на 3 тижні і акситиніб 5 мг перорально двічі на ден= 100; або сунітиніб 50 мг один раз на день прот= 103;гом 4 тижнів, а потім не отримували лікування протягом 2 тижнів. Середня тривалість = 82;омбіновано&#= 1111; терапії препаратом Кітруда® та акситинібоl= 4; становила 10,4 місяця (діапазон: від 1 дня до 21,2 місяця).

Учасники дослідженнn= 3; мали такі характерисm= 0;ики: середній ві = 82; – 62 роки (діапазон: від 30 до 89); 40 % – віком 65 років і старше; 71 % – чоловіки; 80 % – європеоїднl= 6;ї раси і 80 % – з індексом Карновськоk= 5;о (KPS) 90–100 і 20 % з KPS 70–80.

Побічні реакції зі смертельниl= 4; результатоl= 4; спостерігаl= 3;ися у 3,3 % пацієнті= в, які отримували препарат Кітруда® в комбінації = 79; акситинібоl= 4;. До них належать 3 випадки зупинки серця, 2 випадки легеневої емболії та п= 086; 1 випадку серцевої недостатноl= 9;ті, смерті з невідомої причини, міастенії гравіс, міокардиту, гангрени Фурньє, множ= 080;нної мієломи, плевральноk= 5;о випоту, пневмоніту = 10; дихальної недостатноl= 9;ті.

Серйозні побічні реакції спостерігаl= 3;ися у 40 % пацієнтів, які отримували препарат Кі = 90;руда® в комбінаці = 11; з акситинібоl= 4;. Серйозні побічні реа = 82;ції у ≥ 1 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® в комбінації = 79; акситинібоl= 4;, включали гепатотоксl= 0;чність (7 %), діарею (4,2 %), гостре ураження нирок (2,3 %), дегідратацo= 0;ю (1 %), пневмоніт (1 %).

Через побічні реакції на препарат Кітруда® або акситин = 10;б лікування припинили 31 % пацієнтів, 13 % пацієнтів, які отримували тільки препарат Кі = 90;руда®, 13 % пацієнтів, які отримували тільки акси = 90;иніб, і 8 %, які отримували обидва препарати. Н= 072;йбільш поширені серйозні побічні реа = 82;ції (> 1 %), що призвели до відміни препарату Кітруда®, акситинібу або комбінації, включали гепатотоксl= 0;чність (13 %), діарею/колі = 90; (1,9 %), гостре ур = 72;ження нирок (1,6 %) та інсульт (1,2 %).<= /span>

Побічні реакції, що призводили до тимчасов = 86;го припинення застосуванl= 5;я або зниженн = 03; дози, за винятком тимчасовогl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® через реакції, пов’язані з інфузією, спостерігаl= 3;ися у 76 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® в комбінації = 79; акситинібоl= 4;, включаючи припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у 50 % пацієнтів. Застосуванl= 5;я акситинібу було припин = 77;но у 64 % пацієнтів, а доза знижен = 72; у 22 % пацієнті&= #1074;. Найбільш поширеними побічними реакціями (> 10 %), що призвели до припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, були гепатотоксl= 0;чність (14 %) та діарея (11 %), а найбільm= 6; поширеними побічними реакціями (> 10 %), що призвели до припинення лікування або зменшен = 85;я дози акситинібу, були гепатотоксl= 0;чність (21 %), діарея (19 %) і гіпертензіn= 3; (18 %).

Найбільш поширені побічні реакції (≥ 20 %) у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® і акситиніб, включали діарею, втомлюваніl= 9;ть/астенію, гіпертонію, гіпотиреоз, зниження апетиту, гепатотоксl= 0;чність, долонно-під = 86;шовну еритродизеl= 9;тезію, нудоту, стоматит/за = 87;алення слизової оболонки, дисфонію, ви= 089;ип, кашель, запор.

Двадц= ;ять сім відсотк = 10;в (27 %) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® в комбінації = 79; акситинібоl= 4;, отримували дози пероральноk= 5;о преднізону, еквівалентl= 5;і ≥ 40 мг, щодня для лікування імуноопосеl= 8;едкованої побічної реакції.

У таблицях 35 = 110; 36 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 74;ідповідно принаймні у 20 % пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда® і акситиніб у KEYNOTE-426.

 

Т= аблиця 35. Побічні реакції, які виникали у ≥ 20 % пацієнт= 110;в, які отримували препарат Кітруда® і акситиніб у KEYNOTE-426

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні та акситиніб

n =3D 429

Сунітиніб<= /o:p>

n =3D 425

 

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;

(%)

Ступені 3–4

(%)

Шлунко= во-кишковий тракт

h= 4;іарея= †

56<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

11<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

45<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

5

i= 3;удота

28

0,9

32

0,9

h= 7;апор

21

0

15

0,2

За = 75;альні

Втома/астеl= 5;ія

52

5

51

10

Судинн= і розлади

Гіпертонія= ;= ‡

48

24

48

20

Ге = 87;атобіліарн&#= 1072; система

Гепатотокс= ;ичність= §

39

20

25

4,9

Ендокр= инна система

Гіпотиреоз= ;

35

0,2

32

4,9

Ме = 90;аболізм та харчування

Зниження апетиту

30

2,8

29

0,7

Шк = 10;ра та підшкірна тканина

Долонно-піk= 6;ошовна еритродизе= 089;тезія

28

5

40

3,8

Стоматит/зk= 2;палення слизової оболонки

27

1,6

41

4

Висип

25

1,4

21

0,7

Ор = 75;ани дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Дисфонія

25

0,2

3,3

0

Кашель

21

0,2

14

0,5

* Ступені за NCI C= TCAE v4.03

† Включає діа = 88;ею, коліт, ентероколіm= 0;, гастроентеl= 8;ит, ентерит, геморагічнl= 0;й ентероколіm= 0;

‡ Включає гіпертензіn= 2;, підвищений артеріальнl= 0;й тиск, гіпертонічl= 5;ий криз, лабільну гі = 87;ертензію

§ Включає підвищення АЛТ, підвищення АСТ, аутоіму= 085;ний гепатит, підвищений рівень білі = 88;убіну в крові, медикаментl= 6;зне ураження пе = 95;інки, підвищення рівнів печінкових ферментів, порушення функції печінки, гепатит, фульмінантl= 5;ий гепатит, гепатоцелюl= 3;ярне ураження, гепатотоксl= 0;чність, гіпербілірm= 1;бінемія, імуноопосеl= 8;едкований гепатит, підвищення печінкових проб, ураження печінки, збільшення рівня трансамінаk= 9;

<= /span>Включ= ;ає висип, висип у формі метелика, дерматит, акнеформниl= 1; дерматит, атопічний дерматит, бульозний дерматит, контактний дерматит, ексфоліатиk= 4;ний висип, генітальниl= 1; висип, еритематозl= 5;ий висип, генералізоk= 4;аний висип, макулярний висип, макул= 086;папульозни&= #1081; висип, папульозниl= 1; висип, сверблячий висип, себорейний дерматит, знебарвленl= 5;я шкіри, відлущуванl= 5;я шкіри, перин= 077;альний висип

&n= bsp;

Таблиця 36. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним зн = 72;ченням, що виникали = 091; ≥ 20 % пацієнтів при застосу = 74;анні препарату Кітруда® і акситинібу = 91; KEYNOTE-426

Лабора= торний показник*=

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

та акситиніб

Сунітиніб<= /o:p>

Всі ступенo= 0;= †

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;

(%)

Ступені 3–4

(%)

Біохім= ічний аналіз крові

h= 3;іперглікем= 110;я

62<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

9

54<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

3,2

i= 5;ідвищення АЛТ

60

20

44

5

i= 5;ідвищення АСТ

57

13

56

5

i= 5;ідвищення рівня креатиніну

43

4,3

40

2,4

Гіпонатріє= ;мія

35

8

29

8

Гіперкаліє= ;мія

34

6

22

8

Гіпоальбум= ;інемія

32

0,5

34

1,7

Гіперкальц= ;іємія

27

0,7

15

1,9

Гіпофосфат= ;емія

26

6

49

17

Підвищення концентрац= 110;ї лужної фосфатази

26

1,7

30

2,7

Гіпокальці= ;ємія= ‡

22

0,2

29

0,7

Підвищений рівень білірубіну в крові

22

1,2

14

0

Збільшення активовано= 075;о часткового тромбоплас= 090;инового часу§

22

1,2

14

0

За = 75;альний аналіз крові

Лімфопенія= ;

33

11

46

8

Анемія

29

2,1

65

8

Тромбоцито= ;пенія

27

1,4

78

14

* Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат тесту у дослідженнo= 0;: Кітруда®/а&#= 1082;ситиніб (діапазон: від 342 до 425 паці&#= 1108;нтів) або сунітиніб (діапазон: від 345 до 422 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE v4.03

‡ Коригованиl= 1; для альбуміну<= /span>

§ У двоm= 3; пацієнтів з = 10; ступенем тяжкості 3 з підвищеним активованиl= 4; частковим тромбопласm= 0;иновим часом (aЧTЧ) також повідомлялl= 6;ся про побічну реакцію гепатотоксl= 0;чності.

 

Ад’юв= ;антне лікування RCC

Безпека застосуванl= 5;я препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; вивчалася в ході дослідженнn= 3; KEYNOTE-564. Це рандомізовk= 2;не (1:1), подвійно сліпе, плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; за участю 984 пацієнтів, які перенесли нефректоміn= 2; з приводу RCC, отримували 200 мг препарат = 91; Кітруда® шляхом внутрішньоk= 4;енної інфузії кожні 3 тижні (n =3D 488) або плацебо (n =3D 496) протягом періоду до одного року. Середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® становила 11,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 14,3 місяця). Пацієнти з активним ау = 90;оімунним захворюванl= 5;ям або медични = 84; станом, що вимагає імуносупреl= 9;ії, не допускал = 80;ся до участі у дослідженнo= 0;. Серйозні по = 73;ічні реакції спостерігаl= 3;ися у 20 % пацієнті&= #1074;, які отримували препарат Кі = 90;руда®. Серйозними побічними реакціями (≥ 1%) були гост= ре ураження нирок, наднирковоk= 9;алозна недостатніl= 9;ть, пневмонія, коліт та діабетичниl= 1; кетоацидоз (по 1 %).  Летальні п = 86;бічні реакції виникали у 0,2 % пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування препаратом Кітруда®, включаючи один випадо = 82; пневмонії. Припинення прийому препарату Кітруда® через побічні реакції спостерігаl= 3;ося у 21 % пацієнті&= #1074;; найчастішиl= 4;и (≥ 1 %) були підвищення АЛТ (1,6 %), коліт (1 %) та наднирковоk= 9;алозна недостатніl= 9;ть (1 %). Перериваннn= 3; прийому препарату Кітруда® через побічні реакції спостерігаl= 3;ося у 26 % пацієнті&= #1074;; найчастішиl= 4;и (≥ 1 %) були підвищення АСТ (2,3 %), артралгія (1,6 %= ), гіпотиреоз (1,6 %), діарея (1,4 %), підвищення АЛТ (1,4 %), втома (1,4 %), висип, зни= 078;ення апетиту та блювання (по 1 %).

У табли&= #1094;ях 37 і 38 вказано побічні реакції та зміни лабораторнl= 0;х показників відповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів при застосу = 74;анні препарату Кітруда® в дослідженнo= 0; KEYNOTE-564.

 

Таблиця 37. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнт= 110;в при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-564

&#= 1055;обічна реакція

Кітруд= а®

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 488

Плацебо

n =3D 496

Всі ступені†

(%)

Ступен= і 3–4

(%)

Всі ступені†

(%)

Ступен= і 3–4

(%)=

Скелет= но-м’язова система та сполучні тканини

Скелет&= #1085;о-м’язовий біль‡

41

1,2

36

0,6

Загаль= ні

Втома&se= ct;

40

1,2

31

0,2

Шкіра та підшкірна тканина

Висип&pa= ra;

30

1,4

15

0,4

Свербі&= #1078;

23

0,2

13

0

Шлунко= во-кишковий тракт

Діарея<= sup>#

27

2,7

23

0,2

Нудота<= o:p>

16

0,4

10

0

Біль у ж= ;ивотіÞ

11

0,4

13

0,2

&#= 1045;ндокринна система

Гіпоти&= #1088;еоз 

21

0,2

3,6

0

Гіперт&= #1080;реоз

12

0,2

0,2

0

Органи дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Кашель<= /span>ß

17

0

12

0

&#= 1053;ервова система

Головн&= #1080;й більà =

15

0,2

13

0

&#= 1043;епатобіліа= рна система

Гепато&= #1090;оксичність= ;è  

14

3,7

7

0,6

Нирков= а та сечовивідн= 072; системи

Гостра ниркова недостатні= 089;тьð  

13

1,2

10

0,2

* Побіч= ;ні реакції, що виникали з однаковою а = 73;о вищою частотою порівняно з групою плац = 77;бо

† Ступені за NCI CTCAE = v4.0

‡ Включає артралгію, біль у спині, міалгію, арт= 088;ит, біль у кінцівках, біль у шиї, ск&= #1077;летно-м’язl= 6;вий біль, скелетно-м’ = 03;зову скутість, біль у хребті, скелетно-м’ = 03;зовий біль у грудях, кістковий біль, скелетно-м’ = 03;зовий дискомфорт=

§ Включає астенію, втому

Включає висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папул= 100;озний висип, ексфоліатиk= 4;ні шкірні захв = 86;рювання, плоский лишай, еритематозl= 5;ий висип, екзему, виси= 087; макулярний, дерматит акнеформниl= 1;, дерматит, висип сверб = 83;ячий, синдром Стівенса – Д= 078;онсона, екзема астеатотичl= 5;а, синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії

# Включає діарею, коліт, ентероколіm= 0;, часті випорожненl= 5;я, ентерит<= /p>

Þ Включає біл = 00; у животі, біль у ніжні= 081; частині живота, біль у верхній частині живота, диск= 086;мфорт у животі, шлунково-ки = 96;ковий біль

ß Включає синдром кашлю у верхніх дихальних шляхах, продуктивнl= 0;й кашель, кашель

à Включає головний біль напруг = 80;, головний біль, синусовий головний біль, мігрен= 100; з аурою

è Включає підвищені рівні аланінамінl= 6;трансфераз= 080;, підвищені рівні аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи, підвищені рівні білірубіну = 74; крові, медикаментl= 6;зне ураження печінки, під= 074;ищені печінкові ферменти, порушення функції печінки, гепатоцелюl= 3;ярне ураження, гепатотоксl= 0;чність, гіпербілірm= 1;бінемію, імуноопосеl= 8;едкований гепатит, підвищені п = 86;казники функції печінки, підвищені рівні трансамінаk= 9;и, підвищені рівні гамма-глута = 84;ілтрансфер&#= 1072;зи, підвищені рівні білір = 91;біну кон’югованl= 6;го

ð Включає гостре ураження нирок, підвищення рівня креатиніну = 74; крові, ниркову недостатніl= 9;ть, порушення функції нирок, олігурію, зниження швидкості клубочковоo= 1; фільтрації, токсичну нефропатію=

 

Т= аблиця 38. Відхилення окремих* лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою п = 88;и застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-564

&#= 1051;абораторни= й тест= †

Кітруд= а®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Плацебо <= /b>

Всі ступені‡

%

Ступен= і 3–4

%

Всі ступені

%

Ступен= і 3–4

%

Біохім= ічний аналіз крові=

Підвищ&= #1077;ння рівня глюко&#= 1079;и

48

8

45

4,5

Підвищ&= #1077;ння креатиніну

40

1,1

28

0,2

Підвищ&= #1077;ння МНВ

27

0,9

20

0,8

Гіпона&= #1090;ріємія

21

3,3

13

1,9

Підвищ&= #1077;ння АЛТ

20

3,8

11

0,2

Гемато= логія

Анемія<= o:p>

28

0,5

20

0,4

* = Зміни лабораторнl= 0;х показників, що виникали = 079; однаковою або вищою частотою порівняно з групою плацебо

&#= 8224; Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати лабораторнl= 0;х аналізів і я= 082; мінімум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® (діапазон: від 440 до 449 паці&#= 1108;нтів) та плацебо (діапазон: від 461 до 469 паці&#= 1108;нтів); підвищення МНВ: Кітруда®  n =3D 228 і плацебо n =3D 254.=

‡ Ступен&#= 1110; за NCI CTCAE v4.03

 

= 71;к монопрепарk= 2;т для лікування поширеної к = 72;рциноми ендометрію при MSI-H або dMMR

У 90 пацієнтів з карциномою ендометрію = 79; MSI-H або dMMR, включених в дослідженнn= 3; KEYNOTE-158, які отримm= 1;вали препарат Кі = 90;руда® як монотерапіn= 2;, середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® с&#= 1090;ановила 8,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 26,9 місяця). Побічні реакції, які виникали у пацієнтів з карциномою = ;ендометрію, були подібн = 10; до тих, що виникали у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапіn= 2;.

 

Рак з високим мутаційним навантаженl= 5;ям (TMB-H)

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® оцінювали у 105 пацієнтів з раком з високим мутаційним навантаженl= 5;ям (TMB-H), включених в дослідженнn= 3; KEYNOTE-158. Середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® становила 4,9 місяця (діапазон: від 0,03 до 35,2 місяця). Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з раком TMB-H, були подібні до таких у пацієнтів з іншими солідними пухлинами, які отримували препарат Кітруда® як монотерапіn= 2;.

 

Плоск= ;оклітинна карцинома ш= ;кіри (cSCC)

У  159 пацієнтів з прогресуючl= 6;ю cSCC (рецидивуюи= ;м, метастатичl= 5;им або місцево = 087;рогресуючи&= #1084; захворюванl= 5;ям), включених в дослідженнn= 3; KEYNOTE-629, які отримували препарат Кітруда®, середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® становила  6,9 місяця (діапазон: від 1 дня до  28,9 місяця). Пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або медични = 84; станом, що ви&#= 1084;агали системного застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів або іншої імуносупреl= 9;ивної терапії, не включали у дослідженнn= 3;. Побічні реа = 82;ції, які виникал = 80; у пацієнтів = 079; рецедивуючl= 6;ю або метастатичl= 5;ою  cSCC або місцево прогресуючl= 6;ю cSCC, були подібні до таких у 2799 пацo= 0;єнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапіn= 2;. Патологічнo= 0; відхилення = 83;абораторни&#= 1093; показників (ступінь 3–4), щl= 6; спостерігаl= 3;ися з високою частотою, включали лі = 84;фопенію (10 %) та зниженн= ;я рівня натрі = 02; (10 %).

 

ТNBC

Неоад= ;’ювантне та ад’ювантне лікування ранніх стадій TNBC висо= ;кого ризику

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у комбінації = 79; неоад’юванm= 0;ною хіміотерапo= 0;єю (карбоплати = 85; і паклітаксеl= 3; з подальшим застосуванl= 5;ям доксорубіцl= 0;ну або епірубі = 94;ину і циклофосфаl= 4;іду) з подальшим = 093;ірургічним втручанням = 10; продовженнn= 3;м ад’ювантноk= 5;о лікування препаратом Кітруда® як єдиним засобом для монотерапіo= 1; вивчали в дослідженнo= 0; KEYNOTE-522. Це багатоцентl= 8;ове, рандомізовk= 2;не (2:1), подвійно сліпе, плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; за участю паці = 08;нтів із вперше діагностовk= 2;ною, раніше не лі= 082;ованою, ранньою ста = 76;ією TNBC високого ризику.

Загало&#= 1084; 778 пацієнтів у= групі застосуванl= 5;я препарату К = 10;труда® отримували щонайменше 1 дозу препарату К = 10;труда® у комбінаці = 11; з неоад’юванm= 0;ною хіміотерапo= 0;єю з подальшим застосуванl= 5;ям препарату Кітруда® як ад’ювантноk= 5;о лікування після хірургічноk= 5;о втручання порівняно з 389 пацієнтами, які отримували щонайменше 1 &#= 1076;озу плацебо у комбінації = 79; неоад’юванm= 0;ною хіміотерапo= 0;єю з подальшим застосуванl= 5;ям плацебо як ад’ювантноk= 5;о лікування після хірургічноk= 5;о втручання.=

Середн&#= 1103; тривалість дії препарату Кітруда® у дозі 200 мг кожні 3 тижні становила 13,3 місяця (діап= 072;зон: від 1 дня до 21,9 місяця).

Побічн&#= 1110; реакції з летальним наслідком виникали у 0,9 % пацієнтів, які отримували препарат Кі = 90;руда®, включаючи п = 86; 1 випадку гострої наднирковоo= 1; недостатноl= 9;ті, аутоімунноk= 5;о енцефаліту, гепатиту, пневмонії, пневмоніту, тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії та сепсису у по= 108;днанні з синдромом поліорганнl= 6;ї дисфункції та інфаркто = 84; міокарда. Серйозні побічні реакції спостерігаl= 3;ися у 44 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®.

Серйоз&#= 1085;і побічні реакції у ≥ 2&nb= sp;% пацієнтів, я= 082;і отримували препарат Кі = 90;руда®, включали фебрильну нейтропеніn= 2; (15 %), пірексію (3,7 %), анемію (2,6 %) та нейтропеніn= 2; (2,2 %).

Застос&#= 1091;вання препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненняl= 4; побічних реакцій 20 % пацієнтів. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями (≥ 1 %), що призвели до = 086;статочного припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, були підвищення АЛТ (2,7 %), підвищення АСТ (1,5 %) та висип (1 %). Побічні реакції, що призводили = 76;о відміни препарату Кітруда®, виникали у 57 % пацієнтів. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями, щ= 086; призводили до перерива = 85;ня застосуванl= 5;я  препа= рату Кітруда® (≥ 2 %), були нейтропеніn= 3; (26 %), тромбоцитоl= 7;енія (6 %), підвищення АЛТ (6 %), підвищення АСТ (3,7 %), анемі = 03; (3,5 %), висип (3,2 %), фебрильна нейтропеніn= 3; (2,8 %), лейкопенo= 0;я (2,8 %), інфекція верхніх дихальних ш = 83;яхів (2,6 %), пірексія (2,2 %) та втома (2,1 %= ).

У табли&= #1094;ях 39 і 40 вказано побічні реакції та з= 084;іни лабораторнl= 0;х показників відповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів при застосу = 74;анні препарату Кітруда® в дослідженнo= 0; KEYNOTE-522.

 

Т= аблиця 39. Побічні реакції, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату К = 10;труда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-522

&#= 1055;обічна реакція

Кітруд= а®

200 мг 1 раз на 3 тижні з хіміотерап= 110;єю*/Кітру&#= 1076;а®

n =3D 778

Плацебо <= /b>

з хіміотерап= 110;єю*/Плацебо<= /o:p>

n =3D 389

Всі ступені†

(%)

Ступен= і 3–4

(%)

Всі ступені†<= /o:p>

(%)

Ступен= і 3–4

(%)=

Загаль= ні

Втома= 225;

70

8

66

3,9

Пірекс&= #1110;я

28

1,3

19

0,3

Шлунко= во-кишковий тракт

Нудота =

67

3,7

66

1,8

Запор

42

0

39

0,3

Діарея =

41

3,2

34

1,8

Стомат&= #1080;т §

34

2,7

29

1

Блюван&= #1085;я

31

2,7

28

1,5

Біль у ж= ;ивоті

24

0,5

23

0,8

Шкіра та підшкірна тканина

Алопец&= #1110;я

61

0

58

0

Висип#

52

5

41

0,5

&#= 1053;ервова система

Перифе&= #1088;ична нейропатіяÞ

41

3,3

42

2,3

Головн&= #1080;й біль

30

0,5

29

1

Скелет= но-м’язова система та сполучні тканини

Артрал&= #1075;ія

29

0,5

31

0,3

Міалгі&= #1103;

20

0,5

19

0

Органи дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Кашель<= /span>ß

26

0,1

24

0

Метабо= лізм та харчування

Знижен&= #1085;я апетиту

23

0,9

17

0,3

&#= 1055;сихічні розлади

Безсон&= #1085;я

21

0,5

19

0

* Хіміо= ;терапія: карбоплатиl= 5; і паклітаксеl= 3; з наступним застосуванl= 5;ям доксорубіцl= 0;ну або епірубіцинm= 1; та циклофосфаl= 4;іду

† Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡ Включає астенію, втому

§ Включає афтозну вир = 72;зку, хейліт, біль у губах, виразку губ, виразку ротової порожнини, запалення слизової оболонки, ви= 089;ипання на слизовій оболонці ротової пор = 86;жнини, біль у ротовій порожнині, стоматит, пухирці на язиці, виразку язика

Включає дискомфорт = 91; животі, біль у животі, біль в нижні= 081; частині живота, біль у верхній частині живота, чутл= 080;вість в ділянці жи= 074;ота

# Включає дерматит, акнеформниl= 1; дерматит, алергічний дерматит, бульозний дерматит, дерматит ексфоліатиk= 4;ний генералізоk= 4;аний, висип, сприч= 080;нений лікарським препаратом, екзема, виси= 087; у місці розрізу, висип у місц= 110; ін’єкції, висип, висип еритематозl= 5;ий, висип фолікулярнl= 0;й, висип макул = 03;рний, висип макуло-папу = 83;ьозний, висип морбідоподo= 0;бний, висип папульозниl= 1;, висип сверблячий, висип пустульознl= 0;й, висип краснухопоk= 6;ібний, ексфоліатиk= 4;ний дерматит, токсична ді = 03; на шкіру, токсичний шкірний висип, кропив’янкk= 2;, висип васкулітниl= 1;, висип вірусний<= /span>

Þ Включає периферичнm= 1; нейропатію, периферичнm= 1; моторну нейропатію, периферичнm= 1; сенсомоторl= 5;у нейропатію, периферичнm= 1; сенсорну нейропатію=

ß Включає кашель, продуктивнl= 0;й кашель, синд= 088;ом кашлю у верхніх дихальних шляхах

&n= bsp;

Т= аблиця 40. Відхилення лабораторнl= 0;х показників порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнтів, які застосо = 74;ували препарат Кітруда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-522

&#= 1051;абораторни= й тест= *

Кітруд= а®

200 мг 1 раз на 3 тижні з хіміотерап= 110;єю†/Кітру&#= 1076;а®

Плацебо з хіміотерап= 110;єю†/ Плацебо

Всі ступені†

%

Ступен= і 3–4

%

Всі ступені†<= /o:p>

%

Ступен= і 3–4

%

Гемато= логія

Анемія<= o:p>

97

22

96

19

Лейкоп&= #1077;нія

93

41

91

32

Нейтро&= #1087;енія

88

62

89

62

Лімфоп&= #1077;нія

80

28

74

22

Тромбо&= #1094;итопенія

58

11

57

9

&#= 1041;іохімічний аналіз крові

Підвищ&= #1077;ння АЛТ

71

9

69

4,6

Підвищ&= #1077;ння АСТ

66

6

58

1,8

Гіперглік = 77;мія

65

5

62

2,8

Підвищенн = 03; аланін амінотранс= 092;ерази

41

1

37

0,8

Гіпонатрі = 08;мія

38

9

28

6

Гіпоальбу = 84;інемія

36

1,2

30

1,5

Гіпокальц = 10;ємія

32

3,2

29

4,4

Гіпокаліє = 84;ія

32

6

24

2,8

Гіпофосфа = 90;емія

23

6

18

4,5

Гіперк&= #1072;льціємія

21

3

24

3,4

* Часто= ;та базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю з подальшим застосуванl= 5;ям препарату Кітруда® як монопрепарk= 2;ту (діапазон: від 759 до 777 паці&#= 1108;нтів) та плацебо у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю з подальшим = 079;астосуванн&= #1103;м плацебо (діапазон: від 378 до 389 паці&#= 1108;нтів).

† Хіміотерапo= 0;я: карбоплатиl= 5; і паклітаксеl= 3; з наступним застосуванl= 5;ям доксорубіцl= 0;ну або епірубіцинm= 1; та циклофосфаl= 4;іду

† Ступені за NCI CTCAE = v4.0

&n= bsp;

Міс&= #1094;ево рецидивуючl= 0;й нерезектабk= 7;льний або метастатичl= 5;ий TNBC

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у поєднанні з паклітаксеl= 3;ом, паклітаксеl= 3;ом, зв’язаним з білком, або гемцитабінl= 6;м та карбоплатиl= 5;ом досліджуваl= 3;и у багатоцентl= 8;овому подвійно сліпому ран = 76;омізованом&#= 1091; (2:1) плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; KEYNOTE-355 за участю пацієнтів і = 79; місцево рецидивуючl= 0;м нерезектабk= 7;льним або метаста = 90;ичним ТNBC, які раніше не отримували хіміотерапo= 0;ю метастатичl= 5;ого захворюванl= 5;я. Загалом 596 пацієнтів (у тому числі 34 пацієнти із вступного періоду з оцінки безпеки) отр= 080;мували препарат Кітруда® у дозі 200 мг кожні 3 тижні у комбінаці = 11; з паклітакс = 77;лом, паклітаксеl= 3;ом, зв’язаним з білком, або гемцитабінl= 6;м та карбоплатиl= 5;ом.

Медіана тривалості лікування препаратом Кітруда® становила 5,7 місяця (діапазон: від 1 дня до 33,0 місяця).

У 2,5 % пацієнтів, які отримували препарат Кі = 90;руда® в поєднанні = 079; хіміотерапo= 0;єю, спостерігаl= 3;и летальні побічні реакції, включаючи зупинку серцевої діяльності та дихання (0,7 = %) та септични = 81; шок (0,3 %).

Серйозні побічні реакції спостерігаl= 3;и у 30 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® в комбінації = 79; паклітаксеl= 3;ом, паклітаксеl= 3;ом, зв’язаним з білком, або гемцитабінl= 6;м та карбоплатиl= 5;ом. Серйозні побічні реакції у ≥ 2&nb= sp;% пацієнтів включали пневмонію (2,9 %= ), анемію (2,2 %) та тромбоцитоl= 7;енію (2 %).

Лікування препаратом Кітруда® було припинено через побічні реакції у 11 % п= ацієнтів. Найпоширенo= 0;ші побічні реакції, що призвели до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® (≥ 1%), включали підвищення рівня АЛТ (2,2 %), підвищення рівня АСТ (1,5 %) та пневмоні = 90; (1,2 %). Побічні реакції, що призвели до перериваннn= 3; терапії пре = 87;аратом Кітруда®, виникали у 50 % пацієнтів. Найпоширенo= 0;шими побічними реакціями, щ= 086; призвели до перериваннn= 3; терапії препаратом Кітруда® (≥ 2 %), були нейтропеніn= 3; (22 %), тромбоцитоl= 7;енія (14 %), анемія (7 %), підвищення рівня АЛТ (6 %), лейкопенія (5 %), підвищенн= я рівня АСТ (5 %), зниження кількості л = 77;йкоцитів (3,9 %) та діарея (2 %).

У таблицях 41 = 110; 42 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 91; пацієнтів, я= 082;і отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-355.

 

Таблиця 41. Побічні реакції, які виникали у ≥ 20 % пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда® з хіміотерапo= 0;єю у KEYNOTE-355

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

з хіміотерап= 110;єю

n =3D 596

Плацебо <= /b>

1 раз на 3 тижні

з хіміотерап= 110;єю

n =3D 281

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загаль= ні

h= 2;тома†

48

5

49

4,3

Шлунко= во-кишковий тракт

i= 3;удота

44

1,7

47

1,8

h= 4;іарея

28

1,8

23

1,8

h= 7;апор

28

0,5

27

0,4

h= 1;лювання

26

2,7

22

3,2

Шкіра та підшкірна тканина

h= 0;лопеція

34

0,8

35

1,1

h= 2;исип‡

26

2

16

0

Органи дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

i= 0;ашель§

23

0

20

0,4

Метабо= лізм та харчування

h= 7;ниження апетиту

21

0,8

14

0,4

Нервов= а система

h= 3;оловний біль

20

0,7

23

0,7

*<= /span> Ступені за NCI CTCAE v4.03

&#= 8224; Включає втому та астенію

&#= 8225; Включає висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, сверблячий висип, гнійничковl= 0;й висип, макулярний висип, папульозниl= 1; висип, висип у формі метелика, еритематозl= 5;ий висип, висип на повіках=

&s= ect; Включає кашель, продуктивнl= 0;й кашель, синд= 088;ом кашлю у верхніх дихальних шляхах

&p= ara; Включає головний біль, мігрен= 100;, головний біль напруг = 80;

 

Таблиця 42. Відхилення лабораторнl= 0;х показників порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥&nb= sp;20 % пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® з хіміотерапo= 0;єю у KEYNOTE-355

Лабора= торний показник*=

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

з хіміотерап= 110;єю

Плацебо

1 раз на 3 тижні

 з хіміотерап= 110;єю

Всі ступенo= 0;†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загаль= ний аналіз крові

h= 0;немія

90

20

85

19

i= 1;ейкопенія

85

39

86

39

i= 3;ейтропенія

76

49

77

52

i= 1;імфопенія

70

26

70

19

T = 88;омбоцитопе&#= 1085;ія

54

19

53

21

Біохім= ічний аналіз

i= 5;ідвищення AЛT

60

11

58

8

i= 5;ідвищення AСT

57

9

55

6

h= 3;іперглікем= 110;я

52

4,4

51

2,2

h= 3;іпоальбумі= 085;емія

37

2,2

32

2,2

i= 5;ідвищення лужної фосфатази

35

3,9

39

2,2

h= 3;іпокальціє= 084;ія

29

3,3

27

1,8

h= 3;іпонатрієм= 110;я

28

5

26

6

h= 3;іпофосфате= 084;ія

21

7

18

4,8

h= 3;іпокаліємі= 103;

20

4,4

18

4,0

* Частота кожного тесту базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат тесту у досл= 110;дженні Кітруда® + хіміотерапo= 0;я (діапазон: від 566 до 592 пацієнтів) т= 072; плацебо + хіміотерапo= 0;я (діапазон: від 269 до 280 пацієнтів).

† Ступен&= #1110; за NCI CTCAE v4.03

 

Поб&#= 1110;чні реакції, які спостерігаl= 3;ися в клінічних дослідженнn= 3;х або про які відомо з пос= 090;маркетинго&= #1074;ого досвіду

У клінічних дослідженнn= 3;х або протяго = 84; постмаркетl= 0;нгового періоду повідомлялl= 6;ся про такі поб= 110;чні реакції: еозино&#= 1092;ілія, імунна тромбоцитоl= 7;енічна пурпура, гіпофізит, недостатніl= 9;ть кори наднир = 82;ових залоз, тиреоїдит, цукровий діабет, епілепсія, летаргія, синдром Гієна – Барр= 077;, міасте= нічний синдром, менінгіт (ас= 077;птичний), відчуття сухості в очах, гіпертензіn= 3;, сухість у роті, панкреатит, перфорація тонкого кишечнику, зміна кольору волосся, сухість шкіри, синдр= 086;м Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз, артрит, синдром Вогта – Коян= 072;гі – Харада, гемофагоциm= 0;арний лімфогістіl= 6;цитоз, тендосиновo= 0;їт, грипоподібl= 5;е захворюванl= 5;я, озноб, підви= 097;ення рівня амілази, виразка шлунково-ки = 96;кового тракту, гломерулонk= 7;фрит, васкуліт, склерозуючl= 0;й холангіт, неінфекційl= 5;ий цистит, k= 5;астрит, неврит зорового нерва.

 

Імуноге = 85;ність

Як і при застосуванl= 5;і всіх терапевтичl= 5;их білків, існу= 108; потенціал імуногенноl= 9;ті. Виявлення утворення антитіл дуж = 77; залежало ві = 76; чутливості та специфічноl= 9;ті аналізу. Окр= 110;м цього, на частоту позитивногl= 6; результату щодо антиті = 83; (включаючи нейтралізуn= 2;чі антитіла) може впливати декілька факторів, включаючи методологіn= 2; тесту, забір зразків, час забору зразків, препарати, щ= 086; застосовуюm= 0;ься одночасно, і основне захворюванl= 5;я. Із цих причи= 085; може бути дезінформаm= 0;ивним порівняння рівнів антитіл до пембролізуl= 4;абу з рівнем антитіл в інших дослідженнn= 3;х або до інших препаратів.

Пембролізу&= #1084;аб у мінімальниm= 3; концентрацo= 0;ях впливає на результати електрохемo= 0;люмінесцен= 090;ного імуноаналіk= 9;у; тому аналіз = 074;иконувався у пацієнтів = 079; концентрацo= 0;єю пембролізуl= 4;абу, що був  нижче рівн = 03; переносимо&= #1089;ті у тесті на антитіла до препарату. У клінічних дослідженнn= 3;х у 27 (2,1 %) із 1289 пацієнтів, які отримували пембролізуl= 4;аб у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні, 200 мг 1 раз на 3 тижні або 10 мг/кг 1 раз на 2–3 тижні, був позитивним тест на анти= 090;іла до пембролі = 79;умабу, що виникли внаслідок лікування; з них 6 (0,5 %) пацієнтів мали нейтралізуn= 2;чі антитіла до пембролізуl= 4;абу. Не спостері = 75;алося зміни фармакокінk= 7;тики або підвище = 85;ня частоти реакцій при проведенні інфузії у разі розвитку зв’язуючих антитіл до п= 077;мбролізума&= #1073;у.

 

Звітні&#= 1089;ть щодо побічних реакцій

Звітність щодо передбачувk= 2;них побічних ре = 72;кцій після затвердженl= 5;я лікарськогl= 6; засобу важлива. Це дає змогу продовжити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Медичних працівникіk= 4; просять повідомлятl= 0; про будь-які передбачувk= 2;ні побічні реакції через національнm= 1; систему звітності.=

 

Несумісніс&= #1090;ь.

Оскільки дослідженнn= 3; сумісності = 79; іншими препаратамl= 0; не проводилисn= 3;, препарат Кі = 90;руда® не можна змішувати з іншими лікарськимl= 0; засобами, за винятком вказаних у розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози».

&nb= sp;

Термін придатностo= 0;.

Невідкрити = 81; флакон

2 роки.

Зберіг&#= 1072;ння розведеногl= 6; розчину

Розвед&#= 1077;ний препарат слід використатl= 0; негайно. Розведений розчин не можна заморожуваm= 0;и.

Якщо не використатl= 0; негайно, роз= 074;едені розчини препарату Кітруда® можна зберігати при кімнатній температурo= 0; протягом сумарного часу до 6 годин.

Розвед&#= 1077;ні розчини препарату Кітруда® також можна зберігати в холодильниl= 2;у при темпера = 90;урі від 2 до 8 °C; однак загальний час від розведення препарату Кітруда® до завершення інфузії не повинен перевищуваm= 0;и 96 годин.

При зберіганні = 91; холодильниl= 2;у перед засто = 89;уванням флакони і/аб= 086; пакети для внутрішньоk= 4;енних інфузій слі = 76; витримати д = 86; досягнення препаратом кімнатної температурl= 0;.

 

Не використовm= 1;вати препарат після дати, вказаної на упаковці.=

 

У&= #1084;ови зберігання.<= /span>

Зk= 3;ерігати в холодильниl= 2;у при температурo= 0; від 2 до 8 °C. Не заморожуваm= 0;и. Зберігати = 74; оригінальнo= 0;й упаковці, в захищеному від світла т= 072; недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаковка.

По 4 мl= 3; концентратm= 1; для розчину для інфузій = 091; флаконі об’ємом 10 мл із безбарвногl= 6; скла типу І, що містить 100 &= #1084;г пембролізуl= 4;абу.

По 1 флакону з препаратом = 74; картонній коробці.

 

К&= #1072;тегорія відпуску.

З&= #1072; рецептом.=

 

= 42;иробник.=

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

 

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Ваард = 77;рвег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди/

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ІНС= ;ТРУКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

КІТРУДА®<= /o:p>

(KEYTRUDA®)

 

Склад:

діюч= ;а речовина: pembrolizumab;

= 1 мл = концентрат&= #1091; містить 25 мг пембр= ;олізумабу;

= 1 флакон (4 мл= ;) концентратm= 1; містить 100 мг пембролізуl= 4;абу.

Допоміжні речовини: L-г= ;істидин, L-гісти&#= 1076;ин моногідроm= 3;лорид моногідрат, полісорбат = ;80, сах= ароза, вода для ін’єкцій.=

 

Л&= #1110;карська форма. К&= #1086;нцентрат для розчину для інфузій.

Основн&#= 1110; фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: вo= 0;д прозорого д = 86; злегка опалесціююm= 5;ого, від безбарвногl= 6; до світло-жовт = 86;го кольору розчин. Ріди= 085;а, практично вільна від видимих часток, рН 5,2–5,8.

=  

= Фармакотер&= #1072;певтична група. Протипухли&= #1085;ні засоби. Моноклоналn= 0;ні антитіла. Інгібітори PD-1/PDL-1 (білок програмоваl= 5;ої смерті клітин 1/ліганд смерті 1). Пембролізуl= 4;аб. Код АТХ L01FF02.

=  

Фарма= ;кологічні властивостo= 0;.

Фарма= ;кодинаміка

На основі моделюваннn= 3; ефективносm= 0;і дози/експоз = 80;ції та взаємозв’яk= 9;ків безпеки та с= 087;остережува&= #1085;их фармакокінk= 7;тичних даних проміжного аналізу 41 пацієнта з меланомою, які отримували пембролізуl= 4;аб у дозі 400 мг коk= 8;ні 6 тижнів, не було очікув = 72;них клінічно значущих відмінностk= 7;й щодо ефективносm= 0;і та безпеки між дозами пембролізуl= 4;абу 200 мг або 2 мг/кг кожні 3 тижні, або 400 мг кожні= ; 6 тижнів.

Механ= ;ізм дії

Препар&#= 1072;т Кітруда® є гума&= #1085;ізованим моноклоналn= 0;ним антитілом, щ= 086; блокує взаємодію між рецепто = 88;ом програмоваl= 5;ої смерті клітин-1 (PD-1) та його лігандами PD-L1 o= 0; PD-L2. Зв’язуваннn= 3; PD-1 ліганда (PD-L1 і PD-L2) із рецептором PD-1, що міститьс = 03; у T-клітинах, інгібує проліферацo= 0;ю Т-клітин і продукцію цитокінів. Активізаціn= 3; PD-1 ліганда від= ;бувається у деяких пухлинах і передача сигналів ци = 84; шляхом може сприяти гальмуваннn= 2; активного Т-лімфоцита = 88;ного контролю пухлин. Пемб= 088;олізумаб є моноклоналn= 0;ним антитілом, щ= 086; зв’язує PD‑1 рецептори і блокує їхню взаємодію з PD-= L1 і PD-L2, запускаю = 95;и інгібуваннn= 3; імунної відповіді, опосередкоk= 4;аної PD-1, включаючи протипухлиl= 5;ну імунну відповідь. У моделей пухлин на сингенних мишах блокування активності PD-1 призвело до зменшення росту пухли = 85;.

 

Фармакокін&= #1077;тика

Фармакокін&= #1077;тику (ФК) пембролізуl= 4;абу аналізувалl= 0; з використа = 85;ням популяційнl= 6;го ФК-аналізу з= 072; даними конц = 77;нтрацій, зібраними від 2993 пацієнтів з = 088;ізними злоякіснимl= 0; пухлинами, які отримув = 72;ли пембролізуl= 4;аб у дозах від 1 до 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або від 2 до 10 мг/кг= ; 1 раз на 3 тижні, або 200 мг 1 раз на 3 тижні.

Рівноважні концентрацo= 0;ї пембролізуl= 4;абу досягаютьсn= 3; на 16 тиждень при повторному застосуванl= 5;і кожні 3 тижні, а системна кумуляція підвищуєтьl= 9;я у 2,1 раза. Максимальнk= 2; концентрацo= 0;я (Cmax), мінімальна концентрацo= 0;я (Cmin) і площа під кривою «концентраm= 4;ія у плазмі крові–час», порівняно з кривою зале = 78;ності від часу у рівноважноl= 4;у стані (AUCss) пемб= 088;олізумабу, підвищуютьl= 9;я пропорційнl= 6; дозі при діапазоні від 2 до 10 мг/кг= ; 1 раз на 3 тижні.=

Р= 086;зподіл

Середнє геометричнk= 7; значення (CV %) об’єму розподілу в рівноважноl= 4;у стані становить 6,0 л (20 %).

Елімін&#= 1072;ція

Кліренс пембролізуl= 4;абу (CV %) приблизно на 23 % нижчий [середнє геометричнk= 7;, 195 мл/добу (40 %)] при рівноважноl= 4;у стані, ніж після введення пе = 88;шої дози [252 мл/добm= 1; (37 %)]; таке зниження кліренсу з часом не роз= 075;лядається як клінічно важливе. Кінцевий пе = 88;іод напіввиведk= 7;ння (t1/2) становить 22 дні (32 %).

Окрем= ;і групи пацієнтів<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Не мають клінічно важливого впливу на кл= 110;ренс пембролізуl= 4;абу такі фактор = 80;: вік (діапазо= 085;: від 15 до 94 років), стать, раса (89 % представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї раси), порушення функції нир = 86;к (швидкість клубочковоo= 1; фільтрації (= 064;КФ) ≥ 15 мл/хв= /1,73 м2), порушення функції печінки середнього ступеня тяжкості (загальний білірубін ≤= ; верхній межі норми (ВМН) і рівень АСТ вищий ВМ= 053; або загальний білірубін в 1–1,5 раза вищий ВМН і будь-який рівень АСТ), а&= #1073;о пухлинне навантаженl= 5;я. Вплив помірного або вираженого порушення функції печ = 10;нки на фармакокінk= 7;тику пембролізуl= 4;абу невідомий.=

Діт= ;и: концентрацo= 0;ї пембролізуl= 4;абу при дозі, роз&#= 1088;ахованій за масою тіла, 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні у дітей (від 10 місяців до 17 років) зіставні з такими у дорослих пр = 80; застосуванl= 5;і такої ж дози.

Дані доклінічниm= 3; досліджень.

Кан= ;церогенез, мутагенез, порушення фертильносm= 0;і

Не проводилисn= 3; дослідженнn= 3; щодо можлив = 86;ї канцерогенl= 5;ості або геноток = 89;ичності пембролізуl= 4;абу.

Дослідженн&= #1103; впливу пембролізуl= 4;абу на фертильн = 10;сть не проводилисn= 3;. У 1-місячному та 6-місячном&#= 1091; дослідженнn= 3;х токсичностo= 0; повторних доз, що проводилисn= 3; на мавпах, не спостерігаl= 3;ося вираженого впливу на репродуктиk= 4;ні органи у сам= 086;к і самців; однак більшість тварин у цих дослідженнn= 3;х не були статевозріl= 3;ими.

Дан= ;і токсикологo= 0;чних та/або фармакологo= 0;чних досліджень на тваринах

У дослідженнn= 3;х на тваринах інгібуваннn= 3; сигнальногl= 6; шляху PD-1 призводило до посиленн = 03; тяжкості деяких інфекцій та відповіді запалення. У мишей, інфікованиm= 3; збудником туберкульоk= 9;у, з блоковани = 84; PD-1 спостерігаl= 3;ося виражене зниження показника виживання порівняно і = 79; групою конт = 88;олю, що корелює з підвищенняl= 4; бактеріальl= 5;ої проліферацo= 0;ї та реакції запалення у = 094;их тварин. У мишей з блокованим PD-1 також спостерігаl= 3;ося зниження показника виживання при інфікув = 72;нні вірусом лімфоцитарl= 5;ого хоріоменінk= 5;іту. Застосуванl= 5;я пембролізуl= 4;абу у шимпанзе з інфекцією природньогl= 6; гепатиту В у двох із чотирьох тварин призвело до = 079;начущого підвищення рівнів АЛТ, АСТ і ГГТ у сироватці крові, що зберігалисn= 3; протягом як мінімум 1 місяця післ = 03; відміни пембролізуl= 4;абу.

 

Клінічні характерисm= 0;ики.

Показ= ;ання.

Меланом = 72;

Препарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з нерезектабk= 7;льною або метаста = 90;ичною меланомою.=

Препарат = Кітруда® показаний для ад’ювантноo= 1; терапії  д&= #1086;рослих та дітей (віком від 12 років) з меланомою стад&= #1110;й IIB, IIC або III п&#= 1110;сля повної резекції.=

Недрібн = 86;клітинний рак легень=

П= 088;епарат Кітруда® у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю пеметрексеk= 6;ом і препарато = 84; платини показаний я = 82; препарат першої ліні = 11; для пацієнтів з метастатичl= 5;им неплоскоклo= 0;тинним недрібноклo= 0;тинним раком леген = 00; (non-small cell lung cancer, NSCLC) при відсутностo= 0; мутацій в гені епідермальl= 5;ого фактора рос = 90;у (EGFR) або кінази анапластичl= 5;ої лімфоми (ALK).<= /p>

П= 088;епарат Кітруда® у комбінації = 79; карбоплатиl= 5;ом та паклітак = 89;елом або паклітаксеl= 3;ом, зв’язаним з білком, показаний я = 82; препарат першої ліні = 11; для пацієнт = 10;в з метастатичl= 5;им плоскоклітl= 0;нним NSCLC.

Препарат = Кітруда® як монотерапіn= 3; показаний я = 82; препарат першої ліні = 11; для пацієнтів з NSC= LC, коли пухлин = 80; експресуютn= 0; PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1 %], щ= 086; підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом, п&#= 1088;и відсутностo= 0; мутацій в гені EGFR або ALK та у разі:

• III стадії, якщо пацієнтам н = 77; показана хірургічна резекція аб = 86; остаточна хіміопромеl= 5;ева терапія, або

•= метас&= #1090;атичного захворюванl= 5;я.

П= 088;епарат Кітруда® як монотерапіn= 3; показаний для лікування п = 72;цієнтів з метастатичl= 5;им NSCLC у разі, коли пухлини експресуютn= 0; PD-L1 (TPS ≥ 1 %), що підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом, у разі прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я під час або після платиновміl= 9;ної хіміотерапo= 0;ї. Для пацієнтів з EGFR або ALK геномними а = 73;ераціями Кітруда® може призначатиl= 9;я після прогресії н = 72; таргетній терапії у відповідноl= 9;ті зі стандарт = 72;ми терапії зазначених = 72;берацій.

Плоскок = 83;ітинний рак голови т= 072; шиї

Преп&#= 1072;рат Кі= 090;руда® у комбінації = 79; платиною та фторурацилl= 6;м (ФУ) показаний я = 82; терапія першої ліні = 11; для пацієнт = 10;в з метастатичl= 5;им або нерезектабk= 7;льним, рецидивуючl= 0;м плоскоклітl= 0;нним раком голов = 80; та шиї (head and neck squamous cell cancer, HNSCC).

Преl= 7;арат Кітl= 8;уда® як монотерапіn= 3; показаний як препарат першої ліні = 11; для пацієнт = 10;в з метастатичl= 5;им або нерезектабk= 7;льним, рецидивуючl= 0;м HNSCC, коли пухлини експресуютn= 0; PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) = ≥&n= bsp;1], що підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом= .

Препарат = Кітруда® покk= 2;заний як монотерапіn= 3; для лікування пацієнтів з рецидивуючl= 0;м чи метастатичl= 5;им HNSCC, що прогресує при проведе = 85;ні чи після проведення хіміотерапo= 0;ї з препарата = 84;и платини.

Класичн = 72; лімфома Ходжкіна<= /u>

Препарат Кітруда® показаний для лікування дорослих з рецидивуючl= 6;ю або рефрактернl= 6;ю класичною лімфомою Ходжкіна (classical Hodgkin lymphoma, cHL).

Препарат Кітруда® призначениl= 1; для лікування дітей з рефрактернl= 6;ю cHL або з рецидивом cHL п= ісля 2 або більше ліній терапії.

Первинн = 72; медіастина&= #1083;ьна В-крупноклі = 90;инна лімфома

Препарат Кітруда® показаний для лікування дорослих та дітей із рефрактернl= 6;ю первинною медіастинаl= 3;ьною В-крупноклі = 90;инною лімфомою (primary mediastin= al large B-cell lymphoma, PMBCL) або при її рецидиві після проведення 2 або більше ліній попередньоo= 1; терапії.

Обмеж= ;ення застосуванl= 5;я: препарат Кітруда® не рекомендуєm= 0;ься для лікування пацієнтів з PMB= CL, які потребують термінової циторедуктl= 0;вної терапії.

Уротелі = 72;льна карцинома<= /b>

П= 088;епарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з місцево прогресуючl= 6;ю або метастатичl= 5;ою уротеліальl= 5;ою карциномою:

 • я= 082;им не показана  будь- яка  платиновмo= 0;сна хіміотерапo= 0;я або

 • у яких спостерігаn= 8;ться прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я при проведенні чи після завершення платиновміl= 9;ної хіміотерапo= 0;ї або протяго = 84; 12 місяців неоад’юванm= 0;ної або ад’юван = 90;ної платиновміl= 9;ної хіміотерапo= 0;ї.

Препа= ;рат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з раком сечового міхура високого ризику без проростаннn= 3; у м’язову стінку при неефективнl= 6;сті терапії БЦЖ (бацилою Кальметта – = 043;ерена), з карциномо = 02; in situ з папілярнимl= 0; пухлинами або без них, які не підлягають (або не згодні на) проведення цистектоміo= 1;.

Рk= 2;к з високою мікросателo= 0;тною нестабільнo= 0;стю або дефіцитом механізмів репарації<= u>

Препара&#= 1090; Кітруда® показаний для лікування дорослих і дітей з нерезектабk= 7;льними або метаста = 90;ичними солідними пухлинами, з високою мікросателo= 0;тною нестабільнo= 0;стю (microsatellite instability-high cancer, MSI-H) або дефіцитом механізмів репарації (mismatch repair deficient, dMMR), що підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом,  що прогресуваl= 3;и при попередньоl= 4;у лікуванні, а також при відсутностo= 0; вибору альтернатиk= 4;ного лікування.=

Обме= 078;ення застосуванl= 5;я: безпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Кітруда® дітям з рако= 084; центральноo= 1; нервової системи MSI-H не встановленl= 6;.

Ви= 089;ока мікросателo= 0;тна нестабільнo= 0;сть або дефіцит механізмів репарації у пацієнтів з колоректалn= 0;ним раком<= /span>

Препарат Кітруда® показаний я = 82; терапія першої ліні = 11; для лікуван = 85;я пацієнтів з нерезектабk= 7;льним або метаста = 90;ичним колоректалn= 0;ним раком (colorectal cancer, CRC) з високою мікросателo= 0;тною нестабільнo= 0;стю (MSI-H) або дефіцитом механізмів репарації (dMMR), = 097;о підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом.

Ра= 082; шлунка

Препарат Кітруда® у комбінації = 79; трастузумаk= 3;ом, фторпіриміk= 6;ин- та платиновміl= 9;ною хіміотерапo= 0;єю показаний я = 82; перша лінія лікування п = 72;цієнтів з місцево прогресуючl= 6;ю нерезектабk= 7;льною або метастатичl= 5;ою HER2-позитивною аденокарциl= 5;омою шлунка або гастроезофk= 2;геального з’єднання (gastroesophageal junction, GEJ).

Езофаге = 72;льний рак

П= 088;епарат Кітруда® показаний для лікуван = 85;я пацієнтів з місцево прогресуючl= 6;ю або метаста = 90;ичною карциномою стравоходу або гаст&= #1088;оезофагеал= ;ьного з’єднання (GEJ) ( = 94;ентр пу= 093;лини розташованl= 0;й на 1–5 см вище GEJ), що не піддає= 090;ься хірургічніl= 1; резекції аб = 86; остаточномm= 1; хіміопроме&#= 1085;евому лікуванню:=

• у комбі&#= 1085;ації з хіміотерапo= 0;єю на основі пл= 072;тини або фторпіриміk= 6;ину або

• як монотерапіn= 3; після одніє = 11; або декільк = 86;х попередніх ліній системної терапії для пацієнтів з пухлинами плоскоклітl= 0;нної гістології, коли пухлини експресуютn= 0; PD-L1 (CPS ≥ 10), що підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом.

Рак шийки матки

Препарат Кітруда® в поєднанні з хіміотерапo= 0;єю, з бевацизум = 72;бом або без нього, показаний для лікування п = 72;цієнтів із персистуючl= 0;м, рецидивуючl= 0;м або метастатичl= 5;им раком шийки матки, у яких пухлини експресуютn= 0; PD-L1 (CPS ≥ 1), що підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом.

Препа= ;рат Кітруда® я&#= 1082; монотерапіn= 3; показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючl= 0;м або метастатичl= 5;им раком шийки = 084;атки у разі прогресуваl= 5;ня цього захворюванl= 5;я під час або після хіміотерапo= 0;ї, коли пухлин = 80; експресуютn= 0; PD-L1 (CPS ≥ 1), що підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом.

Ге= 087;атоцелюляр&= #1085;а карцинома

Препарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з гепатоцелюl= 3;ярною карциномою (hepatocellular carcinoma, HCC), яким раніше проводили лікування сорафенібоl= 4;.

Карцинома клітин Мерк = 77;ля

Препарат = Кітруда® показан = 80;й для лікування дорослих і дітей з рецидивуючl= 6;ю місцево поширеною або метаста = 90;ичною карциномою клітин Меркеля (Merkel cell carcinoma, MC= C).

Нирково-клі= тинний рак

Препарат = Кітруда® у комбінації = 79; акситинібоl= 4; показаний як препа= 088;ат першої ліні = 11; для лікуван= ня дорослих з прогресуючl= 0;м нирково-клі = 90;инним раком (renall cell carcinoma, RCC).

Кітрудk= 2;®Карцино = 84;а ендометрію=

Препарат Кітруда® як монотерапіn= 3; показаний для лікування п = 72;цієнтів із прогресуючl= 6;ю карциномою ендометрію, яка є MSI-H або dMMR, щ = 86; підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом, у яких спостерігаn= 8;ться прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я після попер = 77;дньої системної терапії в будь-яких ум= 086;вах і які не підлягають хірургічноl= 4;у лік&#= 1091;ванню або опроміненнn= 2;.

Рак з високим мутаційним навантаженl= 5;ям пухлини

Препара&#= 1090; Кітруда® показаний для лікування дорослих та дітей з нерезектабk= 7;льними або метастатичl= 5;ими солідними пухлинами з високим мутаційним навантаженl= 5;ям (tumor mutational burden-high, TMB-H) [≥ 10 мутацій на 1 мегабазу (мут/Мб)], що підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»), у яких прогресуваl= 5;ня спостерігаl= 3;ося після попередньоk= 5;о лікування і для яких від= 089;утні задовільні альтернатиk= 4;ні варіанти лікування.=

Обмежен&#= 1085;я застосуванl= 5;я: безпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Кітруда® дітям з рако= 084; центральноo= 1; нервової системи TMB-H не встановленl= 6;.

Плоск = 86;клітинна карцинома шкіри

Препарат Кіт= руда® показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючl= 6;ю або метастатичl= 5;ою плоскоклітl= 0;нною карциномою шкіри (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) аk= 3;о місцево прогресуючl= 6;ю cSCC, яка не піддається хірургічноl= 4;у чи променев = 86;му лікуванню.=

Тричі негативний рак грудної залози

Препа= ;рат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з тричі негативним раком грудної залози (triple-negative breast cancer, TNBC) ранніх  стадій високого ризику в поє= 076;нанні з хіміотерапo= 0;єю  в якості неоад’юванm= 0;ної терапії та з подальшим застосуванl= 5;ям в якості ад’ювантноo= 1; монотерапіo= 1; після хірургічноk= 5;о втручання.=

Препа= ;рат Кітруда® у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю показаний д = 83;я лікування п = 72;цієнтів з місцево рецидивуючl= 0;м нерезектабk= 7;льним або метастатичl= 5;им TNBC, коли пухлини експресуютn= 0; PD-L1 (CPS ≥ 10), що підтверджеl= 5;о валідованиl= 4; тестом (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

П&#= 1086;казання для доросли = 93;: додаткова схема дозув = 72;ння 400 мг кожні 6 тижнів

Препарат = Кітруда® показаний до застосуванl= 5;я в додаткові = 81; рекомендовk= 2;ній дозі 400 мг кожні 6 тижнів при в= 089;іх схвалених показаннях для доросли = 93; (див. розділи «Показання&raqu= o; та «Споl= 9;іб застосуванl= 5;я та дози»).=

Це показання визначено н = 72; підставі фармакокінk= 7;тичних даних взаємозв’яk= 9;ку впливу на ефективнісm= 0;ь та безпеку (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Подальше схвалення цього дозув = 72;ння може залежати ві = 76; перевірки т = 72; опису клінічної користі у підтвердниm= 3; дослідженнn= 3;х.

 

Протипоказ&= #1072;ння.

Тяжка гіперчутлиk= 4;ість до діючої речовини (пембро&#= 1083;ізумаб) або будь-яко= 111; допоміжної речовини препарату (див. розділ «Склад»).

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Офіційні дослідженнn= 3; фармакокінk= 7;тичної взаємодії інших лікарських засобів із п= 077;мбролізума&= #1073;ом не проводилисn= 3;. Оскільки пембролізуl= 4;аб виводиться = 79; системи кровообігу шляхом ката = 73;олізму, метаболічнo= 0; взаємодії з іншими препаратамl= 0; не очікуються.

С= 083;ід уникати застосуванl= 5;я системних кортикостеl= 8;оїдів або імуносупреl= 9;орів перед початком лікування пембролізуl= 4;абом з причини потенційноk= 5;о впливу на фармакодинk= 2;мічну активність = 10; ефективнісm= 0;ь пембролізуl= 4;абу. Проте системні ко = 88;тикостерої&#= 1076;и або інші імуносупреl= 9;ори можна призначати після початку застосуванl= 5;я пембролізуl= 4;абу для лікування імунозалежl= 5;их побічних ре = 72;кцій (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

К= 086;ртикостеро&= #1111;ди також можут = 00; бути викори = 89;тані як премедикацo= 0;я, коли препарат Кі = 90;руда® застосовуюm= 0;ь у комбінаці = 11; з хіміотерапo= 0;єю, для профілактиl= 2;и блювання та/або для по&#= 1083;егшення побічних реакцій, пов’язаних = 79; хіміотерапo= 0;єю.

 = ;

Особл= ;ивості застосуванl= 5;я.

Тяжкі та летальні імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції

Кітруд&#= 1072;® – це моноклоналn= 0;не антитіло, як= 077; належить до класу препаратів, які зв’язуютьсn= 3; або із запрограмоk= 4;аним рецептором смерті 1 (PD-1), або з PD-лігандом 1 (PD-L= 1), блокуючи шлях PD-1/PD-L1, тим самим усуваючи пригніченнn= 3; імунної відповіді, потенційно порушуючи периферичнm= 1; толерантніl= 9;ть і викликаюч = 80; імуноопосеl= 8;едковані побічні реа = 82;ції. Важливі імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції, перелічені = 74; розділі «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», можуть не включати вс = 10; можливі тяжкі та летальні імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції.

Імуноо&#= 1087;осередкова= ні побічні реакції, які можуть бути тяжкими або летальними, можуть виникати в будь-якій системі органів або тканинах і вражати більше ніж одну систем = 80; організму одночасно. Імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції можуть вини = 82;нути в будь-який час після початку лік = 91;вання антитілами, що блокують PD-1/PD-L1. Хоча імуно= ;опосередко = 74;ані побічні реакції заз = 74;ичай проявляютьl= 9;я під час лікування антитілами, що блокують PD-1/PD-L1, імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції також можут = 00; проявлятисn= 3; після припинення прийому антитіл, що блокують PD-1/PD-L1.

Раннє виявлення т = 72; лікування імуноопосеl= 8;едкованих побічних реакцій є важливими д = 83;я забезпеченl= 5;я безпечного використанl= 5;я антитіл, що блокують PD-1/PD-L1. Необхідно уважно спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів щодо симптомів т = 72; ознак, які можуть бути = 082;лінічними проявами основних імуноопосеl= 8;едкованих побічних реакцій. Слі= 076; оцінити ферменти печінки, креатинін т = 72; функцію щит = 86;видної залози на початку та періодично = 87;ід час лікування. У пацієнтів і = 79; TNBC, які отримували препарат Кі = 90;руда® як неоад’юванm= 0;ну терапію, слі= 076; контролюваm= 0;и рівень кортизолу в крові на початку лік = 91;вання, до хірургічноk= 5;о втручання т = 72; за клінічни = 84;и показаннямl= 0;.

У разі підозри на імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції потрібно провести відповідне обстеження, щоб виключити альтернатиk= 4;ну етіологію, зокрема інфекцію. Слід негайн = 86; забезпечитl= 0; медичний нагляд, включно з консультацo= 0;єю спеціалістo= 0;в, якщо це необ= 093;ідно.

Призуп&#= 1080;няють або остаточно припиняють = 79;астосуванн&#= 1103; препарату Кітруда® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Якщо потрі = 73;не перериваннn= 3; або припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, призначаютn= 0; системну терапію кортикостеl= 8;оїдами (1–2 мг/кг/добу преднізону або еквівалент) до поліпшен = 85;я побічних реакцій до 1 ступеня або нижче. Після поліпшення до 1 ступеня або нижче розпочинаюm= 0;ь зниження рівня корти = 82;остероїдів, яке продовжуютn= 0; протягом що = 85;айменше 1 місяця. Слід розглянути можливість застосуванl= 5;я інших системних імунодепреl= 9;антів пацієнтам, у яких імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції не контролюютn= 0;ся кортикостеl= 8;оїдами.

Рекоме&#= 1085;дації щодо контролю токсичностo= 0; побічних реакцій, які не обов’язковl= 6; потребують системних стероїдів (наприклад, ендокринопk= 2;тії та дерматологo= 0;чні реакції), обговорюютn= 0;ся нижче.

Імуноопосе&= #1088;едкований пневмоніт<= /span>

Препар&#= 1072;т Кітруда® може бути причиною розвитку імуноопосеl= 8;едкованого пневмоніту. Захворюванo= 0;сть на пневмоні = 90; вища у пацієнтів, які раніше о= 090;римували опроміненнn= 3; грудної клітки. Імуноопосеl= 8;едкований пневмоніт спостерігаk= 4;ся у 3,4 % (94/2799) пацієнтів, я= 082;і отримували препарат Кітруда®, включаючи летальні (0,1 %), 4 ступеня (0,3 %), 3 ступеня (0,9 %) і 2 ступеня (1,3 %) побічні реакції. Системні ко = 88;тикостерої&#= 1076;и були необхі = 76;ні 67 % (63/94) пацієнтам з пневмонітоl= 4;. Пневмоніт призвів до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у 1,3 % (36) пацієнті= 074; і призупиненl= 5;я прийому пре = 87;арату Кітруда® у 0,9 % (26) пацієнтів. Усі пацієнт = 80;, яким було пр= 080;зупинено застосуванl= 5;я, відновили лікування препаратом Кітруда® після полегшення симптомів; з них у 23 % був ре= ;цидив пневмоніту. Пневмоніт вилікувано = 91; 59 % з 94 пацієнтів.=

У клінічних дослідженнn= 3;х за участю 389 дорослих пацієнтів і = 79; cHL, які отримували препарат Кітруда® я&#= 1082; монотерапіn= 2;, пневмоніт виник у 31 (8 %) пацієнта, включаючи пневмоніт 3–4 ступеня у 2,3 % пацієнтів. Пацієнти отримували високі дози кортикостеl= 8;оїдів в середньом = 91; протягом 10 дн&= #1110;в (діапазон: від 2 днів до 53 місяців). Частота пне = 74;моніту була подібною у п= 072;цієнтів з попередні = 84; опроміненнn= 3;м грудної клітки та бе= 079; нього. Пневмоніт призвів до припинення прийому препарату Кітруда® у 21 (5,4 %) пацієнта. = 47; пацієнтів, у яких розвинувся пневмоніт, 42 % перервали лікування препаратом Кітруда®, 68 % припинили лікування Кітруда®, а 77 % були вилікувані.

Імуно&= #1086;посередков= ;аний коліт

Препарат Кітруда® може бути причиною розвитку імуноопосеl= 8;едкованого коліту= , який може супроводжуk= 4;атися діареєю. Пов= 110;домлялося про цитомегалоk= 4;ірусну (ЦМВ) інфекці&#= 1102;/реактиваці= ;ю у пацієнтів із імуноопо = 89;ередковани&#= 1084; колітом, резистентнl= 0;м до кортикостеl= 8;оїдів. У разі  кортикостk= 7;роїдного рефрактернl= 6;го коліту слід розглянути можливість повторного інфекційноk= 5;о дослідженнn= 3;, щоб виключити альтернатиk= 4;ну етіологію. Імуноопосеl= 8;едкований коліт спостерігаk= 4;ся у 1,7 % (48/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітру= ;да®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1 %), 3 ступеня (1,1 %) тk= 2; 2 ступеня (0,4 %). Системні кортикостеl= 8;оїди були необхідні 69 % (33/48) пацієнтів = 079; колітом. Додаткова імуносупреl= 9;ивна терапія бул = 72; потрібна 4,2 % пацієнтам. Коліт призвів до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітру= ;да® у 0,5 % (15) пацієнтів і припинення прийому препарату Кітру= ;да® у 0,5 % (13) пацієнтів. Усі пацієнт = 80;, яким було пр= 080;зупинено застосуванl= 5;я, відновили лікування препаратом Кітру= ;да® після полегшення симптомів; з них у 23 % був ре= ;цидив коліту. Колі= 090; вилікувано = 91; 85 % із 48 пацієнm= 0;ів.

Геп= ;атотоксичн = 10;сть та імуноопосеl= 8;едкований гепатит

Кіт= ;руда® як монотерапіn= 3;

Препарат Кітруда® може бути причиною розвитку імуноопосеl= 8;едкованого гепатиту. Імуноопосеl= 8;едкований гепатит спостерігаk= 4;ся у 0,7 % (19/2799) пацієн = 90;ів, які отримували препарат Кітруда®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1 %), 3 ступеня (0,4 %) тk= 2; 2 ступеня (0,1 %). Системні кортикостеl= 8;оїди були необхідні 68 % (13/19) пацієнтам = 079; гепатитом. Одинадцять відсотків цих пацієнтів потребувалl= 0; додаткової імуносупреl= 9;ивної терапії. Гепатит при = 79;вів до остаточногl= 6; припинення прийому пре = 87;арату Кітруда® у 0,2 % (6) пацієнті = 74; і припиненн = 03; прийому препарату Кітруда® у 0,3 % (9) пацієнті = 74;. Усі пацієнт = 80;, яким було призупиненl= 6; застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, відновили лікування цим препаратом після полегшення симптомів; з них у жодног= 086; не було рецидиву гепатиту. Гепатит вилікувано = 91; 79 % з 19 пацієнтів.=

Кіт= ;руда® з акситинібоl= 4;

Застосуван&= #1085;я препарату Кітруда® в комбінації = 79; акситинібоl= 4; може спричинити печінкову токсичністn= 0; з більш високою, ніж очікувалосn= 3;, частотою підвищення рівнів АЛТ т= 072; АСТ ступеня 3 та 4 порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям препарату Кітру= ;да® як монотерапіo= 1;. Слід контро = 83;ювати рівень ферментів печінки перед почат = 82;ом і періодичн = 86; протягом всього пері = 86;ду лікування. Необхідний більш части = 81; моніторинг рівня печінкових ферментів п = 86;рівняно з таким при монотерапіo= 1; зазначенимl= 0; препаратамl= 0;. У разі підвищення ферментів печінки слі = 76; припинити застосуванl= 5;я препарату Кітру= ;да® і акситинібу = 10; розглянути питання щод = 86; призначеннn= 3; кортикостеl= 8;оїдів, якщо це необ= 093;ідно (ди= ;в. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>П&#= 1088;и застосуванl= 5;і препарату Кітруда® в комбінації = 79; акситинібоl= 4; спостерігаl= 3;ося підвищення рівнів АЛТ (20 %) і АСТ (13 %) 3 та 4 ступенів. П’ятдесят дев’ять відсотків пацієнтів і = 79; підвищеним рівнем АЛТ отримували системні кортикостеl= 8;оїди. У 94 % пацієнтів з АЛТ ≥ 3 рази ВМН (2–4 ступеня, n=3D116) цей показни = 82; знизився до ступеня 0–1. Із 92 пацієнтів, яким повторно було застосованl= 6; препарат Кітруда® (n =3D 3) або акситиніб (n =3D 34) як монотерапіn= 2; чи комбінац = 10;ю цих препаратів (n =3D 55), рецидив АЛТ ≥ 3 рази ВМН спостерігаk= 4;ся у 1 пацієнта, який отриму = 74;ав препарат Кітруда®, у 16 пацієнтів, які отримал = 80; акситиніб, і 24 пацієнтів, які отримал = 80; як препарат Кітруда®, так і акситиніб. Усі пацієнт = 80; з рецидивом = 040;ЛТ ≥ 3 ВМН згодо= 084; одужали.=

Імуно&= #1086;посередков= ;ані ендокринопk= 2;тії

Надни&= #1088;ковозалозн= ;а недостатніl= 9;ть

&#= 1050;ітруда® може викликати первинну аб = 86; вторинну не = 76;остатність наднирковиm= 3; залоз. При недостатноl= 9;ті наднирковиm= 3; залоз 2 ступеня або вище необхідно розпочати симптоматиm= 5;не лікування, включаючи замісну гормональнm= 1; терапію за клінічними показаннямl= 0;. Припиняють застосуванl= 5;я препарату Кітруда® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>Н&#= 1072;днирковоза= лозна недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ася у 0,8 % (22/2799) пацієнтів, які отримували = 87;репарат Кітl= 8;уда®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1%), 3 ступеня (0,3 %) тk= 2; 2 ступеня (0,3 %). Системні ко = 88;тикостерої&#= 1076;и були необхідні 77 % (17/22) пацієнтів = 079; недостатніl= 9;тю наднирковиm= 3; залоз; з них б&= #1110;льшість залишалася на системни = 93; кортикостеl= 8;оїдах. Надниркова недостатніl= 9;ть призвела до повного припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у < 0,1 % (1) пацієнтів т = 72; відмови від подальшого застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у 0,3 % (8) пацієнтів. Усі пацієнт = 80;, яким було пр= 080;пинено лікування препаратом Кітруда®, відновили його після полегшення симптомів.=

Гіпоф&= #1110;зит

&#= 1050;ітруда® може викликати імуноопосеl= 8;едкований гіпофізит. Г= 110;пофізит може проявлятисn= 3; гострими симптомами, пов’язанимl= 0; з системним ефектом, так= 080;ми як головний біль, світлобоязl= 5;ь або дефекти поля зору. Гіпофізит може викликати гіпопітуїтk= 2;ризм. Розпочати замісн&#= 1091; гормональнm= 1; терапію з&#= 1072; показаннямl= 0;. Припиняють або остаточ = 85;о відмі= н&#= 1103;ють застосуванl= 5;я препарату Кітруда® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>Г&#= 1110;пофізит спостерігаk= 4;ся у 0,6 % (17/2799) пацієнтів, я= 082;і отримували препарат Кітруда®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1 %), 3 ступеня (0,3 %) тk= 2; 2 ступеня (0,2 %). Системні кортикостеl= 8;оїди були необхідні 94 % (16/17) пацієнтів = 079; гіпофізитоl= 4;; з них більшість залишалася на системни = 93; кортикостеl= 8;оїдах. Гіпофізит призвів до остаточної відміни препарату Кітруда® у 0,1 % (4) пацієнтів і припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у 0,3 % (7) пацієнтів. Усі пацієнт = 80;, яким було припинено лікування препаратом Кітруда®, відновили його після полегшення симптомів.=

Пор= ;ушення функції щитовидної залози

&#= 1050;ітруда® може викликати імуноопосеl= 8;едковані порушення щитовидної залози. Тиреоїдит може протік = 72;ти з ендокринопk= 2;тією або без неї. Гіпотиреоз може слідувати з = 72; гіпертиреоk= 9;ом. Необхідно розпочати гормональнm= 1; терапію при гіпотиреозo= 0; або розпочати медичне лік = 91;вання гіпертиреоk= 9;у за клінічними показаннямl= 0;. Припиняють або остаточно відміняють застосуванl= 5;я препарату Кітруда® залеж&= #1085;о від тяжкост = 10; (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>Т&#= 1080;реоїдит спостерігаk= 4;ся у 0,6 % (16/2799) пацієнтів, я= 082;і отримували препарат Кітруда®, включаючи випадки 2 ступеня (0,3 %). Жоден пацієнт не припинив застосуванl= 5;я препарату Кітруда® через тиреоїдит. Застосуванl= 5;я препарату Кітруда® було призупиненl= 6; у < 0,1 % (1) пацієнтів.<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>Г&#= 1110;пертиреоз спостерігаk= 4;ся у 3,4 % (96/2799) пацієн = 90;ів, які отримували препарат Кітруда®, у тому числ = 10; 3 ступеня (0,1 %) і 2 ступеня (0,8 %). Гіпертиреоk= 9; призвів до о= 089;таточного припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у < 0,1 % (2) пацієнтів і призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у 0,3 % (7) пацієнтів. Усі пацієнт = 80;, яким було призупиненl= 6; лікування препаратом Кітруда®, відновили його після полегшення симптомів.=

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>Г&#= 1110;потиреоз спостерігаk= 4;ся у 8 % (237/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, включаючи випадки ступеня 3 (0,1 %) і ступеня 2 (6,2 %). Гіпотиреоз призвів до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у < 0,1 % (1) пацієнтів і призупиненl= 5;я прийому пре = 87;арату Кітl= 8;уда® у 0,5 % (14) пацієнтів. Усі пацієнт = 80;, яким було пр= 080;зупинено лікування препаратом Кітруда®, відновили його після полегшення симптомів. Більшість пацієнтів з гіпотиреозl= 6;м потребувалl= 0; тривалої за = 84;існої гормональнl= 6;ї терапії щитовидної залози.

&#= 1063;астота нових випадків аб = 86; погіршень стану при гіпотиреозo= 0; була вищою m= 1; 1185 пацієнтів з HNSCC, що виникал = 80; у 16 % пацієнті&= #1074;, які отримували препарат Кітруда® як монотерапіn= 2; або в комбін= 072;ції з платиною т= 072; ФУ, включаюч= 080; гіпотиреоз 3 ступеня (0,3 %). Частота нових випадків аб = 86; погіршень стану при гіпотиреозo= 0; була вищою m= 1; 389 пацієнтів із cHL (17 %), які отримували препара = 90; Кітруда® як монотерапіn= 2;, включаючи гіпотиреоз 1 ступеня (6,2 %) тk= 2; 2 ступеня (10,8 %).=

Цукрови = 81; діабет 1 типу, який може проявлятисn= 3; діабетичниl= 4; кетоацидозl= 6;м

&#= 1057;лід спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів щ = 86;до появи гіперглікеl= 4;ії або інших ознак та сим= 087;томів цукрового діабету. Розпочинаюm= 0;ь лікування інсуліном з = 72; клінічними показаннямl= 0;. Припиняють застосуванl= 5;я препарату К = 10;труда® залежно віk= 6; тяжкості (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

&#= 1062;укровий діабет 1 типу спостерігаk= 4;ся у 0,2 % (6/2799) пацієнm= 0;ів, які отримували препарат Кітруда®. Цукровий діабет 1 типу призвів до остаточногl= 6; припинення = 91; < 0,1% (1) пацієнтів і призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у < 0,1 % (1) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупиненl= 6; лікування препаратом Кітруда®, відновили його після полегшення симптомів. Усі пацієнти з цукровим діабетом 1 ти&#= 1087;у потребувалl= 0; тривалої інсулінотеl= 8;апії.

Імунооп = 86;середкован&#= 1080;й нефрит і порушення функції нирок

К= 110;труда® може викликати імуноопосеl= 8;едкований нефрит. Імуноопосеl= 8;едкований нефрит спос = 90;ерігався у 0,3 % (9/2799) пацієнтів, які отримували = 87;репарат Кітруда®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1 %), 3 ступеня (0,1 %) тk= 2; 2 ступеня (0,1 %). Системні кортикостеl= 8;оїди були необхідні 89 % (= 8/9) пацієнтів з нефритом. Нефрит призвів до остаточногl= 6; припинення прийому препарату Кітруда® у 0,1 % (3) пацієнті = 74; і призупине = 85;ня застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у 0,1 % (3) пацієнті = 74;. Усі пацієнти, яким було призупиненl= 6; лікування препаратом Кітруда®, відновили його після полегшення симптомів; з них у жодного не було рецидиву нефриту. Нефрит вилікувано = 91; 56 % з 9 пацієнті = 74;.

Іму= ;ноопосеред = 82;овані дерматологo= 0;чні побічні реакції

Кітруда® може викликати імуноопосеl= 8;едкований висип або дерматит. Ексфоліатиk= 4;ний дерматит, включаючи синдром Стівенса – Джонсона, DRESS (медикам= ;ентозна шкірна реакція, що супроводжуn= 8;ться еозинофіліn= 8;ю та системни = 84;и проявами) та токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (TEN), в = 80;никав при застосуванl= 5;і антитіл, що блокують PD-1/PD-L1. Місцеві пом’якшуваl= 3;ьні засоби та/аб= 086; місцеві кортикостеl= 8;оїди можуть бути достатніми для лікування легкого та помірного неексфоліаm= 0;ивного висипу. Припиняють або відміняють застосуванl= 5;я препарату Кітруда® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

Імуноопосе&= #1088;едковані дерматологo= 0;чні побічні реакції спостерігаl= 3;ися у 1,4 % (38/2799) пацієн = 90;ів, які отримували препарат Кітруда®, включаючи побічні реакції 3 ступеня (1 %) і 2 ступеня (0,1 %). Системні кортикостеl= 8;оїди були необхі = 76;ні 40 % (15/38) пацієнтів з імуноопосеl= 8;едкованими дерматологo= 0;чними побічними реакціями. Імуноопосеl= 8;едковані дерматологo= 0;чні побічні реакції призвели до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у 0,1 % (2) пацієнті = 74; і призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у 0,6 % (16) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупиненl= 6; лікування препаратом Кітру= ;да®, відновили його після полегшення симптомів; з них 6&nb= sp;% мали рециди = 74; імуноопосеl= 8;едкованих дерматологo= 0;чних побічних реакцій. Імуноопосеl= 8;едковані дерматологo= 0;чні побічні реа = 82;ції зникли у 79 % з 38 пацієнтів.=

Інш= ;і імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції

Нижче наведено клінічно значущі імуноопосеl= 8;едковані побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися з частотою < = 1 % (якщо не зазначено інше) у пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда®, або про які повідомлялl= 6;ся при застосуванl= 5;і інших антитіл, що блокують PD-1/PD-L1. Повідомлялl= 6;ся, що деякі із цих побічни = 93; реакцій бул = 80; тяжкими або летальними.

Сер= ;цева/судинн= 072; система: міокардит, перикардит, васкуліт.=

Нер= ;вова система: менінгіт, енцефаліт, мієліт і демієлінізk= 2;ція, міастенічнl= 0;й синдром/міа = 89;тенія гравіс (включаючи загостреннn= 3;), синдром Гієна – Барр= 077;, парез нерва, аутоімунна нейропатія.

Орг= ;ани зору: можуть виникнути увеїти, ірит= 080; та інші запа= 083;ьні токсичні ураження очей. Деякі випадки можуть бути пов’язані з відшаруванl= 5;ям сітківки. Можуть спостерігаm= 0;ися різні ступе = 85;і порушення зору, включаючи сліпоту. Якщ= 086; увеїт виникає в поєднанні з іншими імуноопосеl= 8;едкованими побічними реакціями, слід розглянути синдром, под= 110;бний до синдрому Фогта – Коянагі – Харади, оскільки це може вимагати лікування системними стероїдами для зниженн = 03; ризику пост = 10;йної втрати зору.

Шлу= ;нково-кишко= 074;ий тракт: панкреатит, включаючи підвищення рівня аміла = 79;и та ліпази в сироватці крові, гастрит, дуо= 076;еніт.

Геп= ;атобіліарн = 72; система: склерозуючl= 0;й холангіт.=

Кіс= ;тково-м’язо= 074;а система та сполучна тк = 72;нина: міозит/полі = 84;іозит, рабдоміоліk= 9; (і пов’язані з ним наслідки, включаючи н = 80;ркову недостатніl= 9;ть), артрит (1,5 %), ревматична поліміалгіn= 3;.

Енд= ;окринна система: гіпопаратиl= 8;еоз.

Гем= ;атологічні/= 110;мунні порушення:= гемолітичнk= 2; анемія, апластична анемія, гемо= 092;агоцитарни&= #1081; лімфогістіl= 6;цитоз, синдром системної запальної відповіді, гістіоцитаl= 8;но-некротиз&#= 1091;ючий лімфаденіт (лімфаденіт Кікучі), саркоїдоз, імунна тромбоцитоl= 7;енічна пурпура, відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та солідного органа.

Уск= ;ладнення алогенної ТГСК

Летальні та інші серйозні ускладненнn= 3; можуть виникнути у пацієнтів, яким проведена алогенна трансплантk= 2;ція гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин (ТГСК) до або після лікування антитілами, що блокують PD-1/PD-L1. Ускладненнn= 3;, пов’язані з трансплантk= 2;цією, включають гіпергострm= 1; реакцію «транспланm= 0;ат проти хазяї = 85;а» (РТПХ), гостру РТПХ, хронічну РТПХ, печінк= 086;ву венооклюзіl= 1;ну хворобу (ПВХ) після конди = 94;іонування зниженої інтенсивноl= 9;ті та фебрильний синдром, що потребує застосуванl= 5;я стероїдів (без встановленl= 6;ї інфекційноo= 1; причини). Ці ускладненнn= 3; можуть вини = 82;нути, незважаючи на терапію між проведе = 85;ням блокади PD-1/PD-L1 і алогенної ТГСК.

Слід уважно спостерігаm= 0;и за пацієнтами = 97;одо наявності ускладнень, пов’язаних = 79; трансплантk= 2;цією, та негайно втручатися. Необхідно розглянути переваги та ризики ліку = 74;ання антитілами, що блокують PD-1/PD-L1, до або пісl= 3;я алогенної ТГСК.

Побічні реакції, пов’язані з проведенняl= 4; інфузії

Препарат Кітруда® може бути причиною розвитку тяжких або з= 072;грозливих для життя побічних реакцій, пов’язани= ;х з проведенняl= 4; інфузії, включаючи гіперчутлиk= 4;ість і анафілаксіn= 2;, про що повід= 086;млялося у 0,2 % із 2799 пацієнтів, які отримували цей лікарсь = 82;ий засіб. Слід спостерігаm= 0;и за станом па= 094;ієнтів стосовно появи ознак та симптомі = 74; побічних реакцій, пов’язани= ;х з проведенняl= 4; інфузії, таких як озноб, свистяче дихання, свербіж, гіперемія, висип, гіпотензія, гіпоксемія = 10; лихоманка. Потрібно припинити а = 73;о уповільнитl= 0; швидкість інфузії у разі легких (1 ступінь) або помірних (2 ступінь) реа= 082;цій, пов’язаних = 79; інфузією. У разі розвит = 82;у тяжких (3 ступінь) чи загрозливиm= 3; для життя (4 ступінь) побічних реакцій, пов’язани= ;х з проведенняl= 4; інфузії, інфузію слі = 76; припинити і остаточно відмінити препарат Кі = 90;руда® (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Під= ;вищена смертність = 91; пацієнтів з множинною мієломою, коли Кітруд = 72;® додається д = 86; талідоміднl= 6;го аналога та д= 077;ксаметазон&= #1091;

У двох рандомізовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; множинною мієломою до = 76;авання препарату Кітруда® до аналога талідоміду плюс дексаметазl= 6;н, для яких застосуванl= 5;я PD-1 або PD-L1 блокуючих антитіл не показано, призвело до підвищення = 89;мертності. Лікування пацієнтів з множинною мієломою шляхом застосуванl= 5;я антитіл, що блокують PD-1 або PD-L1, у поєднанні з аналогом талідоміду та дексамет = 72;зоном не рекомендуєm= 0;ься за межами ко= 085;трольовани&= #1093; клінічних досліджень.

Ембріоф = 77;тальна токсичністn= 0;

З огляду на механізм ді = 11; препарат Кітруда® може негативно впливати на плід при застосуванl= 5;і вагітним жінкам. У моделі на тваринах бу = 74; встановленl= 0;й зв’язок між сигнальнимl= 0; шляхами PD-1/PD-L1 зі збереженняl= 4; вагітності = 79;а допомогою індукції материнськl= 6;ї імунної толерантноl= 9;ті до тканин плода.

Необхідно проконсульm= 0;увати жінку щодо п= 086;тенційного ризику для плода. Слід проконсульm= 0;увати жінку репродуктиk= 4;ного віку щодо використанl= 5;я високоефекm= 0;ивних засобів контрацепцo= 0;ї у період лікування препаратом Кітруда® і протягом 4 місяців після введе = 85;ня останньої дози.

 

Застосува= 085;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагіт= ;ність

Резюм= ;е ризиків

З огляду на механізм ді = 11; препарат Кітруда® може негативно впливати на плід при застосуванl= 5;і вагітним жінкам. Нема= 108; доступних д = 72;них для людини щодо ризику ембріофетаl= 3;ьної токсичностo= 0;. У моделях на тваринах сигнальний шлях PD-1/PD-L1 був важливим дл = 03; збереження вагітності за допомого = 02; індукції материнськl= 6;ї імунної толерантноl= 9;ті до тканин плода. Відомо, що імуноглобуl= 3;ін людини IgG4 (імуноглобу = 83;іни) проникають через плаценту; тому можлив = 72; передача пе = 84;бролізумаб&#= 1091; від матері д= 086; плода, що розвиваєтьl= 9;я. Необхідно консультувk= 2;ти вагітних жінок щодо потенційноk= 5;о ризику для п= 083;ода.

У загальній популяції США оцінени = 81; вихідний ризик розвитку серйозних вроджених в = 72;д і невиношув = 72;ння вагітності при клінічн = 86; підтверджеl= 5;ій вагітності становить 2–4 % і 15–20 % відп= 086;відно.

 

Дані<= /o:p>

Дані досліджень на тваринах

Дослід&#= 1078;ення репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; на тваринах не проводил = 80; з препарато = 84; Кітруда® для оцінки його впливу на розмноженнn= 3; клітин та розвиток плода. Оцінк= 072; впливу шлях = 91; PD-1 на репродуктиk= 4;ну функцію на основі опуб = 83;ікованих даних показала, що центральноn= 2; функцією шляху PD-1/PD-L1 є збереження вагітності шляхом підтриманнn= 3; імунної толерантноl= 9;ті матері до плода. На моделі вагітності = 91; мишей було показано блокаду сигнальногl= 6; шляху PD-L1, що порушує толерантніl= 9;ть до плода і призводить до збільшення випадків втрати плод = 72;; отже, потенційні ризики заст = 86;сування препарату Кітруда® під час вагітності включають підвищену ч = 72;стоту абортів або мертвонароk= 6;ження. Як повідомлялl= 6;ся в публікаці = 03;х, не спостерігаl= 3;ося вад розвитк = 91;, пов’язаних = 79; блокадою сигнальногl= 6; шляху PD-1, у потомства цих тварин; однак імуноопосеl= 8;едковані розлади відбувалисn= 3; у PD-1-нокаутних мишей. З огляду на механізм ді = 11; вплив пембр = 86;лізумабу на плід може збільшити р = 80;зик розвитку імуноопосеl= 8;едкованих розладів аб = 86; зміни нормальної імунної відповіді.=

Годув= ;ання груддю

Немає даних щодо наявності пембролізуl= 4;абу в грудному молоці ні в тварин, ні у людини, як і інформації щодо його впливу на дитину, яку годують груддю, та на продукуванl= 5;я молока. В зв’язку з можливістю серйозних побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, жінкам рекомендуєm= 0;ься не годувати груддю під час лікування препаратом Кітруда® та протягом 4 місяців після введення останньої дози.

Репрод&#= 1091;ктивний потенціал жінок та чоловіків<= /span>

Тес= ;т на вагітність=

Жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід зробити тес = 90; на вагітність перед початком лікування препаратом Кітруда® (див. підрозділ «Вагітністn= 0;»).

Кон= ;трацепція=

Кітру= ;да® може завдат = 80; шкоди плоду при введенн = 10; вагітній жінці (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», підрозділ «Вагітністn= 0;»). Жінкам репродуктиk= 4;ного віку рекомендуєm= 0;ься використовm= 1;вати ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування п = 88;епаратом Кітруда® та протягом щонайменше 4 місяців піс = 83;я введення останньої дози.

 

Зда= ;тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Пембролізу&= #1084;аб може мінімально впливати на здатність керувати транспортнl= 0;м засобом і користуватl= 0;ся іншими механізмамl= 0;. Після застосуванl= 5;я пембролізуl= 4;абу повідомлялl= 6;ся про втому.

 

Спо= ;сіб застосуванl= 5;я та дози.

Тільки кваліфіковk= 2;ні лікарі, що мають досві = 76; лікування раку, повинн= 110; призначати = 10; контролюваm= 0;и лікування.

В= 110;дбір пацієнтів для лікування NSCLC, HNSC= C, уротеліальl= 5;ої карциноми, езофагеальl= 5;ого раку, раку шийки матки, раку MSI-H або dMMR, MSI-H або dMMR колоректалn= 0;ного раку, раку з TMB-H або TNBC.

Відбір пацієнтів для монотерапіo= 1;

Відбір пацієнтів для застосуванl= 5;я препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; базується н = 72; наявності п = 86;зитивної PD-L1 експресії k= 4;:

• III стадії NSCLC, якщо пацієнти не = 108; кандидатамl= 0; для хірургі = 95;ної резекції аб = 86; остаточної хіміопромеl= 5;евої терапії;=

• метастатичl= 5;ому NSCLC;

• першо&= #1111; лінії терапії метастатичl= 5;ого або нерезек = 90;абельного, рецидивуючl= 6;го HNSCC;

• метастатичl= 5;ій уротеліальl= 5;ій карциномі;=

• раніше лікованому рецидивуючl= 6;му місцево прогресуючl= 6;му або метастатичl= 5;ому езофагеальl= 5;ому раку;

• рецидивномm= 1; або метастатичl= 5;ому раку шийки матки з прогресуваl= 5;ням захворюванl= 5;я під час або після хіміотерапo= 0;ї.

В= 110;дбір пацієнтів для застосу = 74;ання препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; при високій мікросателo= 0;тній нестабільнl= 6;сті (MSI-H)/дефіциті механізмів репарації (dMMR) базується н = 72; статусі MSI-H/dMMR у зразках пухлини.

В= 110;дбір пацієнтів для застосуванl= 5;я препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; при TMB-H базується н = 72; статусі TMB-H у зразках пухлини.

Вплив попередньоo= 1; хіміотерапo= 0;ї на результа = 90;и тестів щодо мутац= ;ійного навантаженl= 5;я для TMB-H, MSI-H або dMMR у пацієнтів з гліомами високого рі = 74;ня злоякісносm= 0;і не встановленl= 0;й, тому рекоме = 85;дується тестувати ц = 10; маркери в зразках первинної пухлини до п= 086;чатку хіміотерапo= 0;ї темозоломіk= 6;ом у пацієнтів = 079; гліомами високого рівня злоякісносm= 0;і.

Для ад’ювантноk= 5;о лікування дорослих па = 94;ієнтів з RCC категорія= помірно високого ризику включала: pT2 з 4 ступенем аб = 86; саркоматоїk= 6;ними ознаками; pT3, будь-який ступінь без ураження вузлів (N0) або віддалених метастазів (М0). До категорії високого ризику належать: pT4, бm= 1;дь-який ступінь N0 і M0; будь-який pT, будь-який ст= 091;пінь з ураженням вузлів та М0. До категорі = 11; M1 без ознак захворюванl= 5;я були віднесені пацієнти з метастатичl= 5;им захворюванl= 5;ям, які перенесли повну резек = 94;ію первинного та метастатичl= 5;ого ураження.=

Відбір пацієнтів для комбінованl= 6;ї терапії

Для застосуванl= 5;я препарату Кітру= ;да® &= #1091; комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю, з бевацизумаk= 3;ом або без нього, відбирають пацієнтів н = 72; основі наяв = 85;ості позитивної експресії PD-L1 при персист = 91;ючому, рецидивуючl= 6;му або метастатичl= 5;ому раку шийки матки.

Відбір пацієнтів для застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю базується н = 72; наявності позитивної експресії PD-L1 при:

• місцево рецидивуючl= 6;му нерезектабk= 7;льному або метастатичl= 5;ому TNBC.

Рекомен = 76;овані дози

Т= 072;блиця 1. Рекомендовk= 2;ні дози

Пок= 072;зання

Рек= 086;мендовані дози препарату Кітруда®

Тривалі&#= 1089;ть/час лікування

Мон= 086;терапія=

Дорослі пацієнти з нерезектаб= 077;льною або метастатич= 085;ою меланомою

200 мг кожні 3 тижні= *

або

400 мг кожні 6 тижнів*<= /p>

= До прогресува= 085;ня захворюван= 085;я або неприйн&#= 1103;тної токсичност= 110;

Ад’юван&#= 1090;на терапія дорослих пацієнтів з &= #1084;еланомою або RCC

200 мг кожні 3 тижні= *

або

400 мг кожні 6 тижнів*<= /p>

= До рецидиву захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або до 12 місяців

Дорослі пацієнти з NSCLC, HNSCC, cHL, PMBCL, місцево прогресуюч= 086;ю або метастатич= 085;ою уротеліаль= 085;ою карциномою, раком з MSI-H або d= MMR, MSI-H або dMMR CRC,&nb= sp; MSI-H або dMMR карциномою ендометрію, езофагеаль= 085;им раком, раком шийки матки, = HCC, MCC, раком з TMB-H, cSCC

200 мг кожні 3 тижні= *

або

400 мг кожні 6 тижнів*<= /p>

= До прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або до 24 місяців

= Дорослі пацієнти з раком сечового міхура висо&#= 1082;ого ризику без проростанн= 103; у м’язову стінку при неефективн= 086;сті терапії БЦЖ <= o:p>

200 мг кожні 3 тижні= *

або

400 мг кожні 6 тижнів*<= /p>

До персистуюч= 086;ї або рецидивуюч= 086;ї форми раку сечового міхура високого ризику без п&= #1088;оростання у м’язову стінку, прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або до 24 місяців

Діти з cHL, PMBCL, раком з MSI-H, MCC аб = 86; раком з TMB-H

2 мг/кг кожні 3 тижні (максимум до 200 мг)*

= До прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або до 24 місяців

Діти (від= 12 років)

2 мг/кг кожні 3 тижні (максимум до 200 мг)*

= До рецидиву захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або до 12 місяців

Ком= 073;інована терапія†<= /sup>

Дорослі пацієнти з NSCLC, H= NSCC або езофагеаль= 085;им раком

200 мг кожні 3 тижні= * або

400 мг кожні 6 тижнів* За = 89;тосовують препарат Кітруда® до хіміотерап= 110;ї, якщо вона проводитьс= 103; в той же день= .

= До прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або до 24 місяців

Д= ;орослі пацієнти з раком шлунк&#= 1072;

200 мг кожні 3 тижні= *

або

400 мг кожні 6 тижнів*

Застосо&#= 1074;ують препарат Кітруда® = перед трастузума= 073;ом і хіміотерап= 110;єю, якщо вони проводятьс= 103; в той же день= .

До прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або до 24 місяців

Д= ;орослі пацієнти з раком шийки матки

200 мг кожні 3 тижні= *

або

400 мг кожні 6 тижнів*

Застос= овують препарат Кітруда® перед хіміотерап= 110;єю з бевацизума= 073;ом або без нього, якщо вона проводитьс= 103; в той же день= .

До прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або, для препарату Кітруда®, до 24 місяців<= /o:p>

Дорослі пацієнти з RCC=

200 мг кожні 3 тижні= * або

400 мг кожні 6 тижнів* Застосовую= 090;ь препарат Кітруда® у комбінації з 5 мг акситинібу перорально &#= 1076;вічі на день.‡=

До прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, неприйнятн= 086;ї токсичност= 110; або до 24 місяців застосуван= 085;я препарату Кітруда®

Д= ;орослі пацієнти з TNBC = 079; високим ризиком на ранній стадії

200 мг кожні 3 тижні= *

або

400 мг кожні 6 тижнів

Застос= овують препарат Кітруда® перед хіміотерап= 110;єю, якщо вона проводитьс= 103; в той же день= .

 

 

 

Не = 86;ад’ювантна терапія в комбінації з хіміотера&#= 1087;ією протягом 24 тижнів (8 доз по 200 мг кожні 3 тижні або 4 дози по 400 мг кожні 6 тижні= в) або до прогресува= 085;ня захворюван= 085;я або неприйн&#= 1103;тної токсичност= 110; з подальшою ад’ювантно= 102; монотерапі= 108;ю препаратом Кітруда® до 27 тижнів (9 доз по 200 мг кожні 3 тижні або 5 доз по 400 мг кожні 6 тижнів), або до рецидиву захворюван= 085;я, або до неприйнятн= 086;ї токсичност= 110;§

Дорослі пацієнти з місцево рецидивуюч= 080;м нерезектаб= 077;льним або метастатич= 085;им ТNBC

200 мг кожні 3 тижні= *

або=

400 мг кожні 6 тижнів*<= /p>

Застосо&#= 1074;ують препарат Кітруда® до хіміотерап= 110;ї, якщо вона проводитьс= 103; в  тоl= 1; же день.

До прогресува= 085;ня захворюван= 085;я,   непl= 8;ийнятної токсичност= 110; або до 24 місяців

* <= /sup>30-хвилинн&= #1072; внутрішньоk= 4;енна інфузія

† Зверніт = 00;ся до інструкцій для медичного з = 72;стосування препаратів, які застосовуюm= 0;ься в комбінаці = 11; з препарато = 84; Кітруда®, щодо інформації про рекомендовk= 2;не дозування у разі необхідносm= 0;і.

‡ При застосуванl= 5;і акситинібу = 74; комбінації = 79; препаратом Кітруда® можна розглядати підвищення дози аксити = 85;ібу вище початкової дози 5 мг з інтервалом = 91; шість тижні = 74; або довше.

§ Пацієнти, у n= 3;ких спостерігаn= 8;ться прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або неприйнятнk= 2; токсичністn= 0;, пов’язані з препаратом Кітруда® під час неоад’юванm= 0;ної терапії в поєднанні з хіміотерапo= 0;єю, не повинні отримувати = 72;д’ювантну монотерапіn= 2; препаратом Кітруда®.

 = ;

Модифік = 72;ція дози

Зменшувати дозу препарату Кітруда® не рекомендуєm= 0;ься. Загалом слі = 76; утримуватиl= 9;я від застосуванl= 5;я препарату Кітруда® при тяжких випадках (3 ступінь) імуноопосеl= 8;едкованих побічних реакцій. Повністю пр = 80;пинити застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у разі імуноопосеl= 8;едкованих побічних реакцій, що загрожують життю (4-го ступеня), рецидивуючl= 0;х тяжких (3-го ступеня) імуноопосеl= 8;едкованих реакцій, які потребують системного імуносупреl= 9;ивного лікування, або у разі неможливосm= 0;і зменшити дозу кортикостеl= 8;оїдів до 10 мг або менше предн = 10;зону чи еквівалентk= 2; на добу протягом 12 ти&= #1078;нів після початку прийому стероїдів.=

Зміни дозування препарату Кітруда® у разі розвитку побічних реакцій, які потребують лікування, відмінного від цих зага= 083;ьних рекомендацo= 0;й, зведено в таблиці 2.

&nbs= p;

Таблиця 2. Рекомендовk= 2;ні зміни дози у разі виникнення побічних реакцій

Побічна реакція

Ступінь тяжкості*=

Модифікаці= ;я дози

Імуноо= посередковk= 2;ні побічні реакції (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

i= 5;невмоніт

2-= 081; ступінь

i= 5;ризупиненн= 103;= †

3-= 081; або 4-й ступінь

i= 5;овне припинення

i= 0;оліт

2-= 081; або 3-й ступінь

i= 5;ризупиненн= 103;= †

4-= 081; ступінь

i= 5;овне припинення

Гепатит беk= 9; пухлинного ураження печінки

 

 

 

АСТ або АЛТ підвищуєть= 089;я більш ніж

у 8 разів від ВМН

або

загальний білірубін підвищуєть= 089;я більш ніж у 3 рази від ВМН<= o:p>

i= 5;овне припинення

h= 3;епатит з ураженням пухлини печінки‡<= /o:p>

Базовий рівень АСТ або АЛТ більше 1 і до 3 разів від ВМН та збільшуєть= 089;я більш ніж у 5 o= 0; до 10 разів віk= 6; ВМН

або

Базовий рівень АСТ або АЛТ більше 3

і до 5 разів від ВМН та збільшуєть= 089;я більш ніж у 8 o= 0; до 10 разів від ВМН

i= 5;ризупиненн= 103;= †

АЛТ або АСТ підвищуєть= 089;я більш ніж

у 10 разів від ВМН

або

Загальний білірубін підвищуєть= 089;я більш ніж у 3 рази від ВМН<= o:p>

i= 5;овне припинення

h= 5;ндокринопа= 090;ії

3-= 081; або 4-й ступінь

i= 5;ризупинити до клінічної стабільнос= 090;і або остаточ&#= 1085;о припинити в залежності від тяжкості

i= 3;ефрит з порушенням функції нирок

i= 5;ідвищений рівень креатиніну в крові 2 або 3 ступеня

i= 5;ризупиненн= 103;= †

4 ступінь підвищення креатиніну в крові

i= 5;овне припинення

h= 5;ксфоліатив= 085;і дерматолог= 110;чні стани

Підозра на синдром Сті&#= 1074;енса –Джонсона (SJS), токсичний епідермаль= 085;ий некроліз (TEN) або DRESS

i= 5;ризупиненн= 103;= †

Підтвердже= ;ний SJS, TEN або DRESS

i= 5;овне припинення

i= 2;іокардит

2-= 081;, 3-й або 4-й ступінь

i= 5;овне припинення

i= 3;еврологічн= 072; токсичніст= 100;

2-= 081; ступінь

i= 5;ризупиненн= 103;= †

3-= 081; або 4-й ступінь

i= 5;овне припинення

h= 3;ематологіч= 085;а токсичніст= 100; у пацієнтів з класичною лімфомою Ходжкіна (cHL) або перв= ;инною медіастина= 083;ьною В-крупноклі&#= 1090;инною лімфомою (PMBCL)

4-= 081; ступінь

i= 5;ризупиненн= 103; до досягнення 0 або 1 ступеня=

Інші побічні реакції

i= 6;еакції, пов’язані з проведення= 084; інфузії (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

1-= 081; або 2-й ступінь

i= 5;ризупиненн= 103; або зменшення швидкості інфузії

3-= 081; або 4-й ступінь

i= 5;овне припинення

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>* Базується н = 72; загальних термінологo= 0;чних критеріях для побічни = 93; реакцій (CTCAE), версія 4.0

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>† Поновлення введення препарату пацієнтам з повною або частковою нормалізацo= 0;єю стану (ступінь від 0 до 1) після зниження рівня корти = 82;остероїдів. Повністю припинити терапію, якщ= 086; протягом 12 тижнів післ = 03; початку при = 81;ому стероїдів н = 77; відбулося п = 86;вного або часткового зникнення явища або неможливосm= 0;і знизити доз = 91; преднізону = 76;о 10 мг на добу або менше (або еквівалент) протягом 12 тижнів післ = 03; початку прийому стероїдів.=

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>‡ Якщо АСТ і АЛТ нижчі або дорівнюють ВМН на почат= 082;овому рівні, припинити або повніст = 02; припинити застосуванl= 5;я препарату Кітруда® на основі рекомендацo= 0;й щодо гепатиту бе = 79; ураження печінки.

AЛT – аланінамінl= 6;трансфераз= 072;, AСT – аспартат&= #1072;мінотрансф= ;ераза, DRESS – меди= каментозна шкірна реакція, що супроводжуn= 8;ться еозинофіліn= 8;ю та системними = 87;роявами, SJS – синдром Стівенса – Джонсона, TEN – токсичний епідермальl= 5;ий некроліз, ВМ= 053; – верхня меж= 072; норми

 

У таблиці 3 представлеl= 5;о зміни дозування, я= 082;і відрізняютn= 0;ся від описани = 93; вище для пре= 087;арату Кітруда® або в подані= 081; інформації щодо призначеннn= 3; препарату, який вводиться в комбінації.

 

Таблиц&#= 1103; 3. Рекомендацo= 0;ї щодо модифікаціo= 1; дозування у разі виникнення побічних реакцій, викликаних застосуванl= 5;ям комбінації = 79; препаратом Кітруда®

Лікува&= #1085;ня

Побічн&= #1072; реакція

Тяжкіс&= #1090;ь

М= 086;дифікація    дозування

Кітруд= а® в комбінац= 110;ї з акситинібо= 084;

Підвищенн= 103; рівня ферментів печінки*

АЛТ або АСТ підвищують= 089;я щонайменше в 3 рази, але менш ніж у 10 разів від ВМН без одночасног= 086; збільшення загального білірубіну щонайменше у 2 рази від ВМН

Призупини= 090;и застосуван= 085;я як препарату Кітр = 91;да®, так і акситинібу до досягнення 0 або 1 ступеня= †

А= 051;Т або АСТ підвищують= 089;я більш ніж у 3 рази від ВМН з одночасним збільшення= 084; загального білірубіну щонайменше у 2 рази від ВМН

а= 073;о

А= 051;Т або АСТ ≥10 разів від ВМН

П= 086;вністю припинити застосуван= 085;я як препарат&#= 1091; Кіm= 0;руда®, так і акситинібу

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>* Розглянути терапію кортикостеl= 8;оїдами

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>† Базується н = 72; загальних термінологo= 0;чних критеріях для побічни = 93; реакцій (CTCAE), версія 4.0.

Роз= ;глянути можливість повторного застосуванl= 5;я одного препарату або послідовноk= 5;о повторного=

зас= ;тосування обох препаратів після одужа = 85;ня. У разі повторного лікування акситинібоl= 4; слід зважит = 80; можливість зменшення д = 86;зи відповідно до інформації про признач = 77;ння акситинібу.

AЛT – аланінамінl= 6;трансфераз= 072;, AСT – аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за, ВМН – верхня межа норми

 

Підгото = 74;ка до внутрішньоk= 4;енної інфузії

• Візуально огляньте концентрат для розчину для інфузій щодо наявності твердих час = 90;ок та зміни кольору. Розчин має бути в&= #1110;д прозорого д = 86; злегка опалесціююm= 5;ого, від безбарвногl= 6; до світло-жовт = 86;го кольору. Ут= 080;лізуйте флакон, якщо спостерігаn= 2;ться видимі частинки.=

• Розведіть концентрат для розчину препарату Кітруда® перед внутрішньоk= 4;енним введенням.=

• Наберіть необхідний об’єм (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози») препарату К = 10;труда® з флакона та помістіть в пакет/або флакон для внутрішньоk= 4;енних інфузій, що містить 0,9 % розчин хлориду натрію для ін’єкцій аб = 86; 5 % розчин глюкози (декстрози) для ін’єкці = 81;. Зміша= ;йте розведений розчин обережним о = 73;ертанням пакета (або флакона). Не струшуйте. Кінцева концентрацo= 0;я розведеногl= 6; розчину має становити від 1 мг/мл до 1= 0 мг/мл. =

• Знищити будь-яку невикористk= 2;ну частину пре = 87;арату, що залишилася = 91; флаконі.

Будь-який невикористk= 2;ний препарат аб = 86; відходи слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

 

Зберіг&#= 1072;ння розведеногl= 6; розчину

Препарат не містить консервантm= 1;.

Зберігати розведений розчин препарату К = 10;труда® 100 мг/4 мл у флаконі:

• При кімнатній температурo= 0; не більше 6 годин з моменту розведення. Цей час включає збе = 88;ігання розведеногl= 6; розчину при кімнатній температурo= 0; та триваліс = 90;ь інфузії.

• У холодильниl= 2;у при температурo= 0; від 2 до 8 °C не більше 96 годин з моменту розведення.

Якщо розчин охолоджениl= 1;, довести йог = 86; до кімнатно = 11; температурl= 0; до введення. Не струшува = 90;и.

Знищити після 6 годин зберігання при кімнатн = 10;й температурo= 0; або після охолодженнn= 3; протягом 96 годин. Не зам&#= 1086;рожувати.

&n= bsp;

Спосіб застосуванl= 5;я

• Вводити розведений розчин внутрішньоk= 4;енно протягом 30 хвилин, вико= 088;истовуючи інфузійну систему, що містить стерильний, апірогенниl= 1;, з низьким рі= 074;нем зв’язуваннn= 3; білків, прохідний або розширюванl= 0;й фільтр від 0,2 до 5 мікрон.

• Не вводити одночасно через одну й ту ж інфузій= 085;у систему інш = 10; лікарські засоби.

 

Пацієн= 090;и літнього віку.

З 3781 пацієнта з меланомою, NSCLC, HNS= CC або уротеліальl= 5;ою карциномою, які отримували препарат Кітруда® в клінічних дослідженнn= 3;х, 48 % були віком 65 років і старше та 17 % були віком 75 років і старше. Загалом не спостерігаl= 3;ося відмінностk= 7;й в безпеці аб= 086; ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату між пацієнт = 72;ми літнього віку та молодшими пацієнтами.

З 389 дорослих пацієнтів і = 79; cH= L, які отримували препарат Кітруда® в клінічних дослідженнn= 3;х, 46 (12 %) були віком 65 років і старше. У пацієнтів віком 65 років і старше частота серйозних побічних реакцій бул = 72; вищою (50 %), ніж = 91; пацієнтів віком до 65 років (24 %). Кліl= 5;ічні дослідженнn= 3; препарату Кітруда® при cHL не включали достатню кількість пацієнтів віком 65 років і старше, щоб визначити, ч= 080; відрізняєтn= 0;ся ефективнісm= 0;ь препарату від такої у молодих пацієнтів.=

З 596 дорослих пацієнтів з ТNBC, які отримували = 87;репарат Кітруда® у комбінації = 79; паклітаксеl= 3;ом, паклітаксеl= 3;ом, зв’язаним з білком, або гемцитабінl= 6;м та карбоплатиl= 5;ом у дослідженнo= 0; KEYNOTE-355, 137 (23 %) були ві= 082;ом <= /span>65 рокі= 074; і старше. Зk= 2;галом не спостерігаl= 3;ося відмінностk= 7;й в безпеці аб= 086; ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату між пацієнтами літнього віку та моло= 076;шими пацієнтами.

 

Діти.

Безпеку та ефективнісm= 0;ь препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; встановленl= 6; для дітей з м&#= 1077;ланомою, cHL, PMBCL, MCC, пухлиною з MSI-H та раком з TM= B-H. Застосуванl= 5;я препарату Кітруда® дітям за цим= 080; показаннямl= 0; підтверджеl= 5;о доказами на = 83;ежного рівня і добр= 077; контрольовk= 2;них досліджень застосуванl= 5;я препарату Кітруда® дорослим з додатковимl= 0; даними фармакокінk= 7;тики та безпеки у дітей (див. розділи «По = 73;ічні реакції» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

У досліджен= ні KEYNOTE-051 161 дитина (62 дитини віко = 84; від 6 місяців до 12 років та 99 дітей віком від 12 до 17 рокі = 74;) із розповсю = 76;женою меланомою, лімфомою аб = 86; PD-L1-позитивним= ;и солідними пухлинами отримували препарат Кітруда® у дозі 2 мг/кг кожні 3 тижні. Медіана тривалості лікування становила 2,1 місяця (діап= 072;зон: від 1 дня до 24 місяців). Побічні реа = 82;ції, що спостерігаl= 3;ися у дітей із частотою, на ≥ 10 % вищою, ніж у дорослих, включали пірексію (33 %), блювання (30 %), інфекцію верхніх дихальних шляхів (29 %) та головний біль (25 %). Відхилення лабораторнl= 0;х показників, які спостерігаl= 3;ися у дітей із частотою, на ≥ 10 % вищою, ніж у дорослих, вк= 083;ючали лейкопенію (30 %), нейтропеніn= 2; (26 %) та анемію 3 ступеня (17 %).

Безпек= 072; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Кітру= ;да® дітям при інших зареєстровk= 2;них показаннях не були встановленo= 0; (див. розділ «Показання&raqu= o;).

 

Передо = 79;ування.

Немає інформації про передозуваl= 5;ня пембролізуl= 4;абу.

У разі передозуваl= 5;ня слід ретельно спостерігаm= 0;и за станом пацієнта щодо виникнення ознак або си= 084;птомів побічних реакцій та розпочати в = 10;дповідне симптоматиm= 5;не лікування.=

 

Побіч= ;ні реакції.

Оскільки клінічні дослідженнn= 3; проводилисn= 0; у різних умовах, частоту побічних реакцій у клінічних дослідженнn= 3;х не можна пря= 084;о порівняти і = 79; частотою у дослідженнn= 3;х інших препаратів, = 072; також вона може не відо= 073;ражати частоту реакцій при застосуванl= 5;і препарату.=

Дані розділу «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» включають інформацію про експозицію препарату Кітруда®, який застосовувk= 2;ли як монотерапіn= 2; 2799 пацієнтам у трьох рандомізовk= 2;них, відкритих клінічних дослідженнn= 3;х з активним контролем (KEYNOTE-00= 2, KEYNOTE-006 і KEYNOTE-010), із якиm= 3; 912 пацієнтів мали меланому і 682 пацієнти – NSCLC, а також в одному дослідженнo= 0; з однією гру= 087;ою (KEYNOTE-001), в якому 655 пацієнтів були з мелан= 086;мою і 550 пацієнтів – з NSCLC.

Додатко = 74;о до цих даних щодо 2799 пацієнтів у розділі «Особли = 74;ості застосуванl= 5;я» описуються = 87;обічні реакції, що спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; у двох рандомізовk= 2;них, відкритих, з активним контролем клінічних дослідженнn= 3;х (KEYNOTE-042 та KEYNOTE-024), у яки = 93; брали участ = 00; 790 пацієнтів з= NSCLC; у нерандомізl= 6;ваному, відкритому, багатокогоl= 8;тному дослідженнo= 0; (KEYNOTE-012), у нерандомізl= 6;ваному, відкритому дослідженнo= 0; з однією ког= 086;ртою (KEYNOTE-055) і двох рандомізовk= 2;них, відкритих, з активним контролем дослідженнn= 3;х (групи засто= 089;ування препарату я = 82; монотерапіo= 1; у KEYNOTE-040 і KEYNOTE-048), які включали 909 пацієнтів з HNSCC; і у двох нерандомізl= 6;ваних, відкритих дослідженнn= 3;х (KEYNOTE-013 і KEYNOTE-087) за участю 241 пацієнта з cHL; m= 1; комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю в рандомізовk= 2;ному, з активним к= 086;нтролем дослідженнo= 0; (KEYNOTE-189) за участю 405 пацієнтів з неплоскоклo= 0;тинним NSCLC; у рандомізовk= 2;ному, відкритому, = 079; активним ко = 85;тролем дослідженнo= 0; (група комбі= 085;ованої терапії KEYNOTE-048) зk= 2; участю 276 пацієнтів з HNSCC; у комбінації = 79; акситинібоl= 4; у рандомізовk= 2;ному, з активним контролем дослідженнo= 0; (KEYNOTE 426) за участю 429 пацієнтів з RCC та під час постмаркетl= 0;нгового застосуванl= 5;я.

В усіх дослідженнn= 3;х препарат Кітруда® призначали = 91; дозах 2 мг/кг внутрішньоk= 4;енно 1 раз на 3 тижні= ;, 10 мг/кг внутрішньоk= 4;енно 1 раз на 2 тижні= ;, 10 мг/кг внутрішньоk= 4;енно 1 раз на 3 тижні або 200 мг внутрішньоk= 4;енно 1 раз на 3 тижні= ;. <= /span>41 % з 2799 пацієнтів застосовувk= 2;ли препарат пр = 86;тягом 6 місяців і довше та 21 % – протягом 12 місяців і до= 074;ше.

Мелано&#= 1084;а

Мел= ;анома, при якій не проводилосn= 3; лікування іпілімумабl= 6;м

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® пацієнтам з нерезектабk= 7;льною або метаста = 90;ичною меланомою, які раніше н= 077; отримували лікування іпілімумабl= 6;м і які отримували не більш ніж одного курс = 91; попередньоo= 1; системної терапії, вивчали у дослідженнo= 0; KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 – мультицентl= 8;ове, відкрите дослідженнn= 3; з активним к= 086;нтролем, в якому пацієнти були рандомізовk= 2;ні (1:1:1) і отримували препарат Кітруда® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні (n =3D 278) або у доз&#= 1110; 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні (n =3D 277) до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або розвитк = 91; неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; або отримували іпілімумаб = 91; дозі 3 мг/кг 1 раз на 3 тижні до 4-х доз, якщо препарат не було відмінено раніше з причини прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або розвитк = 91; неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; (n =3D 256). До досліджень не включали пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям, станами, що вимагали застосуванl= 5;я системних кортикостеl= 8;оїдів або інших ім= 091;носупресан&= #1090;ів; інтерстиціk= 2;льним захворюванl= 5;ям легень в анамнезі; активною інфекцією, щ= 086; вимагає лікування, включаючи ВІЛ або гепа= 090;ит В чи С.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 5,6 місяця (діапазон: в = 10;д 1 дня до 11,0 міся= 094;я) і була однак= 086;вою в обох група= 093; лікування. 51 % і 46 % пацієнті&= #1074; отримували препарат Кітруда® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижні відпо= ;відно протn= 3;гом ≥ 6 місяців. Жоден із пацієнтів н = 77; отримував лікування довше 1 року.

Учасники дослідженнn= 3; мали такі характерисm= 0;ики: середній ві = 82; – 62 роки (діапазон: від 18 до 89); 60 % – чl= 6;ловіки; 98 % – представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси; у 32 % – підвищений вихідний рівень лактатдегіk= 6;рогенази (ЛДГ); 65 % – зі стадією захворюванl= 5;я M1c; 9 % – з метастазамl= 0; у головний мозок в анам= 085;езі; приблизно 36 % пацієнтів раніше отримували системну терапію, що включала інгібітор BRAF (15 %), хіміотера= ;пію (13 %) та імунотерапo= 0;ю (6 %).

У дослідженнo= 0; KEYNOTE-006 профіль побічних реакцій був подібним пр = 80; застосуванl= 5;і кожні 2 тижні і кожні 3 тижні, тому висновки щодо безпек = 80; подано в об’єднаномm= 1; аналізі (n =3D 555) обох груп застосуванl= 5;я препарату Кітруда®. Побічні реакції, що призводили до остаточн = 86;ї відміни препарату Кітруда®, виникали у 9 % пацієнтів. Побічними реакціями, щ= 086; призводили до остаточної відміни пре = 87;арату Кітруда® у більше ніж 1 пацієнта, були: коліт (1,4 = ;%), аутоімунниl= 1; гепатит (0,7 %), алергічна реакція (0,4 %), п = 86;лінейропат&#= 1110;я (0,4 %) і серцева недостатніl= 9;ть (0,4 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванl= 5;і препарату Кітруда®, спостерігаl= 3;ися у 21 % пацієнтів; найчастішоn= 2; реакцією (≥ 1 %) була діарея (2,5 %). =

У таблицях 4 та 5 узагальненl= 6; окремі побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів при застосу = 74;анні препарату Кітруда® у KEYNOTE-006 .

 

Таблиця 4. Окремі*<= /span> <= /span>побіч= ;ні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнт= 110;в при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-006

Побічн= а реакція

Кітруда®

10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижн = 10;

n =3D 555

Іпілімумаб= ;

n =3D 256

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;

(%)

Ступені 3–4

(%)

За = 75;альні

Втома

28

0,9

28

3,1

Шк = 10;ра та підшкірна тканина

Висип‡

24

0,2

23

1,2

Вітиліго<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= §

13

0

2

0

Ск = 77;летно-м’язо&= #1074;а система та сполучні тканини

Артралгія<= /o:p>

18

0,4

10

1,2

Біль у спин = 10;

12

0,9

7

0,8

Ор = 75;ани дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Кашель

17

0

7

0,4

Диспное

11

0,9

7

0,8

Ме = 90;аболізм та харчування

Зниження апетиту

16

0,5

14

0,8

Не = 88;вова система

Головний біль

14

0,2

14

0,8

* <= /span>Побіч= ;ні реакції, що виникали з однаковою а = 73;о вищою частотою порівняно з групою іпіл = 10;мумабу

† Ступені за NCI CTCAE = v4.0

‡ Включає висип, еритематозl= 5;ий висип, фолік= 091;лярний висип, генералізоk= 4;аний висип, макул= 103;рний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папул= 100;озний висип, сверблячий висип, ексфо= 083;іативний висип

§ Включає гіпопігменm= 0;ацію шкіри

 

Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, я= 082;і отримували препарат Кітруда®: діарея (26 %), нудота (21 %) і свербіж (17 %).

 

Таблиця 5. Окремі* відхилення лабор= ;аторних показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнт= 110;в з меланомою = 087;ри застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-006

Лабора= торний показник†=

Кітруда®

10 мг/кг 1 раз на 2

або 3 тижні

Іпілімумаб= ;

Всі ступенo= 0;‡=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;

(%)

Ступені 3–4

(%)

Бі = 86;хімічний аналіз крові

Гіпергліке= ;мія

45

4,2

45

3,8

Гіпертригл= ;іцеридемія

43

2,6

31

1,1

Гіпонатріє= ;мія

28

4,6

26

7

Підвищення АСТ

27

2,6

25

2,5

Гіперхолес= ;теринемія=

20

1,2

13

0

За = 75;альний аналіз крові

Анемія

35

3,8

33

4,0

Лімфопенія= ;

33

7

25

6

* Пl= 6;бічні реакції, що виникали з однаковою а = 73;о вищою частотою порівняно з групою іпілімумабm= 1;

† Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® (діапазон: від 520 до 546 пацієнтів) і іпілімумаб (= 076;іапазон: від 237 до 247 пацієнтів); гіпертриглo= 0;церидемія: Кітруда® n =3D 429 та іпілімумаб n =3D 183; гіперхолесm= 0;еринемія: Кітруда® n =3D 484 та іпілімумаб n = =3D 205.

‡ Ступені за NCI CTCAE = v4.0

 

Інші патологічнo= 0; відхилення лабораторнl= 0;х показників, що спостерігаl= 3;ися у ≥ 20 % пацієн&#= 1090;ів при лікуванні препаратом Кітруда®: посилення гіпоальбумo= 0;немії (27 % усіх ступе= нів; 2,4 % ступенів 3–= ;4), підвищення рівня АЛТ (23 % у= ;сіх ступенів; 3,1 % ступенів 3–4) і підвищення рівня лужно = 11; фосфатази (21 % усіх ступенів; 2 % ступенів 3–4).

<= o:p> 

Мелано&#= 1084;а із рефрактернo= 0;стю до іпілімум = 72;бу

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® пацієнтам і = 79; нерезектабk= 7;льною або метаста = 90;ичною меланомою і прогресуваl= 5;ням захворюванl= 5;я після лікування іпілімумабl= 6;м і, якщо мутація BRAF V600 позитивна, інгібітороl= 4; BRAF оцінювали у дослідженнo= 0; KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 – це мультицентl= 8;ове, частково «сліпе» (за д&#= 1086;зою препарату Кітруда®), рандомізовk= 2;не (1:1:1) дослідженнn= 3; з активним к= 086;нтролем за участю 528 пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда® у дозі 2 мг/кг (n =3D 178) або 10 мг/к&= #1075; (n =3D 179) 1 раз на 3 тижні або хі= 084;іотерапію за вибором дослідника (n =3D 171), що включ&#= 1072;ла дакарбазин (26 %), темозоломіk= 6; (25 %), паклітакс= ;ел і карбоплатиl= 5; (25 %), паклітаксеl= 3; (16 %), карбоплат= ;ин (8 %). Пацієнти з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям, тяжкою імуноопосеl= 8;едкованою токсичністn= 2;, пов’язаною із застосуванl= 5;ям іпілімумабm= 1;, визначеною як токсичністn= 0; 4 ступеня або токсичністn= 0; 3 ступеня, що вимагає застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів (більше 10 мг/добу преднізону або еквівал = 77;нтна доза) протягом більше 12 тижнів; з медичними станами, що вимагають застосуванl= 5;я системних кортикостеl= 8;оїдів або інших імуносупреl= 9;орів; інтерстиціk= 2;льним захворюванl= 5;ям легень в анамнезі аб = 86; активною інфекцією, щ= 086; вимагає лікування, включаючи ВІЛ або гепатит В чи С, не відповідалl= 0; вимогам включення у дослідженнn= 3;.

Середня тривалість = 76;ії препарату Кітруда® у дозі 2 мг/кг кожні 3 тижні становила 3,7 місяця (діапазон: в = 10;д 1 до 16,6 місяця), а у дозі 10 мг/кг кожні 3 тижні – 4,8 місяця (діапазон: в = 10;д 1 до 16,8 місяця). Препарат Кітруда® у дозі 2 мг/кг отримували 36 % пацієнтів протягом ≥ 6 місяців і 4 % отримували препарат протягом ≥ 12 місяців. У групі застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у дозі 10 мг/кг 41 % пацієнтів отримували цей лікарсь = 82;ий засіб протягом ≥ 6 місяців і 6 % пацієнтів – протягом ≥ 12 місяців.

Учасники дослідженнn= 3; мали такі ха= 088;актеристик&= #1080;: середній ві = 82; – 62 роки (діапа= ;зон: від 15 до 89); 61 % – чоловіки; 98 % – представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси; у 41 % – підвищений вихідний рівень лактатдегіk= 6;рогенази (ЛДГ); 83 % – зі ст= 072;дією захворюванl= 5;я M1c; приблизно 73&nbs= p;% пацієнтів раніше отри = 84;ували 2 чи більше курси системної терапії з пр= 080;воду прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або метаста = 79;ів (100 % отримували іпілімумаб = 10; 25 % – інгібіто&= #1088; BRAF) і 15 %  мали в анамнезі метастази у головний мозок.

У дослідженнo= 0; KEYNOTE-002 профіль побічних реакцій був = 087;одібним при застосуванl= 5;і доз 2 мг/кг і 10 мг/кг, тому висновки щодо безпек = 80; представлеl= 5;о в об’єднаномm= 1; аналізі (n =3D 357) обох груп застосуванl= 5;я препарату Кітруда®.

Побічні реакції, що призвели до остаточної відміни препарату Кітруда®, виникли у 12 % пацієнтів. Найчастішиl= 4;и реакціями (≥ 1 %) були погіршення загального стану здоров’я (1 %), астенія (1 %), диспное (1 %), пневмоніт (1 %) і генералізоk= 4;аний набряк (1 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасовогl= 6; припинення лікування, с= 087;остерігали&= #1089;я у 14 % пацієнті&= #1074;; найчастішиl= 4;и (≥ 1 %) були диспное (1 %), ді= ;арея (1 %) і макулопапуl= 3;ьозний висип (1 %).

У таблиці 6 т = 72; 7 узагальнен= 086; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 74;ідповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 087;ри застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-002.

 

Таблиця 6. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнт= 110;в, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-002

Побічн= а реакція

Кітруда®

2 мг/кг або 10 мг/кг

1 раз на 3 тижні

n =3D 357

Хіміотерап= ;ія†=

n =3D 171

Всі ступенo= 0;‡=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;

(%)

Ступені 3–4

(%)

Шк = 10;ра та підшкірна тканина

Свербіж

28

0

8

0

Висип§

24

0,6

8

0

Шл = 91;нково-кишко&= #1074;ий тракт

Запор

22

0,3

20

2,3

Діарея

20

0,8

20

2,3

Біль у животі

13

1,7

8

1,2

Ор = 75;ани дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Кашель

18

0

16

0

Загаль= ний стан

Пірексія

14

0,3

9

0,6

Астенія

10

2,0

9

1,8

Скелет= но-м’язова система та сполучні тканини

Артралгія<= /o:p>

14

0,6

10

1,2

* Побічні реакції, що виникали з однаковою а = 73;о більшою частотою порівняно з групою заст = 86;сування хіміотерапo= 0;ї

† Хіміl= 6;терапія: дакарбазин, темозоломіk= 6;, карбоплатиl= 5; плюс паклітаксеl= 3; або карбоплатиl= 5;

‡ Ступені за NCI CTCAE = v4.0

§ Включ= ;ає висип, еритематозl= 5;ий висип, генер= 072;лізований висип, макулярний висип, макул= 086;папульозни&= #1081; висип, папульозниl= 1; висип, сверб= 083;ячий висип

 

Інші клініч= но важливі побічні реакції, що виникали у пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату К = 10;труда®: втома (43 %), нудота (22 %), зниження апетиту (20 %), блювання (13 %) і периферичнk= 2; нейропатія (1,7 %).

 

Таблиця 7. Окремі* відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥&nb= sp;20 % пацієнтів з меланомою при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-002

Лабора= торний показник†=

Кітруда®

2 мг/кг або 10 мг/кг

1 раз на 3 тижні

Хіміотерап= ;ія

Всі ступенo= 0;‡=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;

(%)

Ступені 3–4

(%)

Бі = 86;хімічний аналіз крові

Гіпергліке= ;мія

49

6

44

6

Гіперальбу= ;мінемія

37

1,9

33

0,6

Гіпонатріє= ;мія

37

7

24

3,8

Гіпертригл= ;іцеридемія

33

0

32

0,9

Підвищення рівня лужної фосфатази

26

3,1

18

1,9

Підвищення АСТ

24

2,2

16

0,6

Зниження рівня бікар&#= 1073;онатів

22

0,4

13

0

Гіпокальці= ;ємія

21

0,3

18

1,9

Підвищення АЛТ

21

1,8

16

0,6

* Побічні реакції, що виникали з однаковою а = 73;о більшою частотою порівняно з групою хімі = 86;терапії

† Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® (діапазон: від 320 до 325 пацієнтів) і хіміотерапo= 0;я (діапазон: від 154 до 161 пацієнтів); гіпертриглo= 0;церидемія: Кітруда® n =3D 247 та хіміотерапo= 0;я n =3D 116; зниженнn= 3; рівня бікар = 73;онату: Кітруда® n =3D 263 та хіміоm= 0;ерапія n =3D 123.

‡ Ступені за NCI CTCAE = v4.0

 

Інші патологічнo= 0; відхилення лабораторнl= 0;х показників, що спостерігаl= 3;ися у ≥ 20 % пацієн&#= 1090;ів при лікуванні препаратом Кітруда®: анемія (44 % усіх ступенів; 10 % ступенів 3–4), лімфопенія (40 % усіх ступенів; 9 % ступенів 3–4).

Ад’= ;ювантна терапія меланоми ст = 72;дій IIB або IIC після резекції<= /i>

У 969 пацієнті= 074; із меланомо = 02; стадій IIB або IIC, включених д = 86; дослідженнn= 3; KEYNOTE-716, які отримували = 87;репарат Кітруда®, середня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 9,9 місяця (діапазон: від 0 до 15,4 місяця). Пацієнти з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або медични = 84; станом, яке вимагало пр = 80;гнічення імунітету, ч= 080; меланомою слизової об = 86;лонки або ока не вк&#= 1083;ючалися. Побічні реакції, що виникали у п= 072;цієнтів з меланомою стадій IIB або IIC, були подібними д = 86; тих, що виникали у 1011 l= 7;ацієнтів із меланомо = 02; стадії III з дослідженнn= 3; KEYNOTE-054 або у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отр= 080;мували препарат Кітруда®  як монотерапіn= 2;.

Ад’= ;ювантна терапія меланоми стадії III післ= я резекції

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; досліджуваl= 3;и в рандомізо = 74;аному (1:1) подвійно сліпому дослідженнo= 0; KEYNOTE-054, в якому 1019 пацієнтів з повною резекцією меланоми стадії IIIA (метастази лімфатичниm= 3; вузлів > 1 мм), IIIB або IIIC отримували 200 мг препарату Кітруда® шляхом внутрішньоk= 4;енної інфузії 1 раз на 3 тижні (n =3D 509) або плацебо (n<= /span> =3D 502) протягом одного року. Паці = 08;нтів з активним аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або медични = 84; станом, що вимагали ім = 91;носупресії або мукозальноo= 1;, або при меланомі ок = 72;, не включали = 091; дослідженнn= 3;. Сімдесят шість відсотків пацієнтів отримували препарат Кітруда® протягом 6 місяців або довше.

Учасник = 80; дослідженнn= 3; мали такі характерисm= 0;ики: середні = 81; вік – 54 роки (діапазон: від 19 до 88); 25 % – вo= 0;ком 65 років і старше; 62 % – чоловіки; 94 % – ECOG PS 0 та 6 % – ECOG PS 1. Шістнадцятn= 0; відсотків мали стадію III= A, 46 % R= 11; стадію IIIB, 18 % – с&#= 1090;адію IIIC (позитивний результат у 1–3 лімфатичн&#= 1080;х вузлах), і 20 % – стадію IIIC (позитивний результат у ≥ 4 лімфатич = 85;их вузлах).

Два пацієнти, як= 110; отримували препарат Кітруда®, померли віk= 6; інших причи = 85;, ніж прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я; причинами смерті були реакція на застосуванl= 5;я препарату з еозинофіліn= 8;ю і системним = 80; симптомами та аутоімун = 85;им міозитом з дихальною недостатніl= 9;тю. Серйозні побічні реакції спостерігаl= 3;ися у 25 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®. Побічні реакції, що призводили до тимчасов = 86;го припинення лікування, спостерігаl= 3;ися у 14 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®; найчастішиl= 4;и (≥ 1 %) були: пневмоніт (1,4 %= ), коліт (1,2 %) та діарея (1 %). Побічні реа = 82;ції, що призводили до перерви у застосуванl= 5;і препарату Кітруда®, спостерігаl= 3;ися у 19 % пацієнтів; найчастішиl= 4;и реакціями (≥ 1 %) була діарея (2,4 %), пневмоніт (2 %), підвищення АЛТ (1,4 %), артра = 83;гія (1,4 %), підвищення АСТ (1,4 %), диспное (1 %) і втома (1 %).

У таблиці 8 і 9 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 74;ідповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 087;ри застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-054.

 

Табl= 3;иця 8. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнт= 110;в при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-054

Побіч= ;на реакція

Кітруд= 072;®

200 мг 1 раз на 3 тижні n =3D 509

Плацебо

n =3D 502

Всі

ступені†

(%)

Ступені 3= –Всі ступені (%)

Ступені 3= –Шлунко= 074;о-кишковий тракт<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman= ",serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>

28

1,2

26

1,2

17

0,2

15

0

19

0

12

0

13

0,2

9

0

16

1,2

14

0

15

0

2,8

0

10

0,2

1,2

0

14

0

11

0

11

0,2

8

0

11

0

8

0

11

0

8

0

*<= /sup> Побічні реакції, що виникали з однаковою а = 73;о вищою частотою по = 88;івняно з групою плацебо<= /p>

† Ступені за NCI C= TCAE v4.03

&nbs= p;

Табl= 3;иця 9. Окремі* відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥&nb= sp;20 % пацієнтів з меланомою при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-054<= /o:p>

 

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні<= /o:p>

Плацебо

Всі

ступені‡

(%)

Ступені <= o:p>

3–= 4

(%)

Всі ступені

(%)

Ступені <= o:p>

3–= 4

(%)

27

2,4

16

0,2

24

1,8

15

0,4

Загаль= 085;ий аналіз крові<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman= ",serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK;font-wei= ght: normal;mso-bidi-font-weight:bold'>

24

1

16

1,2

* Відхилення лабораторнl= 0;х показників, що виникали = 079; однаковою або вищою частотою порівняно з групою плацебо<= /p>

†= Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® (діапазон: від 503 д= 086; 507 пацієнтів) і плацебо (діапазон: від 492 д= 086; 498 пацієнтів).<= /o:p>

‡ С&#= 1090;упені за NCI CTCAE v4.03

 

NSCLC

Пер= ;ша лінія лікування метастатичl= 5;ого неплоскоклo= 0;тинного NSCLC у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю пеметрексеk= 6;ом і препарато = 84; платини

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у комбінації = 79; пеметрексеk= 6;ом та препарат = 86;м платини, обраним дослідникоl= 4; (або карбопл= 072;тин, або цисплатин), вивчали у дослідженнo= 0; KEYNOTE-189, яке було багатоцентl= 8;овим, подвійно сл = 10;пим, рандомізовk= 2;ним (у співвідношk= 7;нні 2:1), контрольов= ;аним за допомого = 02; активного препарату дослідженнn= 3;м за участю пацієнтів і = 79; раніше нелікованиl= 4; метастатичl= 5;им неплоскоклo= 0;тинним NSCLC, у пухлинах = 103;ких були відсутні геномні аберації EGFR або ALK. Загалом= ; 607 пацієнтів отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг, пеметрексеk= 6; та препарат платини к&#= 1086;жні 3 тижні протягом 4 циклів, а потім – преп= 072;рат Кітруда® та пеметрексеk= 6; (n =3D 405) <= /span>або пацієнти отримували плацебо, пеметрексеk= 6; та препарат платини кожні 3 тижні протягом 4 циклів, а потім – плацебо і пеметрексеk= 6; (n =3D 202). У дослідженнn= 3; не включали пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям, які потребувалl= 0; системної терапії протягом 2 років до початку лікування в цьому дослідженнo= 0;; пацієнтів і = 79; патологічнl= 0;м станом, що вимагав імуносупреl= 9;ивного лікування; або пацієнтів, які отримал = 80; більше 30 Гр при опромінюваl= 5;ні органів грудної клі = 90;ки протягом попередніх 26 тижнів.

Середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у дозі 200 мг кожні 3 тижні становила 7,2 місяця (діап= 072;зон: в&#= 1110;д 1 дня до 20,1 місяця). У групі застосуванl= 5;я препарату Кітруда® 60 % пацієнтів отримували препарат Кітруда® протягом ≥ 6 місяців. Карбоплатиl= 5; отримували 72 % пацієнтів. =

Учасники дослідженнn= 3; мали такі характерисm= 0;ики: середній ві = 82; – 64 роки (діапазон: в&#= 1110;д 34 до 84); 49 % – віком= ; 65 років і старше; 59 % – чоловіки; 94 % – &#= 1087;редставник= и європеоїднl= 6;ї раси і 3 % пацієнтів були азіатами, у 18 % пацієнтів в анамнезі були метастази у головному мозку.

Лікування препаратом Кітруда® припинили через побічні реакції 20 % пацієнтів. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями, щ= 086; призводили до припинен = 85;я застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, були пневмоніт (3 %) та гостре ураження нирок (2 %). Побічні реакції, що призвели до призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, виникали у 53 % пацієнтів; і найчастішиl= 4;и побічними реакціями або відхиленняl= 4;и лабораторнl= 0;х показників, що призводили до призупин = 77;ння застосуванl= 5;я препарату Кітруда® (≥ 2 % пацієнтів), були нейтропеніn= 3; (13 %), астенія/вm= 0;ома (7 %), анемія (7 %), тромбоцитоl= 7;енія (5 %), діарея (4 %), пневмонія (4 %), підвищення концентрацo= 0;ї креатиніну = 74; крові (3 %), задишка (2 %), фебрильна нейтропеніn= 3; (2 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (2 %), підвищення концентрацo= 0;ї аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ) (2 %) та пірексія (2 %).=

У таблицях 10 і 11 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 74;ідповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітру= ;да® у KEYNOTE-189.

&nbs= p;

Т= аблиця 10. Побічні реакції, які виникали у ³ 20 % пацієнтів у KEYNOTE-189

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Хіміотерап= ;ія пеметрексе= 076;ом і препарато&#= 1084; платини

n =3D 405

Плацебо

Хіміотерап= ;ія пеметрексе= 076;ом і препарато&#= 1084; платини

n =3D 202

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;

(%)

Ступені 3–4

(%)

Шлунко= во-кишковий тракт

i= 3;удота

56

3,5

52

3,5

h= 7;апор

35

1,0

32

0,5

h= 4;іарея

31

5

21

3,0

h= 1;лювання

24

3,7

23

3,0

Загаль= ні

h= 2;тома†

56

12

58

6

i= 5;ірексія

20

0,2

15

0

Метабо= лізм і харчування

h= 7;ниження апетиту

28

1,5

30

0,5

Шкіра та підшкірна тканина <= /p>

h= 2;исип‡

25

2,0

17

2,5

Органи дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

i= 0;ашель

21

0

28

0

h= 7;адишка

21

3,7

26

5

* = Визна= ;чення ступеня тяжкості за критеріями NCI CTCAE, v4.03

&#= 8224; Включ= ;ає астенію та втому

‡ Включа&#= 1108; висип на статевих органах, висип, генер= 072;лізований висип, макулярний висип, макул= 086;папульозни&= #1081; висип, папульозниl= 1; висип, висип зі свербеже = 84; та пустульознl= 0;й висип

 

Таблиця 11. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнтів у KEYNOTE-189<= /p>

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Хіміоте&#= 1088;апія пеметрексе= 076;ом і платиною

Плацебо

Хіміоте&#= 1088;апія пеметрексе= 076;ом і платиною

Всі ступені†<= /o:p>

(%)

Ступені 3= –(%)

Всі ступені

(%)

Ступені 3= –(%)

Загаль= 085;ий аналіз крові<= s>85

17

81

18

64

22

64

25

48

20

41

19

30

12

29

8

63

9

60

7

47

3,8

42

2,6

47

2,8

40

1,0

Гіпоаль&#= 1073;умінемія

39

2,8

39

1,1

37

4,2

25

1,0

Гіпонат&#= 1088;іємія

32

7

23

6

30

10

28

14

26

1,8

29

2,1

24

2,8

17

0,5

24

2,8

19

3,1

21

5

20

5

* Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда®/хіміотерап= ія пеметрексеk= 6;ом/препарат&#= 1086;м платини (діапазон: від 381 до 401 паці&#= 1108;нтів) та плацебо/хім = 10;отерапія пеметрексеk= 6;ом/препарат&#= 1086;м платини (діапазон: від 184 до 197 пацієнтів).

† С&#= 1090;упені за NCI CTCAE v4.03

 

Пер= ;ша лінія лікування метастатичl= 5;ого плоскоклітl= 0;нного NSCLC за допомогою хіміотерапo= 0;ї при застосуванl= 5;і карбоплатиl= 5;у та паклітак = 89;елу або паклітаксеl= 3;у, зв’язаного = 79; білком

Безпеку препарату Кітруда® у комбінації = 79; карбоплатиl= 5;ом та паклітак = 89;елом або паклітаксеl= 3;ом, зв’язаним з білком, на вибір дослідника, вивчали у дослідженнo= 0; KEYNOTE-407, багатоцентl= 8;овому, подвійно сліпому, ран= 076;омізованом&= #1091; (1:1), плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; за участю 558 пацієнтів і = 79; раніше нелікованиl= 4; метастатичl= 5;им плоскоклітl= 0;нним NSCLC. Дані про безпеку вже були отримані дл = 03; перших 203 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® та хіміотерапo= 0;ю (n =3D 101) або плацебо та хіміотерапo= 0;ю (n =3D 102).

У дослідженнo= 0; не дозволялосn= 3; брати участ = 00; пацієнтам з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям, що вимагало системної терапії, якщ= 086; минуло менш ніж 2 роки після таког = 86; лікування; п= 072;цієнтам з патологічнl= 0;м станом, який вимагав іму = 85;осупресивн&#= 1086;го лікування; або пацієнтам, я= 082;им провели радіотерапo= 0;ю органів грудної клітки у доз= 110; більш ніж 30 Гр протяго= 084; попередніх 26 тижнів.

Середня тривалість лікування препаратом Кітруда® становила 7 місяців (діапазон: від 1 дня до 12 м = 10;сяців). У групі застосуванl= 5;я препарату Кітруда® для 61 % пацієнтів тривалість лікування препаратом Кітруда® становила ≥&nbs= p;6 місяців. Загалом 139 із 203 пацієнтів (68 %) отримували паклітаксеl= 3;, а 64 пацієнти (32&nbs= p;%) отримували паклітаксеl= 3;, зв’язаний з білком, у комбінації = 79; карбоплати&= #1085;ом.

Учасники дослідженнn= 3; мали такі характерисm= 0;ики: середній ві = 82;  – 65 рокі&#= 1074; (діапазон: від 40 до 83 років); 52 % – віком 65 років і старше; 78 % – &#= 1095;оловіки; 83 % – представниl= 2;и єв= ропеоїдної раси і 9 % пацієнтів мали в анамн= 077;зі метастази у головний мозок.

Застосуван&= #1085;я препарату Кітруда® припинили через побічні реакції 15 % пацієнтів, при цьому жодний тип побічної реакції не відмічався = 91; більшості пацієнтів. Побічні реакції, що призвели до призупиненl= 5;я введення препарату Кітруда®, виникали у 43 % пацієнтів; при цьому найчастішиl= 4;и (≥ 2 %) реакція&#= 1084;и були тромбоцитоl= 7;енія (20 %), нейтропеніn= 3; (11 %), анемія (6 %), астенія (2 %) та діарея (2 %). Найчастішиl= 4;и (≥ 2 %) серйозними побічними реакціями були фебрильна нейтропеніn= 3; (6 %), пневмонія (6 %) та інфекці= я сечовивіднl= 0;х шляхів (3 %).

Побічні реакції, які спостерігаl= 3;ись у досліджен = 85;і KEYNOTE-407, були подібними д = 86; реакцій, зад= 086;кументован&= #1080;х у дослідженнo= 0; KEYNOTE-189, за виняткl= 6;м того, що у дослідженнo= 0; KEYNOTE-407 у групі застосуванl= 5;я препарату Кітруда® т&#= 1072; хіміотерапo= 0;ї відмічалосn= 3; більше випадків ал = 86;пеції (47 % порівняно з 36 %) та периферичнl= 6;ї нейропатії (31 % порівняно з 25 %) у порівнянні = 79; групою застосуванl= 5;я плацебо та хіміотерапo= 0;ї.

 

Раніше нелікованиl= 1; NSCLC

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® вивчали в дослідженнo= 0; KEYNOTE-042. Це багатоцентl= 8;ове, відкрите, рандомізовk= 2;не (1:1), з активним контролем д = 86;слідження за участю 1251 пацієнта з експресією PD-L= 1, раніше нелікованиl= 4; NSCLC III стадії, якщо пацієнти не = 108; кандидатамl= 0; для хірургічноo= 1; резекції аб = 86; радикальноo= 1; хіміо- та променевої терапії, або з метастати = 95;ним NSCLC. Пацієнти отримували 200 мг препарату Кітруда® кожні 3 тижн = 10; (n =3D 636) або хіміотерапo= 0;ю на вибір дос= 083;ідника (n =3D 615), що складалася = 79; пеметрексеk= 6;у та карбоплатиl= 5;у з подальшим необов’язкl= 6;вим пеметрексеk= 6;ом (n =3D 312) або паклітаксеl= 3;ом і карбоплат = 80;ном з подальшим необов’язкl= 6;вим пеметрексеk= 6;ом (n =3D 303) 1 раз на 3 тижні. Пацієнтів з мутаціями в гені EGFR або ALK; пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям, які потребувалl= 0; системної терапії протягом 2 років лікування; пацієнтів, медичний стан яких вимагає імуносупреl= 9;ії або які отримали бі = 83;ьше 30 Гр під час опроміненнn= 3; грудної клі = 90;ки протягом попередніх 26 тижнів, не включали у дослідженнn= 3;.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 5,6 місяця (діапазон: в = 10;д 1 дня до 27,3 місяця). Сорок вісім відсотків пацієнтів у групі застосуванl= 5;я препарату Кітруда® 200 мг отримували цей препара = 90; протягом ≥ 6 = 084;ісяців.

Учасник = 80; дослідженнn= 3; мали такі характерисm= 0;ики: середні = 81; вік – 63 роки (діапазон: від 25 до 90); 45 % – віком 65 років і старше; 71 % – чоловіки; 64 % – представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси; 30 % – представниl= 2;и азіатської раси і 2 % – представниl= 2;и негроїдної раси. Дев’ятнадцn= 3;ть відсотків були іспанськогl= 6; або латиноамерl= 0;канського походження.

Вісімдесят сім відсотків мали метастази (IV стадія), 13 % мал= ;и хворобу III стадії (2 % стадії IIIA і 11 % стадії IIIB), а 5 % отримували лікування метастазів головного мозку на початку дослідженнn= 3;.

Застосуван&= #1085;я препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненняl= 4; побічних реакцій у 19 % пацієнтів. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями, щ= 086; призвели до постійного припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, були пневмоніт (3,0 %= ), смерть чере = 79; невідомі пр = 80;чини (1,6 %), пневмоніn= 3; (1,4 %). Побічні реакції, що п&#= 1088;изводили до перерви у застосуванl= 5;і препарату Кітруда®, спостерігаl= 3;ися у 33 % пацієнтів; найбільш по = 96;иреними побічними реакціями або лаборат = 86;рними відхиленняl= 4;и, що призвели до перерви застосуванl= 5;я препарату Кітруда® (≥ 2 %), були пневмоніт (3,1 %= ), пневмонія (3,0 %= ), гіпотиреоз (2,2 %) і підвищення АЛТ (2,0 %). Найбільш по = 96;иреними (≥ 2 %) серйозними побічними реакціями були пневмонія (7 %), пневмоніт (3,9 %= ), легенева емболія (2,4 %) тk= 2; плевральниl= 1; випіт (2,2 %).<= /p>

У таблицях 12 = 110; 13 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників відповідно, = 097;о спостерігаl= 3;ися у пацієнтів при застосу = 74;анні препарату Кітруда® у KEYNOTE-042.

 

Таблиц= ;я 12. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів у KEYNOTE-042

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 636

Хіміоте&#= 1088;апія

n =3D 615

Всі ступені*<= /span>

(%)

Ступені <= o:p>

3–= 5

(%)

Всі ступені

(%)

Ступені <= o:p>

3–= 5

(%)

25

3,1

33

3,9

10

0,3

8

0

17

1,7

21

1,5

17

2,0

11

0,8

16

0,2

11

0,3

15

1,3

8

0,2

Шлунко= 074;о-кишковий тракт<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman= ",serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK;font-wei= ght: normal;mso-bidi-font-weight:bold'>

12

0

21

0,2

12

0,8

12

0,5

12

0,5

32

1,1

12

0,2

1,5

0

12

7

9

6

10

0,9

7

0,2

*<= /sup> Ступені за NCI C= TCAE v4.03

† <= /span>Включає втому та астенію<= /p>

‡= Включає висип, генералізоk= 4;аний висип, макул= 103;рний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папул= 100;озний висип, сверблячий висип та пус= 090;ульозний висип

 

Табl= 3;иця 13. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥&nb= sp;20 % пацієнтів у KEYNOTE-042

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Хіміоте&#= 1088;апія

Всі

ступені†

%

Ступені 3= –%

Всі ступені

%

Ступені 3= –%

52

4,7

51

5

33

4,8

34

2,9

Гіпоаль&#= 1073;умінемія

33

2,2

29

1,0

31

3,6

32

1,7

Гіпонат&#= 1088;іємія

31

9

32

8

29

2,3

29

0,3

Гіпокал&#= 1100;ціємія

25

2,5

19

0,7

23

3,0

20

2,2

21

2,0

15

2,9

Загаль= 085;ий аналіз крові<= s>43

4,4

79

19

30

7

41

13

* Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® (діапазон: від 598 до 610 пацієнтів) і хіміотерапo= 0;я (діапазон: від 588 до 597 пацієнтів); підвищене з = 85;ачення МНВ протромбінm= 1;: Кітруда® n =3D 203 та хіміотерапo= 0;я n =3D 173.

†= Ступені за NCI CTCAE v4.03

 

Пац= ;ієнти, які раніше отримували лікування при NSCLC

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® вивчали у дослідженнo= 0; KEYNOTE-010 (мультицент = 88;ове, відкрите, рандомізовk= 2;не (1:1:1) дослідженнn= 3; з відкритим контролем) з= 072; участю пацієнтів і = 79; прогресуючl= 0;м NSCLC, у яких підтверджеl= 5;о прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я після хіміотерапo= 0;ї з препарато = 84; платини і, якщо позити = 74;на генетична аберація EGFR або ALK, пацієнти отримували відповідну терапію при таких абера = 94;іях. Загалом 991 пацієнт отримував препарат Кітруда® у дозі 2 мг/кг (n= =3D 339) або 10 мг/кг (n =3D 343) 1 раз на 3 тижні або доцетак = 89;ел (n =3D 309) у дозі 75 мг/м2 1 раз на 3 тижні.

Пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям, медичними станами, що вимагають застосуванl= 5;я системних кортикостеl= 8;оїдів або інших імуносупреl= 9;антів, або пацієнтів, які отримал = 80; більше 30 Гр опроміненнn= 3; грудної клі = 90;ки протягом останніх 26 тижнів, не включали у дослідженнn= 3;.

Середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні становила 3,5 місяця (діапазон: в&#= 1110;д 1 дня до 22,4 місяця) і у дозі 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні – 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 20,8 місяця).

Наведені нижче дані відображаюm= 0;ь експозицію препарату Кітруда® у дозі 2 мг/кг у 31 % пацієнтів, які отримували = 87;репарат протягом ≥ 6 місяців. У групі засто = 89;ування препарату Кітруда® у дозі 10 мг/кг 34 % пацієнтів отримували = 87;репарат протягом ≥ 6 місяців.

Учасники дослідженнn= 3; мали такі характерисm= 0;ики: середній ві = 82; – 63 роки (діапазон: від 20 до 88 років); 42 % – віком  65 років і старше; 61 % – чоловіки; 72 % – представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси; 21 % – монголоїднl= 6;ї раси; 8 % – з лок= ;ально прогресуючl= 0;м захворюванl= 5;ям; 91 % – із метастазамl= 0; і 15 % – із метастазамl= 0; у головний мозок в анамнезі.=

У дослідженнo= 0; KEYNOTE-010 профіль побічних реакцій був подібним пр = 80; застосуванl= 5;і доз 2 мг/кг і 10 = мг/кг, тому висновки щодо результатіk= 4; безпеки под = 72;но в об’єднаномm= 1; аналізі (n =3D<= /span> 682). 8 % пацієнтів припинили лікування з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішоn= 2; реакцією, що призводила до остаточної відміни препарату Кітруда®, був пневмоніт (1,8 %= ). Побічні реакції, що призводили до тимчасовогl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, спостерігаl= 3;ися у 23 % пацієнтів; найчастішиl= 4;и (≥ 1 %) побічними реакціями були: діарея (1 %), втома (1,3 %), пневмонія (1 %), зростання рівнів ферм = 77;нтів печінки (1,2 %), ослаблення апетиту (1,3 %) і = 87;невмоніт (1 %).

У таблицях 14 = 110; 15 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 74;ідповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-010.

 

Табl= 3;иця 14. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнт= 110;в, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-010

Побічн= а реакція

Кітруда®

2 або 10 мг/кг

1 раз на 3 тижні

n =3D 682

Доцетаксел= ;

75 мг/м2

1 раз на 3 тижні

n =3D 309

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Ме = 90;аболізм і харчування

Зниження апетиту

25

1,5

23

2,6

Органи дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Диспное <= /p>

23

3,7

20

2,6

Кашель

19

0,6

14

0

Шл = 91;нково-кишко&= #1074;ий тракт

Нудота

20

1,3

18

0,6

Запор

15

0,6

12

0,6

Блювання

13

0,9

10

0,6

Шкіра і підшкірна тканина

Висип‡

17

0,4

8

0

Свербіж

11

0

3

0,3

Ск = 77;летно-м’язо&= #1074;а система та сполучні тканини

Артралгія<= /o:p>

11

1,0

9

0,3

Біль у спин = 10;

11

1,5

8

0,3

* <= /span>Побіч= ;ні реакції, що виникали з однаковою а = 73;о більшою частотою порівняно з групою доце = 90;акселу

† Ступені за NCI CTCAE = v4.0

‡ Включ= ;ає висип, еритематозl= 5;ий висип, макулярний висип, макул= 086;папульозни&= #1081; висип, папульозниl= 1; висип, сверблячий висип

 

Інші клінічно важливі побічні реакції, що в&#= 1080;никали у пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда®: втома (25 %), діарея (14 %), астенія (11 %) і пірексія (11 %).<= /o:p>

 

Таблиця 15. Окремі* відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнт= 110;в з NSCLC при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-010

Лабора= торний показ= ;ник †=

Кітруда®

2 або 10 мг/кг

1 раз на 3 тижні

Доцетаксел= ;

75 мг/м2

1 раз на 3 тижні

Всі ступенo= 0;‡=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;= ‡

(%)

Ступені 3–4

(%)

Бі = 86;хімічний аналіз крові

Гіпонатріє= ;мія

32

8

27

2,9

Підвищення рівня лужної фосфатази

28

3,0

16

0,7

Підвищення АСТ

26

1,6

12

0,7

Підвищення АЛТ

22

2,7

9

0,4

* П= ;обічні реакції, що виникали з однаковою а = 73;о більшою частотою порівняно з групою доце = 90;акселу.

† Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® (діапазон: від 631 до 638 паці&#= 1108;нтів) і доцетаксе = 83; (діапазон: від 274 до 277 паці&#= 1108;нтів).

‡ Ступені за NCI CTCAE = v4.0

 

Інші патологічнo= 0; відхилення лабораторнl= 0;х показників, що спостерігаl= 3;ися у ≥ 20 % пацієн&#= 1090;ів при лікуванні препаратом Кітруда®: гіперглікеl= 4;ія (44 % усіх ступенів; 4,1 % ступенів 3–4), анемія (37 % усіх ступенів; 3,8 % ступенів 3–4), гіпертриглo= 0;церидемія (36 % усіх ступе= нів; 1,8 % ступенів 3–= ;4), лімфопенія (35 % усіх ступе= нів; 9 % ступенів 3–4= ), гіпоальбумo= 0;немія (34 % усіх ступенів; 1,6 % ступенів 3–4) і гіперхолесm= 0;еринемія (20 % усіх ступенів; 0,7 % ступенів 3–4).

 <= /o:p>

HNSCC

Перша лінія терапії метастатичl= 5;ого або нерезек = 90;абельного, рецидивуючl= 6;го HNSCC

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; і в комбінації = 79; платиною (ци= 089;платин або карбоплатиl= 5;) і хіміотерапo= 0;єю фторурацилl= 6;м вивчали в дослідженнo= 0; KEYNOTE-048. Це багатоm= 4;ентрове, відкрите, рандомізовk= 2;не (1:1:1) досліджен = 85;я з активним контролем з = 72; участю пацієнтів з раніше нелікованиl= 4;, рецидивуючl= 0;м або метастатичl= 5;им HNSCC. Пацієнтів = 79; аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям, медичними станами, що вимагали застосуванl= 5;я системних кортикостеl= 8;оїдів або інших імуносупреl= 9;антів, не включали = 091; дослідженнn= 3;. Загалом 576 пацієнтів отримували препарат Кітруда® по 200 мг 1 раз на 3 тижні як монотерапіn= 2; (n =3D 300) або в комбo= 0;нації з платиною і ФУ (n =3D 276) 1 раз на 3 тижні протягом 6 циклів з подальшим застосуванl= 5;ям препарату Кітруда® порівняно з 287 пацієнтами, які отримували = 94;етуксимаб щотижня в комбінації = 79; платиною і Ф= 059; 1 раз на 3 тижні протягом 6 циклів з подальшим застосуванl= 5;ям цетуксимабm= 1;.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 24,2 місяця) в групі застосуванl= 5;я препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; і 5,8 місяця (діапазон: від 3 днів до 24,2 місяця) в групі комбінованl= 6;ї терапії. Сім= 085;адцять відсотків пацієнтів у групі застосуванl= 5;я препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; і 18 % пацієнтів в групі комбі = 85;ованої терапії отримували цей препара = 90; протягом ≥ 12 місяців. П’ятдесят сім відсотк = 10;в пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю, почали лікування карбоплатиl= 5;ом.

Застосуван&= #1085;я препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненняl= 4; побічних реакцій 12 % пацієнтів в групі застосуванl= 5;я препарату Кітруда® як монотерапіo= 1;. Найчастішиl= 4;и побічними р = 77;акціями, що призвели до постійного припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, були сепсиl= 9; (1,7 %) та пневмонія (1,3 %= ). Побічні реа = 82;ції, що призводили до перерви у застосуванl= 5;і препарату Кітруда®, спостерігаl= 3;ися у 31 % пацієнтів; найбільш по = 96;иреними побічними реакціями, щ= 086; призвели до перерви застосуванl= 5;я препарату Кітруда® (≥ 2 %), були пневмонія (2,3 %= ), пневмоніт (2,3 %) і гіпонатрі = 08;мія (2 %).

Застосуван&= #1085;я препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненняl= 4; побічних реакцій 16 % пацієнтів в групі комбінованl= 6;го лікування. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями, щ= 086; призвели до постійного = 87;рипинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, були пневмонія (2,5 %= ), пневмоніт (1,8 %= ), септичний ш = 86;к (1,4 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванl= 5;і препарату Кітруда®, спостерігаl= 3;ися у 45 % пацієнті&= #1074;; найбільш поширеними побічними реакціями, щ= 086; призвели до перерви застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, були нейтропеніn= 3; (14 %), тромбоцитоl= 7;енія (10 %), анемія (6 %), пневмонія (4,7 %) і фебрильна нейтропеніn= 3; (2,9 %).

У таблицях 16 = 110; 17 узагальненl= 6; побічні реа = 82;ції та відхилення лабораторнl= 0;х показників відповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-048.

 

= Табl= 3;иця 16. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітру= ;да® у KEYNOTE-048<= /o:p>

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 300

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Платина

ФУ

n=3D276

Цетукси&#= 1084;аб

Платина

ФУ

n =3D 287

Всі ступені*<= /span>

(%)

Ступені 3= –4<= /o:p>

(%)

Всі ступені*<= /span>

(%)

Ступені 3= –4<= /o:p>

(%)

Всі ступені*<= /span>

(%)

Ступені <= o:p>

3–4

(%)

33

4

49

11

48

8

13

0,7

16

0,7

12

0

4,3

1,3

31

10

28

5

Шлунко= 074;о-кишковий тракт<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman= ",serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>

20

0,3

37

0

33

1,4

17

0

51

6

51

6

16

0,7

29

3,3

35

3,1

11

0,3

32

3,6

28

2,8

8

2,3

12

2,9

10

2,1

3

0

26

8

28

3,5

20

2,3

17

0,7

70

8

11

0

8

0

10

0,3

18

0,3

22

0

15

0

14

2,0

10

1,8

8

1,0

18

0

15

0

6

0

15

1,0

29

4,7

30

3,5

15

2

16

2,9

21

1,4

12

7

19

11

13

6

12

0,3

11

0,7

8

0,3

5

0,3

10

0,4

13

0,3

Периф= ;ерична сенсорна нейропатія β

1

0

14

1,1

7

1

12

1,0

13

0,4

11

0,3

6

0,7

10

1,1

7

0,7

7

0,7

10

0

8

0

= * Ступені за NCI CTCAE = v4.0

†= Включає втому, астенію<= /p>

‡= Включає діарею, коліт, геморагічнm= 1; діарею, мікр= 086;скопічний коліт

§ Включає дерматит, вугровий дерматит, алергічний дерматит, бульозний дерматит, контактний дерматит, ексфоліатиk= 4;ний дерматит, ви= 089;ип, викликаний лікарським препаратом, еритему, мультиформl= 5;у еритему, висип, ерите= 084;атозний висип, генералізоk= 4;аний висип, макул= 103;рний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, сверблячий висип, себорейний дерматит<= /span>

= <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> Включає кашель, продуктивнl= 0;й кашель

# Включає задишку, задишку при навантаженl= 5;і

Ϸ Включає пневмонію, атипову пневмонію, бактеріальl= 5;у пневмонію, стафілококl= 6;ву пневмонію, аспіраційнm= 1; пневмонію, інфекцію нижніх дихальних шляхів, леге= 085;еву інфекцію, псевдомонаl= 3;ьну легеневу інфекцію<= /span>

β Включає периферичнm= 1; сенсорну нейропатію, периферичнm= 1; нейропатію, гіпестезію, дизестезію=

α Включ= ;ає біль у спині, скелетно-м’ = 03;зовий біль у грудній клітці, скелетно-м’ = 03;зовий біль, міалгі= 102;

&nbs= p;

Табl= 3;иця 17. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли препарат Кітруда® у KEYNOTE-048

 

 

Кіт= 088;уда®<= /o:p>

200 мг 1 раз на 3 тижні

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Платина <= o:p>

ФУ

Цетукси&#= 1084;аб

Платина <= o:p>

ФУ

Всі ступені†<= /o:p>

(%)

Ступені 3= –4<= /o:p>

(%)

Всі ступені†<= /o:p>

(%)

Ступені <= o:p>

3–4

(%)

Всі ступені† = (%)

Ступені <= o:p>

3–4

(%)

Загаль= 085;ий аналіз крові<= s>54

25

69

35

74

45

52

7

89

28

78

19

12

3,8

73

18

76

18

7

1,4

67

35

71

42

47

3,8

55

6

66

4,7

46

17

56

20

59

20

44

3,2

47

4,0

49

1,1

28

3,1

24

2,0

37

3,6

25

2,1

22

1,6

38

1,8

25

2,1

27

1,2

33

1,1

22

4,6

16

4,3

13

2,6

22

1,1

32

4

58

7

21

2,8

27

4,3

29

4,3

20

5

35

12

48

19

19

5

34

12

47

15

18

1,1

36

2,3

27

2,2

16

0,4

42

1,7

76

6

* Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда®/хіміотерап= ія (діапазон: від 235 до 266 пацієнтів), Кітруда® (діапазон: від 241 до 288 пацієнтів), цетуксимаб/ = 93;іміотерапі&#= 1103; (діапазон: від 249 до 282 пацієнтів).

†= Ступені за NCI CTCAE = v4.0

 

Р&#= 1072;ніше лікований рецидивуючl= 0;й або метаста = 90;ичний HNSCC

Для 192 пацієнтів з плоскоклітl= 0;нним раком голов = 80; та шиї, які брали участ = 00; у KEYNOTE-012, середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® становила 3,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 27,9 місяця). Пацієнтів з аутоімунниl= 4;и захворюванl= 5;ями або з медичними станами, що вимагали за = 89;тосування імуносупреl= 9;орів, не включали = 091; KEYNOTE-012.

Учасники до= слідження мали такі характерисm= 0;ики: середній ві = 82; – 60 років (діапазон: в&#= 1110;д 20 до 84); 35 % – віком= ; 65 років і старше; 83 % – чоловіки; 77 % – представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси; 15 % – монг= ;олоїдної раси; 5 % – афроамерикk= 2;нці. 61 % пацієнтів отримували 2 або більше видів лікування з приводу рецидиву чи метастазів, 95 % раніше отримували радіотерапo= 0;ю. Вихідний показник ECOG PS становив 0 (30 %) або 1 (70 %) і у 86 % – M1 стадія захворюванl= 5;я.

Препарат Кітруда® відмінено 17 % пацієнтів з причини побічних ре = 72;кцій. Серйозні побічні реакції спостерігаl= 3;ись у 45 % пацієнтів, які отримували препарат Кі = 90;руда®. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями, щ= 086; виникали як мінімум у 2 % пацієнтів, були: пневмо= 085;ія, диспное, сплутаністn= 0; свідомості, блювання, плевральниl= 1; випіт і респіраторl= 5;а недостатніl= 9;ть. Частота побічних реакцій, включаючи серйозні побічні реакції, бул= 072; аналогічноn= 2; у групах дозування (10 мг/кг 1 раз нk= 2; 2 тижні або 200 мг 1 раз на 3 тижні); таким чином, узагальненo= 0; результати безпеки нав = 77;дено в об’єднаномm= 1; аналізі. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями (спостеріга = 83;ися у ≥ 20 % пацієнтів) були втома, зниження ап = 77;титу і диспное.

Побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 079; HNSCC, були, як правило, подібними д = 86; реакцій у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отр= 080;мували препарат Кітруда® я&#= 1082; монотерапі= ;ю. За винятком підвищеної частоти набряку обличчя (10 % усіх ступенів; 2,1 % ступенів 3–4) і появи гіпертиреоk= 9;у або погірше = 85;ня стану при гіпотиреозo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Ре= 094;идивуюча або рефракторнk= 2; cHL

KEYNOTE-204

Безпеку препарату Кітруда® оцінювали у KEYNOTE-204. Дорослі з рецидивуючl= 6;ю або рефракт = 77;рною cHL отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг внутрішньоk= 4;енно кожні 3 тижні (n =3D 148) або брентуксимk= 2;б ведотин (BV) у дозі 1,8 мг/кг в= нутрішньовk= 7;нно кожні 3 тижні (n =3D 152). Дослідженнn= 3; вимагало таких показ = 85;иків: АKН (абсолютна кількість нейтрофіліk= 4;) ≥ 1000/мкл, кількість тромбоцитіk= 4; ≥ 75000/мкл, печіl= 5;кові трансамінаk= 9;и у ≤ 2,5 раза вищі верхнь = 86;ї межі норми (ВМН), білірубін у ≤ 1,5 раза вищи&= #1081; ВМН та загальний с = 90;ан за ECOG 0 або 1. З дослідженнn= 3; були виключені пацієнти з активним неінфекційl= 5;им пневмонітоl= 4;, попереднім пневмонітоl= 4;, що потребує терапії стероїдами, активним аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям, медичним станом, що вимагає імуносупреl= 9;ії, або алогенною ТГСК протяг = 86;м останніх 5 років. Медіана тривалості = 90;ерапії препаратом Кітруда® становила 10 місяців (діапазон: від 1 дня до 2,2 р= 086;ку), причому 68 % пацієнтів отримували принаймні 6 місяців терапії та 48 % – принаймні 1 рік терапії.

Серйозні побічні реакції спостерігаl= 3;ися у 30 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®. Серйозні побічні реакції у ≥ 1 % пацієнтів в = 82;лючали пневмоніт, пневмонію, пірексію, мі= 086;кардит, гостре ураження нирок, фебрильну н = 77;йтропенію та сепсис. Троє пацієнтів (2 %) померли з інших причи = 85;, окрім прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я: двоє – від ускладнень після алогенної ТГСК та один – з невідомо= 111; причини.

Через побічну реакцію застосуванl= 5;я препарату Кітруда® було остаточно припинено 14 % пацієнтів; 7 % пацієнтів припинили лікування через пневм = 86;ніт. Через побічну реакцію застосуванl= 5;я препарату Кітруда® було перервано 30 % пацієнтів. Побічні реакції, які вимагали перериваннn= 3; застосуванl= 5;я, у ≥ 3 % пацієнтів включали інфекцією верхніх дихальних шляхів, пневмоніт, підвищення рівня трансамінаk= 9; та пневмоні = 02;.

Тридцять вісім відсотків пацієнтів мали побічн = 91; реакцію, що вимагала системної терапії кортикостеl= 8;оїдами.

У таблиці 18 узагальненl= 6; побічні реакції у KEYNOT= E-204.

 

Таблиця 18. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів з cHL, які отримували препарат Кі = 90;руда® у KEYNOTE-204

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 148

Брентуксим= ;аб ведотин

1,8 мг/кг 1 раз на 3 тижні= ;

n =3D 152

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4†

(%)

Інфекц= ії

g= 0;нфекція верхніх дихальних шляхів‡

41

1,4

24

0

g= 0;нфекції сечовивідн= 080;х шляхів

11

0

3

0,7

Скелет= но-м’язова система та сполучні тканини

i= 7;келетно-м’я&#= 1079;овий біль§

32

0

29

1,3

Шлунко= во-кишковий тракт

h= 4;іарея

22

2,7

17

1,3

i= 3;удота

14

0

24

0,7

h= 1;лювання

14

1,4

20

0

h= 1;іль у животі#=

11

0,7

13

1,3

Загаль= ні

i= 5;ірексія

20

0,7

13

0,7

h= 2;томаÞ

20

0

22

0,7

Шкіра та підшкірна тканина

h= 2;исипβ

20

0

19

0,7

i= 7;вербіж

18

0

12

0

Органи дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

i= 0;ашельà<= /p>

20

0,7

14

0,7

i= 5;невмонітè

11

5

3

1,3

h= 7;адишкаð

11

0,7

7

0,7

Ендокр= инна система

h= 3;іпотиреоз

19

0

3

0

Нервов= а система

i= 5;ериферична нейропатіяø

11

0,7

43

7

h= 3;оловний більý

11

0

11

0

* Ступені за NCI C= TCAE v4.0

† Побічн&= #1110; реакції у групі BV були лише 3 ступен&#= 1103;

‡ Включа&= #1108; гострий синусит, назофарингo= 0;т, фарингіт, фаринготонk= 9;иліт, риніт, синус= 080;т, бактеріальl= 5;ий синусит, тонзиліт, ін= 092;екцію верхніх дихальних шляхів, вірусну інф = 77;кцію верхніх дихальних шляхів

§ Включає артралгію, біль у спині, біль у кістк= 072;х, скелетно-м’ = 03;зовий дискомфорт, скелетно-м’ = 03;зовий біль у грудях, скелетно-м’ = 03;зовий біль, міалгі= 102;, біль у шиї, біль у грудя= 093; некардіальl= 5;ого походження, біль у кінцівках<= /span>

Включає діарею, гастроентеl= 8;ит, коліт, ентер= 086;коліт

# Включає дискомфорт = 91; животі, біль у животі, біль у верхній та у нижній ділянці живота

Þ Включа&= #1108; втому, астенію

β Включа&= #1108; вугровий дерматит, атопічний дерматит, алергічний дерматит, контактний дерматит, ексфоліатиk= 4;ний дерматит, псоріазофоl= 8;мний дерматит, екзему, висип, еритематозl= 5;ий висип, фолік= 091;лярний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папульозниl= 1; висип, сверблячий висип, токси= 095;ний шкірний висип

à Включа&= #1108; кашель, продуктивнl= 0;й кашель

è Включа&= #1108; пневмоніт, інтерстиціk= 2;льне захворюванl= 5;я легень

ð Включає задишку, задишку під навантаженl= 5;ям, хрипи

ø Включа&= #1108; дизестезію, гіпестезію, периферичнm= 1; нейропатію, парестезію, периферичнm= 1; рухову нейр = 86;патію, периферичнm= 1; сенсомоторl= 5;у нейропатію, периферичнm= 1; сенсорну нейропатію, полінейропk= 2;тію

ý Включа&= #1108; головний біль, мігрень, головний бі = 83;ь напруги

 

Клінічно значущі побічні реакції у < 10 = ;% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, включали герпетичну = 10;нфекцію (9 %), пневмонію (8 %), орофарингеk= 2;льний біль (8 %), гіпертиреоk= 9; (5 %), гіперчутлиk= 4;ість (4,1 %), реакції під час інфузії (3,4 %), сплутаністn= 0; свідомості (2,7 %) та такі побічні реакції, як увеїт, міокардит, тиреоїдит, фебрильна нейтропеніn= 3;, сепсис та погіршення клінічних проявів пухлини (кож= 085;а з яких становить 1,4 %)= .

У таблиці 19 узагальненl= 6; відхилення лабораторнl= 0;х показників = 91; KEYNOTE-204.

 

Таблиця 19. Відхилення лабораторнl= 0;х показників (≥ 15 %), = порo= 0;вняно з вихідним значенням, що виникали у пацієнтів з сHL у KEYNOTE-204

Лабора= торний показник*=

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Брентуксим= ;аб ведотин

 1,8 мг/к = 75; 1 раз н&= #1072; 3 тижні

Всі ступенo= 0;†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;†

(%)

Ступені 3–4

 (%)

Біохім= ічний аналіз

h= 3;іперглікем= 110;я

46

4,1

36

2,0

i= 5;ідвищення AСT

39

5

41

3,9

i= 5;ідвищення AЛT

34

6

45

5

h= 3;іпофосфате= 084;ія

31

5

18

2,7

i= 5;ідвищений рівень креатиніну

28

3,4

14

2,6

h= 3;іпомагнієм= 110;я

25

0

12

0

h= 3;іпонатрієм= 110;я

24

4,1

20

3,3

h= 3;іпокальціє= 084;ія

22

2,0

16

0

i= 5;ідвищення лужної фосфатази

21

2,1

22

2,6

h= 3;іпербіліру= 073;інемія

16

2,0

9

1,3

h= 3;іпоальбумі= 085;емія

16

0,7

19

0,7

h= 3;іперкалієм= 110;я

15

1,4

8

0

Загаль= ний аналіз крові

i= 1;імфопенія

35

9

32

13

i= 8;ромбоцитоп= 077;нія

34

10

26

5

i= 3;ейтропенія

28

8

43

17

h= 0;немія

24

5

33

8

* Частота кожного тесту базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких були доступні як вихідні, так і принаймні одне лабораторнk= 7; вимірюваннn= 3; в досліджен = 85;і Кітруда® (діапазон: від 143 до 148 пацієнтів) т= 072; BV (діапазон: ві= ;д 146 до 152 пацієнтів); гіпомагнієl= 4;ія: Кітруда® n =3D 53 та BV n =3D 50.

† Ступен&#= 1110; за NCI CTCAE v4.0

 

KEYNOTE-087

У дослідженнo= 0; KEYNOTE-087 медіана тривалості терапії препаратом Кітруда®, яку отримували загалом 210 пацієнтів, становила 8,4 місяця (діапазон: від 1 дня до 15,2 місяця). Серй&#= 1086;зні побічні реакції спостерігаl= 3;ися у 16 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®. Серйозні побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у ≥ 1 % пацієнтів, включали пневмонію, п= 085;евмоніт, пірексію, задишку, реакцію «транспланm= 0;ат проти хазяїна» (РТПХ) та оперізуючиl= 1; герпес. Двоє пацієнтів померли з інших причи = 85;, окрім прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я; один – внаслідок РТПХ після подальшої алогенної ТГСК, а другий – від септичного шоку.

Через побічну реакцію застосуванl= 5;я препарату Кітруда® було остаточно припинено у 5 % пацієнтів, а перервано застосуванl= 5;я через побічну реа = 82;цію – у 26 %. П’ятнадцятn= 0; відсотків пацієнтів мали побічн = 91; реакцію, що вимагала системної терапії кортикостеl= 8;оїдами. У таблицях 20 та 21 узагальн&= #1077;но відповідно побічні реакції та в= 110;дхилення лабораторнl= 0;х показників = 91; KEYNOTE-087.

 

Таблиця 20. Побічні реакції (≥ 10 %), що виникали = 091; пацієнтів з cHL, які отримували = 87;репарат Кітруда® у KEYNOTE-087

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

N =3D 210

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступінь 3=

(%)

За = 75;альні

Втома†

26

1,0

Пірексія

24

1,0

Ор = 75;ани дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Кашель‡

24=

0,5

Диспное= §

11=

1,0

Ск = 77;летно-м’язо&= #1074;а система та сполучні тканини

Біль = 091; м’язах і кістках

21

1,0

Артралгія<= /o:p>

10

0,5

Шл = 91;нково-кишко&= #1074;ий тракт

Діарея#

20

1,4

Блювання

15

0

Нудота

13=

0<= /p>

Шк = 10;ра та підшкірна тканина

ВисипÞ

20

0,5

Свербіж <= /p>

11

0

Ен = 76;окринна система

Гіпотиреоз= ;

14

0,5

Ін = 92;екції та інвазії

Інфекції

13

0

Не = 88;вова система

Головний біль

11

0,5

Периферичн= ;а нейропатія= β

10

0

* Ступені за NCI C= TCAE v4.0

† Включає втому, астенію

‡ Включає кашель, продуктивнl= 0;й кашель

§ <= /span>Включ= ;ає диспное, диспное при навантаженl= 5;і, свистяче дихання

<= /span>Включ= ;ає біль у спині, міалгію, біл= 100; у кістках, скелетно-м’ = 03;зовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’ = 03;зовий біль у грудній клітці, скел= 077;тно-м’язови= й дискомфорт, біль у шиї

# Включає діарею, гастроентеl= 8;ит, коліт, ентероколіm= 0;

Þ Включає висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, медик= 072;ментозний висип, екзему, екзему асте = 72;тозну, дерматит, акнеформниl= 1; дерматит, ко= 085;тактний дерматит, еритематозl= 5;ий висип, макул= 103;рний висип, папульозниl= 1; висип, сверб= 083;ячий висип, себорейний дерматит, пс= 086;ріазоформн&= #1080;й дерматит<= /p>

β Включає периферичнm= 1; невропатію, периферичнm= 1; сенсорну невропатію, гіпестезію, парестезію, дизестезію, полінейропk= 2;тію

 

Клінічно значущі побічні реакції у < 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® включали: реакції на проведення інфузії (9 %), гіпертиреоk= 9; (3 %), пневмоніт (3 %), увеїт та міозит (кожн= 072; з яких становить 1 %), а також мієліт та міокардит (кожна з яких становить 0,5 %)= .

 

Таблиця 21. Окремі відхилення лабораторнl= 0;х показників (≥ 15 %), порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у пацієнтів з cHL при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-087

Лабора= торний показник*=

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Бі = 86;хімічний аналіз крові

Гіпертранс= ;аміназемія= ‡

34

2

Підвищення рівня лужної фосф&#= 1072;тази

17

0

Підвищення рівня креатиніну

15

0,5

За = 75;альний аналіз крові

Анемія

30

6

Тромбоцито= ;пенія

27

4

Нейтропені= ;я

24

7

* Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® (діапазон: від 208 до 209 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE = v4.0

‡ <= /span>Включ= ;ає підвищення рівнів АЛТ або АСТ

 

Гіпербілір&= #1091;бінемія спостерігаl= 3;ась у менш ніж 15 % пацієнтів, які брали участь у дос= 083;ідженні KEYNOTE-087 (10 % усіх ступенів, 2,4 % ступенів 3–4).

 

PMBCL

У дослідженнo= 0; KEYNOTE-170 за участю 53 пацієнтів і = 79; PMBCL середня тривалість лікування препаратом = 50;ітруда® становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,8 місяця). Серйозні побічні реакції з’явились у 26 % пацієнтів. Серйозні побічні реакції, що спостерігаl= 3;ись у 2 % пацієнтів, включали: аритмію (4 %), та= ;мпонаду серця (2 %), інфаркт міокарда (2 %), ексудативнl= 0;й перикардіаl= 3;ьний випіт (2 %) і перикардит (2 %). Шість (11 %) пацієнтів померли протягом 30 днів після початку лікування.=

Через побічну реакцію бул = 86; повністю припинено застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Кітруда® 8 % пацієнтів і призупиненl= 6; прийом – 15 %. Двадцять п’ять відсотків пацієнтів мали побічн = 91; реакцію, що потребувалk= 2; системної терапії кортикостеl= 8;оїдами.

У таблицях 22 = 110; 23 узагальненl= 6; побічні реа = 82;ції та відхилення лабораторнl= 0;х показників відповідно, які виникал = 80; у пацієнтів = 087;ри лікуванні препаратом Кітруда® у KEYNOTE-170.

 

Таблиця 22. Побічні реакції (≥ 10 %), які виникал = 80; у пацієнтів = 079; PMBCL, які отримували препарат Кі = 90;руда® у KEYNOTE-170

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

N =3D 53

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4 (%)

Скелет= но-м’язова система та сполучні тканини

h= 1;іль у скелетно-м’&#= 1103;зовій системі†

30

0

Інфекц= ії

g= 0;нфекція верхніх дихальних шляхів‡

28

0

Загаль= ні

i= 5;ірексія

28

0

h= 2;тома= §

23

2

Органи дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

i= 0;ашель= ¶

26

2

h= 7;адишка

21

11

Шлунко= во-кишковий тракт

h= 4;іарея= #

13

2

h= 1;іль у животіÞ

13

0

i= 3;удота

11

0

Кардіо= логія

h= 0;ритмія= β

11

4

Нервов= а система

h= 3;оловний біль

11

0

* Ступені за NCI C= TCAE v4.0

† Включає артралгію, біль у спині, міалгію, біл= 100; у скелетно-м= 217;язовій системі, біл= 100; у кінцівках, &#= 1089;келетно-м’я= ;зовий біль у грудній клітці, біль у кістках, біль у шиї, некардіолоk= 5;ічний біль у грудя= 093;

‡ Включ= ;ає назофарингo= 0;т, фарингіт, ринорею, рин= 110;т, синусит, інфекцію ве = 88;хніх дихальних шляхів

§ <= /span>Включ= ;ає втому, астенію

Включає алергічний кашель, кашель, продуктивнl= 0;й кашель

# Включає діарею, гастроентеl= 8;ит

Þ Включає біл = 00; у животі, біль у верхній частині живота

βВключ= ;ає фібриляцію передсердь, синусову та = 93;ікардію, суправентрl= 0;кулярну тахікардію, тахікардію=

 

Клінічно значущі побічні реакції у < 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-170, включали гіпотиреоз (8 %), гіпертиреоk= 9; і перикарди = 90; (кожна з яких становить 4 %), а також тиреоїдит, перикардіаl= 3;ьний випіт, пневмоніт, артрит і гостре ураження нирок (кожна з яких становить 2 %).<= o:p>

 

Таблиця 23. Відхилення лабораторнl= 0;х показників (≥ 15 %), порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у пацієнтів з PMB= CL при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-170

Лабора= торний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загаль= ний аналіз крові

h= 0;немія

47

0

i= 1;ейкопенія

35

0

i= 1;імфопенія

32

18

i= 3;ейтропенія

30

11

Біохім= ічний аналіз крові

h= 3;іперглікем= 110;я

38

4

h= 3;іпофосфате= 084;ія

29

10

h= 3;іпертранса= 084;іназемія= ‡

27

4

h= 3;іпоглікемі= 103;

19

0

i= 5;ідвищення рівня лужної фосфатази

17

0

i= 5;ідвищення рівня креатиніну

17

0

h= 3;іпокальціє= 084;ія

15

4

h= 3;іпокаліємі= 103;

15

4

* Частоту порушення кожного показника розраховувk= 2;ли на підставі кількості пацієнтів, яким проводили відповідниl= 1; лабораторнl= 0;й аналіз як на початку дос = 83;ідження, так і принаймні один раз під час дослідж = 77;ння: група застосуванl= 5;я препарату К = 10;труда® (діапазон: від 44 до 48 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE = v4.0

‡ Включає підвищення концентрацo= 0;ї АСТ або АЛТ

 

= 59;ротеліальн&#= 1072; карцинома<= /span>

Пацієн&#= 1090;и з уротеліальl= 5;ою карциномою, яким не показаний цисплатин<= /span>

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® вивчали у дослідженнo= 0; KEYNOTE-052 з однією групою=   за участю 370 пацієнтів з місцево про = 75;ресуючою або метастатичl= 5;ою уротеліальl= 5;ою карциномою, яким не показана цисплатиноk= 4;місна хіміотерапo= 0;я. Пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або станами, що вимагают = 00; застосуванl= 5;я системних кортикостеl= 8;оїдів або інших імуносупреl= 9;орів, не включали = 091; дослідженнn= 3;.

Пацієнти отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні до того часу, поки не розв= 080;валась неприйнятнk= 2; токсичністn= 0; або прогрес = 91;вання захворюванl= 5;я (клінічно аб= 086; радіографіm= 5;но).

Середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® становила 2,8 місяця (діапазон: від 1 дня до 15,8 місяця).

Препарат Кітруда® відмінено 11 % пацієнтів з причини розвитку по = 73;ічних реакцій. Вісімнадцяm= 0;ь пацієнтів (5 %) померли з причин, не пов’язаних = 79; прогресуваl= 5;ням захворюванl= 5;я. У п’яти пацієнтів (1,4 %= ), які отримували лікування препаратом = 50;ітруда®, розвинувся сепсис, що призвів до смерті, у трьох пацієнтів (0,8 %) розвинуласn= 0; пневмонія, щ= 086; призвела до смерті. Побічні реакції, що призвели до тимчасовогl= 6; припинення лікування препаратом = 50;ітруда®, виникли у 22 % пацієнтів; найчастішиl= 4;и (≥ 1 %) реакція&#= 1084;и були: підвищення рівнів ферментів печінки, діарея, інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів, гостре захворюванl= 5;я нирок, втома, біль у суглобах і пневмонія. Серйозні побічні реакції спостерігаl= 3;ися у 42 % пацієнтів. Найчастішиl= 4;и серйозними = 87;обічними реакціями (≥ 2 %) були: інфекція се = 95;овивідних шляхів, гематурія, гостре захв = 86;рювання нирок, пневмонія і уросепсис.=

Імуноопосе&= #1088;едковані побічні реакції, що в&#= 1080;магали застосуванl= 5;я системних глюкокортиl= 2;оїдів, спостерігаl= 3;ися у 8 % пацієнтів; 8 % пацієнтів приймали гормональнo= 0; препарати з причини імуноопосеl= 8;едкованих побічних реакцій і 5 % пацієнтів потребувалl= 0; як мінімум однієї дози ≥ 40 мг стероїдногl= 6; препарату (пероральни = 81; еквівалент преднізону).

У таблиці 24 узагальненl= 6; побічні реакції, що виникали у пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-052.

 

Таблиця 24. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-052

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 370

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4

(%)

За = 75;альні

Втома†

38

6

Пірексія

11

0,5

Зниження маси тіла

10

0

Ск = 77;летно-м’язо&= #1074;а система та сполучні тканини

Біль у м’язах і кістках‡

24

4,9

Артралгія<= /o:p>

10

1,1

Ме = 90;аболізм та харчування

Зниження апетиту

22

1,6

Гіпонатріє= ;мія

10

4,1

Шл = 91;нково-кишко&= #1074;ий тракт

Запор

21

1,1

Діарея§

20

2,4

Нудота

18

1,1

Біль у животі

18

2,7

Підвищення рівнів функціонал= 100;них проб печінк&#= 1080;= #

13

3,5

Блювання

12

0

Шк = 10;ра та підшкірна тканина

ВисипÞ

21

0,5

Свербіж

19

0,3

Периферичн= ;ий набряк β

14

1,1

Ін = 92;екції

Інфекція сечовивідн= 080;х шляхів

19

9

Кр = 86;в та лімфатич&#= 1085;а система

Анемія

17

7

Ор = 75;ани дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Кашель

14

0

Диспное

11

0,5

Ни = 88;кова та сечовивідн= 072; системи

Підвищення рівня креатиніну крові

11

1,1

Гематурія<= /o:p>

13

3,0

* Ступені за NCI C= TCAE v4.0

† Включає втому, астенію

‡ Включає біл = 00; у спині, біль у кістках, скелетно-м’ = 03;зовий біль у грудній клітці, скелетно-м’ = 03;зовий біль, міалгія, біл= 100; у шиї, біль у кінцівках, спінальний біль

§ <= /span>Включ= ;ає діарею, коліт, ентероколіm= 0;, гастроентеl= 8;ит, часті позив = 80; до дефекаці = 11;

Включає абдомінальl= 5;ий біль, біль у тазовій порожнині, біль у боку, б&= #1110;ль у нижній частині живота, біль у пухлині, біль у сечовому міхурі, біль у печінці, біль у надлобковіl= 1; ділянці, дискомфорт = 91; животі, біль у верхній частині живота

# Включ= ;ає аутоімунниl= 1; гепатит, гепатит, ток= 089;ичний гепатит, ураження печінки, підвищення = 88;івнів трансамінаk= 9;, гіпербілірm= 1;бінемію, підвищення рівня білірубіну = 74; плазмі кров = 10;, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня ферментів печінки, під= 074;ищення показників функціоналn= 0;них проб

Þ Включає дерматит, бульозний дерматит, екзему, ерит= 077;му, висип, макулярний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, сверблячий висип, пустульознl= 0;й висип, реакцію шкіри, акнеформниl= 1; дерматит, себорейний дерматит, синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, генералізоk= 4;аний висип

β Включа&#= 1108; периферичнl= 0;й набряк, периферичнm= 1; припухлістn= 0;

 

Уро= ;теліальна карцинома, при якій раніше пров = 86;дилося лікування<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Безпеку препарату Кітруда® вивчали у дослідженнo= 0; KEYNOTE-045 за участю пацієнтів з місцево прогресуючl= 6;ю або метастатичl= 5;ою уротеліальl= 5;ою карциномою, які отримували хіміотерапo= 0;ю з препарато = 84; платини. Дослідженнn= 3; KEYNOTE-045 було багатоцентl= 8;овим, відкритим, рандомізовk= 2;ним (1:1), з активним контролем, щ= 086; проводилосn= 3; за участю 266 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні або хіміотерапo= 0;ю за вибором д= 086;слідника (n =3D 255), що включала паклітаксеl= 3; (n =3D 84), доцетаксе= л (n =3D 84) або вінфлунін (n =3D 87). Пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або станами, що вимагают = 00; застосуванl= 5;я системних кортикостеl= 8;оїдів або інших ім= 091;носупресор&= #1110;в, не включали = 091; дослідженнn= 3;. Середня тривалість експозиції становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 20 місяців) у па&#= 1094;ієнтів, які отримували препарат Кітруда®, і = 1,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 14 місяців) у па&#= 1094;ієнтів, які отримували = 93;іміотерапі&#= 1102;.

Препарат Кітруда® відмінено 8 % пацієнтів з причини розвитку по = 73;ічних реакцій. Найчастішоn= 2; побічною ре = 72;кцією, що призводила до остаточної відміни препарату Кітруда®, був пневмоніт (1,9 %= ). Побічні реакції, що призводили до тимчасовогl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, спостерігаl= 3;ися у 20 % пацієнтів; найчастішиl= 4;и (≥ 1 %) побічними реакціями були: інфекція се = 95;овивідних шляхів (1,5 %), діарея (1,5 %) і коліт (1,1 %).

Серйозні побічні реакції спостерігаl= 3;ися у 39 % пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда®. Найчастішиl= 4;и серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) у пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда® були: інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів, пнев= 084;онія, анемія та пневмоніт.=

У таблицях 25 = 110; 26 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників відповідно, які виникал = 80; у пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-045.

 

Таблиця 25. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-045

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз в 3 тижні

n =3D 266

Хіміотерап= ;ія*

n =3D 255

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

За = 75;альні

Втома‡

38

4,5

56

11

Пірексія

14

0,8

13

1,2

Ск = 77;летно-м’язо&= #1074;а система та сполучні тканини

Скелетно-м̵= 7;язовий біль§

32

3,0

27

2,0

Шк = 10;ра та підшкірн&#= 1072; тканина

Свербіж

23

0

6

0,4

Висип

20

0,4

13

0,4

Шл = 91;нково-кишко&= #1074;ий тракт

Нудота

21

1,1

29

1,6

Запор

19

1,1

32

3,1

Діарея#

18

2,3

19

1,6

Блювання

15

0,4

13

0,4

Абдоміналь= ;ний біль

13

1,1

13

2,7

Ме = 90;аболізм та харчування

Зниження апетиту

21

3,8

21

1,2

Ін = 92;екції

Інфекція сечовивідн= 080;х шляхів

15

4,9

14

4,3

Ор = 75;ан дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

КашельÞ

15

0,4

9

0

Диспное= ß

14

1,9

12

1,2

Ни = 88;кова та сечовивідн= 072; системи

Гематурія à=

12

2,3

8

1,6

* Хіміотерапo= 0;я: паклітаксеl= 3;, доцетаксел, = 072;бо вінфлунін<= /span>

† Ступені за NCI CTCAE = v4.0

‡ Включає астенію, втому, нездужання, млявість<= /p>

§ Включає біл = 00; у спині, міалгію, біл= 100; у кістках, скелетно-м’ = 03;зовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’ = 03;зовий біль у грудній клітці, скел= 077;тно-м’язови= й дискомфорт, біль у шиї

Включ= ;ає макулопапуl= 3;ьозний висип, висип у генітальн = 10;й ділянці, еритематозl= 5;ий висип, папульозниl= 1; висип, пустулярниl= 1; висип, ерите= 084;у, медикаментl= 6;зний висип, екзему, асте= 072;тозну екзему, контактний дерматит, акнеформниl= 1; дерматит, дерматит, себорейний кератоз, ліхеноїдниl= 1; кератоз

# Включає діарею, гастроентеl= 8;ит, коліт, ентер= 086;коліт

Þ Включає кашель, продуктивнl= 0;й кашель

ß Включає диспное, диспное при навантаженl= 5;і, свистяче дихання

à Включає наявність крові у сечі, гематурію, х= 088;оматурію

 

Таблиця 26. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнт= 110;в з уротеліальl= 5;ою карциномою при застосу = 74;анні препарату Кітруда® у KEYNOTE-045

Лабора= торний показник*=

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Хіміотерап= ;ія

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Бі = 86;хімічний аналіз крові

Підвищення рівня глюкози

52

8

60

7

Зниження рівня гемоглобін= 091;

52

13

68

18

Зниження кількості лімфоцитів

45

15

53

25

Зниження рівня альбуміну

43

1,7

50

3,8

Зниження рівня натрію

37

9

47

13

Підвищення рівня лужної фосфатази

37

7

33

4,9

Підвищення рівня креатиніну

35

4,4

28

2,9

Зниження рівня фосфатів

29

8

34

14

Підвищення АСТ

28

4,1

20

2,5

Підвищення рівня калію

28

0,8

27

6

Зниження рівня кальцію

26

1,6

34

2,1

* Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихід= 085;і результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® (діапазон: від 240 до 248 пацієнтів) і хіміотерапo= 0;я (діапазон: від 238 до 244 пацієнтів); зниження рі = 74;ня фосфатів: Кітруда® n =3D 232 і хіміотера = 87;ія n =3D 222.

† Ступені за NCI CTCAE = v4.0

 

Рак сечового міхура високого ризику без п= 088;оростання у м’язову стінку при неефективнl= 6;сті терапії БЦЖ 

Безпека з
=
72;стосування &=
#1087;репарату Кo=
0;труда® вив=
чалась у баг=
072;тоцентрово&=
#1084;у, відкрито
=
84;у, одногрупо=
вому дослід
=
78;енні (KEYNOTE-057) за уч=
астю 148 пацієн=
тів з раком с&#=
1077;чового міху=
;ра високого &#=
1088;изику без пl=
8;оростання у &=
#1084;’язову стіl=
5;ку, із них 96 па=
094;ієнтів з кар=
;циномою in situ з па
=
87;ілярними пу&=
#1093;линами або 
=
73;ез них, у якиm=
3; не було відп=
овіді на тер=
072;пію БЦЖ. Пацo=
0;єнти отриму&#=
1074;али препара=
;т Кітруда® =
у дозі 200 мг 1 р=
аз на 3 тижні д=
о розвитку н=
077;прийнятної =
токсичностo=
0;, персистуюч&=
#1086;ї або рецид
=
80;вуючої форм&=
#1080; раку сечов
=
86;го міхура ви=
сокого ризи
=
82;у без пророс=
тання у м’яз=
086;ву стінку до=
; прогресува=
085;ня захворюв=
ання або до 24 м=
;ісяців без п&#=
1088;огресуванн=
я захворюва
=
85;ня.

Середн&#= 1103; тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 4,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 25,6 місяця).

Застос&#= 1091;вання препарату Кітруда® було припинено у 11 % пацієнтів з причини ро= 079;витку побічних реакцій. Найчастішоn= 2; (> 1 %) побічноn= 2; реакцією, що призвела до остаточної відміни препарату, був пневмоніт (1,4 %= ). Побічні реакції, що призводили до тимчасовогl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, спостерігаl= 3;ися у 22 % пацієнтів; найбільш ча = 89;тими (≥ 2 %) були діарея (4 %) та інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів (2 %). Серйозні побічні реакції виникали у 28 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда®. Найбільш частими серйозними побічними р = 77;акціями (≥ 2 %) у пацієнтів, які отримували = 83;ікування препаратом Кітруда®, були пневмонія (3 %), ішемічна хвороба серця (2 %), коліт (2 %), легенева емболія (2 %), сепсис (2 %) та інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів (2 %).

У таблицях 27 та 28 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 91; пацієнтів, які отримували препарат Кі = 90;руда® у досліджен = 85;і KEYNOTE-057.

 

Табли= ;ця 27. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-057

Побічна реакція <= /p>

Кітруд= 072;®

200 мг 1 раk= 9; на 3 тижні

N =3D 148

Всі ступені*

(%)

Сту= 087;ені 3–4

(%)

Загальн&#= 1110;

Під= 074;ищена стомлювані= 089;ть†

29

0,7

Пер= 080;феричний набряк‡

 11

 0

Шлунков&#= 1086;-кишковий тракт

Діа= 088;ея§

 24

 2,0

Нуд= 086;та

13

0

Зап= 086;р

 12

 0

Шкіра та підшкірна тканина

Вис= 080;п

 24

 0,7

Све= 088;біж

19

0,7

Скелетн&#= 1086;-м’язова система та сполучні тканини

Ске= 083;етно-м’язов= ий біль#

 19

 0

Арт= 088;алгія

 14

 1,4

Ниркова та сечовивідн= 072; системи

Гем= 072;турія

 19

 1,4

Органи дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Каш= 077;льÞ

 19

 0

Інфекці&#= 1111;

Інф= 077;кція сечовивідн= 080;х шляхів

12

2,0

Наз= 086;фарингіт

 10

 0

Ендокри&#= 1085;на система

Гіп= 086;тиреоз

 11

 0

* Ступені за NCI CT= CAE v4.03

† Включа&= #1108; астенію, підвищену стомлюваніl= 9;ть, нездужання=

‡ Включа&= #1108; периферичнl= 0;й набряк, периферичнm= 1; набряклістn= 0;

§ Включає діарею, гастроентеl= 8;ит, коліт

Включає макулопапуl= 3;ьозний висип, висип, еритематозl= 5;ий висип, сверблячий висип, пусту= 083;ьозний висип, еритему, екзему, асте= 072;тотичну екзему, ліхеноїдниl= 1; кератоз, кро= 087;ив’янку, дерматит<= /p>

# Включає біль у спині, міалгію, скелетно-м’ = 03;зовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’ = 03;зовий біль у грудній клітці, біль в шиї

Þ Включа&= #1108; кашель, продуктивнl= 0;й кашель

 

Таблиця 28. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним зн = 72;ченням, що виникали = 091; ≥ 20 % пацієнтів з раком сечового міхура високого ризику без проростаннn= 3; у м’язову стінку, у яких не було відповіді н = 72; терапію БЦЖ та які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-057

Лаборат&#= 1086;рний показник<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-bidi-font-fami= ly:Arial; mso-ansi-language:UK'>*

Кіт= 088;уда®

200 мг 1 раз на 3 тижні= ;

Всі ступені&= #8224;

(%)

Сту= 087;ені 3–4

(%)

Біохімі&#= 1095;ний аналіз крові

Гіп= 077;рглікемія

59

8

Під= 074;ищення АЛТ

25

 3,4

Гіп= 086;натріємія

24

7

Гіп= 086;фосфатемія

24

 6

Гіп= 086;альбумінем&= #1110;я

24

 2,1

Гіп= 077;ркаліємія

23

1,4

Гіп= 086;кальціємія

22

 0,7

Під= 074;ищення АСТ

20

3,4

Під= 074;ищення рівня креатиніну

20

0,7

Загальн&#= 1080;й аналіз крові

Ане= 084;ія

35

 1,4

Лім= 092;опенія

29

1,6

* Частота кожного тесту встановленk= 2; за кількіст = 02; пацієнтів, у яких було проведено в = 80;хідне лабораторнk= 7; тестування = 10; як мінімум одне тестування протягом дослідженнn= 3;: Кітруда® (діапазон: від 124 до 147 пацієнтів).

† Ступен&#= 1110; за NCI CTCAE v4.03

 

Висок= ;а мікросателo= 0;тна нестабільнo= 0;сть або дефіцит механізмів репарації у пацієнтів з колоректалn= 0;ним раком

У 153 пацієнті= 074; з MSI-H або dMMR CRC, включених в дослідженнn= 3; KEYNOTE-177, які отримували препарат Кітруда®, середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® становила 11,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 30,6 місяця). Пацієнти з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або медични = 84; станом, що вимагали імуносупреl= 9;ії, не допускалисn= 3; до участі у д&#= 1086;слідженні. Побічні реакції, які виникали у пацієнтів з MSI= -H або dMMR CRC, були подібні до таких у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапіn= 2;.

 

Рак шлунка

Аналіз безпеки дослідженнn= 3; KEYNOTE-811 включав 217 пацієнтів з HER2-позитивним раком шлунк = 72;, які отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг, трастузумаk= 3; і CAPOX (n =3D 189) або FP (n =3D&nb= sp;28) кожні 3 тижні, порівняно з 216 пацієнтами, які отримували плацебо, трастузумаk= 3; і CAPOX  (n =3D&nbs= p;187) або FP (n =3D 29) кожн&= #1110; 3 тижні.

Медіана тривалості експозиції препарату Кітруда® с&#= 1090;ановила 5,8 місяця (діапазон: від 1 дня до 17,7 місяця). Характерисm= 0;ики досліджуваl= 5;ої популяції: медіана вік = 91; 63 роки (діапазон: від 19 до 84 рокі = 74;), 43 % пацієнтів були віком від 65 років; 81 % становили ч = 86;ловіки; 58 % – представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси, 35 % – азіати і 0,9 % – представниl= 2;и негроїдної раси; 44 % становили пацієнти із загальним станом за ECOG 0 і 56 % – з загальним станом за ECOG 1. Застосуванl= 5;я препарату Кітруда® і плацебо бул = 86; припинено через побічні реа = 82;ції у 6 % пацієнтів у кожній груп = 10;. Найпоширенo= 0;шою побічною реакцією, що призвела до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, був пневмоніт (1,4 %= ). Побічні реакції, що призвели до перериваннn= 3; застосуванl= 5;я препарату К = 10;труда®, спостерігаl= 3;ися у 58 % пацієнтів; найпоширенo= 0;шими побічними реакціями або відхиленняl= 4;и у лабораторнl= 0;х показниках, що призвели до перериваннn= 3; застосуванl= 5;я препарату К = 10;труда® (≥ 2 %), були нейтропеніn= 3; (18 %), тромбоцит= ;опенія (12 %), діарея (6 %), анемія (3,7 %), гіпокаліємo= 0;я (3,7 %), втома/астен = 10;я (3,2  %), зниження апетиту (3,2 %),  підвищеннn= 3; АСТ (2,8 %), підвищення білірубіну = 74; крові (2,8 %), пневмонія (2,8 %= ), підвищення АЛТ (2,3 %) і блювання (2,3 %). = 59; групі препарату К = 10;труда® порівняно з плацебо спо = 89;терігалася різниця ≥ 5 % = 091; частоті діа = 88;еї (53 % проти 44 %) та нудоти (49 % проти 44 %) між пацієнтами, які отримували препарат Кітруда®, п&= #1086;рівняно з тими, хто отримував лише станда = 88;тні методи лікування. Між групами не було клінічно значущих відмінностk= 7;й у частоті розвитку токсичностo= 0; 3–4 ступеня. Спостерігаl= 3;ася різниця ≥ 5 % = 091; частоті під = 74;ищення рівня АЛТ (34 % проти 29 %) та пі= ;двищення рівня креатиніну (20 % проти 10 %) мі= 078; пацієнтами, які отримували препарат Кі = 90;руда®, та тими, хто отримував стандартне лікування. Між групами не було клінічно значущих відмінностk= 7;й у частоті розвитку токсичностo= 0; 3–4 ступеня.

Езофаг&#= 1077;альний рак

= 58;ерапія першої ліні = 11; для лікування місцево прогресуючl= 6;го нерезектабk= 7;льного або метаста = 90;ичного раку стравоходу/ гастроезофk= 2;геального з’єднання<= /span>

Б= езпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у комбінації = 79; цисплатиноl= 4; та хіміотерапo= 0;єю фторурацилl= 6;м (ФУ) вивчали в дослідженнo= 0; KEYNOTE-590. Це багатоцентl= 8;ове, подвійно сліпе, рандомізовk= 2;не (1:1), плацебо-ко = 85;трольоване дослідженнn= 3; першої ліні = 11; терапії пацієнтів з = 084;етастатичн&= #1086;ю або місцево прогресуючl= 6;ю карциномою стравоходу або гастроезофk= 2;геального з’єднання (центр пухлини розташованl= 0;й на 1–5 см вище гастроезофk= 2;геального з’єднання), я&#= 1082;і не були кандидатамl= 0; для хірургічноo= 1; резекції аб = 86; остаточної хіміопромеl= 5;евої терапії. Загалом 740 пацієнтів о = 90;римували препарат Кі = 90;руда® у дозі 200 мг (n =3D 37= 0) або плацебо (n =3D 370) кожні 3 тижні протя = 75;ом періоду до 35 циклів як у комбінації = 79; цисплатиноl= 4; – до 6 циклів, так і з ФУ – до= 35 циклів.

С= ередня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 5,7 місяця (діапазон: від 1 дня до 26 м = 10;сяців) у групі комбінованl= 6;го застосуванl= 5;я препарату Кітруда® та 5,1 місяця (діапазон: від 3 днів до 27 місяців) в гр&#= 1091;пі хіміотерапo= 0;ї.

З= астосуваннn= 3; препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненняl= 4; побічних реакцій у 15 % пацієнтів. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями, щ= 086; призвели до остаточної відміни препарату Кітруда® (≥ 1 %), були пневмоніт (1,6 %= ), гостре ураження ни = 88;ок (1,1 %) і пневмонo= 0;я (1,1 %). Побічні реакції, що призводили до перерива = 85;ня застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, в&= #1080;никали у 67 % пацієнтів. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями, щ= 086; призводили до відміни п= 088;епарату Кітруда® (≥ 2 %), були нейтропеніn= 3; (19 %), втома/астен = 10;я (8 %), зниження кількості лейкоцитів (5 %), пневмонія (5 %), зниження апетиту (4,3 %), анемія (3,2 %), підвищення = 88;івня креатиніну = 74; крові (3,2 %), стоматит (3,2 %), нездужання (3,0 %), тромбоцитоl= 7;енія (3 %), пневмоніт= (2,7 %), діарея (2,4 %), дисфагія (2,2 %) та нудота (2,2 %).

У= таблицях 29 і 30 вказано побічні реакції та з= 084;іни лабораторнl= 0;х показників відповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів при застосу = 74;анні препарату Кітруда® в дослідженнo= 0; KEYNOTE-590.

&n= bsp;

Табли= ;ця 29. Побічні реакції, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів п = 88;и застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-590

&#= 1055;обічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні з цисплатино= 084;

ФУ

n =3D 370

Плацебо <= /b>

Цисплатин<= /o:p>

ФУ

n =3D 370

Всі ступені*<= /p>

(%)

Ступен= і 3–4†

(%)

Всі ступені*<= /p>

(%)

Ступен= і 3–4†

(%)=

Шлунко= во-кишковий тракт

Нудота =

67

7

63

7

Запор

40

0

40

0

Діарея =

36

4,1

33

3

Блюван&= #1085;я

34

7

32

5

Стомат&= #1080;т

27

6

26

3,8

Загаль= ні

Втома= 225;

57

12

46

9

Метабо= лізм та харчування

Знижен&= #1085;я апетиту

44

4,1

38

5

&#= 1051;абораторні дослідженн= 103;

Знижен&= #1085;я маси тіла

24

3,0

24

5

* = Ступе= ;ні за NCI CTCAE v4.03

&#= 8224; Повідомлялl= 6;сь по одному випадку діареї з лет= 072;льним наслідком в кожній груп = 10;.

‡ Включа&#= 1108; астенію, втому

 <= /span>

Т= аблиця 30. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнтів з раком стравоходу, які застосовувk= 2;ли препарат Кітруда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-590

&#= 1051;абораторни= й тест*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

цисплатин =

ФУ

Хіміотерап= ;ія

(цисплатин = 90;а ФУ)

 

Всі ступені†

%

Ступен= і 3–4

%

Всі ступені†<= /o:p>

%

Ступен= і 3–4

%

Гемато= логія

Анемія<= o:p>

83

21

86

24

Нейтро&= #1087;енія

74

43

71

41

Лейкоп&= #1077;нія

72

21

73

17

Лімфоп&= #1077;нія

55

22

53

18

Тромбо&= #1094;итопенія

43

5

46

8

&#= 1041;іохімічний аналіз крові

Гіперглік = 77;мія

56

7

55

6

Гіпонатрі = 08;мія

53

19

54

19

Гіпоальбу = 84;інемія

52

2,8

52

2,3

Підвищенн = 03; креатиніну

45

2,5

42

2,5

Гіпокальц = 10;ємія

44

3,9

38

2

Гіпофосфа = 90;емія

37

9

31

10

Гіпокаліє = 84;ія

30

12

34

15

Підвищенн = 03; лужної фосфатази

29

1,9

29

1,7

Гіперк&= #1072;ліємія

28

3,6

27

2,6

Підвищ&= #1077;ння АСТ

25

4,4

22

2,8

Підвищенн = 03; АЛТ

23

3,6

18

1,7

* = Часто= ;та базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати лабораторнl= 6;го аналізу і як мінімум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда®/ц&#= 1080;сплатин/ФУ (діапазон: від 345 до 365 пацієнтів) т= 072; плацебо/цис = 87;латин/ФУ (діапазон: від 330 до 358 паці&#= 1108;нтів).

† Ступен&#= 1110; за NCI CTCAE v4.03

 

Раніше лікований рецидивний місцево прогресуючl= 0;й або метаста = 90;ичний рак стравох = 86;ду

У 314 пацієнті= 074; із езофагеальl= 5;им раком, яких в&#= 1082;лючали в KEYNOTE-181 і які отримували лікування п = 88;епаратом Кітруда®, середня тривалість експозиції Кітруда® становила 2,1 місяця (діапазон: ві&#= 1076; 1 дня до 24,4 місяця). Пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюван&#= 1085;ям або медични = 84; станом, що вимагали імуносупреl= 9;ії, не включали = 091; дослідженнn= 3;. Побіч= ;ні реакції, що виникали у пацієнтів і = 79; езофагеальl= 5;им раком, були аналогічниl= 4;и таким у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® я&#= 1082; монотерапіn= 2;.

= 56;ак шийки матки

= 55;ерсистуючи&#= 1081;, рецидивуючl= 0;й або метаста = 90;ичний рак шийки матки

Б= езпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у комбінації = 79; паклітаксеl= 3;ом і цисплатин = 86;м або паклітаксеl= 3;ом і карбоплатиl= 5;ом, з бевацизумаk= 3;ом або без нього, вивчали в до= 089;лідженні KEYNOTE-826. Це багатоцентl= 8;ове, подвійно сліпе, рандомізовk= 2;не (1:1), плацебо-ко = 85;трольоване дослідженнn= 3; терапії першої ліні = 11; за участю пацієнтів з персистуючl= 0;м, рецидивуючl= 0;м або метаста = 90;ичним раком шийки матки, які не отримували хіміотерапo= 0;ю, за винятком випадків її одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я як радіосен = 89;ибілізуючо&#= 1075;о засобу. Загалом 616 пацієнтів, незалежно від експрес = 10;ї PD-L1 пухлини, отримували препарат Кітруда® 200 мг та хіміотерапo= 0;ю з бевацизумаk= 3;ом або без ньог= 086; (n =3D 307) кожні 3 тижні або плацебо та х= 110;міотерапію з бевацизумаk= 3;ом або без ньог= 086; (n =3D 309) кожні 3 тижні. Середня тривалість експозиції = 87;репарату Кітруда® становила 9,9 місяця (діапазон: від 1 дня до 26 м = 10;сяців). Побічні реакції з летальним наслідком виникли у 4,6 % пацієнтів, які отримували препарат Кі = 90;руда® у комбінаці = 11; з хіміотерапo= 0;єю з бевацизум = 72;бом або без нього, включаючи 3 випадки кро = 74;отечі, 2 випадки сепсису, 2 випадки з невідомих причин та по 1 випадку гострого інфаркту мі = 86;карда, аутоімунноk= 5;о енцефаліту, зупинки серця, порушення мозкового кровообігу, перелому стегнової кістки з періоперацo= 0;йною легеневою емболією, перфорації кишківника та інфекції органів малого таза. Серйозні по = 73;ічні реакції спостерігаl= 3;ися у 50 % пацієнті&= #1074;, які отримували препарат Кітруда® т&#= 1072; хіміотерапo= 0;ю з бевацизумаk= 3;ом або без ньог= 086;. Серйозні побічні реакції у ≥ 3&nb= sp;% пацієнтів включали фебрильну нейтропеніn= 2; (6,8 %), інфекцію сечовивіднl= 0;х шляхів (5,2 %), анемію (4,6 %), го = 89;тре ураження нирок (3,3 %) та сепсис (3,3 %). Застосуванl= 5;я препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненняl= 4; побічних реакцій у 15 % пацієнтів. Найчастішоn= 2; побічною реакцією, що призвела до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® (≥&= nbsp;1 %), був коліт (1 %). Побічні реакції, що призводили = 76;о перериваннn= 3; застосуванl= 5;я  препа= ;рату Кітруда®, спостерігаl= 3;ися у 66 % пацієнтів; найчастішиl= 4;и побічними реакціями або змінами лабораторнl= 0;х показників, що призводять до перерива = 85;ня застосуванl= 5;я препарату Кітруда® (≥ 2 %), були тромбоцитоl= 7;енія (15 %), нейтропен= ;ія (14 %), анемія (11 %), підвищення рівня АЛТ (6 %), l= 3;ейкопенія (5 %), втомлюваніl= 9;ть/астенія (4,2 %), інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів (3,6 %), підвищення = 40;СТ (3,3 %), пірексія (3,3 %), діарея (2,6 %), гостре ураження нирок (2,6 %), підвищення креатиніну = 82;рові (2,6 %), коліт (2,3 %), зниження апетиту (2 %) та кашель (2 %). Для пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда®, хіміотерапo= 0;ю та бевацизумаk= 3; (n =3D 196), найчастішиl= 4;и (≥ 20 %) побічними реакціями були периферичнk= 2; нейропатія (62 %), алопеція (58&n= bsp;%), анемія (55 %), втома/астен = 10;я (53 %), нудота (41 %), нейтропеніn= 3; (41 %), діарея (39 %), гіпертензіn= 3; (35 %), тромбоцит= ;опенія (35 %), запор (31 %), артралгія (31 %), блювання (30 %), інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів (27 %), висип (26 %), лейкопенія (24 %), гіпотиреоз (22 %) та зниження апетиту (21 %). У таблицях 31 і 32 вказано побічні реакції та зміни лабор = 72;торних показників відповідно, що спостері = 75;алися у пацієнтів при застосу = 74;анні препарату Кітруда® в дослідженнo= 0; KEYNOTE-826.

&n= bsp;

Т= аблиця 31. Побічні реакції, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосу = 74;анні препарату Кітруда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-826

&#= 1055;обічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні і хіміотерап= 110;я* з бевацизум&#= 1072;бом або без нього

n =3D 307

Плацебо <= /b>

 і хіміотерап= 110;я* з бевацизума= 073;ом або без нього

n =3D 309

Всі ступені†

(%)

Ступен= і 3–4

(%)

Всі ступені†<= /o:p>

(%)

Ступен= і 3–4

(%)=

&#= 1053;ервова система

Перифе&= #1088;ична нейропатія‡

58

4,2

57

6

Шкіра та підшкірна тканина

Алопец&= #1110;я

56

0

58

0

Висип&se= ct;

22

3,6

15

0,3

Загаль= ні

Втома&pa= ra;

47

7

46

6

Шлунко= во-кишковий тракт

Нудота =

40

2

44

1,6

Діарея<= o:p>

36

2

30

2,6

Запор

28

0,3

33

1

Блюван&= #1085;я

26

2,6

27

1,9

Скелет= но-м’язова система та сполучні тканини

Артрал&= #1075;ія

27

0,7

26

1,3

&#= 1057;удинні розлади

Гіперт&= #1077;нзія

24

9

23

11

&#= 1030;нфекції

Інфекц&= #1110;я сечовивідн= 080;х шляхів

24

9

26

8

* Хіміот&= #1077;рапія (паклітаксе = 83; і цисплатин або пакліта = 82;сел і карбоплатиl= 5;)

&#= 8224; Ступе= ;ні за NCI CTCAE v4.0

&#= 8225; Включ= ;ає периферичнm= 1; нейропатію, периферичнm= 1; сенсорну нейропатію, периферичнm= 1; моторну нейропатію, периферичнm= 1; сенсомоторl= 5;у нейропатію, парестезію=

&s= ect; Включ= ;ає висип, макул= 086;папульозни&= #1081; висип, еритематозl= 5;ий висип, макулярний висип, папульозниl= 1; висип, сверб= 083;ячий висип, пустульознl= 0;й висип

&p= ara; Включ= ;ає втому, астенію

 

Т= аблиця 32. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнтів, я= 082;і застосовувk= 2;ли препарат Кітруда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-826

&#= 1051;абораторни= й тест*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні і хіміотерап= 110;я* з бевацизум&#= 1072;бом або без нього

n =3D 307

Плацебо <= /b>

 і хіміотерап= 110;я† з бевацизума= 073;ом або без нього

n =3D 309

Всі ступені‡

(%)

Ступен= і 3–4

(%)

Всі ступені‡<= /o:p>

(%)

Ступен= і 3–4

(%)=

Гемато= логія

Анемія<= o:p>

80

35

77

33

Лейкоп&= #1077;нія

76

27

69

19

Нейтро&= #1087;енія

66

39

58

31

Лімфоп&= #1077;нія

61

33

56

33

Тромбо&= #1094;итопенія

57

19

53

15

&#= 1041;іохімічний аналіз крові

Гіперглік = 77;мія

51

4,7

46

2,3

Гіпоальбу = 84;інемія

46

1,3

38

5

Гіпонатрі = 08;мія

40

14

38

11

Підвищенн = 03; АЛТ

40

7

38

6

Підвищенн = 03; АСТ

40

6

36

3,0

Підвищенн = 03; лужної фосфатази

38

3,4

40

2,3

Гіпокальц = 10;ємія

37

4,0

31

5

Підвищенн = 03; креатиніну

34

5

32

6

Гіпока&= #1083;іємія

29

7

26

7

Гіперк&= #1072;ліємія

23

3,7

27

4,7

Гіперкаль = 94;іємія

21

1,0

20

1,3

* Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати лабораторнl= 0;х аналізів і я= 082; мінімум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® плюс хіміотерапo= 0;я (діапазон: від 297 до 301 пацієнта) та плацебо плю = 89; хіміотерапo= 0;я (діапазон: від 299 до 302 пацієнтів).

† Х = 10;міотерапія (паклітаксе = 83; і цисплатин або паклітаксеl= 3; і карбоплатиl= 5;)

‡ Ступен&#= 1110; за NCI CTCAE v4.0

 

= 56;аніше лікований рецидивуючl= 0;й або метаста = 90;ичний рак шийки матки

У 98 пацієнті = 74; з раком шийк= 080; матки, яких включали до когорти Е у дослідженнo= 0; KEYNOTE-158, середня тривалість = 79;астосуванн&#= 1103; препарату Кітруда® становила 2,9 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,1 місяця). Пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або медични = 84; станом, що вимагали імуносупреl= 9;ії, не включали = 091; дослідженнn= 3;.

Через побічні реакції лікування препаратом Кітруда® припинили 8 % пацієнтів. Серйозні побічні реа = 82;ції виникали у 39 % пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда®. Найчастішиl= 4;и повідомленl= 0;ми серйозними = 87;обічними реакціями були анемія (7 %), свищ (4,1 %), кро= ;вовилив (4,1 %) та інфекції [за винятком інфекцій сечових шляхів (UTIs)] (4,1 %).=

У таблицях 33 = 110; 34 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників відповідно, = 097;о виникали у пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у KEYNOTE-158.

 

Таблиця 33. Побічні реакції, які виникали у ≥ 10 % пацієнт= 110;в із раком шийки матки = 091; KEYNOTE-158

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

N =3D 98

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загаль= ні

h= 2;тома= †

43

5

h= 1;іль= ‡

22

2,0

i= 5;ірексія

19

1,0

i= 5;ериферични= 081; набряк§

15

2,0

Скелет= но-м’язова система та сполучні тканини

h= 1;іль у скелетно-м’&#= 1103;зовій системі

27

5

Шлунко= во-кишковий тракт

h= 4;іарея= #

23

2,0

h= 1;іль у животі Þ

22

3,1

i= 3;удота

19

1,0

h= 7;апор

14

0

Метабо= лізм та харчування

h= 7;ниження апетиту

21

0

Судинн= і розлади

i= 0;ровотеча= ß

19

5

Інфекц= ії

g= 0;нфекції сечових шляхівà

18

6

g= 0;нфекції (крім інфекцій сечових шляхів)è

16

4,1

Шкіра та підшкірна тканина

h= 2;исип= ð

17

2,0

Ендокр= инна система

h= 3;іпотиреоз

11

0

Нервов= а система

h= 3;оловний біль

11

2,0

Органи дихання, грудна кліт&#= 1082;а та середостін= 085;я

h= 7;адишка

10

1,0

* Ступені за NCI C= TCAE v4.0

† Включ= ;ає астенію, втому, сонливість, нездужання=

‡ Включає біл = 00; у грудях, біль пухлин = 80;, дизестезію, дизурію, біл= 100; у вусі, біль ясен, біль у п&= #1072;ху, біль у лімфатичноl= 4;у вузлі, орофарингеk= 2;льний біль, загальний біль, біль шкіри, біль у малому тазі, корінцевий біль, біль у місці стоми, зубний біль

§ Включає периферичнl= 0;й набряк, периферичнm= 1; набряклістn= 0;

<= /span>Включ= ;ає артралгію, біль у спині, біль у скеле= 090;но-м’язовій системі, скелетно-м’ = 03;зовий біль, міалгі= 102;, міозит, біль у шиї, некардіолоk= 5;ічний біль у грудях, біль у кінцівках

# Включає коліт, діарею, гастроентеl= 8;ит

Þ Включає дискомфорт = 91; животі, здуття живо = 90;а, біль у животі, біль у нижній частині жив = 86;та, біль у верхній частині живота

ß Включ= ;ає носову кровотечу, гематурію, кровохаркаl= 5;ня, метрорагію, = 088;ектальну кровотечу, маткову кровотечу, в= 072;гінальну кровотечу<= /span>

à Включ= ;ає бактеріальl= 5;ий пієлонефриm= 0;, гострий пієлонефриm= 0;, інфекцію сечовивіднl= 0;х шляхів, бактеріальl= 5;у інфекцію сечовивіднl= 0;х шляхів, синьогнійнm= 1; інфекцію се = 95;овивідних шляхів, уросепсис<= /span>

è Включає целюліт, інфекцію, викликану Clostridium difficile, інфекцію, пов’язану і = 79; застосуванl= 5;ям пристрою, емпієму, бешихове запалення, інфекцію, викликану вірусом герпесу, інфікуваннn= 3; новоутвореl= 5;ня, інфекцію, грип, застій у нижньому відділі дихальних шляхів, інфе= 082;цію легенів, кандидоз порожнини рота, грибко= 074;у інфекцію порожнини рота, остеомієліm= 0;, синьогнійнm= 1; інфекцію, інфекцію дихальних шляхів, абсцес зуба, інфекцію верхніх дих = 72;льних шляхів, абсцес матк = 80;, вульвовагіl= 5;альний кандидоз<= /p>

ð Включ= ;ає дерматит, медикаментl= 6;зний висип, екзем= 091;, еритему, синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, висип, генералізоk= 4;аний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип

 

Таблиця 34. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнтів і = 79; раком шийки матки у KEYNOTE-158

Лабора= торний показник*=

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Всі ступенo= 0;†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загаль= ний аналіз крові

h= 0;немія

54

24

h= 7;ниження кількості лімфоцитів

47

9

Біохім= ічний аналіз крові

 

 

h= 3;іпоальбумі= 085;емія

44

5

i= 5;ідвищення концентрац= 110;ї лужної фосфатази

42

2,6

h= 3;іпонатрієм= 110;я

38

13

h= 3;іперглікем= 110;я

38

1,3

i= 5;ідвищення концентрац= 110;ї аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи

34

3,9

i= 5;ідвищення рівня креатиніну

32

5

h= 3;іпокальціє= 084;ія

27

0

i= 5;ідвищення концентрац= 110;ї аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;

21

3,9

h= 3;іпокаліємі= 103;

20

6

* Частоту порушення кожного показника розраховувk= 2;ли на підставі кількості пацієнтів, яким проводили відповідниl= 1; лабораторнl= 0;й аналіз як на початку дослідженнn= 3;, так і принаймні один раз під час дослідженнn= 3;: група засто = 89;ування препарату Кітруда® (діапазон: від 76 до 79 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE = v4.0

&n= bsp;

Інші відхилення лабораторнl= 0;х показників, які виникал = 80; у ≥ 10 % пацієнтів при лікуван = 85;і препаратом Кітруда®, включали гіпофосфатk= 7;мію (19 % усіх ступенів; 6 % ступенів 3-4), збільшення міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ) (19 % усіх ступенів; 0 % ступенів 3-4), гіперкальцo= 0;ємію (14 % усіх ступенів; 2,6 % ступенів 3-4), зниження кількості тромбоцитіk= 4; (14 % усіх ступенів; 1,3 % ступенів 3-4), збільшення активованоk= 5;о часткового тромбопласm= 0;инового часу (14 % усіх ступенів; 0 % ступенів 3-4), гіпоглікемo= 0;ю (13 % усіх ступенів;  1,3 % ступенів 3-4), зниження кількості лейкоцитів (13 % усіх ступенів; 2,6 % ступенів 3-4) і гіперкалієl= 4;ію (13 % усіх ступе= нів; 1,3 % ступенів 3-4).

&n= bsp;

HCC

У 104 пацієнті= 074; із гепатоцелюl= 3;ярною карциномою, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-224, середня тривалість лікування препаратом Кітруда® становила 4,2 місяця (діапазон: від 1 дня до 1,5 р= 086;ку). Побічні реакції, що виникали у пацієнтів і = 79; гепатоцелюl= 3;ярною карциномою, загалом не відрізнялиl= 9;я від побічни = 93; реакцій у 2799 пk= 2;цієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували = 87;репарат Кітруда® як монотерапіn= 2;, за винятком збільшення частоти асциту (8 %, 3–4 ступінь) і опосередкоk= 4;аного імунною системою гепатиту (2,9 %). Відхиленняl= 4;и лабораторнl= 0;х показників (3–4 ступеня), які виникли із більшою частотою, були підвищення концентрацo= 0;ї АСТ (20 %), АЛТ (9 %) та гіпербілірm= 1;бінемія (10 %).

 

MCC<= o:p>

У 50 пацієнті = 74; з карциномо = 02; клітин Меркеля, зар= 077;єстрованих у KEYNOTE-017, середня тривалість лікування препаратом Кітруда® становила 6,6 місяця (від 1 дня до 23,6 місяця).

Пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або медични = 84; станом, що вимагали імуносупреl= 9;ії, не включали = 091; дослідженнn= 3;. Побічні реа = 82;ції, що виникали = 091; пацієнтів з карциномою клітин Меркеля, бул= 080; подібні до таких у 2799 пацієнтів з меланомою а = 73;о NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапіn= 2;. Відхилення лабораторнl= 0;х показників (3–4 ступеня тяжкості), що спостерігаl= 3;ися з більш високою частотою, включали підвищення AСT (11 %) і гіперглікеl= 4;ію (19 %).

 

RCC<= o:p>

Безпеку застосуванl= 5;я  препарату = 50;ітруда® в комбінаці = 11; з акситинібоl= 4; досліджуваl= 3;и в KEYNOTE-426. Пацієнтів і = 79; захворюванl= 5;ями, що потребую = 90;ь системних кортикостеl= 8;оїдів або інших імуносупреl= 9;орів чи з тяжкими аутоімунниl= 4;и захворюванl= 5;ями в анамнезі, за винятком діабету 1 типу, вітиліго, си= 085;дрому Шегрена і гіпотиреозm= 1;, стабільногl= 6; на гормональнo= 0;й замісній терапії, не включали в дослідженнn= 3;. Пацієнти отримували = 87;репарат Кітруда® по 200 мг внутрішньоk= 4;енно 1 раз на 3 тижні і акситиніб 5 мг перорально двічі на ден= 100; або сунітиніб 50 мг один раз на день прот= 103;гом 4 тижнів, а потім не отримували лікування протягом 2 тижнів. Середня тривалість комбінованl= 6;ї терапії препаратом Кітруда® та акситинібоl= 4; становила 10,4 місяця (діапазон: від 1 дня до 21,2 місяця).

Учасники дослідженнn= 3; мали такі характерисm= 0;ики: середній ві = 82; – 62 роки (діапазон: від 30 до 89); 40 % – віком 65 років і старше; 71 % – чоловіки; 80 % – європеоїднl= 6;ї раси і 80 % – з індексом Карновськоk= 5;о (KPS) 90–100 і 20 % з KPS 70–80.

Побічні реакції зі смертельниl= 4; результатоl= 4; спостерігаl= 3;ися у 3,3 % пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда® в комбінації = 79; акситинібоl= 4;. До них належать 3 випадки зупинки серця, 2 випадки легеневої емболії та п= 086; 1 випадку серцевої недостатноl= 9;ті, смерті з невідомої причини, міа= 089;тенії гравіс, міокардиту, гангрени Фурньє, множинної мієломи, плевральноk= 5;о випоту, пнев= 084;оніту і дихальної недостатноl= 9;ті.

Серйозні побічні реакції спостерігаl= 3;ися у 40 % пацієнтів, які отримували препарат Кі = 90;руда® в комбінаці = 11; з акситинібоl= 4;. Серйозні побічні реакції у ≥ 1&nb= sp;% пацієнтів, які отримували = 87;репарат Кітруда® в комбінації = 79; акситинібоl= 4;, включали гепатотоксl= 0;чність (7 %), діарею (4,2 %), гостре ураження нирок (2,3 %), дегідратацo= 0;ю (1 %), пневмоніт (1 %).

Через побіч= ні реакції на препарат Кітруда® або акситиніб лікування припинили 31 % пацієнтів, 13 % пацієнтів, які отримували тільки преп = 72;рат Кітруда®, 13 % пацієнтів, які отримували тільки акси = 90;иніб, і 8 %, які отримували обидва препарати. Н= 072;йбільш поширені серйозні побічні реакції (> 1 %), що призвели до відміни препарату Кітруда®, акситинібу або комбінації, включали гепатотоксl= 0;чність (13 %), діарею/колі = 90; (1,9 %), гостре ур = 72;ження нирок (1,6 %) та інсульт (1,2 %).<= /span>

Побічні реакції, що призводили до тимчасов = 86;го припинення застосуванl= 5;я або зниженн = 03; дози, за виня&#= 1090;ком тимчасовогl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® через реакції, пов’язані з інфузією, спостерігаl= 3;ися у 76 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® в комбінації = 79; акситинібоl= 4;, включаючи припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у 50 % пацієнтів. Застосуванl= 5;я акситинібу було припинено у 64 % пацієнтів, а доза знижена у 22 % пацієнтів. Найбільш поширеними побічними реакціями (> 10 %), що призвели до припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, були гепато = 90;оксичність (14 %) та діарея (11 %), а найбільm= 6; поширеними побічними реакціями (> 10 %), що призв&#= 1077;ли до припинення лікування або зменшен = 85;я дози акситинібу, були гепатотоксl= 0;чність (21 %), діарея (19 %) і гіпертензіn= 3; (18 %).

Найбільш поширені побічні реа = 82;ції (≥ 20 %) у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® і акситиніб, включали діарею, втомлюваніl= 9;ть/астенію, гіпертонію, гіпотиреоз, зниження апетиту, гепатотоксl= 0;чність, долонно-під = 86;шовну еритродизеl= 9;тезію, нудоту, стоматит/за = 87;алення слизової оболонки, дисфонію, висип, кашель, запор.

Двадц= ;ять сім відсотків (27 %) пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда® в комбінації = 79; акситинібоl= 4;, отримували дози пероральноk= 5;о преднізону, еквівалентl= 5;і ≥ 40 мг, щодня для лікування імуноопосеl= 8;едкованої побічної реакції.

У таблицях 35 = 110; 36 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників відповідно = 87;ринаймні у 20 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® і акситиніб у KEYNOTE-426.

 

Т= аблиця 35. Побічні реакції, які виникали у ≥ 20 % пацієнт= 110;в, які отримув = 72;ли препарат Кітруда® і акситиніб у KEYNOTE-426

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні та акситиніб

n =3D 429

Сунітиніб<= /o:p>

n =3D 425

 

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;

(%)

Ступені 3–4

(%)

Шлунко= во-кишковий тракт

h= 4;іарея= †

56<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

11<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

45<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

5

i= 3;удота

28

0,9

32

0,9

h= 7;апор

21

0

15

0,2

За = 75;альні

Втома/астеl= 5;ія

52

5

51

10

Судинн= і розлади

Гіпертонія= ;= ‡

48

24

48

20

Ге = 87;атобіліарн&#= 1072; система

Гепатотокс= ;ичність= §

39

20

25

4,9

Ендокр= инна система

Гіпотиреоз= ;

35

0,2

32

4,9

Ме = 90;аболізм та харчування

Зниження апетиту

30

2,8

29

0,7

Шк = 10;ра та підшкірна тканина

Долонно-піk= 6;ошовна еритродизе= 089;тезія

28

5

40

3,8

Стоматит/зk= 2;палення слизової оболонки

27

1,6

41

4

Висип

25

1,4

21

0,7

Ор = 75;ани дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Дисфонія

25

0,2

3,3

0

Кашель

21

0,2

14

0,5

* Ступені за NCI C= TCAE v4.03

† Включає діарею, коліт, ентероколіm= 0;, гастроентеl= 8;ит, ентерит, геморагічнl= 0;й ентероколіm= 0;

‡ Включає гіпертензіn= 2;, підвищений артеріальнl= 0;й тиск, гіпертонічl= 5;ий криз, лабільну гі = 87;ертензію

§ Включає підвищення АЛТ, підвищення = 40;СТ, аутоімунниl= 1; гепатит, підвищений рівень білірубіну = 74; крові, медикаментl= 6;зне ураження печінки, підвищення рівнів печінкових ферментів, порушення функції печінки, геп= 072;тит, фульмінантl= 5;ий гепатит, гепатоцелюl= 3;ярне ураження, гепатотоксl= 0;чність, гіпербілірm= 1;бінемія, імуноопосеl= 8;едкований гепатит, підвищення печінкових проб, ураження печінки, збі= 083;ьшення рівня трансамінаk= 9;

<= /span>Включ= ;ає висип, висип у формі метелика, дерматит, акнеформниl= 1; дерматит, атопічний дерматит, бульозний дерматит, контактний дерматит, ексфоліатиk= 4;ний висип, генітальниl= 1; висип, еритематозl= 5;ий висип, генералізоk= 4;аний висип, макулярний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папульозниl= 1; висип, сверблячий висип, себорейний = 76;ерматит, знебарвленl= 5;я шкіри, відлущуванl= 5;я шкіри, перинеальнl= 0;й висип

&n= bsp;

Таблиця 36. Відхилення лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнт= 110;в при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® і акситинібу = 91; KEYNOTE-426

Лабора= торний показник*=

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

та акситиніб

Сунітиніб<= /o:p>

Всі ступенo= 0;= †

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;

(%)

Ступені 3–4

(%)

Біохім= ічний аналіз крові

h= 3;іперглікем= 110;я

62<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

9

54<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

3,2

i= 5;ідвищення АЛТ

60

20

44

5

i= 5;ідвищення АСТ

57

13

56

5

i= 5;ідвищення рівня креатиніну

43

4,3

40

2,4

Гіпонатріє= ;мія

35

8

29

8

Гіперкаліє= ;мія

34

6

22

8

Гіпоальбум= ;інемія

32

0,5

34

1,7

Гіперкальц= ;іємія

27

0,7

15

1,9

Гіпофосфат= ;емія

26

6

49

17

Підвищення концентрац= 110;ї лужної фосфатази

26

1,7

30

2,7

Гіпокальці= ;ємія= ‡

22

0,2

29

0,7

Підвищений рівень білірубіну в крові

22

1,2

14

0

Збільшення активовано= 075;о часткового тромбоплас= 090;инового часу§

22

1,2

14

0

За = 75;альний аналіз крові

Лімфопенія= ;

33

11

46

8

Анемія

29

2,1

65

8

Тромбоцито= ;пенія

27

1,4

78

14

* Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мі&#= 1085;імум 1 результат тесту у дослідженнo= 0;: Кітруда®/а&#= 1082;ситиніб (діапазон: від 342 до 425 пацієнтів) а= 073;о сунітиніб (діапазон: від 345 до 422 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE v4.03

‡ Коригованиl= 1; для альбуміну<= /span>

§ У двоm= 3; пацієнтів з = 10; ступенем тяжкості 3 з підвищеним активованиl= 4; частковим тромбопласm= 0;иновим часом (aЧTЧ) також повідомлялl= 6;ся про побічну реакцію гепатотоксl= 0;чності.

 

Ад’юв= ;антне лікування RCC

Б= езпека застосуванl= 5;я препарату Кітруда® як монотерапіo= 1; вивчалася в ході дослідженнn= 3; KEYNOTE-564. Це рандомізовk= 2;не (1:1), подвійно сліпе, плаце= 073;о-контрольо= ване дослідженнn= 3; за участю 984 пацієнтів, які перенесли нефректоміn= 2; з приводу RCC, отримували 200 мг препарат = 91; Кітруда® шляхом внутрішньоk= 4;енної інфузії кожні 3 тижні (n =3D 488) або плацебо (n =3D 496) протягом періоду до одного року. Середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® становила 11,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 14,3 місяця). Пацієнти з активним ау = 90;оімунним захворюванl= 5;ям або медични = 84; станом, що вимагає імуносупреl= 9;ії, не допускал = 80;ся до участі у дослідженнo= 0;. Серйозні по = 73;ічні реакції спостерігаl= 3;ися у 20 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®. Серйозними побічними реакціями (≥ 1%) були гост= ре ураження нирок, наднирковоk= 9;алозна недостатніl= 9;ть, пневмонія, коліт та діабетичниl= 1; кетоацидоз (по 1 %).  Летальні побічні реакції виникали у 0,2 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда®, включаючи один випадо = 82; пневмонії. Припинення прийому препарату Кітруда® через побічні реакції спостерігаl= 3;ося у 21 % пацієнті&= #1074;; найчастішиl= 4;и (≥ 1 %) були підвищення АЛТ (1,6 %), коліт (1 %) та наднирковоk= 9;алозна недостатніl= 9;ть (1 %). Перериваннn= 3; прийому препарату Кітруда® через побічні реакції спостерігаl= 3;ося у 26 % пацієнті&= #1074;; найчастішиl= 4;и (≥ 1 %) були підвищення АСТ (2,3 %), артралгія (1,6 %= ), гіпотиреоз (1,6 %), діарея (1,4 %), підвищення АЛТ (1,4 %), втома (1,4 %), висип, зниження апетиту та блювання (по 1&= nbsp;%).

У= таблицях 37 і 38 вказано побічні реакції та з= 084;іни лабораторнl= 0;х показників відповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів при застосу = 74;анні препарату Кітруда® в дослідженнo= 0; KEYNOTE-564.

&n= bsp;

Таблиця 37. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнт= 110;в при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-564

&#= 1055;обічна реакція

Кітруд= а®

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 488

Плацебо

n =3D 496

Всі ступені†

(%)

Ступен= і 3–4

(%)

Всі ступені†

(%)

Ступен= і 3–4

(%)=

Скелет= но-м’язова система та сполучні тканини

Скелет&= #1085;о-м’язовий біль‡

41

1,2

36

0,6

Загаль= ні

Втома&se= ct;

40

1,2

31

0,2

Шкіра та підшкірна тканина

Висип&pa= ra;

30

1,4

15

0,4

Свербі&= #1078;

23

0,2

13

0

Шлунко= во-кишковий тракт

Діарея<= sup>#

27

2,7

23

0,2

Нудота<= o:p>

16

0,4

10

0

Біль у животіÞ

11

0,4

13

0,2

&#= 1045;ндокринна система

Гіпоти&= #1088;еоз 

21

0,2

3,6

0

Гіперт&= #1080;реоз

12

0,2

0,2

0

Органи дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Кашель<= /span>ß

17

0

12

0

&#= 1053;ервова система

Головн&= #1080;й більà =

15

0,2

13

0

&#= 1043;епатобіліа= рна система

Гепато&= #1090;оксичність= ;è  

14

3,7

7

0,6

Нирков= а та сечовивідн= 072; системи

Гостра ниркова недостатні= 089;тьð  

13

1,2

10

0,2

* = Побіч= ;ні реакції, що виникали з однаковою а = 73;о вищою частотою порівняно з групою плац = 77;бо

&#= 8224; Ступені за NCI CTCAE = v4.0

&#= 8225; Включає артралгію, біль у спині, міалгію, артрит, біль у кінцівках, біль у шиї, ск&= #1077;летно-м’язl= 6;вий біль, скелетно-м’ = 03;зову скутість, біль у хребті, скелетно-м’ = 03;зовий біль у грудях, кістковий біль, скелетно-м’ = 03;зовий дискомфорт=

&s= ect; Включ= ;ає астенію, втому

&p= ara; Включає висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папульозниl= 1; висип, ексфоліатиk= 4;ні шкірні захв = 86;рювання, плоский лишай, еритематозl= 5;ий висип, екзему, виси= 087; макулярний, дерматит ак = 85;еформний, дерматит, висип сверблячий, синдром Стівенса – Джонсона, екзема астеатотичl= 5;а, синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії

#<= /span> Включає діарею, коліт, ентероколіm= 0;, часті випор = 86;жнення, ентерит

&T= HORN; Включає біл = 00; у животі, біль у ніжні= 081; частині живота, біль у верхній частині живота, диск= 086;мфорт у животі, шлунково-ки = 96;ковий біль

&s= zlig; Включає синдром кашлю у верхніх дихальних шляхах, прод= 091;ктивний кашель, кашель

&a= grave; Включає головний біль напруг = 80;, головний бі = 83;ь, синусовий головний біль, мігрен= 100; з аурою

&e= grave; Включає підвищені рівні аланінамінl= 6;трансфераз= 080;, підвищені рівні аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи, підвищені рівні білірубіну = 74; крові, медикаментl= 6;зне ураження печінки, підвищені печінкові ф = 77;рменти, порушення функції печінки, гепатоцелюl= 3;ярне ураження, гепатотоксl= 0;чність, гіпербілірm= 1;бінемію, імуноопосеl= 8;едкований гепатит, підвищені п = 86;казники функції печінки, підвищені рівні трансамінаk= 9;и, підвищені рівні гамма-= 075;лутамілтра&= #1085;сферази, підвищені рівні білірубіну кон’югованl= 6;го

&e= th; Включає гостре ураження нирок, підвищення рівня креатиніну = 74; крові, ниркову недостатніl= 9;ть, порушення функції нирок, олігурію, зниження швидкості клубочковоo= 1; фільтрації, токсичну нефропатію=

 

Т= аблиця 38. Відхилення окремих* лабораторнl= 0;х показників, порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-564

&#= 1051;абораторни= й тест= †

Кітруд= а®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Плацебо <= /b>

Всі ступені‡

%

Ступен= і 3–4

%

Всі ступені

%

Ступен= і 3–4

%

Біохім= ічний аналіз крові=

Підвищ&= #1077;ння рівня глюко&#= 1079;и

48

8

45

4,5

Підвищ&= #1077;ння креатиніну

40

1,1

28

0,2

Підвищ&= #1077;ння МНВ

27

0,9

20

0,8

Гіпона&= #1090;ріємія

21

3,3

13

1,9

Підвищ&= #1077;ння АЛТ

20

3,8

11

0,2

Гемато= логія

Анемія<= o:p>

28

0,5

20

0,4

* = Зміни лабораторнl= 0;х показників, що виникали = 079; однаковою або вищою частотою порівняно з групою плацебо

&#= 8224; Частота базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати лабораторнl= 0;х аналізів і я= 082; мінімум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® (діапазон: від 440 до 449 пацієнтів) т= 072; плацебо (діа= 087;азон: від 461 до 469 пацієнтів); підвищення МНВ: Кітруда®  n =3D 228 і плацебо n =3D 254.=

‡ Ступен&#= 1110; за NCI CTCAE v4.03

 

= 71;к монопрепарk= 2;т для лікування поширеної к = 72;рциноми ендометрію при MSI-H або dMMR

У 90 пацієнті = 74; з карциномо = 02; ендометрію = 79; MSI-H або dMMR, включених в дослідженнn= 3; KEYNOTE-158, які отримували препарат Кітруда® як монотерапіn= 2;, середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® становила 8,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 26,9 місяця). Побічні реакції, які виникали у п= 072;цієнтів з карциномою = ;ендометрію, були подібн = 10; до тих, що виникали у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапіn= 2;.

 

Рак з високим мутаційним навантаженl= 5;ям (TMB-H)

Безпеку зас= тосування препарату Кітруда® оцінювали у 105 пацієнтів з раком з високим мут = 72;ційним навантаженl= 5;ям (TMB-H), включених в досліджен = 85;я KEYNOTE-158. Середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® становила 4,9 місяця (діапазон: від 0,03 до 35,2 місяця). Побі&#= 1095;ні реакції, що виникали у пацієнтів з = 088;аком TMB-H, були подібні до таких у пацієнтів з = 110;ншими солідними пухлинами, які отримували препарат Кітруда® як монотерапіn= 2;.

 

Плоск= ;оклітинна карцинома ш= ;кіри (cSCC)

У  159 пацієнтів з прогресуючl= 6;ю cSCC (рецидивуюи= ;м, метастатичl= 5;им або місцево прогресуючl= 0;м захворюванl= 5;ям), включених в дослідженнn= 3; KEYNOTE-629, які отримували препарат Кітруда®, середня тривалість застосуванl= 5;я препарату Кітруда® становила  6,9 місяця (діапазон: від 1 дня до  28,9 місяця). Пацієнтів з аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям або медични = 84; станом, що вимагали системного застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів або іншої імуносупреl= 9;ивної терапії, не включали у дослідженнn= 3;. Побічні реакції, які виникали у пацієнтів з = 088;ецедивуючо&= #1102; або метастатичl= 5;ою  cSCC або місцево про = 75;ресуючою cSCC, були подібні до таких у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапіn= 2;. Патологічнo= 0; відхилення = 83;абораторни&#= 1093; показників (ступінь 3–4), щl= 6; спостерігаl= 3;ися з високою частотою, включали лі = 84;фопенію (10 %) та зниженн= ;я рівня натрі = 02; (10 %).

 

ТNBC

Неоад= ;’ювантне та ад’ювантне лікування р = 72;нніх стадій TNBC високого ризику

Б= езпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у комбінації = 79; неоад’юванm= 0;ною хіміотерапo= 0;єю (карбоплати = 85; і паклітаксеl= 3; з подальшим застосуванl= 5;ям доксорубіцl= 0;ну або епірубіцинm= 1; і циклофосфаl= 4;іду) з подальшим = 093;ірургічним втручанням = 10; продовженнn= 3;м ад’ювантноk= 5;о лікування препаратом Кітруда® як єдиним засобом для монотерапіo= 1; вивчали в дослідженнo= 0; KEYNOTE-522. Це багатоцентl= 8;ове, рандомізовk= 2;не (2:1), подвійно сліпе, плаце= 073;о-контрольо= ване дослідженнn= 3; за участю пацієнтів і = 79; вперше діагностовk= 2;ною, раніше не лікованою, ранньою ста = 76;ією TNBC високого ризику.

З= агалом 778 пацієнтів у= групі застосуванl= 5;я препарату Кітруда® отримували щонайменше 1 дозу препарату К = 10;труда® у комбінаці = 11; з неоад’юванm= 0;ною хіміотерапo= 0;єю з подальшим застосуванl= 5;ям препарату Кітруда® як ад’ювантноk= 5;о лікування після хірургічноk= 5;о втручання порівняно з 389 пацієнтами, які отримували щонайменше 1 &#= 1076;озу плацебо у комбінації = 79; неоад’юванm= 0;ною хіміотерапo= 0;єю з подальшим застосуванl= 5;ям плацебо як ад’ювантноk= 5;о лікування після хірургічноk= 5;о втручання.=

С= ередня тривалість дії препарату Кітруда® у дозі 200 мг кожні 3 тижні становила 13,3 місяця (діап= 072;зон: від 1 дня до 21,9 місяця).

П= обічні реакції з летальним наслідком в = 80;никали у 0,9 % пацієнтів, які отримували препарат Кі = 90;руда®, включаючи п = 86; 1 випадку гострої наднирковоo= 1; недостатноl= 9;ті, аутоімунноk= 5;о енцефаліту, гепатиту, пневмонії, пневмоніту, тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії та сепсису у по= 108;днанні з синдромом поліорганнl= 6;ї дисфункції та інфаркто = 84; міокарда. Серйозні по = 73;ічні реакції спостерігаl= 3;ися у 44 % пацієнті&= #1074;, які отримували препарат Кітруда®.

С= ерйозні побічні реакції у ≥ 2&nb= sp;% пацієнтів, я= 082;і отримували препарат Кі = 90;руда®, включали фебрильну нейтропеніn= 2; (15 %), пірексію (3,7 %), анемію (2,6 %) та нейтропеніn= 2; (2,2 %).

З= астосуваннn= 3; препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненняl= 4; побічних реакцій 20 % пацієнтів. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями (≥ 1 %), що призвели до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда®, були підвищення АЛТ (2,7 %), підвищення АСТ (1,5 %) та вис = 80;п (1 %). Побічні реакції, що призводили до відміни препарату Кітруда®, виникали у 57 % пацієнтів. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями, щ= 086; призводили до перерива = 85;ня застосуванl= 5;я  препарату Кітруда® (≥ 2 %), були нейтропеніn= 3; (26 %), тромбоцитоl= 7;енія (6 %), підвищенн= я АЛТ (6 %), підвищення АСТ (3,7 %), анемі = 03; (3,5 %), висип (3,2 %), фебрильна нейтропеніn= 3; (2,8 %), лейкопенo= 0;я (2,8 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (2,6 %), пірексія (2,2 %) та втома (2,1 %).=

У= таблицях 39 і 40 вказано побічні реакції та з= 084;іни лабораторнl= 0;х показників відповідно, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів при застосу = 74;анні препарату Кітруда® в дослідженнo= 0; KEYNOTE-522.

&n= bsp;

Т= аблиця 39. Побічні реакції, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосу = 74;анні препарату Кітруда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-522

&#= 1055;обічна реакція

Кітруд= а®

200 мг 1 раз на 3 тижні з хіміотерап= 110;єю*/Кітру&#= 1076;а®

n =3D 778

Плацебо <= /b>

з хіміотерап= 110;єю*/Плацебо<= /o:p>

n =3D 389

Всі ступені†

(%)

Ступен= і 3–4

(%)

Всі ступені†<= /o:p>

(%)

Ступен= і 3–4

(%)=

Загаль= ні

Втома= 225;

70

8

66

3,9

Пірекс&= #1110;я

28

1,3

19

0,3

Шлунко= во-кишковий тракт

Нудота =

67

3,7

66

1,8

Запор

42

0

39

0,3

Діарея =

41

3,2

34

1,8

Стомат&= #1080;т §

34

2,7

29

1

Блюван&= #1085;я

31

2,7

28

1,5

Біль у животі

24

0,5

23

0,8

Шкіра та підшкірна тканина

Алопец&= #1110;я

61

0

58

0

Висип#

52

5

41

0,5

&#= 1053;ервова система

Перифе&= #1088;ична нейропатіяÞ

41

3,3

42

2,3

Головн&= #1080;й біль

30

0,5

29

1

Скелет= но-м’язова система та сполучні тканини

Артрал&= #1075;ія

29

0,5

31

0,3

Міалгі&= #1103;

20

0,5

19

0

Органи дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

Кашель<= /span>ß

26

0,1

24

0

Метабо= лізм та харчування

Знижен&= #1085;я апетиту

23

0,9

17

0,3

&#= 1055;сихічні розлади

Безсон&= #1085;я

21

0,5

19

0

* = Хіміо= ;терапія: карбоплатиl= 5; і паклітаксеl= 3; з наступним застосуванl= 5;ям доксорубіцl= 0;ну або епірубіцинm= 1; та циклофосфаl= 4;іду

&#= 8224; Ступе= ;ні за NCI CTCAE v4.0

&#= 8225; Включає астенію, втому

&s= ect; Включає афтозну виразку, хейліт, біль у губах, виразку губ, виразку ротової порожнини, з= 072;палення слизової оболонки, ви= 089;ипання на слизовій оболонці ротової пор = 86;жнини, біль у ротовій порожнині, стоматит, пухирці на язиці, вираз= 082;у язика

&p= ara; Включає дискомфорт = 91; животі, біль у животі, біль в нижні= 081; частині живота, біль у верхній частині живота, чутливість = 74; ділянці жив = 86;та

# = Включ= ;ає дерматит, акнеформниl= 1; дерматит, ал= 077;ргічний дерматит, бульозний дерматит, де= 088;матит ексфоліатиk= 4;ний генералізоk= 4;аний, висип, спричинениl= 1; лікарським препаратом, екзема, виси= 087; у місці розрізу, висип у місц= 110; ін’єкції, висип, висип еритематозl= 5;ий, висип фолікулярнl= 0;й, висип макулярний, висип макуло-папу = 83;ьозний, висип морбідоподo= 0;бний, висип папульозниl= 1;, висип сверблячий, висип пустульознl= 0;й, висип краснухопоk= 6;ібний, ексфоліатиk= 4;ний дерматит, токсична ді = 03; на шкіру, токсичний шкірний висип, кропи= 074;’янка, висип васкулітниl= 1;, висип вірусний<= /p>

&T= HORN; Включ= ;ає периферичнm= 1; нейропатію, периферичнm= 1; моторну нейропатію, периферичнm= 1; сенсомоторl= 5;у нейропатію, периферичнm= 1; сенсорну нейропатію=

&s= zlig; Включ= ;ає кашель, продуктивнl= 0;й кашель, синд= 088;ом кашлю у верхніх дихальних шляхах

&n= bsp;

Т= аблиця 40. Відхилення лабораторнl= 0;х показників порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥ 20 % пацієнтів, які застосо = 74;ували препарат Кітруда® у дослідженнo= 0; KEYNOTE-522

&#= 1051;абораторни= й тест= *

Кітруд= а®

200 мг 1 раз на 3 тижні з хіміотерап= 110;єю†/Кітру&#= 1076;а®

Плацебо з хіміотерап= 110;єю†/ Плацебо

Всі ступені†

%

Ступен= і 3–4

%

Всі ступені†<= /o:p>

%

Ступен= і 3–4

%

Гемато= логія

Анемія<= o:p>

97

22

96

19

Лейкоп&= #1077;нія

93

41

91

32

Нейтро&= #1087;енія

88

62

89

62

Лімфоп&= #1077;нія

80

28

74

22

Тромбо&= #1094;итопенія

58

11

57

9

&#= 1041;іохімічний аналіз крові

Підвищ&= #1077;ння АЛТ

71

9

69

4,6

Підвищ&= #1077;ння АСТ

66

6

58

1,8

Гіперглік = 77;мія

65

5

62

2,8

Підвищенн = 03; аланін амінотранс= 092;ерази

41

1

37

0,8

Гіпонатрі = 08;мія

38

9

28

6

Гіпоальбу = 84;інемія

36

1,2

30

1,5

Гіпокальц = 10;ємія

32

3,2

29

4,4

Гіпокаліє = 84;ія

32

6

24

2,8

Гіпофосфа = 90;емія

23

6

18

4,5

Гіперк&= #1072;льціємія

21

3

24

3,4

* = Часто= ;та базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженнo= 0;: Кітруда® у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю з подальшим = 079;астосуванн&= #1103;м препарату Кітруда® як монопрепарk= 2;ту (діапазон: від 759 до 777 паці&#= 1108;нтів) та плацебо у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю з подальшим = 079;астосуванн&= #1103;м плацебо (діапазон: від 378 до 389 пацієнтів).

&#= 8224; Хіміотерапo= 0;я: карбоплатиl= 5; і паклітаксеl= 3; з наступним застосуванl= 5;ям доксорубіцl= 0;ну або епірубіцинm= 1; та циклофосфаl= 4;іду

† Ступен&= #1110; за NCI CTCAE v4.0

&n= bsp;

Міс&= #1094;ево рецидивуючl= 0;й нерезектабk= 7;льний або метастатичl= 5;ий TNBC

Безпеку застосуванl= 5;я препарату Кітруда® у поєднанні з паклітаксеl= 3;ом, паклітаксеl= 3;ом, зв’язаним з білком, або гемцитабінl= 6;м та карбопла = 90;ином досліджуваl= 3;и у багатоцен = 90;ровому подвійно сліпому рандомізовk= 2;ному (2:1) плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; KEYNOTE-355 за участю пацієнтів і = 79; місцево рецидивуючl= 0;м нерезектабk= 7;льним або метастатичl= 5;им ТNBC, які раніше не отримува = 83;и хіміотерапo= 0;ю метастатичl= 5;ого захворюванl= 5;я. Загалом 596 пацієнтів (у тому числі 34 пацієнти із вступного періоду з оцінки безп = 77;ки) отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг кожні 3 тижні у комбінаці = 11; з паклітакс = 77;лом, паклітаксеl= 3;ом, зв’язаним з білком, або г&#= 1077;мцитабіном та карбоплатиl= 5;ом.

Медіана тривалості лікування препаратом Кітруда® становила 5,7 місяця (діапазон: від 1 дня до 33,0 місяця).

У 2,5 % пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Кітруда® в поєднанні з хіміотерапo= 0;єю, спостерігаl= 3;и летальні побічні реакції, включаючи зупинку серцевої діяльності та дихання (0,7 = %) та септични = 81; шок (0,3 %).

Серйозні побічні реакції спостерігаl= 3;и у 30 % пацієнтів, які отримували препарат Кі = 90;руда® в комбінаці = 11; з паклітаксеl= 3;ом, паклітаксеl= 3;ом, зв’язаним з білком, або гемцитабінl= 6;м та карбоплатиl= 5;ом. Серйозні побічні реакції у ≥ 2&nb= sp;% пацієнтів включали пневмонію (2,9 %= ), анемію (2,2 %) та тромбоцитоl= 7;енію (2 %).

Лікування препаратом Кітруда® було припин = 77;но через побічні реакції у 11 % пацієнтів. Найпоширенo= 0;ші побічні реакції, що призвели до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату Кітруда® (≥ 1%), включали підвищення рівня АЛТ (2,2 %), підвищення рівня АСТ (1,5 %) та пневмоні = 90; (1,2 %). Побічні р = 77;акції, що призвели до перериваннn= 3; терапії препаратом Кітруда®, виникали у 50 % пацієнтів. Найпоширенo= 0;шими побічними реакціями, щ= 086; призвели до перериваннn= 3; терапії препаратом Кітруда® (≥ 2 %), були нейтропеніn= 3; (22 %), тромбоцитоl= 7;енія (14 %), анемія (7 %), п= ідвищення рівня АЛТ (6 %), лейкопенія (5 %), підвищенн= я рівня АСТ (5 %), зниження кількості л = 77;йкоцитів (3,9 %) та діарея (2 %).

У таблицях 41 = 110; 42 узагальненl= 6; побічні реакції та відхилення лабораторнl= 0;х показників = 91; пацієнтів, я= 082;і отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-355.

 

Таблиця 41. Побічні реакції, які виникали у ≥ 20 % пацієнт= 110;в, які отримували препарат Кітруда® з хіміотерапo= 0;єю у KEYNOTE-355

Побічн= а реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

з хіміотерап= 110;єю

n =3D 596

Плацебо <= /b>

1 раз на 3 тижні

з хіміотерап= 110;єю

n =3D 281

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загаль= ні

h= 2;тома†

48

5

49

4,3

Шлунко= во-кишковий тракт

i= 3;удота

44

1,7

47

1,8

h= 4;іарея

28

1,8

23

1,8

h= 7;апор

28

0,5

27

0,4

h= 1;лювання

26

2,7

22

3,2

Шкіра та підшкірна тканина

h= 0;лопеція

34

0,8

35

1,1

h= 2;исип‡

26

2

16

0

Органи дихання, грудна клітка та середостін= 085;я

i= 0;ашель§

23

0

20

0,4

Метабо= лізм та харчування

h= 7;ниження апетиту

21

0,8

14

0,4

Нервов= а система

h= 3;оловний біль

20

0,7

23

0,7

*<= /span> Ступені за NCI CTCAE v4.03

&#= 8224; Включає вто = 84;у та астенію=

&#= 8225; Включає висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, сверб= 083;ячий висип, гнійничковl= 0;й висип, макул= 103;рний висип, папульозниl= 1; висип, висип у формі метелика, еритематозl= 5;ий висип, висип на повіках=

&s= ect; Включає кашель, продуктивнl= 0;й кашель, синд= 088;ом кашлю у верхніх дихальних шляхах

&p= ara; Включає головний біль, мігрень, головний бі = 83;ь напруги

 

Таблиця 42. Відхилення лабораторнl= 0;х показників порівняно з вихідним значенням, щ= 086; виникали у ≥&nb= sp;20 % пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату Кітруда® з хіміотерапo= 0;єю у KEYNOTE-355

Лабора= торний показник*=

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

з хіміотерап= 110;єю

Плацебо

1 раз на 3 тижні

 з хіміотерап= 110;єю

Всі ступенo= 0;†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступенo= 0;†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загаль= ний аналіз крові

h= 0;немія

90

20

85

19

i= 1;ейкопенія

85

39

86

39

i= 3;ейтропенія

76

49

77

52

i= 1;імфопенія

70

26

70

19

T = 88;омбоцитопе&#= 1085;ія

54

19

53

21

Біохім= ічний аналіз

i= 5;ідвищення AЛT

60

11

58

8

i= 5;ідвищення AСT

57

9

55

6

h= 3;іперглікем= 110;я

52

4,4

51

2,2

h= 3;іпоальбумі= 085;емія

37

2,2

32

2,2

i= 5;ідвищення лужної фосфатази

35

3,9

39

2,2

h= 3;іпокальціє= 084;ія

29

3,3

27

1,8

h= 3;іпонатрієм= 110;я

28

5

26

6

h= 3;іпофосфате= 084;ія

21

7

18

4,8

h= 3;іпокаліємі= 103;

20

4,4

18

4,0

* Частота кожного тесту базується н = 72; кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат тесту у досл= 110;дженні Кітруда® + хіміотерапo= 0;я (діапазон: від 566 до 592 пацієнтів) т= 072; плацебо + хіміотерапo= 0;я (діапазон: від 269 до 280 пацієнтів).

† Ступен&= #1110; за NCI CTCAE v4.03

 

Поб&#= 1110;чні реакції, які спостерігаl= 3;ися в клінічних дослідженнn= 3;х або про які відомо з пос= 090;маркетинго&= #1074;ого досвіду

У кліні = 95;них дослідженнn= 3;х або протяго = 84; постмаркетl= 0;нгового періоду повідомлялl= 6;ся про такі побічні реакції: еозино&#= 1092;ілія, імунна тромбоцитоl= 7;енічна пурпура, гіпофізит, недостатніl= 9;ть кори наднир = 82;ових залоз, тиреоїдит, цукровий діабет, епілепсія, летаргія, синдром Гіє = 85;а – Барре, міастенічн&#= 1080;й синдром, менінгіт (асептичний), відчуття сухості в очах, гіпертензіn= 3;, сухість у роті, панкреатит, перфорація тонкого кишечнику, зміна кольору волосся, сухість шкіри, синдр= 086;м Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз, артрит, синдром Вогта – Коянагі – Харада, гемо= 092;агоцитарни&= #1081; лімфогістіl= 6;цитоз, тендосиновo= 0;їт, грипоподібl= 5;е захворюванl= 5;я, озноб, підвищення рівня амілази, виразка шлу = 85;ково-кишков&= #1086;го тракту, гломерулонk= 7;фрит, васкуліт, склерозуючl= 0;й холангіт, неінфекційl= 5;ий цистит, гастрит, нев= 088;ит зорового нерва.

 

Імуноге = 85;ність

Як і при застосуванl= 5;і всіх терапевтичl= 5;их білків, існу= 108; потенціал імуногенноl= 9;ті. Виявлення утворення антитіл дуж = 77; залежало ві = 76; чутливості та специфічноl= 9;ті аналізу. Окр= 110;м цього, на частоту позитивногl= 6; результату щодо антиті = 83; (включаючи нейтралізуn= 2;чі антитіла) може впливати декілька факторів, включаючи методологіn= 2; тесту, забір зразків, час забору зразків, препарати, щ= 086; застосовуюm= 0;ься одночасно, і основне захворюванl= 5;я. Із цих причи= 085; може бути дезінформаm= 0;ивним порівняння рівнів антитіл до пембролізуl= 4;абу з рівнем антитіл в інших дослідженнn= 3;х або до інших препаратів.

Пембролізу&= #1084;аб у мінімальниm= 3; концентрацo= 0;ях впливає на результати електрохемo= 0;люмінесцен= 090;ного імуноаналіk= 9;у; тому аналіз = 074;иконувався у пацієнтів = 079; концентрацo= 0;єю пембролізуl= 4;абу, що був  нижче рівн = 03; переносимоl= 9;ті у тесті на антитіла до препарату. У клінічних дослідженнn= 3;х у 27 (2,1 %) із 1289 пацієнтів, які отримували пембролізуl= 4;аб у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні, 200 мг 1 раз на 3 т= 080;жні або 10 мг/кг 1 раз на 2–3 тижні, був позитивним тест на антитіла до пембролізуl= 4;абу, що виникли внаслідок л = 10;кування; з них 6 (0,5 %) пацієнтів мали нейтралізуn= 2;чі антитіла до пембролізуl= 4;абу. Не спостері = 75;алося зміни фармакокінk= 7;тики або підвище = 85;ня частоти реакцій при проведенні = 10;нфузії у разі розвитку зв’язуючих антитіл до пембролізуl= 4;абу.

 

Звітні&#= 1089;ть щодо побічних реакцій

Звітність щодо передбачувk= 2;них побічних ре = 72;кцій після затвердженl= 5;я лікарськогl= 6; засобу важлива. Це дає змогу продовжити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Медичних працівникіk= 4; просять повідомлятl= 0; про будь-які &#= 1087;ередбачува= ні побічні реакції через націо = 85;альну систему звітності.=

 

Несумісніс&= #1090;ь.

Оскільки дослідженнn= 3; сумісності = 79; іншими препаратамl= 0; не проводилисn= 3;, препарат Кі = 90;руда® не можна змішувати з іншими лікарськимl= 0; засобами, за винятком вказаних у розділі «Спосіб зас = 90;осування та дози».

&nb= sp;

Т&= #1077;рмін придатностo= 0;.=

Невідкрити = 81; флакон

2 роки.

Зберіг&#= 1072;ння розведеногl= 6; розчину

Розвед&#= 1077;ний препарат слід використатl= 0; негайно. Розведений розчин не можна заморожуваm= 0;и.

Якщо не використатl= 0; негайно, розведені р = 86;зчини препарату Кітруда® можна зберігати при кімнатній температурo= 0; протягом сумарного часу до 6 годин.

Розвед&#= 1077;ні розчини препарату Кітруда® також можна зберігати в холодильниl= 2;у при темпера = 90;урі від 2 до 8 °C; однак загальний час від розведення = 87;репарату Кітруда® до завершення інфузії не повинен перевищуваm= 0;и 96 годин.

При зберіганні = 91; холодильниl= 2;у перед засто = 89;уванням флакони і/аб= 086; пакети для внутрішньоk= 4;енних інфузій слі = 76; витримати д = 86; досягнення препаратом кімнатної температурl= 0;.

 

Не використовm= 1;вати препарат після дати, в&#= 1082;азаної на упаковці.

 

У&= #1084;ови зберігання.<= /span>

Зk= 3;ерігати в холодильниl= 2;у при температурo= 0; від 2 до 8 °C. Не заморожуваm= 0;и. Зберігати = 74; оригінальнo= 0;й упаковці, в захищеному від світла т= 072; недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаковка.

По 4 мl= 3; концентратm= 1; для розчину для інфузій = 091; флаконі об’ємом 10 мл із безбарвногl= 6; скла типу І, що містить 100 мг пембролізуl= 4;абу.

По 1 флакону з препаратом = 74; картонній коробці.

 

К&= #1072;тегорія відпуску.

З&= #1072; рецептом.=

 

Виробн&#= 1080;к.

Органо&#= 1085; Хейст бв, Бельгі= я/

Organon Heist bv, Belgium=

 <= /span>

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

І= ндустрієпаl= 8;к 30, 2220 Хейст-оп-ден-&#= 1041;ерг, Бельгія/

Industr= iepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

------=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660 Content-Location: file:///C:/68129A33/UA162090101_CE03.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660 Content-Location: file:///C:/68129A33/UA162090101_CE03.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660 Content-Location: file:///C:/68129A33/UA162090101_CE03.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml <= /sisl> ------=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660 Content-Location: file:///C:/68129A33/UA162090101_CE03.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660 Content-Location: file:///C:/68129A33/UA162090101_CE03.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660 Content-Location: file:///C:/68129A33/UA162090101_CE03.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660 Content-Location: file:///C:/68129A33/UA162090101_CE03.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660 Content-Location: file:///C:/68129A33/UA162090101_CE03.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660 Content-Location: file:///C:/68129A33/UA162090101_CE03.files/item0009.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660 Content-Location: file:///C:/68129A33/UA162090101_CE03.files/props010.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660 Content-Location: file:///C:/68129A33/UA162090101_CE03.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660 Content-Location: file:///C:/68129A33/UA162090101_CE03.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660 Content-Location: file:///C:/68129A33/UA162090101_CE03.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

 

 

 

1

 

------=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660 Content-Location: file:///C:/68129A33/UA162090101_CE03.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D9AA77.2D2D1660--