ЗАТВЕРДЖЕНО

IНСТРУКЦIЯ=

для медичного застосу= вання = лікарського засобу=

ЕМТРІЦИТ= АБІН ТЕНОФОВІР

Склад:<= /b>

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 200 = мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату (еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу);=

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, лактоза (моногідрат), целюлоза мікрокристалічн= а, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, opadry II Blue 32K505037 (Індигокармі= н (Е 132), триацетин, лактоза (моногідрат), гіпромелоза).

Лікарська фор= ма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: синього кольору таблетки у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «Н» з однієї сто= рони і «124» з іншої сторони.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій у комбінаціях. Ко= д АТХ J05A R03.<= o:p>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Емтрицитабін – це нуклеозидний аналог цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозид монофосф= атний (нуклеотидний) аналог аденозину монофосфату. Як емтрицитабін, так і тенофов= ір виявляють активність, специфічну до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2) та вірусу гепатиту B.

Емтрицитабін та тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворе= нням емтрицитабіну трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження in vitro показали, що як емтрицитабін, так і тенофовір можуть повністю фосфорилювати= ся при поєднанні разом у клітинах. Емтрицитабіну трифосфат та тенофовіру дифос= фат конкурентно інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ-1, що призводить до переривання ДНК-ланцюга.

Емтрицитабін і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази Д= НК ссавців, немає свідчень мітохондріальної токсичності in vitro т= а in vivo.

Антивірусна активність in vitro

Синергі= чна антивірусна активність спостерігалася при комбінації емтрицитабіну та теноф= овіру in vitro. Доповнення до синергічних ефектів спостерігали в комбінованих дослідженнях з інгібіторами протеази та з нуклеозидними і ненуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ.

Резисте= нтність

In vitro. Резистентність спостерігалася in vi= tro та у деяких ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів у зв’язку з розвитком M184V/I мутац= ій з емтрицитабіном або K65R мутації з тенофовіром. Емтрицитабін-резистентні вір= уси з мутацією M184V/I були крос-резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину. Мутація K65R може також бути відібрана абакавіром або диданозином і призводить до зменше= ної чутливості до цих речовин, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофові= ру. Пацієнтам з ВІЛ-1, які мають мутацію K65R, слід уникати застосування тенофо= віру дизопроксилу фумарату. Крім того, заміщення K70E у   ВІЛ-1 зворотній транскриптазі відбираєт= ься тенофовіром і призводить до значного зниження чутливості до абакавіру, емтрицитабіну, ламівудину та тенофовіру.

Пацієнти з ВІЛ-1, у яких було вияв= лено 3 або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thymidine analogue associated mutations – TAMs), що включали або мутацію зворотної транскриптази M41L, або L210W, проявляли зменшену чутливі= сть до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

In vivo. У відкритому рандомізованому клінічному дослідженні у пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними препаратами, генотипування проводил= ося на ізолятах ВІЛ-1 із плазми крові усіх пацієнтів із підтвердженою ВІЛ РНК > 400 копій/мл на 48, 96 або 144 тижні або на момент пере= дчасного припинення введення досліджуваного препарату. Станом на 144-й тиждень:=

‒  згідно з проведеним аналі= зом, мутація M184V/I розвинулася у 2 з 19 (10,5 %) ізолятів, отриманих від пацієнтів, яким застосовували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат/ефавіренз, та у 10 з 29 (34,5 %) ізолятів, проаналізованих у пацієнтів, яким застосовували ламівудин/зидовудин/ефавіренз (значення p < 0,05, порівняння за точним критерієм Фішера пацієнтів, які= отримували емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, та пацієнтів, які отримували ламівудин/зидовудин);

‒  жодний із проаналізованих вірусів не містив мутації K65R або K70E;

‒  генотипічна резистентніст= ь до ефавірензу, головним чином мутація вірусу K103N, розвинулася у 13 з 19 (68&= nbsp;%) пацієнтів, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат/ефав= іренз, порівняно з 21 з 29 (72 %) пацієнтів групи порівняння.

Педіатрична популяція<= /o:p>

Безпека та ефективність застосування фіксованої комбінації емтрицитабін= /тенофовіру дизопроксилу фумарат дітям віком до 12 років не встановлені.=

Не проводилося клінічних досліджень фіксованої комбін= ації емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат = за участю педіатричних пацієнтів з ВІЛ-1. Клінічна ефекти= вність та безпека цієї комбінації була встано= влена у дослідженнях, проведених із застосуванням емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату як монотерапії.

Дослідження емтрицитабіну.

При застосуванні немовлятам та дітям віком від 4 місяців у більшос= ті пацієнтів, які приймали емтрицитабін, досягнуто або підтримується повне пригнічення РНК ВІЛ-1 плазми крові через 48 тижнів (у 89 % досягнуто ≤ 400 копій/мл та у 77 % досягнуто ≤ 50 копій/мл).

Дослідження тенофові= ру дизопроксилу фумарату.

У дослідженні 87 ВІЛ-1-інфікованим пацієнтам віком від 12 до 18 ро= ків було призначено тенофовіру дизопроксилу фумарат (n =3D 45) або пл= ацебо (n =3D 42) у комбінації з оптимізованою попередньою схемою (OBR) = на 48 тижнів. Через обмеження дослідження перевага застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату порівняно з плацебо на основі аналізу рівня РНК ВІЛ-1= у плазмі на 24 тижні не зафіксована. Проте очікується користь для пацієнтів-підлітків за даними екстраполяції даних дорослих та порівняльних фармакокінетичних даних (див. розділ «Фармакокінетика»).

У пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом= або плацебо, середні Z-показники мінеральної щільності к= істок (МЩК) поперекового відділу хребта становили -1,004 та -0,809, а середні Z-показники МЩК всього тіла становили -0,866 = та -0,584 для тенофовіру дизопроксилу фумарату та плацебо відповідно. Середні зміни на 48-й тиждень (кінець подвійної сліпої фази) становили -0,215 = та -0,165 за Z-показниками МЩК поперекового відд= ілу хребта та      -0,254 і -0,179 за <= /span>Z-показниками МЩК всього тіла при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату або плацебо відповідно. Середній коефіцієнт МЩК був меншим при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату порівняно з плацебо. На 48-му тижні 6 підлітків, які приймали тенофовіру дизопрокс= илу фумарат, і 1 підліток, який приймав плацебо, мали значну втрату МЩК поперекового відділу хребта (визначено як > 4 %). У 28 пацієнтів, які 96 тижнів отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, Z-показники МЩК знизилися до -0,341 для поперековог= о відділу хребта та до -0,458 для всього тіла.

В іншому дослідженні 97 пацієнтів, які раніше проходили лікування, віком від 2 до 12 років зі стабільною супресією вірусу за допомогою ре= жиму із застосуванням ставудину або зидовудину, були рандомізовані для заміни ставудину або зидовудину тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n =3D = ;48) або продовження вихідного режиму лікування (n =3D 49) протягом 48 тижнів. На 48-му тижні 83 % пацієнтів у групі лікування тенофо= віру дизопроксилу фумаратом та 92 % пацієнтів у групі лікування ставудином = або зидовудином мали ВІЛ-1 РНК концентрацію <400 копій/мл. На різн= ицю в частці пацієнтів, які мали показник на рівні <400 копій/мл на 48 тижні, переважно вплинула більша кількість пацієнтів, які перервали лікування, у групі застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Коли відс= утні дані були виключені, 91 % пацієнтів у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та 94 % пацієнтів у групі лікування ставудином = або зидовудином мали ВІЛ-1 РНК концентрацію <400 копій/мл на 48-му = ;тижні.

Надходили повідомлення про зниження МЩК у педіатричних пацієнтів. У пацієнтів, які отримували терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом або ставудином чи зидовудином, середні Z-показники МЩК поперекового відділу хре= бта становили -1,034 та -0,498, а середні       Z-показники МЩК всього тіла станови= ли -0,471 та -0,386 відповідно. Середні зміни на 48-му тижні (кінець рандомізованої фази) становили 0,032 та 0,087 для Z-показників МЩК попереко= вого відділу хребта та -0,184 та -0,027 для Z-показників МЩК всього тіла у разі застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та ставудину або зидовудину відповідно. Середні зміни на   48-м= у тижні у поперековому відділі хребта подібні у групі лікування тенофовіру дизопрок= силу фумаратом та ставудином або зидовудином. Загальний коефіцієнт зміни МЩК всь= ого тіла в групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом нижчий, ніж у лікуванні ставудином або зидовудином. Лікування лише тенофовіру дизопроксилу фумаратом без застосування ставудину чи зидовудину призведе до значної (>= ; 4 %) втрати МЩК поперекового відділу хребта на             48-му тижні. Z-показник = МЩК знизився на -0,012 для поперекового відділу хребта та на -0,338 для всього = тіла у 64 осіб, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом протягом 96 тижнів. Z-показники МЩК невідкореговані відповідно до рост= у та маси тіла пацієнта.

У дослідженні 4 з 89 педіатричних пацієнтів, які зазнали впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату, перервали лікування через побічні реакції= у вигляді проксимальної ниркової тубулопатії (середній термін впливу тенофові= ру дизопроксилу фумарату – 104 тижні).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Біоеквівалентність однієї таблетки фіксованої комбінації емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил фумарат та однієї твердої капсули емтрицитабіну по 200 мг + однієї таблетки тенофовіру дизопроксилу фума= рату по 300 мг було встановлено після прийому натще одноразової дози здоров= ими добровольцями. Після перорального прийому фіксованої комбінації здоровими добровольцями ем= трицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктувалися, а тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворювався на тенофовір. Максимальні концентрації = (C_max) емтрицитабіну та тенофовіру досягаються в сироватці через 0,5–3,0 годи= ни після прийому натще. Прийом фіксованої комбінації з їжею призводив до затри= мки приблизно на три чверті години досягнення максимальних концентрацій тенофов= іру. Збільшувалися значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час= » (AUC) та C_max тенофовіру приблизно на 35 % та 15 % відповідно при прийомі з багатою на жири або легкою їжею порівняно з прийомом натще. Д= ля оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом препарату з їжею.=

Розподіл

Після внутрішньовен= ного введення об’єм розподілу емтрицитабіну і тенофовіру становив приблизно 1,4&= nbsp;л/кг і 800 мл/кг відповідно. Після перорального прийому емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу фумарату емтрицитабін та тенофовір значною мірою розподіляються по всьому організму. In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становило < 4 % та не залежало від концентрації в діапазоні від 0,02 до 200 мкг/мл. Іn vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми або з білками сироватки крові становило менше 0= ,7 та 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація=

Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну вклю= чає окиснювання тіолової частини з утворенням 3'-сульфоксид діастереомерів (приблизно 9 % від дози) та кон’югацію з глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-O-глюкуроніду (приблизно 4% дози). Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Також емтрицитабін не інгібував уридин-5'-дифосфоглюкуроніл трансферазу, фермент,= що відповідає за глюкуронідацію.

Виведення

Емтрицитабін головним чином виводиться нирками, при цьому повна доза виявляється в се= чі (приблизно 86 %) та фекаліях (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну виводиться із сечею у вигляді 3-х метаболітів. Систе= мний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після пероральн= ого застосування період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.=

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться у незміненому стані із сече= ю. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс – приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість клубочкової фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно від 12 до 18 годин.
Пацієнти літнього віку

Фармакокінетичні дослідження емтрицитабіну або тенофовіру за участю пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) не проводилися.

Стать

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів чоловічої та жіночої статі подібна.

Етнічне походження

Немає клінічно важливої фармакокінетичної різниці емтрицитабіну залежно від етнічної групи пацієнтів. Фармакокінетика тенофовіру не була спеціально вивчена у різних етнічних групах.

Діти

Дослідження фармакокінетики фіксованої комбінації не проводилися за уча= стю дітей та підлітків (віком до 18 років). Стаціонарну фармакокінетику тенофовіру визначали у 8 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів-підлітків (12–18 років) з масою тіла ≥ 35 кг та у 23 ВІЛ-1-інфікованих дітей (віком від 2 до 12 років). Вплив тенофовіру у педіатричних пацієнтів, які отримували пероральну дозу тенофов= іру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату) або 6,5 мг/кг маси тіла тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) до максимальної дози 245 = мг, був схожим із впливом у дорослих, які отримували щоденні дози тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату). Фармакокінетичні дослідження= не проводилися з тенофовіру дизопроксилом (у вигляді фумарату) за участю дітей віком до 2 років. Фармакокінетика емтрицитабіну у грудних дітей, дітей молодшого віку та підлітків (віком від 4 місяців до 18 років) подібна тій, що спостерігається у дорослих.

Ниркова недостатність

Немає достатніх даних із фармакокінетики емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів із порушеннями функції нирок після одночасного прийому цих препар= атів окремо або у складі фіксованої комбінації. Параметри фармакокінетики головн= им чином визначалися після прийому разових доз емтрицитабіну 200 мг або тенофовіру дизопроксилу 245 мг ВІЛ-неінфікованими пацієнтами з різним ступенем ниркової недостатності. Ступінь ниркової недостатності визначався = відповідно до вихідних значень кліренсу креатиніну (CrCl) (нормальна функція нирок при CrCl > 80 мл/хв; незначні порушення – при CrCl =3D&n= bsp;50–79 мл/хв; помірні порушення – при CrCl =3D 30–49 мл/хв та тяжкі поруше= ння – при CrCl =3D 10–29 мл/хв). Середня (% CV – коефіцієнт варіац= ії) експозиція емтрицитабіну збільшувалася з 12 мкг•год/мл (25 %) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 20 мкг•год/мл (6 %), 25 мкг•год/мл (23 %) та 34 мкг•год/мл (6 %) у осіб з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.=

Середня (% CV) експозиція тенофовіру збільшувалася з 2185 нг•= год/мл (12 %) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 3064 нг•год/мл = (30 %), 6009 нг•год/мл (42 %) та 15985 нг•год/мл (45 %) у осіб з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.=

Очікується, що збільшений інтервал дозування препарату у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з помірною нирковою недостатністю призведе, порівняно з пацієнтам= и з нормальною функцією нирок, до вищої C_max та нижчої мінімальної концентрації у плазмі крові (C_min).

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (end-stage renal disease – ESRD), які потребують гемодіалізу, AUC препарату значно збільшува= лася: протягом 72 годин – до 53 мкг•год/мл (19 %) емтрицитабіну та протягом 48 годин – до 42 857 нг•год/мл (29 %) тенофові= ру.

Було проведено невелике клінічне дослідження з оцінки безпеки, антивіру= сної активності та фармакокінетики тенофовіру дизопроксилу фумарату в комбінації= з емтрицитабіном за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів із порушеннями функції нирок. У підгрупі пацієнтів з вихідним кліренсом креатиніну 50–60 мл/хв прийом препарату 1 раз на добу призводив до 2–4-разового підвищення AUC тенофовіру та до погіршення функції нирок.

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру в педіатричних пацієнтів із порушеннями функції нирок не вивчена. Немає даних= для отримання рекомендацій щодо дози (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»= ).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика фіксованої комбінації у пацієнтів з печінковою недостатністю не досліджувалася.

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджена у пацієнтів, не інфікованих вірусом гепатиту типу В (HBV), з різним ступенем печінкової недостатності. = Загалом фармакокінетика емтрицитабіну у інфікованих HBV пацієнтів була аналогічною фармакокінетиці у пацієнтів без HBV та ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Разова доза 245 мг тенофовіру дизопроксилу застосовувалася неінфікованими ВІЛ пацієнтами з різним ступенем печінкової недостатності, що визначалися відповідно до класифікації Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з печінковою недостатністю, що вказувало на те, що для цих пацієнтів немає потреби кориг= увати дози. Середні (% CV) значення C_max та AUC_0-∞ тенофовіру становили 223 нг/мл (34,8 %) та 2050 нг·год/мл (5= 0,8 %) відповідно у пацієнтів без печінкової недостатності порівняно з 289 нг= /мл (46 %) та 2310 нг·год/мл (43,5 %) у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю та 305 нг/мл (24,8 %) та 2740 нг·го= д/мл (44 %) у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.

Клінічні характерист= ики.

Показання.

Препарат призначають у комбінованій антиретровірусній терапії для лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих. Препарат також призначають для лікування ВІЛ-1-інфікованих підлітків віком від 12 до 18 років зі стійкістю до інгібіторів зворотної транскриптази або токсичністю, що виключає застосування препаратів першого ряду (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Протипоказано дітям віком до 12 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Оскільки препарат містить емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумар= ат, будь-які взаємодії, що виникали при застосуванні цих речовин окремо, можуть виникнути і при застосуванні препарату. Фармакокінетика у стаціонарному ста= ні емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, якщо емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовувалися разом, на відміну від засто= сування кожного лікарського засобу окремо.

Дослідження in vitr= o та клінічної фармакокінетичної вз= аємодії показали, що можливість опосередкованих CYP450 взаємодій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими засобами низька.

Одночасне застосування не рекоменд= ується

Препарат не слід приймати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил (у вигляді фумарату), тенофові= ру алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Особл= ивості застосування»). Препарат не слід приймати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування препарату та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» і= таблицю 1).

Лікарські засоби, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір виводяться насамперед нирками, одночасне застосування препарату з іншими лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад із цидофовіром), може призводити до підвищення концентрації в си= роватці крові емтрицитабіну та/або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Слід уникати застосування препарату з одночасним або нещодавнім прийомом нефротоксичних лікарських засобів, у тому числі з аміноглікозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром або інтерлейкіном-2 (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші взаємодії

Взаємодії між компонентами препарату та іншими лікарськими засобами под= ано в таблиці 1 нижче (збільшення позначено «↑», зменшення – «↓», відсутність змін – «↔», 2 рази на добу – «b.i.d.» та 1 раз = на добу – «q.d.»). Якщо такі є, 90 % довірчі інтервали вказано в дужках.<= o:p>

Таблиця 1

Взаємодії між компонентами препарату та іншими лікарськими засобами

Лікарські засоб= и за напрямками лікування

Вплив на рівень концентрації лікарських засобів.=

Середнє значення відсоткової зміни AUC, C_max, C_min з 90 % довір= чими інтервалами, якщо такі є (механізм)

Рекомендації що= до одночасного застосування з препаратом

(емтрицитабін 2= 00 мг, тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг)

АНТИІНФЕКЦІЙНІ ЗАСОБИ

Антиретровірусні

Інгібітори протеази

Атазанавір/ритонавір/ тен= офовіру дизопроксилу фумарат

(300 мг q.d./100&nbs= p;мг q.d./ 300 мг q.d.)

Атазанавір:

AUC: ↓ 25 % (&= #8595; 42 до ↓ 3)

C_max: ↓ = 28 % (↓ 50 до ↑ 5)

C_min: ↓ = 26 % (↓ 46 до ↑ 10)

Тенофовір:

AUC: ↑ 37 %

C_max: ↑ = 34 %

C_min: ↑ 29 %

Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. = Слід ретельно контролювати функцію нирок (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

Атазанавір/ритонавір/ емт= рицитабін

Взаємодія не досліджена

Дарунавір/ритонавір/ тено= фовіру дизопроксилу фумарат<= /b>

(300 мг q.d./100&nbs= p;мг q.d./ 300 мг q.d.)

Дарунавір:

AUC: ↔

C_min: ↔<= o:p>

Тенофовір:

AUC: ↑ 22 %

C_min: ↑ 37 %

Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. = Слід ретельно контролювати функцію нирок (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

Дарунавір/ритонавір/ емтр= ицитабін

Взаємодія не досліджена

Лопінавір/ритонавір/ тено= фовіру дизопроксилу фумарат<= /b>

(400 мг b.i.d./100&n= bsp;мг b.i.d./ 300 мг q.d.)

Лопінавір/ритонавір:=

AUC: ↔ <= /span>

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Тенофовір:

AUC: ↑ 32 % (&= #8593; 25 до ↑ 38)

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↑ = 51 % (↑ 37 до ↑ 66)

Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. = Слід ретельно контролювати функцію нирок (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

Лопінавір/ритонавір/ емтр= ицитабін

Взаємодія не досліджена

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NR= TIs)

Диданозин/тенофовіру дизопроксилу фумарат

Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується, = бо це призводить до 40–60 % підвищення системної експозиції диданозину,= що може збільшувати ризик пов’язаних з диданозином небажаних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»). Повідомляли про нечасті, іноді летальні випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне застосу-вання тенофовіру дизопрокс= илу фумарату і диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі значним зниженням числа лімфоцитів CD4, можливо, пов’язане зі збільшенням внутріш= ньоклітинної взаємодії фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Зменшена доза ди= данозину 250 мг, одночасно застосованого з терапією тенофовіру дизопроксилу фумаратом, була пов’язана з високими темпами вірусологічної неефективності під час терапії декількома контрольованими комбінаціями для лікування ВІЛ-1-інфекції.

Одночасне застосування пр= епарату та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).=

Диданозин/емтрицитабін

Взаємодія не досліджена

Ламівудин/тенофовіру дизопроксилу фумарат

Ламівудин:

AUC: ↓ 3 % (&#= 8595; 8 до ↑ 15)

С_max: ↓ = 24 % (↓ 44 до ↓ 12)

C_min: <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>NC=

Тенофовір:

AUC: ↓ 4 % (&#= 8595; 15 до ↑ 8)

С_max: ↓ = 102 % (↓ 96 до ↑ 108)

C_min: <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>NC=

Ламівудин та препарат не слід вводити одночасно (див. розділ «Особливості застосування= »)

Ефавіренз/тенофовіру дизопроксилу фумарат

Ефавіренз:

AUC: ↓ 4 % (&#= 8595; 7 до ↓ 1)↓

С_max: 4 % (↓ 9 до ↑ 2)

C_min: <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>NC=

Тенофовір:

AUC: ↓ 1 % (&#= 8595; 8 до ↑ 6)

С_max: ↑ = 7 % (↓ 6 до ↑ 22)

C_min: <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>NC=

Коригування дози ефавірензу не потріб= не

АНТИІНФЕКЦІЙНІ ЗАСОБИ

Противірусні препарати при вірусі гепатиту В (HBV)

Адефовіру дипівоксил/ = тенофовіру дизопроксилу фумарат

Адефовіру дипівоксил:

AUC: ↓ 11 % (&= #8595; 14 до ↓ 7)

С_max: ↓ = 7 % (↓ 13 до ↓ 0)

C_min: <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>NC=

Тенофовір:

AUC: ↓ 2 % (↓= 5 до ↑ 0)

С_max: ↓ = 1 % (↓ 7 до= ↑ 6)

C_min: <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>NC=

Адефовіру дипівоксил та препарат не слід вводити одночасно (див. розділ «Особливості застосування»).

Пр= отивірусні препарати при вірусі гепатиту С (HСV)

Ледіпасвір/софосбувір

(90 мг/400 мг <= /span>q.d.) + атазанавір= /ритонавір

(300 мг q.d./100 мг <= /span>q.d.) +

емтрицитабін/тенофовіру д= изопроксилу фумарат

(200 мг/300 мг q= .d.)¹

Ледіпасвір:

AUC: ↑ 96 % (↑ 74 до ↓ 121)

С_max: ↑ = 68 % (↑ 54 до ↑ 84)

C_min: ↑ = 118 % (↑ 91 до ↑ 150)

Софосбувір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

GS-331007²:

AUC: ↔ <= /span>

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↑ = 42 % (↑ 34 до ↑ 49)

Атазанавір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↑ = 63 % (↑ 45 до ↑ 84)

Ритонавір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↑ = 45 % (↑ 27 до ↑ 64)

Емтрицитабін:<= /span>

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Тенофовір:

AUC: ↔

С_max: ↑ = 47 % (↑ 37 до ↑ 58)

C_min: ↑ = 47 % (↑ 38 до ↑ 57)

Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування= тенофовіру дизо= проксилу фумарату, ледіпасвіру/софосбув= іру та атазанавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, повʼязані з = тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включа= ючи ниркові розлади. Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з ледіпасвіром/ соф= осбувіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад, ритонавіром або кобіцистато= м) не встановлена.

Цю комбінацію слід призначати за умови частого контролю за функцією нирок та відсутності альтернативної терапії (див. розділ «Особливості застосування= »).

Ледіпасвір/софосбувір

(90 мг/400 мг <= /span>q.d.) + дарунавір/= ритонавір

(800 мг q.d./100 мг <= /span>q.d.) +

емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/300 = ;мг q.d.)¹<= o:p>

Ледіпасвір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Софосбувір:

AUC: ↓ 27 % (&= #8595; 35 до ↓ 18)

С_max: ↓ = 37 % (↓ 48 до ↓ 25)

GS-331007²:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Дарунавір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Ритонавір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↑ = 48 % (↑ 34 до ↑ 63)

Емтрицитабін:<= /span>

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Тенофовір:

AUC: ↑ 50 % (&= #8593; 42 до ↑ 59)

С_max: ↑ = 64 % (↑ 54 до ↑ 74)

C_min: ↑ = 59 % (↑ 49 до ↑ 70)

Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизо= проксилу фумарату, ледіпасвіру/софосбув= іру та дарунавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, повʼязані з <= /span>тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включа= ючи ниркові розлади. Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з ледіпасвіром/ соф= осбувіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад, ритонавіром або кобіцистато= м) не встановлена.

Цю комбінацію слід призначати за умови частого контролю за функцією нирок та відсутності альтернативної терапії (див. розділ «Особливості застосування= »).

Ледіпасвір/софосбувір

(90 мг/400 мг q.d.) + ефавіренз/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

(600 мг/200 мг/300 мг q.d.)

Ледіпасвір:

AUC: ↓ 34 % (&= #8595; 41 до ↓ 25)

С_max: ↓ = 34 % (↓ 41 до ↑ 25)

C_min: ↓ = 34 % (↓ 43 до ↑ 24)

Софосбувір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

GS-331007²:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Ефавіренз:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Емтрицитабін:<= /span>

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Тенофовір:

AUC: ↑ 98 % (&= #8593; 77 до ↑ 123)

С_max: ↑ = 79 % (↑ 56 до ↑ 104)

C_min: ↑ = 163 % (↑ 137 до ↑ 197)

Коригування дози не рекомендується. Збільше= ння дози тенофовіру може посилити побічні реакції, повʼязані з те= нофовіру дизопроксилу фумаратом, включа= ючи порушення нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Ледіпасвір/софосбувір

(90 мг/400 мг q.d.) + емтрицитабін/рилпівірин/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/25 мг/300 мг q.d.)

Ледіпасвір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Софосбувір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

GS-331007²:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Емтрицитабін:<= /span>

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Рилпівірин:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Тенофовір:

AUC: ↑ 40 % (&= #8593; 31 до ↑ 50)

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↑ = 91 % (↑ 74 до ↑ 110)

Коригування дози не рекомендується. Збільше= ння дози тенофовіру може посилити побічні реакції, повʼязані з те= нофовіру дизопроксилу фумаратом, включа= ючи порушення нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Ледіпасвір/софосбувір

(90 мг/400 = ;мг q.d.) + долутеграв= ір (50 мг q= .d.) + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат<= o:p>

(200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

GS-331007²

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Ледіпасвір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Долутегравір:<= /span>

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Емтрицитабін:<= /span>

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Тенофовір:

AUC: ↑ 65 % (↑ 59 до ↑ 71)

С_max: ↑ = 61 % (↑ 51 до ↑ 72)

C_min: ↑ = 115 % (↑ 105 = до ↑ 126)

Коригування дози не потрібне. Збільшення дози тенофовір= у може посилити побічні реакції, повʼязані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи порушення нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особ= ливості застосування»).

Софосбувір/велпатасвір

(400 мг/100 мг = q.d.) + атазанавір/ритонавір

(300 мг q.d./100&nbs= p;мг q.d.) +

емтрицитабін/тенофовіру д= изопроксилу фумарат

(200 мг/300 мг = q.d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

GS-331007²:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↑ = 42 % (↑ 37 до ↑ 49)

Велпатасвір:

AUC: ↑ 142 % (↑ 123 = до ↑ 164)

С_max: ↑ = 55 % (↑ 41 до ↑ 71)

C_min: ↑ = 301 % (↑ 257 = до ↑ 350)

Атазанавір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↑ = 39 % (↑ 20 до ↑ 61)

Ритонавір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↑ = 29 % (↑ 15 до ↑ 44)

Емтрицитабін:<= /span>

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Тенофовір:

AUC: ↔

С_max: ↑ = 55 % (↑ 43 до ↑ 68)

C_min: ↑ = 39 % (↑ 31 до ↑ 48)

Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизо= проксилу фумарату, софосбувіру/велпатас= віру та атазанавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, повʼязані= з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включа= ючи ниркові розлади. Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з софосбувіром/ вел= патасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад, ритонавіром або кобіцистато= м) не встановлена.

Цю комбінацію слід призначати за умови частого контролю за функцією нирок (д= ив. розділ «Особливості застосування»).=

Софосбувір/велпатасвір

(400 мг/100 мг = q.d.) + дарунавір/ритонавір

(800 мг q.d./100&nbs= p;мг q.d.) +

емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/300 мг = q.d.)

Софосбувір:

AUC: ↓ 28 % (&= #8595; 34 до ↓ 20)

С_max: ↓ = 38 % (↓ 46 до ↓ 29)<= /o:p>

GS-331007²:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Велпатасвір:

AUC: ↔

С_max: ↓ = 24 % (↓ 35 до ↓ 11)

C_min: ↔)=

Дарунавір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Ритонавір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Емтрицитабін:<= /span>

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Тенофовір:

AUC: ↑ 39 % (&= #8593; 33 до ↑ 44)

С_max: ↑ = 55 % (↑ 45 до ↑ 66)

C_min: ↑ = 52 % (↑ 45 до ↑ 59)

Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування= тенофовіру дизо= проксилу фумарату, софосбувіру/велпатас= віру та дарунавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, повʼязані = з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включа= ючи ниркові розлади. Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з софосбувіром/ вел= патасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад, ритонавіром або кобіцистато= м) не встановлена.

Цю комбінацію слід призначати за умови частого контролю за функцією нирок (д= ив. розділ «Особливості застосування»).=

Софосбувір/велпатасвір

(400 мг/100 мг q.d.) + лопінавір/ритонавір

(800 мг q.d./200 мг q.d.) +

емтрицитабін/тенофовіру дизопрокси= лу фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувір:

AUC: ↓ 29 % (&= #8595; 36 до ↓ 22)

С_max: ↓ = 41 % (↓ 51 до ↓ 29)<= /o:p>

GS-331007²:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Велпатасвір:

AUC: ↔

С_max: ↓ = 30 % (↓ 41 до ↓ 17)

C_min: ↑ = 63 % (↑ 43 до ↑ 85)

Лопінавір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Ритонавір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Емтрицитабін:<= /span>

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Тенофовір:

AUC: ↔

С_max: ↑ = 42 % (↑ 27 до ↑ 57)

C_min: ↔<= o:p>

Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизо= проксилу фумарату, софосбувіру/велпатас= віру та лопінавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, повʼязані = з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включа= ючи ниркові розлади. Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з софосбувіром/ вел= патасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад, ритонавіром або кобіцистато= м) не встановлена.

Цю комбінацію слід призначати за умови частого контролю за функцією нирок (д= ив. розділ «Особливості застосування»).=

Софосбувір/велпатасвір

(400 мг/100 мг q.d.) + ралтегравір

(400 мг b.i.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

С_max: ↔

GS-331007²:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Велпатасвір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Ралтегравір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↓ = 21 % (↓ 58 до ↑ 48)

Емтрицитабін:<= /span>

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Тенофовір:

AUC: ↑ 40 % (&= #8593; 34 до ↑ 45)

С_max: ↑ = 46 % (↑ 39 до ↑ 54)

C_min: ↑ = 70 % (↑ 61 до ↑ 79)

Коригування дози не рекомендується. Збільше= ння дози тенофовіру може посилити побічні реакції, повʼязані з те= нофовіру дизопроксилу фумаратом, включа= ючи порушення нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Софосбувір/велпатасвір

(400 мг/100 мг = q.d.) + ефавіренз/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

(600 мг/200 мг/= 300 мг q.d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

С_max: ↑ = 38 % (↑ 14 до ↑ 67)

GS-331007²:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Велпатасвір:

AUC: ↓ 53 % (&= #8595; 61 до ↓ 43)

С_max: ↓ = 47 % (↓ 57 до ↓ 36)

C_min: ↓ = 57 % (↓ 64 до ↓ 48)

Ефавіренз:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Емтрицитабін:<= /span>

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Тенофовір:=

AUC: ↑ 81 % (&= #8593; 68 до ↑ 94)

С_max: ↑ = 77 % (↑ 53 до ↑ 104)

C_min: ↑ = 121 % (↑ 100 до ↑ 143)

Одночасний прийом софосбувіру/ велпатасвіру та ефавірензу знижує концентрацію в плаз= мі велпатасвіру. Одночасний прийом софосбувіру/ велпатасвіру у схемах лікува= ння, що містять ефавіренз, не рекомендується.

Софосбувір/велпатасвір

(400 мг/100 мг = q.d.) + емтрицитабін/рилпівірин/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/25 мг/3= 00 мг q.d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

GS-331007²:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Велпатасвір:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Емтрицитабін:<= /span>

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Рилпівірин:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Тенофовір:

AUC: ↑ 40 % (&= #8593; 34 до ↑ 46)

С_max: ↑ = 44 % (↑ 33 до ↑ 55)

C_min: ↑ = 84 % (↑ 76 до ↑ 92)

Коригування дози не рекомендується. Збільше= ння дози тенофовіру може посилити побічні реакції, повʼязані з те= нофовіру дизопроксилу фумаратом, включа= ючи порушення нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Софосбувір

(400 мг q.d.) + ефав= іренз/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

(600 мг/200 мг/= 300 мг q.d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

С_max: ↓ = 19 % (↓ 40 до ↑ 10)

GS-331007²:

AUC: ↔

С_max: ↓ = 23 % (↓ 30 до ↑ 16)

Ефавіренз:

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Емтрицитабін:<= /span>

AUC: ↔

С_max: ↔<= o:p>

C_min: ↔<= o:p>

Тенофовір:

AUC: ↔

С_max: ↑ = 25 % (↑ 8 до ↑ 45)

C_min: ↔<= o:p>

Коригування дози не потрібне.

Рибавірин/тенофовіру дизопроксилу фумарат

Рибавірин:

AUC: ↑ 26 % (&= #8593; 20 до ↑ 32)

С_max: ↓ = 5 % (↓ 11 до ↑ 1)

C_min: <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>NC=

Коригування дози рибавірину не потріб= не.

Ан= тивірусні препарати при вірусі герпесу

Фамцикловір/емтрицитабін<= o:p>

Фамцикловір:

AUC: ↓ 9 % (&#= 8595; 16 до ↓ 1)

С_max: ↓ = 7 % (↓ 22 до ↑ 11)

C_min: <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>NC=

Емтрицитабін

AUC: ↓ 7 % (&#= 8595; 13 до ↓ 1)

С_max: ↓ = 11 % (↓ 20 до ↑ 1)

C_min: <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>NC=

Коригування дози фамцикловіру не потр= ібне.

Антимікобактеріальні препарати <= o:p>

Рифампіцин/тенофовіру дизопроксилу фумарат

Тенофовір:

AUC: ↓ 12 % (&= #8595; 16 до ↓ 8)

С_max: ↓ = 16 % (↓ 22 до ↓ 10)

C_min: ↓ = 15 % (↓ 12 до ↓ 9)

Коригування дози не потрібне.

ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Норгестимат/ етинілестрад= іол/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

Норгестимат:

AUC: ↓ 4 % (&#= 8595; 32 до ↑ 34)

С_max: ↓ = 5 % (↓ 27 до ↑ 24)

C_min: <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>NC=

Етинілестрадіол:

AUC: ↓ 4 % (↓ 9 до= ↑ 0)

С_max: ↓ = 6 % (↓ 13 до ↑ 0)

C_min: ↓ = 2 % (↓ 9 до= ↑ 6)

Коригування дози норгестимату/ етинілестрадіолу не потрібне.

ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

Такролімус/ тенофовіру дизопроксилу фумарат/ емтрицитабін

Такролімус:

AUC: ↑ 4 % (↓ 3 до= ↑ 11)

С_max: ↑ = 3 % (↓ 3 до= ↑ 9)

C_min: <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>NC=

Емтрицитабін:<= /span>

AUC: ↓ 5% (↓ = 9 до ↓ 1)

С_max: ↓ = 11 % (↓ 17 до ↓ 5)

C_min: <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>NC=

Тенофовір:

AUC: ↑ 6 % (&#= 8595; 1 до ↑ 13)

С_max: ↑ = 13 % (↑ 1 до ↑ 27)

C_min: <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>NC=

Коригування дози такролімусу не потрібне.=

НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон/тенофовіру дизопр= оксилу фумарат

Метадон:

AUC: ↑ 5 % (&#= 8595; 2 до ↑ 13)

С_max: ↑ = 5 % (↓ 3 до ↑ 14)

C_min: <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>NC=

Коригування дози метадону не потрібне.

NC – не прораховано

¹<= span style=3D'font-size:10.5pt'>Дані, отримані при одночасному застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром. Послідовне введення (через 12 годин) дало подібні результати.

² Переважаючий циркулюючий метаболіт софосбувіру.=

Особливості застосування.<= /o:p>

Передача ВІЛ

Оскільк= и не доведено, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусною терапією істотно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, залишковий ризик не може бу= ти виключений. Заходи щодо запобігання передачі потрібно вжити відповідно до національних рекомендацій.

Пацієнти з мутаціями штаму ВІЛ-1=

Слід уникати застосування препарату уже лікованим антиретровірусними препаратами пацієнтам зі штамами ВІЛ-1, які мають мутацію K65R (див. розділ= «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів <= /u>B або C=

ВІЛ-інфіковані пацієнти з хронічним гепатитом типів B або C, які проходять антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. Лікарям слід звернутися до поточних інструкцій щодо лікування ВІЛ для контролю ВІЛ-інфек= ції у пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту B (HBV) та = C (HCV).

Призначаючи супутню антивірусну терапію у зв’язку з гепатитом B або C, слід також звертатися до відповідних інструкцій для застосування цих лікарських засобів (див. розділ «Застосуван= ня з ледіпасвіром та софосбувіром або софосбувіром та велпатасвіром»).

Тенофовір (дизопроксилу фумарат) призначають для лікування вірусу гепат= иту В, а емтрицитабін демонструє динаміку боротьби з вірусом гепатиту В у фармакодинамічних дослідженнях, однак безпека та ефективність застосування = фіксованої комбінації для лікування пацієнтів із хронічним інфікуванням HBV не були встановлені.

Припинення лікування препаратом пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ = та HBV може бути пов’язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийо= м препарату, необхідно встановити пильне спостереження шляхом як клінічного, так і подал= ьшого лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинен= ня лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів із розвиненим захворюванням печінки або циро= зом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призвести до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки

Безпека та ефективність застосування фіксованої комбінації пацієнтам із раніше існуючими значними порушеннями функції печінки не були встановлені. Фармакокінетика тенофовіру вивчена у пацієнтів з печінковими порушеннями, ц= им пацієнтам немає потреби у коригуванні дози. Фармакокінетика емтрицитабіну у пацієнтів з печінковою недостатністю не досліджувалася. З огляду на мінімал= ьний печінковий метаболізм та нирковий шлях виведення емтрицитабіну малоймовірно= , що пацієнти з порушеннями функції печінки будуть потребувати коригування дози = препарату (див. розділи «Фармакокінетика», «Спосіб застосування та дози»).

ВІЛ-інфіковані пацієнти з раніше існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функ= ції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), і за ними сл= ід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, слід розглянути необхідність перерви в лікуванні = або його відміни.

Вплив на нирки та кістки у дорослих

Вплив на нирки.=

Емтрицитабін і тенофовір головним чином виводяться нирками шляхом поєдн= ання клубочкової фільтрації та активної секреції канальців. Надходили повідомлен= ня про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Побічні реакції= »).

Спостереження за нир= ками.

Перш ніж розпочати лікування інфекції ВІЛ-1 препаратом, рекомендується визначити рівень кліренсу креатиніну (CrCl) у всіх пацієнтів. У пацієнтів без факторів ризику захворювання нирок рекомендується проводити спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та фосфату в сироватці крові) протягом 2–4 тижнів після тримісячного застосування та кожні 3–6 = місяців після цього. У пацієнтів із ризиком захворювання нирок необхідно частіше перевіряти функцію нирок.

Див. також «Одночасний прийом інших медичних препаратів» нижче.

Лікування нирок у ВІ= Л-1-інфікованих пацієнтів.

Якщо рівень фосфату в сироватці становить <1,5 мг/дл (0,48= ммоль/л) або CrCl знижений до <50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який = приймає препарат, функцію нирок слід ще раз перевірити протягом одного тижня, включно з визначенням концентрації глюкози і калію в крові та концентрації глюкози в = сечі (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно припинити лікування препаратом пацієнтів із Cr= Cl <50 мл/хв або зниженою концентрацією фосфату в сироватці до <1,0<= span lang=3DEN-US style=3D'mso-ansi-language:EN-US'> мг/дл (0,32 ммоль/л). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування преп= аратом у разі поступового зниження функції нирок, якщо не було виявлено жодної інш= ої причини. Безпека лікування препаратом без впливу на нирки вивчена частково у інфікованих ВІЛ-1 пацієнтів із порушеннями функції нирок (CrCl <80 мл/хв). = Для ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із Cr= Cl 30–49 мл/хв рекомендується коригування інтервалів прийому (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> Обмежені дані клінічних досліджен= ь дають змогу припустити, що тривалі інтервали між прийомами не є оптимальними і мо= жуть призвести до підвищеної токсичності та, можливо, невідомої реакції. Більше того, у невеликому клінічному дослідженні у пацієнтів із CrCl від 50 до 60 мл/хв, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з емтрицитабіном кожні 24 години, був= у 2–4 рази підвищений рівень тенофовіру та погіршилася функція нирок (див. р= озділ «Фармакологічні властивості»). = Тому необхідно ретельно оцінити співвідношення користь/ризик та уважно стежити за функцією нирок, якщо препарат приймають пацієнти із CrCl <60 мл/хв. Крім того, клінічну реакцію= на терапію слід ретельно контролювати у пацієнтів, які застосовують препарат із тривалим інтервалом між прийомами. Застосування препарату не рекомендується пацієнтам зі значними порушеннями функції нирок (CrCl <30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки комбінована таблетка не дає змогу досягнути необхідно= го зменшення дози (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Спосіб застосування та дози»= ).

Вплив на кістки.

Кісткові аномалії (що іноді були однією з причин переломів) можуть бути= повʼязані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, слід отримати відповідні консультації= .

В обох групах пацієнтів на 144 тижні клінічного дослідження, у процесі якого порівнювали тенофовіру дизопроксилу фумарат зі ставудином у поєднанні= з ламівудином та ефавірензом у неантиретровірусних пацієнтів, спостерігалося незначне зниження МЩК стегна та хребта. Зниження МЩК хребта та зміни біомаркерів кісток порівняно з вихідним рівнем були значно вищими у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом протягом 144 тижнів. Зниження МЩК стегна було значно біль= шим у цій групі до 96= тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігали підвищеного ризику переломів або клінічно істотних відхилень стану кісток від норми.

В інших дослідженнях найбільш виражене зниження МЩК спостерігали у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми,= що містить підвищений рівень інгібітора протеази. Необхідно розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом, які мають висок= ий ризик переломів.

Вплив на нирки та кістки у педіатричних груп= ах

Існує невизначеність, повʼязана з тривалим впливом тенофовіру дизопроксилу фумарату на кістки і токсичність нирок. Крім того, неможливо повністю визначити оборотність токсичності нирок. Тому рекомендується застосувати мультидисциплінарний підхід щодо кожного конкретного випадку для визначення співвідношення користі та ризику лікування і прийняти рішення про належне спостереження під час лікування (включно з рішенням про його припинення) та розглянути необхідність додаткових заходів.

Вплив на нирки.=

Були повідомлення про побічні реакції у вигляді проксимальної ниркової тубулопатії у ВІЛ-1-інфікованих педіатричних пацієнтів віком від 2 до 12 років у клінічному дослідженні (див. розділи «Фармакодинаміка», «По= бічні реакції»).

Спостереження за нир= ками.

Перед початком лікування слід оцінити функцію нирок (кліренс креатиніну= та рівень фосфату в сироватці крові) та контролювати їх під час лікування так само, як у ВІЛ-1-інфікованих дорослих (див. вище).

Контроль за функцією= нирок.

Якщо рівень фосфату у сироватці крові становить <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у будь-якого педіатричного пацієнта, який отримує препа= рат, потрібно провести повторне спостереження за функцією нирок протягом одного тижня, включно з визначенням рівня концентрації глюкози та калію в крові та глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Я= кщо підозрюється або була виявлена ниркова аномалія, слід проконсультуватися з нефрологом, щоб розглянути питання припинення лікування. Припинення лікуван= ня препаратом слід також розглянути при поступовому зниженні функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Одночасне застосуван= ня інших лікарських засобів та ризик ниркової токсичності.

Застосовуються ті самі рекомендації, що й для дорослих (див. розділ «Одночасне застосування інших лікарських засобів» нижче).

Ниркова недостатніст= ь.

Не рекомендується лікування препаратом пацієнтів віком до 18 років= із порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Лікування препаратом не слід починати у педіатричних хворих із порушеннями функції нирок, а також його слід припини= ти у тих педіатричних хворих, у яких розвинулася ниркова недостатність під час лікування препаратом.

Вплив на кістки.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат може спричинити зниження МЩК. Наслідки = змін МЩК, повʼязаних з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, для здоровʼя кісток і ризику переломів у довгостроковій перспективі дотепер невідомі (ди= в. розділ «Фармакодинаміка»). Якщо у педіатричних пацієнтів були виявлені порушення функції кісток або підозра на них, необхідно проконсультуватися з ендокринологом та/або нефрологом.

Маса тіла та метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла пацієнта= та підвищення рівня ліпідів і глюкози в сироватці крові. Такі зміни можуть бути частково = повʼязані з лікуванням та способом життя. У деяких випадках спостерігається вплив лікування на рівень ліпідів, але немає суттєвих доказів щодо збільшення маси тіла внаслідок прийому будь-яких конкретних ліків. У розроблених інструкціях щодо лікування ВІЛ-інфекції внесено рекомендацію щодо контролю за рівнем ліпідів та глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід лікувати пор= ушення рівня ліпідів.

Порушення мітохондріальної функції внаслідок внутрішньоутробного впливу<= o:p>

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть суттєво впливати на мітохондріальну функцію, що найбільш пов’язано зі ставудином, диданозином, зидовудином. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогі= в в утробі та/або у постнатальний період; це переважно стосується схем лікуванн= я, що містять зидовудин. Основними несприятливими явищами, про які повідомляли, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Рідко надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізн= іше (артеріальна гіпертензія, судоми, аномальна поведінка). Дотепер невідомо, чи такі неврологічні порушення є тимчасовими чи постійними. Ці результати потр= ібно розглянути щодо будь-якої дитини, яка зазнала внутрішньоутробного впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів, якщо щодо неї було зроблено клінічн= ий висновок невідомої етіології, особливо неврологічні висновки. Ці результати= не впливають на поточні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусного лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжкою імунною недостатністю на час введення КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців проведення КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та/або о= середкові мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-я= кі запальні симптоми слід оцінювати та у разі необхідності призначати лікуванн= я.

Повідомляли також = про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), що розвиваються= в умовах імунної реактивації; однак зареєстрований час до виникнення хвороби = дуже варіювався, ці явища можливі через багато місяців після початку лікування.<= o:p>

Опортуністичні інфекції=

ВІЛ-1-інфіковані пацієнти, які приймають препарат або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть далі бути інфіковані опортуністичними інфекціями та мати інші ускладнення ВІЛ-інфекції, тому повинні залишатися під постійним клінічним с= постереженням лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.

Остеонекроз

Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів із розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або у разі тривалої КАРТ. Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають біль у суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Одночасне застосування інших лікарських засо= бів

Слід уникати прийому препарату при одночасному або недавньому застосува= нні нефротоксичного лікарського засобу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасного застосування препарату = та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, контролювати функцію нирок необх= ідно щотижня.

У ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат та мали фактори ризику порушення функції нирок, виявлено випадки гострої ниркової недостатності після початку прийому великих доз або кількох нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Якщо препарат застосовують із НПЗП, функцію нирок слід уважно контролювати.

Більший ризик погіршення функції нирок спостерігається у ВІЛ-1-інфікова= них пацієнтів, які застосовували тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з інгібітором протеази, підсиленим ритонавіром або кобіцистатом. Ці пацієнти потребують чіткого контролю за функцією нирок (див. розділ «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із факторами ризику ураження н= ирок необхідно ретельно оцінити одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з підсиленим інгібітором протеази.

Препарат не слід призначати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил (у вигляді фумарату), тенофові= ру алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівокс= илом.

Застосування з ледіп= асвіром та софосбувіром або софосбувіром та велпатасвіром.

Встановлено, що застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату одночасно= з ледіпасвіром/софосбувіром або софосбувіром/велпатасвіром підвищує концентра= цію тенофовіру в плазмі, особливо при застосуванні разом із ВІЛ-схемою, що міст= ить тенофовіру дизопроксилу фумарат та фармакокінетичний підсилювач (ритонавір = або кобіцистат).

Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при одночасному застосуванні л= едіпасвіру/софосбувіру або софосбувіру/велпатасвіру та фармакокінетичного підсилювача не встановле= на. Необхідно враховувати потенційні ризики та переваги, повʼязані з одночасним застосуванням, особливо щодо пацієнтів із підвищеним ризиком дисфункції нирок. У пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір або софосбувір/велпатасвір одночасно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та під= силеним ВІЛ інгібітором протеази, слід контролювати побічні реакції, повʼязані= з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Одночасне застосуван= ня тенофовіру дизопроксилу фумарату і диданозину.

Одночасне застосування препаратів не рекомендується, оскільки це призво= дить до зростання системного впливу диданозину на 40–60 %, що може збільшити ризик побічних реакцій, повʼязаних із диданозином (див. розділ «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко надходили повідомлення про панкреатит і молочнокислий ацидоз, іноді з летальним наслідком. Одночасний прийом тенофовіру дизопрокс= илу фумарату та диданозину в дозі 400 мг щодня повʼязаний зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через внутрішньоклітинну взаємоді= ю, що збільшує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Знижена доза 250 мг диданозину, яку вводять із тенофовіру диз= опроксилу фумаратом, повʼязана з повідомленнями про високі показники вірусологіч= ної недостатності у кількох досліджених комбінаціях.

Потрійна терапія нуклеозидами

Надходили повідомлення про високий рівень вірусологічної недостатності = та про виникнення резистентності на ранній стадії у ВІЛ-1-інфікованих пацієнті= в, коли лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом поєднували з ламівудином і абакавіром, а також з ламівудином і диданозином 1 раз на добу. Існує т= існа структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном та подібність у фармакокінетиці та фармакодинаміці цих двох препаратів. Тому ті ж самі проб= леми можуть проявлятись, якщо препарат приймають із третім нуклеозидним аналогом= .

Пацієнти літнього віку=

Дію фіксованої комбінації не досліджували у осіб віком= від 65 років. Особи віком від 65 років часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при прийомі п= репарату цими пацієнтами.

Препарат містить лактози моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення глюкозо-галактозного всмоктування, не повинні приймати = цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітні= сть

Невелика кількість даних щодо вагітних (300–1000 завершених вагітн= остей) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Дослідження на тваринах дії емтрицитабіну та тенофо= віру дизопроксилу фумарату не показують репродуктивної токсичності. Тому застосування препарату можливе у період вагітності, якщо це необхідно.=

Період = годування груддю

Емтрицитабін та тенофовір були виявлені у грудному молоці людини. Немає достатньо інформації про наслідки впливу емтрицитабіну та тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому препарат не слід застосовувати у період годування груддю.

Зазвичай рекомендують, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю діте= й за будь-яких обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.

Фертиль= ність

Немає даних про вплив фіксованої комбінації на людину. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив емтрицитабін= у і тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з інш= ими механізмами не проводилися. Проте пацієнтів слід проінформуватим, що можливе запамороче= ння під час лікування як емтрицитабіном, так і тенофовіру дизопроксилу фумарато= м.

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Препарат повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфе= кції.

Дозування

Лікування ВІЛ-інфекц= ії у дорослих та підлітків віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг: 1 таблетка 1 раз на добу= .

Для лікування інфекції ВІЛ-1 доступні окремі препарати емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату, якщо виникає необхідність припинення заст= осування або зміни дози одного з компонентів препарату. Дивіться інструкції для медичного застосування для цих лікарських засобів.

Якщо пройшло менше 12 годин з моменту пропуску звичного прийому пр= епарату, дозу потрібно прийняти якомога швидше і відновити нормальний режим застосув= ання. Якщо від останнього прийому препарату пройшло більше 12 годин і вже ма= йже настав час для прийому наступної дози, пропущену дозу приймати не потрібно, необхі= дно відновити звичне дозування за графіком.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату виникає блювання, с= лід прийняти іншу таблетку. Якщо блювання виникає більше ніж через 1 годину піс= ля прийому препарату, приймати ще одну дозу не потрібно.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Немає потреби змінювати дозу (див. розділ «= Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок.= Емтрицитабін та тенофовір виводят= ься із сечею, і вплив емтрицитабіну та тенофовіру збільшується у пацієнтів із порушеннями функції нирок (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування»).

Дорослі з нирковою недостатністю. Мо= жна застосовувати препарат пацієнтам із CrCl <= 80 мл/хв, тільки якщо потенційна користь вважається такою, що переважає ризики (див. = таблицю 2).

Таблиця 2

Рекомендації щодо дозування для дорослих із нирковою недостатністю=

Лікування інфекції ВІЛ-1=

Незна= чні ниркові порушення

(CrCl 50–80 мл/хв)

Обмежені дані, отримані у процесі клінічних досліджень, свідчать на користь прийому препарату 1 раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Нирко= ві порушення середньої тяжкості

(CrCl 30–49 мл/хв)

Рекомендується застосування препарату кожні 4= 8 = ;годин на ос= нові моделювання фармакокінетичних даних однієї дози для емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату у не інфікованих ВІЛ інфекцією осіб= із різним ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Гостр= а ниркова недостатність

(CrCl < 30 мл/хв)

та па= цієнти на гемодіалізі

Прийом препарату не рекомендуєть= ся, оскільки відповідного зменшення дози неможливо досягти за допомогою комбінованих ліків.

Педіатричні пацієнти з нирковою недостатністю. Не рекомендується застосування препарату пацієнтам ві= ком до 18 років із порушеннями функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки. Для паці= єнтів із порушеннями функції печінки коригування дози не потрібне (див. розділи «Фар= макокінетика», «Особливості застосування»).

Діти. Безпека= та ефективність застосування препарату дітям віком до 12 років не були встановлені (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Застосовують перорально. Слід приймати таблетки під час вживання їжі.

Таблетки можна подрібнити= та розчинити приблизно у 100 = мл води, апельсинового або виноградного соку та відразу прийняти.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 12 років не були встановлені (див. розділ «Фармакокінетика»).

Передозування.

У разі передозування за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»); якщо необхідно, слід застосову= вати стандартне підтримуюче лікування.

До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру = може видалятися за допомогою гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін а= бо тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Побічні реакції.

Профіль безпеки

У клінічному дослідженні за участю дорослих найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов’язаними з емтрицитабіном та/або тенофовіру дизопрок= силу фумаратом, були нудота (12 %) і діарея (7 %). Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату в цьому дослідженні відпо= відав попередньому досвіду застосування окремо кожної з цих речовин з іншими антиретровірусними препаратами.

Звед= ена таблиця побічних реакцій

Побічні реакції, що, можливо, були пов’язані із впливом компонентів пре= парату і спостерігалися в клінічних дослідженнях та після виходу препарату на рино= к у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, перелічені в таблиці 3 нижче за системами органів та частотою. У межах кожної групи за частотою небажані явища наведено в порядку зменшення серйозності. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/100= 0 до < 1/100) або рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000).=

Таблиця 3

Побічні реакції, пов’язані з окремими компонентами препарату, на основі клінічного дослідження та постмаркетингового досвіду

Частота

Емтрицитабін

Тенофовіру дизопроксилу фумарат

З боку кровоносної= та лімфатичної системи

часто

нейтропенія

нечасто

анемія²

З боку імунної сис= теми

часто

алергічні реакції

Порушення харчуван= ня та обміну речовин<= o:p>

дуже часто

гіпофосфатемія¹

часто

гіперглікемія, гіпертригліцеридемія

нечасто

гіпокаліємія¹

рідко

лактоацидоз

Психічні розлади

часто

безсоння, аномальні сновидіння

З боку нервової системи

дуже часто

головний біль

запаморочення

часто

запаморочення

головний біль

З боку травної сис= теми

дуже часто

діарея, нудота

діарея, блювання, нудота

часто

підвищений рівень амілази, включаючи підвищений рівень амілази підшлункової залози, підвищений рівень ліпази сироватки, блювання, біль у животі, диспепсія

біль у животі, здуття живота, метеоризм

нечасто

панкреатит

З боку гепатобіліарної системи<= /span>

часто

підвищений рівень аспартату амінотрансферази (АСТ) та/або підвищений рівень аланіну амінотрансферази (АЛТ) в сироватці, гіпербілірубінемія

підвищений рівень трансаміназ

рідко

жирова дегенерація печінки, гепатит

З боку шкіри та підшкірної целюлярної ткан= ини

дуже часто

висипання

часто

везикулобульозне висипання, гнійничкові висипання, макулопапульозні висипання, висипання, свербіж, кропив’янка, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація)²

нечасто

ангіоневротичний набряк³

рідко

ангіоневротичний набряк

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини

дуже часто

підвищений рівень креатинкінази

нечасто

гострий некроз скелетних м’язів¹, м’язова слабкість^1<=
/sup>

рідко

остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто є однією з пр= ичин переломів)^1,³, міопатія¹

З боку сечовидільної системи

нечасто

підвищений рівень креатиніну, протеїнурія, проксимальна ниркова тубулопатія= , у т.ч. із синдромом Фанконі

рідко

ниркова недостатність (гостра та хронічна), гострий некроз канальців, нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний нефрит)³, нефрогенний нецукровий діабет

Системні порушення та порушення, пов’язані= зі способом прийому

дуже часто

астенія

часто

біль, астенія

¹ Побічна реа= кція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважаєтьс= я, що вона причинно пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутнос= ті цього захворювання.

² Анемія була= частою, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація) була дуже частою, коли емтрицит= абін застосовувався педіатричним пацієнтам.

³ Ця побічна = реакція була визначена під час постмаркетингових спостережень, але не спостерігалас= я у клінічних дослідженнях у дорослих або клінічних дослідженнях лікування емтрицитабіном ВІЛ у дітей, або у клінічних дослідженнях чи програмі розширеного доступу тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали емтрицитабін у межах клінічних досліджень та програ= ми розширеного доступу (n =3D 1563) або тенофовіру дизопроксилу фума= рат у межах клінічних досліджень та програми розширеного доступу (n =3D = ;7319).

Опис окремих побічних реакцій

Ниркова недостатніст= ь. Оскільки препарат може призвести до порушення роботи нирок, рекомендується спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Проксимальна ниркова тубулопатія в цілому була вилікувана або спостерігалося поліпшення після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте у деяких ВІЛ-інфікованих паці= єнтів зниження кліренсу креатиніну повністю не зникло, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти із ризиком порушення фун= кції нирок (наприклад, пацієнти з вихідними факторами ризику ниркових порушень, = пацієнти з прогресуючим ВІЛ-захворюванням або пацієнти, які отримують супутнє лікува= ння нефротоксичними препаратами) мають підвищений ризик виникнення неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Особливості застосування»).<= /span>

Взаємодія з диданозином. Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фу= марату та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до посилення на 40–= 60 % впливу дії диданозину, що може збільшити ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних з диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»). Рідко повідомляли про випадки захворювання панкреатитом та лактоацидозом, іноді з летальним наслідком.

Метаболічні параметр= и. Під час антиретровірусної терапії = маса тіла пацієнта та рівень ліпідів у крові та глюкози можуть зростати (див. ро= зділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реак= тивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичні= або залишкові опортуністичні патогени. Також повідомляли про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть відбутися через багато місяців після початку лікування (див. розді= л «Особливості застосування»).

Остеонекроз.<= /i> Випадки остеонекрозу спостерігали= ся у пацієнтів із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або у разі тривалого заст= осування комбінованої антиретровірусної терапії. Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку= . Застосування препарату пацієнтам в= іком від 65 років не вивчали. Пацієнти літн= ього віку більш схильні до= зниження функції нирок, тому під час лікування препаратом пацієнтів літнього віку слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатричні пацієнти

Оцінка побічних реакцій щодо емтрицитабіну базується на трьох педіатричних дослідженнях (n <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-style:italic'>=3D&nbs= p;169), під час= яких ВІЛ-інфіковані пацієнти віком від 4 місяців до 18 років проходили лікування емтрицитабіном у комбінації з іншими антиретровірусними препарата= ми: пацієнти, які вперше проходять лікування (n =3D 123), та ті, що в= же проходили лікування (n =3D 46). Окрім побічних реакцій, про які повідом= ляли у дорослих, анемія (9,5 %) та зміни кольору шкіри (31,8 %) частіше траплялись у клінічних дослідженнях у дітей, ніж у дорослих (див. ро= зділ «Побічні реакції», Зведена таблиця побічних реакцій).

Оцінка побічних реакцій щодо тенофовіру дизопроксилу фумарату базується на двох дослідженнях= , під час яких 184 ВІЛ-1-інфіковані паці= єнти дитячого віку (від 2 до 18 років) проходили лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n =3D 93) або плацебо/активним компаратором (n =3D 91) у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. Лікування тривало протягом 48&= nbsp;тижнів = (див. розділ «Фармакодинаміка»). Побічні реакції у педіатричних пацієнтів,= які проходили лікування т= енофовіру дизопроксилу фумаратом, відповідали тим, що спостерігались у клінічних дослідженнях застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка» та розд= іл «Побічні реакції», Зведена таблиця побічних реакцій).

У педіатричних пацієнтів зафіксовано зниження щільності кісткової тканини. У ВІЛ-1-інфікованих підлітків (віком від 12 до 18 років) показники Z ЩКТ при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату були нижчими, ніж при застосуванні пл= ацебо. У ВІЛ-1-інфікованих дітей (у віці від 2 до 15 років) показники Z ЩКТ, зафіксовані після переходу на тенофовіру дизопроксилу фумарат, були нижчими, ніж у разі продовження лікування за схемою, що містить ставудин або зидовудин (див. розділи «Фарма= кодинаміка», «Особливості застосування»).

У рамках дослідження 89 педіатричних пацієнтів із середнім віком 7 років (від 2 до 15 років) приймали = тенофовіру дизопроксилу фумарат в середньому протягом 313 тижнів= . 4 з 89 пацієнтів припинили лікування через побічні реакції, а саме проксимальну ниркову тубулопатію. У 7 пацієнтів заміряли швидкість клубочкової фільтрації (GFR) у межах від 70 до 90 мл/хв/1,73 м2. Із них у двох пацієнтів виявили клінічно значне зниження G= FR під час терапії, що поліпшилося після припинення застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату.=

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостат= ністю. Оскіл= ьки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується уважно контролювати ниркову функцію у всіх дорослих з нирков= ою недостатністю, які приймають препарат (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування», «Сп= осіб застосування та дози»). <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>Приймати препарат не рекомендується педіатричним пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти із супутніми інфекціями ВІЛ/вірусу гепатиту типу B або C. Профіль побічних реакцій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату в обмеже= ної кількості ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одночасно були інфіковані вірусом гепатиту типу В (n =3D 13) та С (n =3D 26) протягом дослідження, був аналогічним тому, що спостерігався у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, без супутн= ьої інфекції. Проте, як слід очікувати в цій популяції пацієнтів, підвищення рі= вня АСТ та АЛТ спостерігалося частіше, ніж у загальній популяції інфікованих ВІ= Л.

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення лікування у пацієнтів, інфікованих вірусом= гепатиту типу В, виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.= По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

=

Виробни= к. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД/<= span style=3D'text-transform:uppercase'>Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса = місця провадження його діяльності.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіме= тла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія/ Unit ІІІ, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimet= la, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.

	Лікування інфекції ВІЛ-1=
Незна= чні ниркові порушення (CrCl 50–80 мл/хв)	Обмежені дані, отримані у процесі клінічних досліджень, свідчать на користь прийому препарату 1 раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).
Нирко= ві порушення середньої тяжкості (CrCl 30–49 мл/хв)	Рекомендується застосування препарату кожні 4= 8 = ;годин на ос= нові моделювання фармакокінетичних даних однієї дози для емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату у не інфікованих ВІЛ інфекцією осіб= із різним ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).
Гостр= а ниркова недостатність (CrCl < 30 мл/хв) та па= цієнти на гемодіалізі	Прийом препарату не рекомендуєть= ся, оскільки відповідного зменшення дози неможливо досягти за допомогою комбінованих ліків.

Частота	Емтрицитабін	Тенофовіру дизопроксилу фумарат
З боку кровоносної= та лімфатичної системи
часто	нейтропенія
нечасто	анемія²
З боку імунної сис= теми
часто	алергічні реакції
Порушення харчуван= ня та обміну речовин<= o:p>
дуже часто		гіпофосфатемія¹
часто	гіперглікемія, гіпертригліцеридемія
нечасто		гіпокаліємія¹
рідко		лактоацидоз
Психічні розлади
часто	безсоння, аномальні сновидіння
З боку нервової системи
дуже часто	головний біль	запаморочення
часто	запаморочення	головний біль
З боку травної сис= теми
дуже часто	діарея, нудота	діарея, блювання, нудота
часто	підвищений рівень амілази, включаючи підвищений рівень амілази підшлункової залози, підвищений рівень ліпази сироватки, блювання, біль у животі, диспепсія	біль у животі, здуття живота, метеоризм
нечасто		панкреатит
З боку гепатобіліарної системи<= /span>
часто	підвищений рівень аспартату амінотрансферази (АСТ) та/або підвищений рівень аланіну амінотрансферази (АЛТ) в сироватці, гіпербілірубінемія	підвищений рівень трансаміназ
рідко		жирова дегенерація печінки, гепатит
З боку шкіри та підшкірної целюлярної ткан= ини
дуже часто		висипання
часто	везикулобульозне висипання, гнійничкові висипання, макулопапульозні висипання, висипання, свербіж, кропив’янка, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація)²
нечасто	ангіоневротичний набряк³
рідко		ангіоневротичний набряк
З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини
дуже часто	підвищений рівень креатинкінази
нечасто		гострий некроз скелетних м’язів¹, м’язова слабкість^1<= /sup>
рідко		остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто є однією з пр= ичин переломів)^1,³, міопатія¹
З боку сечовидільної системи
нечасто		підвищений рівень креатиніну, протеїнурія, проксимальна ниркова тубулопатія= , у т.ч. із синдромом Фанконі
рідко		ниркова недостатність (гостра та хронічна), гострий некроз канальців, нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний нефрит)³, нефрогенний нецукровий діабет
Системні порушення та порушення, пов’язані= зі способом прийому
дуже часто		астенія
часто	біль, астенія