ІНСТРУ = 50;ЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ПРЕВИМІ = 57;

Склад:

діюча речовина: letermovir;

1 фла= 082;он містить 240 мг (12 мл/флакон) летермовірm= 1;;

1 мл містить 20 мг летермовірm= 1;;=

допоміж = 85;і речовини: гідроксипр&= #1086;пілбетадек= ;с, натрію хлорид, натр= 110;ю гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Конm= 4;ентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: прозора, безбарвна рідина, може містити дрібні напівпрозоl= 8;і або білі частинки, похідні від лікарськогl= 6; засобу, рН від 7 до 8.

= ;

Фармакотер&= #1072;певтична група. Про = 90;ивірусні засоби для системного застосуванl= 5;я, противірусl= 5;і засоби прямої дії. К&#= 1086;д АТХ J05A X18.

= ;

Фа= 088;макологічн&= #1110; властивостo= 0;.

Фармакодин= ;аміка.

Ме = 93;анізм дії

Летk= 7;рмовір інгібує комплекс цитомегалоk= 4;ірусної (ЦМВ) ДНК-терміна = 79;и, який необхідний для відщепленнn= 3; та пакуванн= 03; ДНК вірусно = 75;о потомства. Летермовір впливає на ф= 086;рмування геномів належної довжини та п= 077;решкоджає дозріванню віріону.

Пр = 86;тивірусна активність=

Серk= 7;днє значення напівмаксиl= 4;альної ефективної концентрацo= 0;ї (EC₅₀) летермов&= #1110;ру щодо колекції клінічних ізолятів ЦМ = 42; в моделі клітинної культури ін = 92;екції становило 2,1 нМ (діапазон від 0,7 нМ до 6,1 нМ, n =3D = 74).

Ві = 88;усна стійкість<= /span>

У клітинній культурі<= /i>

Генl= 0; ЦМВ UL51, UL56 та UL89 кодують субодиниці термінази ДНК ЦМВ. У культурі клітин підтверджеl= 5;о наявність мутантів ЦМ = 42; зі зниженою чутливістю до летермовірm= 1;. Значення EC₅₀ для рекомбінанm= 0;них мутантів ЦМ = 42; із заміщенн= 03;ми, що відображаюm= 0;ься на pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) та pUL89 (N320H, D344E), були в 1,6 – <10 разів вищими, ніж значення дл= 03; референтноk= 5;о вірусу дикого типу; ці заміни навряд чи бу= 076;уть клінічно значущими. Значення EC₅₀ для рекомбінанm= 0;них мутантів ЦМ = 42;, що експресу= 02;ть pUL56 заміни N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S і R369T, були у 10–9300 разів вищим = 80;, ніж у рефере= 085;тного вірусу дикого типу; деякі з цих заміщень спостерігаl= 3;ись у пацієнтів = 079; неефективнl= 6;ю профілактиl= 2;ою в клінічних дослідженнn= 3;х.

У клінічних дослідженнn= 3;х

У фазі 2b дослідженнn= 3;, в якому оцінювали застосуванl= 5;я летермовірm= 1; у дозах 60, 120 або 240 мг/добу або плацебо про = 90;ягом 84 днів у 131 реципієнта = 79; трансплантk= 2;цією гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин (ТГСК), аналіз послідовноl= 9;ті ДНК вибрано= 11; області UL56 (амінокисло = 90;и від 231 до 369) проводили н = 72; зразках від 12 пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування летермовірl= 6;м, у яких була неефективнl= 6;ю профілактиl= 2;а та зразки яких були доступні дл= 03; аналізу. Оди= 085; пацієнт (яки= 081; отримував 60 мг на добу) мав резисте = 85;тний до летермовірm= 1; генотипний варіант (V236M).

У фазі 3 дослідженнn= 3; (P001) аналіз послідовноl= 9;ті ДНК всіх кодуючих областей UL56 та UL89 проводили на зразках, отриманих від 40 пацієнтів, які лікувал = 80;сь летермовірl= 6;м, у популяції для повного аналізу (FAS), у яких була неефективнl= 6;ю профілактиl= 2;а та для яких були доступні зразки для аналізу. У двох пацієнтів були виявлені стійкі до летермовірm= 1; генотипні варіанти, об= 080;два із заміщеннямl= 0;, що відображаюm= 0;ься на pUL56. Один пацієнт мав заміщення V236M, = 72; інший – заміщення E237G. = 59; одного додатковогl= 6; пацієнта з виявленою ДНК ЦМВ на вихідному рівні (тому не включени = 81; в популяцію FAS) були заміщення pUL56 (C325W та R369T), виявлен= 110; після припи = 85;ення прийому летермовірm= 1;.

Пе = 88;ехресна резистентнo= 0;сть

Перk= 7;хресна резистентнo= 0;сть малоймовірl= 5;а для лікарських засобів з ін= 096;им механізмом дії. Летермовір повністю активний проти вірусних популяцій і = 79; заміщеннямl= 0;, що дають резистентнo= 0;сть до інгібіто = 88;ів ДНК-полімер = 72;зи ЦМВ (ганциклові = 88;, цидофовір т = 72; фоскарнет). Панель рекомбінанm= 0;них штамів ЦМВ і= 079; заміщеннямl= 0;, що дають рез= 080;стентність до летермовірm= 1;, була повністю сприйнятлиk= 4;ою до цидофовіру, фоскарнету та ганцикло = 74;іру, за винятком рекомбінанm= 0;ного штаму із заміщенням pUL56 E237G, який передбачає зниження чутливості до ганцикловіl= 8;у у 2,1 раза порівняно з диким типом.

Ел = 77;ктрофізіол&#= 1086;гія серця

Вп = 83;ив летермовірm= 1; в дозах до 960 мk= 5;, що вводятьс= 03; внутрішньоk= 4;енно, на інтервал QTc оцінювали у рандомізовk= 2;ному, із застосуванl= 5;ям разової доз = 80;, плацебо та активно контрольовk= 2;ному (моксифлокс = 72;цин 400 мг перорально) 4-періодному перехресноl= 4;у дослідженнo= 0; впливу на інтервал QT у 38 здорових осіб. Летерм= 086;вір не подовжує інтервал QTc до будь-якої клінічно значущої міри після внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я у дозі 960 мг. Пр = 80; цьому концентрацo= 0;я у плазмі крові приблизно в 2 рази перевищує таку при застосуванl= 5;і дози 480 мг внутрішньоk= 4;енно.

Кл= 10;нічна ефективнісm= 0;ь та безпека=

Дорослі ЦМВ-серопоз = 80;тивні реципієнти [R+] алогенної трансплантk= 2;ції гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин

Для оцінки профілактиl= 2;и летермовірl= 6;м як превенти = 74;ної стратегії щодо ЦМВ-інфекці= 11; (ЦМВІ) або захворюванl= 5;я визначали ефективнісm= 0;ь летермовірm= 1; в багатоцентl= 8;овому, подвійно сл= 10;пому, плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; 3 фази (P001) у дорослих ЦМ = 42;‑серопозит&#= 1080;вних реципієнтіk= 4; [R+] алогенного= ТГСК. Пацієнти були рандомізовk= 2;ні (2:1), щоб отриму = 74;ати або летермо = 74;ір у дозі 480 мг один раз на добу, скориг= 086;вану до 240 мг при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з циклоспориl= 5;ом, або плацебо. Рандомізацo= 0;я була стратифікоk= 4;ана за центром дослідженнn= 3; та ризиком (високий проти низького) ре= 072;ктивації ЦМВ під час вступу в дослідженнn= 3;. Застосуванl= 5;я летермовірm= 1; починали пі = 89;ля ТГСК (0–28 день після трансплантk= 2;ції) і продовжув = 72;ли протягом 14 тижнів післ= 03; трансплантk= 2;ції. Летермовір застосовувk= 2;ли перорально або внутрішньоk= 4;енно; доза летерм = 86;віру була однаковою незалежно від способу застосуванl= 5;я. За станом пацієнтів спостерігаl= 3;и до 24-го тижня після трансплантk= 2;ції щодо первин = 85;ої кінцевої точки ефективносm= 0;і з подальшим спостережеl= 5;ням до 48-го тижня після трансплантk= 2;ції.

У пацієнтів проводили моніторинг ДНК ЦМВ щоти= 078;ня до 14-го тижня після транс = 87;лантації, а потім кожн= 110; 2 тижні до 24-го = 90;ижня після трансплантk= 2;ції, починаючи стандартну превентивнm= 1; терапію ЦМВ, якщо ДНК-емі= 103; ЦМВ вважалася клінічно значущою. Па= 094;ієнти продовжуваl= 3;и перебувати під подальш = 80;м спостережеl= 5;ням до 48-го тижня після транс = 87;лантації.

Із 565 пацієнтів, які отримували лікування, 373 п= ;ацієнти отримували летермовір (= 091; тому числі 99 пацієнтів отримували принаймні одну внутрі = 96;ньовенну дозу) та 192 пацієнти отримували плацебо (у тому числі 48 пацієнтів отримували щонайменше одну внутрі = 96;ньовенну дозу). Середній ча = 89; до початку лікування летермовірl= 6;м становив 9 днів після трансплантk= 2;ції. У 37 % пацієнті&= #1074; було приживленнn= 3; на початков = 86;му рівні. Середній ві = 82; становив 54 роки (діапазон ві= 076; 18 до 78 років); 56 (15,0 %) учасників були віком в= 110;д 65 років: 58 % – чоловіки; 82 % – європеоїднl= 6;ї раси; 10 % – азіати; 2 % – негроїдної раси або африканці і 7 % – іспанці або латиноа = 84;ериканці. На вихідном = 91; рівні 50 % пацієнтів отримували мієлоаблятl= 0;вне лікування, 52 % отримували = 94;иклоспорин і 42 % отримува&= #1083;и такролімус. Найпоширенo= 0;шими та основним = 80; причинами трансплантk= 2;ції були гостри = 81; мієлоїдний лейкоз (38 %), мієлобластl= 5;ий синдром (15 %) та лімфома (13 %). Дванадцять відсотків (12 %) учасників були позитивнимl= 0; щодо ДНК ЦМВ на початковомm= 1; рівні.

На вихідному рівні 31 % пацієнтів мали високи = 81; ризик реактиваціo= 1;, як визначен = 86; одним або кількома з таких критеріїв: донор, пов’язаний = 79; людським лейкоцитарl= 5;им антигеном (HLA) (брат або сестра), принаймні з однією невідповідl= 5;істю в одному з трьох локусів ген = 72; HLA: HLA-A, -B або -DR, ідентичний за гаплотипом донор; неспо= 088;іднений донор принаймні з однією неві = 76;повідністю в одному з чотирьох локусів ген = 72; HLA: HLA-A, -B, -C та -DRB1; використанl= 5;я пуповинної крові як джерела стовбуровиm= 3; клітин; використанl= 5;я без-Т-клітин= 085;их трансплантk= 2;тів ex vivo; реа&= #1082;ція трансплантk= 2;т проти господаря (РТПХ) 2 ступеня або вище, що потребує застосуванl= 5;я системних кортикостеl= 8;оїдів.

Первинна кінцева точка ефективносm= 0;і

Перk= 4;инна кінцева точка ефективносm= 0;і клінічно значущої ЦМВІ у дослідженнo= 0; P001 визначаласn= 3; частотою ДНК-емії ЦМВ, що обґрунто = 74;ує превентивнm= 1; терапію (PET) проти ЦМВ аб= 086; виникнення ЦМВ-захворю = 74;ання у органі-міш= 077;ні. Був використанl= 0;й підхід незавершенl= 5;я =3D неефект&#= 1080;вність (NC=3DF), згідно з яким резуль = 90;ат у пацієнтів, які припинили дослідженнn= 3; до 24-го тижня після трансплантk= 2;ції або у яких були відсутні результати на 24-му тижні після трансплантk= 2;ції, враховувавl= 9;я як «неефективl= 5;ість».

Летk= 7;рмовір продемонстl= 8;ував більшу ефек = 90;ивність порівняно з плацебо в аналізі пер = 74;инної кінцевої точки, як пок&#= 1072;зано в таблиці 1. Розрахункоk= 4;а різниця в лікуванні -23,5 % була статистичнl= 6; значущою (од= 085;обічне р-значення < 0,0001).

Таблиця 1=

P001: Результати ефективносm= 0;і у реципієнт= 10;в ТГСК (підхід NC= =3D F, популяція FAS)

По&#= 1082;азник

Ле&#= 1090;ермовір

(N =3D 325)=

n (%)=

Пл&#= 1072;цебо

(N =3D 170)=

n (%)=

Пер= 074;инна кінцева точка ефективнос= 090;і (співвіднош&#= 1077;ння пацієнтів з &= #1085;еефективні= ;стю профілакти= 082;и на тиждень 24)=

122 (37,5)<= /o:p>

103 (60,6)<= /o:p>

=

При= 095;ини неефективн= 086;сті^†

Клі= 085;ічно значуща ЦМВІ

57 (17,5)

71 (41,8)

ЦМВ ДНК-емія, що вимагає превентивн= 086;го лікування проти ЦМВ

52 (16,0)

68 (40,0)

ЦМВ-захвор&#= 1102;вання органа-міше&#= 1085;і

5 (1,5)

3 (1,8)

При= 087;инили участь у дослідженн= 110;

56 (17,2)

27 (15,9)

Нем= 072;є даних щодо результату

9 (2,8)

5 (2,9)

=

Різ= 085;иця у лікуванні, = з урахування= 084; стратифіка= 094;ії (летермовір – плацебо)^§

Різ= 085;иця (95 % ДІ)

-23,5 (-32,5, -1= 4,6)

р-зн&#= 1072;чення

<0,0001<= /o:p>

^{† <=
/sup>Категорії
неефективн=
086;сті
взаємовикл=
102;чні
та
засновані
на ієрархії
категорій у
зазначеном=
091;
порядку.}

^{§ 95 % ДІ та
p-значення
для різниці
в лікуванні
у відсотках
відповіді
були
розрахован=
110;
з
використан=
085;ям
методу
Мантеля –
Хензеля, з
урахування=
084;
стратифіка=
094;ії,
з різницею,
зваженою на
середнє
гармонійне
розміру
зразка для
кожної
групи
(високий або
низький
ризик). Для
декларуван=
085;я
статистичн=
086;ї
значущості
було
використан=
086;
однобічне р&#=
8209;значення
≤ 0,0249.}

FAS – популяція для повного аналізу; FAS включає ран&#= 1076;омізованих пацієнтів, які отримали пр&#= 1080;наймні одну дозу досліджува= 085;ого препарату, та виключає пацієнтів з виявленою ДНК ЦМВ на початковом= 091; рівні. Підхід до обробки показників: незавершен= 085;я =3D неефективн= ;ість (NC =3D F). При підході NC =3D F як «неефект&#= 1080;вність» визначали результати учасників із клінічно значущою ЦМВІ, які передчасно припинили дослідженн= 103; чи у яких були відсут&#= 1085;і результати візиту після трансплант= 072;ції на тиждень 24.

N – кількість учасників у кожній групі лікування.

n (%) – кількість (відсоток) учасників у кожній підк&#= 1072;тегорії.
При= 084;ітка: Частка пацієнтів з виявленою вірусною ДНК ЦМВ в 1-й день, у яких розвинулас= 100; клінічно значуща ЦМВІ, у групі летермовір= 091; становила 64,6 = ;% (31/48) порівняно з 90,9 % (20/22) у групі плацебо до 24-го тижня після транс&#= 1087;лантації. Розрахунко= 074;а різниця (95 % Дg= 0; для різниці) становила -26,1&nbs= p;% (-45,9 %, -6,3 %) з номінальни= 084; однобічним значенням p < 0,0048.

Фа = 82;тори, пов’язані з ДНК-емією ЦМ= 042; після 14-го тижня після трансплантk= 2;ції, в учасників, які лікувались летермовірl= 6;м, включали високий ризик реактиваціo= 1; ЦМВ на почат= 082;овому рівні, РТПХ, застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів та ЦМВ-негатив = 85;ий донорський серологічнl= 0;й статус.

Кумулятив= 085;а пропорція пацієнтів з ЦМВ ДНК-еміє&= #1102; або захворюван= 085;ям (%)

Лk= 7;термовір проти плацебо
Сm= 0;ратифікова= 085;ий лог-ранговl= 0;й тест, двобі = 95;не р-значення <= 0,0001

<= o:p>

Лk= 7;термовір

=

Тиж= 076;ень 0      &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;          Т = 80;ждень 14      &nb= sp;         Ти&#= 1078;день 24

=

Ти&#= 1078;нів після трансплант= 072;ції

Кількість пацієнтів з ризиком

Лет= 077;рмовір

325

270

212

Пла= 094;ебо

170

85

70

Рис. 1. P001: Графік Каплана – Мейєра часу до початку анти-ЦМВ превентивнl= 6;ї терапії або початку ЦМВ-захворю = 74;ання органа-міше = 85;і до 24-го тижня після трансплантk= 2;ції у реципієнтіk= 4; ТГСК (популяція FAS).=

Не було різниц= 10; між частото= 02; або часом приживленнn= 3; трансплантk= 2;та у групах препарату Превиміс та плацебо.

Ефеl= 2;тивність летермовірm= 1; послідовно підвищувалk= 2;сь в усіх підгрупах, в= 082;лючаючи низький та високий ризик реакт = 80;вації ЦМВ, схеми кондиціонуk= 4;ання та супутні схеми застосуванl= 5;я імунодепреl= 9;антів (див. рисунок 2= ).

=

=

Заг= 072;лом (N =3D 325, 170)

=

Риз= 080;к у страті

Високий ризик (n =3D 102, 45)

Низький ризик (n =3D 223, 125)

=

Дже= 088;ело стовбурови= 093; клітин

Периферич= 085;а кров (n =3D 241, 117)

Кістковий мозок (n =3D 72, 43)

=

Дон= 086;рська невідповід= 085;ість

Пов’язані відповідно= 089;ті (n =3D 108, 58)

Пов’язані невідповід= 085;ості (n =3D 52, 18)

Непов’яза= 085;і відповідно= 089;ті (n =3D 122, 70)

Непов’яза= 085;і невідповід= 085;ості (n =3D 43, 24)

Гап= 083;оідентични&= #1081; донор

Так (n =3D 49, 17)

Ні (n =3D 276, 153)

Реж= 080;м кондиціону= 074;ання

Мієлоабля= 090;ивний (n =3D 154, 85)

Кондиціон= 091;вання зниженої інтенсивно= 089;ті (n =3D 86, 48)

Немієлоаб= 083;ятивний (n =3D 85, 37)

=

Схе= 084;а лікування імунодепре= 089;антами

Циклоспор= 080;н А (n =3D 162, 90)

Такроліму= 089; (n =3D 145, 69)

=

=

пе&#= 1088;евага летермовір= 091;

пер= 077;вага плацебо

Рі&#= 1079;ниця летермовір – плацебо (%) т = 72; 95 % ДІ

Рис. 2. P001: Діаграма частки учасників, які почали превентивнm= 1; терапію проти ЦМВ аб= 086; які мали ЦМВ-захворю = 74;ання органа-міше = 85;і до 24-го тижня після трансплантk= 2;ції, по вибраних підгрупах (підхід NC =3D F, популяція FAS).<= /o:p>

Не = 79;авершення =3D неефективнo= 0;сть (NC=3DF). При підход&= #1110; NC =3D F результат= 080; учасників, які припинили д = 86;слідження до 24-го тижня після трансплантk= 2;ції або у яких були відсут = 85;і результати на 24-му тижні після транс = 87;лантації, зараховуваl= 3;ись як «неефект = 80;вність».

Фармакокін&= #1077;тика.

Фарl= 4;акокінетик= 072; летермовірm= 1; була охарак = 90;еризована після пероральноk= 5;о та внутрішн= 00;овенного застосуванl= 5;я здоровим до = 73;ровольцям та реципієнтаl= 4; ТГСК. Експоз= 080;ція летермовірm= 1; зростала більше ніж пропорційнl= 6; дозі при йог= 086; пероральноl= 4;у або внутріш = 85;ьовенному введенні. Механізм, ймовірно, полягає у сатурації/а = 74;тоінгібува&#= 1085;ні OATP1B1/3.

У здорових осіб середн= 10; геометричнo= 0; значення загальної експозиції (AUC) та максимальнl= 0;х рівнів (C_max) у рівноважноl= 4;у стані становили 71 500 нг × год/мл та 13 000 нг/мл відповідно при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і 480 мг летермовірm= 1; 1 раз на добу.

Летk= 7;рмовір досягає рівноважноk= 5;о стану через 9–10 днів із коефіцієнтl= 6;м накопиченнn= 3; 1,2 для AUC та 1,0 для Cmax.

У реципієнтіk= 4; ТГСК показник AUC летермовірm= 1; оцінювали за допомого= 02; популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, використовm= 1;ючи дані фази 3 (див. таблицю 2= ). Відмінностo= 0; в експозиці= 11; залежно від схеми лікув = 72;ння не є клінічн= 086; значущими; ефективнісm= 0;ь була послідовноn= 2; в усьому діапазоні е = 82;спозицій у дослідженнo= 0; P001.

Таблиця 2=

Значен&#= 1085;я AUC летермовірm= 1; (нг × год/мл) = 091; реципієнтіk= 4; ТГСК

Схе= 084;а лікування

Сер= 077;днє значення (90 % інтервал пр&#= 1086;гнозування= )*

480 мг перорально, без циклоспори= 085;у

34 400 (16 900, 73 700)

480 мг внутрішньо= 074;енно, без циклоспори= 085;у

100 000 (65 300, 148 000)

240 мг перорально, з циклоспори= 085;ом

60 800 (28 700, 122 000)

240 мг внутрішньо= 074;енно, з циклоспори= 085;ом

70 300 (46 200, 106 000)

* Популяційн= 110; прогнози за результата= 084;и аналізу поп&#= 1091;ляційного фармакокін= 077;тичного аналізу з використан= 085;ям даних фази 3

Аб = 89;орбція

Летk= 7;рмовір швидко абсорбуєтьl= 9;я із середнім часом досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у плазмі крові (T_max) 1,5–3,0 години та знижується = 76;вофазно. У реципієнтіk= 4; ТГСК біодоступнo= 0;сть летермовірm= 1; становить приблизно 35 % при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і 480 мг летермовірm= 1; 1 раз на добу без циклоспориl= 5;у. Міжіндивідm= 1;альна мінливість біодоступнl= 6;сті становила приблизно 37 %. =

Вплив циклоспориl= 5;у

У ре = 94;ипієнтів ТГСК одночасне застосуванl= 5;я циклоспориl= 5;у збільшувалl= 6; концентрацo= 0;ю летермовірm= 1; в плазмі крові через інгібуваннn= 3; OATP1B. Біодоступнo= 0;сть летермовірm= 1; у пацієнтів с = 90;ановила приблизно 85 % при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і летермовірm= 1; 240 мг 1 раз на добу одноча = 89;но з циклоспориl= 5;ом. Якщо летермовір призначаютn= 0; одночасно з циклоспориl= 5;ом, рекомендовk= 2;на доза летермовірm= 1; становить 240 мг один раз на добу (див. розділ «= Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Вплив їжі

У здорових осіб пероральниl= 1; прийом разо = 74;ої дози летерм = 86;віру 480 мг зі стандартноn= 2; їжею з високим вмі = 89;том жиру та з високим вмістом калорій не в= 087;ливав на загальну експозицію (AUC) і призвів до збільшення максимальнl= 0;х рівнів (C_max) летермовірm= 1; приблизно н = 72; 30 %. Летермовір = 84;ожна застосовувk= 2;ти перорально незалежно від прийому їжі, як це було зроблено в клінічних дослідженнn= 3;х (див. розділ «<= /span>Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Ро = 79;поділ

На підставі аналізів популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики, середній об’єм розподілу у рівноважноl= 4;у стані становить 45,5 л після внутр= 10;шньовенног&#= 1086; введення реципієнтаl= 4; ТГСК. Летермовір значною мірою (98,2 %) зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров= 10; людини неза= ;лежно від діапазону о = 94;інених концентрацo= 0;й (від 3 до 100 мг/л) in vitro. Спостерігаl= 3;ась деяка сатурація при менших концентрацo= 0;ях. Співвідношk= 7;ння летермовірm= 1; у крові та плазмі становить 0,56 і не залежить від діапазону оцінених концентрацo= 0;й (0,1–10 мг/л) in vitro.

У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х розподілу л = 77;термовір розподіляєm= 0;ься по органах і тканинах з найвищими концентрацo= 0;ями в шлунково-к= 080;шковому тракті, жовч= 085;их протоках та печінці і низькими ко = 85;центраціям&#= 1080; в головному мозку.

Бі = 86;трансформа&#= 1094;ія

Білn= 0;шість пов’язаних = 79; летермовірl= 6;м компонентіk= 4; у плазмі крові є вихідною речовиною у незміненомm= 1; вигляді (96,6 %). У плазмі кров= 10; не виявлено основних метаболітіk= 4;. Летермовір частково виводиться шляхом глюк = 91;ронідації, опосередкоk= 4;аної UGT1A1/1A3.

Ви = 74;едення

Серk= 7;дній видимий кінцевий період напіввиведk= 7;ння летермовірm= 1; становить приблизно 12 годин у здорових добровольцo= 0;в при внутріш = 85;ьовенному введенні 480 мг летермовірm= 1;. Основними шляхами виведення летермовірm= 1; є екскреція = 079; жовчю, а також безпосередl= 5;я глюкуронідk= 2;ція. Процес включає транспортеl= 8;и печінковогl= 6; захоплення OATP= 1B1 та 3 з подальшою каталізоваl= 5;ою глюкуронідk= 2;цією UGT1A1/3.

На підставі аналізів популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики, очевидний кліренс летермовірm= 1; у рівноважноl= 4;у стані становить 4,84 л/год після внутрішньоk= 4;енного введення у дозі 480 мг реци= ;пієнтам ТГСК. Міжіндивідm= 1;альна мінливість кліренсу оцінюється = 91; 24,6 %.

Ви = 74;едення

Пісl= 3;я пероральноk= 5;о прийому радіоактивl= 5;о міченого летермовірm= 1; у фекаліях було виявле = 85;о 93,3 % радіоактивl= 5;ості. Більша частина лет = 77;рмовіру виводилась = 79; жовчю у незміненомm= 1; вигляді та незначна кількість (6 % від дози) – у вигляді метаболіту ацилглюкурl= 6;ніду з фекаліями. Ацилглюкурl= 6;нід нестійкий у = 092;екаліях. Виведення летермовірm= 1; з сечею було &#= 1085;езначним (< 2 % від дози).

Фа = 88;макокінети&#= 1082;а в окремих групах пацієнтів<= /span>

Порушення функції печінки

Знаm= 5;ення AUC незв’язаноk= 5;о летермовірm= 1; було прибли = 79;но на 81 % і в 4 рази вищим у пацієнтів і = 79; помірним (клас B за шкал= ою Чайлда – П’ю, бал 7–9) та тяжким (клас С за шкалою Чайлда – П’ю, бал 10–15) порушенням функції печінки відповідно, порівняно з таким показ = 85;иком у здорових осіб. Зміни експозиції летермовірm= 1; у пацієнтів = 079; порушенням функції печінки помірного ступеня тяж = 82;ості не є клінічн= 086; значущими.=

У пацієнтів з порушенням функції печінки пом= 10;рного ступеня тяжкості у поєднанні з = 087;омірною або тяжкою формою порушення функції нирок очікується виражене збільшення експозиції незв’язаноk= 5;о летермовірm= 1; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Порушення функції нирок

Знаm= 5;ення AUC незв’язаноk= 5;о летермовірm= 1; було прибли = 79;но на 115 і 81 % вищим у пацієнтів і = 79; помірним (розрахован = 72; швидкість клубочковоo= 1; фільтрації R= 11; від 31,0 до 56,8 мл/хв/1,73 м²) та тяжким (розрахован = 72; швидкість к = 83;убочкової фільтрації R= 11; від 11,9 до 28,1 мл/хв/1,73 м²) порушенням функції нирок відповідно, порівняно з таким показником = 91; здорових осіб. Зміни експозиції летермовірm= 1; внаслідок п = 86;мірної або тяжкої форми порушення функції нирок не вважаються клінічно значущими. Показники у пацієнтів і = 79; кінцевою ст = 72;дією захворюванl= 5;я нирок (КСЗН) не вивчалис= 00;.

Маса тіла

На підставі аналізів популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики, значення AUC летермовірm= 1; на 18,7 % нижче у пацієнтів і = 79; масою тіла 80–1= 00 кг порівнян = 86; з таким у пацієнтів з масою тіла 67 кг. Ця різниця не має клінічного значення.=

Раса

На підставі аналізів популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики, значення AUC летермовірm= 1; на 33,2 % вище у представниl= 2;ів монголоїднl= 6;ї раси порівн= 03;но з такою у представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї раси. Ця зміна не має клінічного значення.

Стать

На підставі аналізів популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики, не спостерігаn= 8;ться різниці у фа= 088;макокінети&= #1094;і летермовірm= 1; у жінок та чо&#= 1083;овіків.

Пацієнти літнього віку

На підставі аналізів популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики, відсутній вплив віку п= 072;цієнта на фармакокінk= 7;тику летермовірm= 1;. Корекція дози залежн = 86; від віку пацієнта не = 087;отрібна.

Клініч = 85;і характерисm= 0;ики.

Показання.

= 51;ікарський засіб Пр= 077;виміс призначениl= 1; для профілактиl= 2;и реактиваціo= 1; цитомегалоk= 4;ірусної (ЦМВ) інфекці&#= 1111; та захворюванl= 5;я ЦМВ у доросл= 080;х ЦМВ-серопоз = 80;тивних реципієнтіk= 4; [R+] алогенного трансплантk= 2;та гематопоетl= 0;чних стовбуровиm= 3; клітин (ТГСК).<= b>=

С= 083;ід враховуватl= 0; офіційні вказівки щодо належн = 86;го використанl= 5;я противірусl= 5;их засобів.

      &nb= sp;

Протипоказ&= #1072;ння.

·      =    Гі= 087;ерчутливіс&= #1090;ь до діючої речовини аб = 86; будь-якої з допоміжних речовин, перелічениm= 3; у розділі «Скла= 076;».

·      =    Одночасне застосуванl= 5;я з пімозидом (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Вз&#= 1072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

·      =    Од= 085;очасне застосуванl= 5;я з алкалоїдамl= 0; ріжків (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Вз&#= 1072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

·      =    Од= 085;очасне застосуванl= 5;я з препаратамl= 0; звіробою (Hypericum perforatum) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

·      =    Ко= 083;и летермовір застосовуєm= 0;ься у комбінаці= 11; з циклоспориl= 5;ом:

одночасне застосуванl= 5;я дабігатранm= 1;, аторвастатl= 0;ну, симвастатиl= 5;у, розувастатl= 0;ну або пітавастатl= 0;ну протипоказk= 2;не (див. розділ «<= span style=3D'letter-spacing:.05pt'>Взаємо&#= 1076;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

=

Взає = 84;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій.=

За = 75;альна інформація про різницю = 074; експозиції між різними схемами лікування летермовірl= 6;м

- Оц&#= 1110;нена експозиція летермовірm= 1; в плазмі кро= 074;і різниться залежно від схеми лікув = 72;ння (див. таблицю 2= ). Отже, клінічні наслідки взаємодій з іншими преп = 72;ратами для летермовірm= 1; залежатимуm= 0;ь від того, яка схема лікування летермовірl= 6;м застосовуєm= 0;ься та чи поєднуєтьсn= 3; летермовір із циклоспориl= 5;ом.=

- Комбінація циклоспориl= 5;у та летермовірm= 1; може призвести д = 86; більш вираж = 77;ного або додатковогl= 6; впливу на супутні лік = 72;рські засоби порівняно з застосуванl= 5;ям лише летермовірm= 1; (див. таблицю 3= ).

Вплив інших лікарських засобів на летермовір=

Шляхам&#= 1080; виведення летермовірm= 1; in vivo є екскреція з жовчю та глюкуронідk= 2;ція. Відносна важливість цих шляхів невідома. Обидва шлях = 80; виведення передбачаюm= 0;ь активне захоплення = 74; гепатоцитаm= 3; за посередницm= 0;вом печінкових транспортеl= 8;ів поглинання OATP1B1/3. Після погл= инання глюкуронідk= 2;ція летермовірm= 1; опосередкоk= 4;ується UGT1A1 та 3. Летермовір також підда= 08;ться ефлюксу в печінку та кишечник, опосередкоk= 4;аному P-глікопроте= 111;ном та білком ре= 079;истентност&= #1110; раку молочної залози (БРРМЗ) (див. розділ «Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

Індукт&#= 1086;ри ферментів або транспортеl= 8;ів, що метаболізуn= 2;ть лікарські засоби

Не рекомендуєm= 0;ься одночасне застосуванl= 5;я препарату Превиміс (з циклоспориl= 5;ом або без нього) із сильними та помірними індукторамl= 0; транспортеl= 8;ів (наприклад, P-глікопроте= 111;н) та/або ферментів (наприклад, UGT), оскільки це може призвести д = 86; субтерапевm= 0;ичної експозиції летермовірm= 1; (див. таблицю 3= ).

- Прикладами сильних індукторів = 08;: рифампіцин, фенітоїн, карбамазепo= 0;н, звіробій (Hypericum perforatum), рифабутин т = 72; фенобарбітk= 2;л.

- Прикладами помірних індукторів = 08;: тіоридазин, модафініл, ритонавір, лопінавір, е= 092;авіренц та етравіри = 85;.

Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я рифампіцинm= 1; призвело до початковогl= 6; підвищення концентрацo= 0;ї летермовірm= 1; в плазмі крові (за рахунок інгібуваннn= 3; OATP1B1/3 та/або P-глікопроте= 111;ну), що не є клінічно значущим, з п&#= 1086;дальшим клінічно значущим зниженням концентрацo= 0;ї летермовірm= 1; в плазмі кро= 074;і (через індукцію P-глікопроте= 111;ну/ UGT) при продовженнo= 0; одночасногl= 6; прийому риф = 72;мпіцину (див. таблицю 3= ).

Додатк&#= 1086;вий вплив інших препаратів на летермов= 10;р при застосуванl= 5;і у комбінаці= 11; з циклоспор = 80;ном

Ін = 75;ібітори OATP1B1 або 3

Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я препарату Превиміс з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; є інгібітор = 72;ми транспортеl= 8;ів OATP1B1/3, може призвести д = 86; збільшення концентрацo= 0;ї летермовірm= 1; в плазмі крові. Якщо препарат Превиміс призначаютn= 0; одночасно з циклоспориl= 5;ом (потужним інгібітороl= 4; OATP1B1/3), рекомендовk= 2;на доза препар = 72;ту Превиміс становить 240 мг один раз на добу (див. т= аблицю 3 та розділи «<= /span>Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Фа= 088;макологічн&= #1110; властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»). Рекомендуєm= 0;ься з обережністn= 2; додавати ін = 96;і інгібітори OATP1B1/3 до лікування летермовірl= 6;м в поєднанні = 079; циклоспориl= 5;ом.

- Прикладами інгібіторіk= 4; OATP1B1 є: гемфіброзиl= 3;, еритроміциl= 5;, кларитроміm= 4;ин та кілька інгібіторіk= 4; протеази (атазанавір, симепревір).

Ін = 75;ібітори P-глікопроте= 111;ну/білка резистентнl= 6;сті раку молочної залози (БРРМЗ)
Резуль&#= 1090;ати in vitro вказують на те, що летермовір = 08; субстратом P-&#= 1075;лікопротеї= ну/БРРМЗ. Зміни концентрацo= 0;й летермовірm= 1; в плазмі крові внаслідок інгібуваннn= 3; P‑глікопрот&= #1077;їну/БРРМЗ ітраконазоl= 3;ом не були клінічно значущими.=

= Вп = 83;ив летермовірm= 1; на інші лікарські засоби

Лікарс&#= 1100;кі засоби, які в основному виводяться шляхом метаболізмm= 1; або під впливом акт = 80;вного транспорту=

Летерм&#= 1086;вір є загальним індуктором in vivo ферментів т = 72; транспортеl= 8;ів. Якщо окреми = 81; фермент або транспортеl= 8; також не інгібуєтьсn= 3; (див. нижче), можна очікувати індукції. От= 078;е, летермовір може потенційно призвести д = 86; зменшення експозиції = 91; плазмі кров= 10; та, можливо, зниження ефективносm= 0;і супутніх лі = 82;арських засобів, які переважно виводяться за допомого= 02; метаболізмm= 1; або активно = 75;о транспорту.

Вираже&#= 1085;ість індукційноk= 5;о ефекту залежить ві = 76; способу введення летермовірm= 1; та від того, чи застосов = 91;ється одночасно циклоспориl= 5;.

Повний індукційниl= 1; ефект можна очікувати через 10–14 днів лікування летермовірl= 6;м. Час, необхід= 085;ий для досягнення рівноважноk= 5;о стану певного задіяного лікарськогl= 6; засобу, тако= 078; впливатиме на час, необхідний для досягнення повного впливу на пл= 072;змові концентрацo= 0;ї.

In vitro летермовір = 08; інгібітороl= 4; CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, БРРМЗ, UGT1A1, OATP2B1 та OAT3 при відповідниm= 3; концентрацo= 0;ях in vivo. Є дослідженнn= 3; in vivo, що вивчають чистий впли = 74; на CYP3A4, P-глікопроте= 111;н, OATP1B1/3, додатково на CYP2C19. Чистий вплив in vivo на інші перелічені ферменти та транспортеl= 8;и невідомий. Детальна інформація представлеl= 5;а нижче.

Невідо&#= 1084;о, чи може лете= 088;мовір впливати на експозицію піперациліl= 5;у/тазобакта&#= 1084;у, амфотерициl= 5;у В та мікафун= 075;іну. Потенційна взаємодія між летермо = 74;іром та цими лікарськимl= 0; засобами не = 076;осліджувал&= #1072;сь. Існує теоретичниl= 1; ризик зменш = 77;ння експозиції внаслідок індукції, ал= 077; вираженістn= 0; ефекту і, отже, клінічна значимість = 76;отепер невідома.=

Лі = 82;арські засоби, що метаболізуn= 2;ться CYP3A

Летерм&#= 1086;вір є помірним інгібітороl= 4; CYP3A in vivo. Одночасне застосуванl= 5;я препарату Превиміс з пероральниl= 4; мідазоламоl= 4; (субстратом CYP= 3A) призводить до 2-3-кратного збільшення концентрацo= 0;ї мідазоламу = 74; плазмі кров= 10;. Одночасне застосуванl= 5;я препарату Превиміс може призвести д = 86; клінічно значущого збільшення плазмових к = 86;нцентрацій субстратів CYP3= A, що застосовуюm= 0;ься одночасно (див. розділи <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>«Прот= 080;показання»<= /span>, «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я» та «Фа= 088;макологічн&= #1110; властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

Прикла&#= 1076;ами таких лікарських засобів є: пе&#= 1074;ні імунодепреl= 9;анти (наприклад, циклоспориl= 5;, такролімус, сиролімус), інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази та аміодаро = 85; (див. таблицю 3= ). Пімозид та алкалоїди ріжків протипоказk= 2;ні (див. розділ «Прот= 080;показання»<= /span>).

Вираже&#= 1085;ість інгібуючогl= 6; ефекту CYP3A залежить ві = 76; способу застосуванl= 5;я летермовірm= 1; та від того, чи застосовуєm= 0;ься циклоспориl= 5; одночасно.

Через залежне від часу інгібуваннn= 3; та одночасн = 91; індукцію чистий інгібуючий ефект ферменту може бути до= 089;ягнутий не раніше ні= 078; через 10–14 днів= ;. Час, необхідний для досягнення рівноважноk= 5;о стану певного задіяного лікарськогl= 6; засобу, тако= 078; впливатиме на час, необх&#= 1110;дний для досягнення повного впливу на пл= 072;змові концентрацo= 0;ї. Після закінчення лікування потрібно 10–14 днів, щоб інгібуючий ефект зник. Якщо необхі = 76;ний моніторинг, його рекомендуєm= 0;ься проводити перші 2 тижні після початку та припинення застосуванl= 5;я летермовірm= 1; (див. розділ «Особ= 083;ивості застосуванl= 5;я»), а також післ= 103; зміни способу застосуванl= 5;я летермовірm= 1;.

Лі = 82;арські засоби, що транспортуn= 2;ться OATP1B1/3

Летерм&#= 1086;вір є інгібітороl= 4; транспортеl= 8;ів OATP1B1/3. Застосуванl= 5;я препарату Превиміс може призве = 89;ти до клінічно значущого збільшення плазмової концентрацo= 0;ї лікарських засобів, що застосовуюm= 0;ься одночасно т = 72; є субстрата = 84;и OATP1B1/3.

Прикла&#= 1076;ами таких лікарських засобів є: ін&#= 1075;ібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази, фексофенадl= 0;н, репаглінід та глібурид (див. таблицю 3= ). Порівнюючи схему застосуванl= 5;я летермовірm= 1;, що призначаєтn= 0;ся без циклосп = 86;рину, ефект є біль= 096; вираженим після внутр= 10;шньовенног&#= 1086; введення, ні= 078; пероральноk= 5;о прийому.=

Вираже&#= 1085;ість інгібуваннn= 3; OATP1B1/3 лікарських засобів, що застосовуюm= 0;ься одночасно, в= 110;рогідніше, більша тоді, коли препарат Превиміс застосовуєm= 0;ься одночасно з = 094;иклоспорин&= #1086;м (потужним інгібітороl= 4; OATP1B1/3). Це потрібн= ;о враховуватl= 0;, коли схема застосуванl= 5;я летермовірm= 1; змінюється під час ліку= 074;ання субстратом OATP1B1/3.

Лікарс&#= 1100;кі засоби, що метаболізуn= 2;ться CYP2C9 та/або CYP2C19

Од = 85;очасне застосуванl= 5;я препарату Превиміс із вориконазоl= 3;ом (субстратом CYP2C19) призводит= 100; до значного зниження концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у у плазмі крові, вказуючи на те, що летермовір = 08; індуктором CYP2= C19. Можливо, так= 086;ж індукуєтьсn= 3; CYP2C9. Летермові = 88; може зменшити ек = 89;позицію субстратів CYP2= C9 та/або CYP2C19, що потенційно може призвести д = 86; субтерапевm= 0;ичних рівнів.=

Прикла&#= 1076;ами таких лікарських засобів є: ва&#= 1088;фарин, вориконазоl= 3;, діазепам, лансопразоl= 3;, омепразол, езомепразоl= 3;, пантопразоl= 3;, тилідин, толбутамід (див. таблицю 3= ).

Очікує&#= 1090;ься, що ефект буд= 077; менше виражений у разі пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я летермовірm= 1; без циклоспориl= 5;у, ніж у разі внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я летермовірm= 1; з циклоспориl= 5;ом або без ньог= 086; або пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я летермовірm= 1; з циклоспориl= 5;ом. Це потрібно враховуватl= 0; при зміні схеми застосуванl= 5;я летермовірm= 1; під час лікування субстратом CYP2= C9 або CYP2C19. Див. вище також загальну інформацію про індукці= 02; щодо часово= 11; динаміки взаємодії.=

Лі = 82;арські засоби, що метаболізуn= 2;ться CYP2C8

Летерм&#= 1086;вір пригнічує CYP2C8 in vitro, але може також індукувати CYP2= C8 на основі свого індук = 94;ійного потенціалу. Чистий ефек = 90; in vivo невідомий.=

Прикла&#= 1076;ом лікарськогl= 6; засобу, який в основному виводиться за допомого= 02; CYP2C8, є репаглін= 110;д (див. таблицю 3= ). Одночасне застосуванl= 5;я репаглінідm= 1; та летермовірm= 1; з циклоспориl= 5;ом або без ньог= 086; не рекоменд = 91;ється.

Лі = 82;арські засоби, що транспортуn= 2;ться за допомого= 02; P-глікопроте= 111;ну у кишечнику

Летерм&#= 1086;вір є індукторо = 84; кишкового P-глікопроте= 111;ну. Застосуванl= 5;я препарату Превиміс може призвести д = 86; клінічно значущого з = 85;иження концентрацo= 0;ї у плазмі крові супутніх лі = 82;арських засобів, які переважно транспортуn= 2;ться P-глікопроте= 111;ном в кишечнику, таких як дабігатран та софосбувір.

Лі = 82;арські засоби, що метаболізуn= 2;ться CYP2B6, UGT1A1 або транспортуn= 2;ться БРРМЗ чи OATP2B1

Летерм&#= 1086;вір є загальним індуктором in vivo, але спостерігаl= 3;ося також інгібуваннn= 3; CYP2B6, UGT1A1, БРРМЗ та OATP2B1 = in vitro. Чистий ефек = 90; in vivo невідомий. Отже, плазмові концентрацo= 0;ї лікарських засобів, що є субстратамl= 0; цих фермент= 10;в або транспортеl= 8;ів, можуть збільшуватl= 0;ся або зменшуватиl= 9;я при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з летермовірl= 6;м. Може бути рекомендовk= 2;ний додатковий моніторинг; слід ознайо = 84;итися з інструкціяl= 4;и на такі ліка= 088;ські засоби.=

Прикла&#= 1076;ом лікарськогl= 6; засобу, що метаболізуn= 8;ться CYP2B6, є бупропіон.=

Прикла&#= 1076;ами лікарських засобів, що метаболізуn= 2;ться UGT1A1, є ралтегра= 074;ір та долутегравo= 0;р.

Прикла&#= 1076;ами лікарських засобів, що транспортуn= 2;ться БРРМЗ, є розувастатl= 0;н та сульфаса = 83;азин.

Прикла&#= 1076;ом лікарськогl= 6; засобу, що транспортуn= 8;ться OATP2B1, є целіпролол.

Лі = 82;арські засоби, що транспортуn= 2;ться нирковим транспортеl= 8;ом OAT3

Дані in vitro вказують, що летермовір = 08; інгібітороl= 4; OAT3; тому летермовір може бути інгібітороl= 4; OAT3 in vivo. Плазмові концентрацo= 0;ї лікарських засобів, що транспортуn= 2;ться OAT3, можуть бутl= 0; збільшені.=

Прикла&#= 1076;ами лікарських засобів, що транспортуn= 2;ться OAT3, є: ципрофлоксk= 2;цин, тенофовір, іміпенем та циластин.=

Загаль&#= 1085;а інформація=

Якщо корекція дози супутніх лікарських = 79;асобів здійснюєтьl= 9;я з причини лікування п = 88;епаратом Превиміс, їхні дози слід повтор = 85;о відкоригувk= 2;ти після завершення лікування препаратом Превиміс. Також може бути потрібне коригуваннn= 3; дози при зміні способу застосуванl= 5;я або зміні імунодепреl= 9;анта.

У таблиці 3 наведено перелік встановленl= 0;х або потенційниm= 3; клінічно значущих взаємодій лікарських засобів. Описані взаємодії лікарських засобів спо = 89;терігалися у дослідженнn= 3;х, проведених = 10;з застосуванl= 5;ям препарату Превиміс, аб= 086; є прогнозоваl= 5;ими взаємодіямl= 0; лікарських засобів, які можуть виникнути при застосу = 74;анні препарату Превиміс (див. розділи <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>«Прот= 080;показання»<= /span>, «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я», «Фа= 088;макологічн&= #1110; властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка» та «<= span style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK4'>Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

Якщо не вказано інш = 77;, дослідженнn= 3; взаємодій проводили для пероральноk= 5;о летермовірm= 1; без циклоспориl= 5;у. Можливість взаємодії т = 72; клінічні наслідки можуть бути різними зал = 77;жно від того, застосовуєm= 0;ься летермовір = 87;ерорально чи внутрішньоk= 4;енно, а також від т&#= 1086;го, чи застосовуєm= 0;ься одночасно циклоспориl= 5;. При зміні способу застосуванl= 5;я або при змін= 110; імунодепреl= 9;анта слід переглянутl= 0; рекомендацo= 0;ю щодо одночасногl= 6; застосуванl= 5;я.

Та= 073;лиця 3 не є всеохоплююm= 5;ою, але містить приклади клінічно значущих взаємодій (див. також загальну інформацію про взаємодії з = 083;ікарськими засобами вище).

         =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =           Таблиц= 103; 3

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>Взаємодія та рекомендацo= 0;ї щодо дозування при застосуванl= 5;і з іншими лікарськимl= 0; засобами.

= Суп&#= 1091;тні лікарські засоби<= /span>

= Впл&#= 1080;в на концентрац&#= 1110;ю= ^†

= Сер&#= 1077;дній коефіцієнт (= 90 % довірчий інтервал) для AUC, C_max (ймовірний механізм дії)

= Рек&#= 1086;мендації стосовно одночасног&#= 1086; застосуван&#= 1085;я з лікарськи&= #1084; засобом Пре&= #1074;иміс

Антибіоти= 082;и

наф= 094;илін

Вза= 108;модія не вивчалася.

Очі= 082;ується:

↓ летермовір

=

(інд&#= 1091;кція P-глікопроте&= #1111;ну/ UGT)

Наф= 094;илін може зменшити концентрац= 110;ю летермовір= 091; в плазмі крові. Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та нафциліну.

Протигриб= 082;ові препарати

флу= 082;оназол (400 мг разова доза) / летермовір (4= 80 мг разова доза)

↔ флуконазол

AUC 1,03 (0,99, 1,08)

C_max 0,95 (0,= 92, 0,99)

↔ летермовір

AUC 1,11 (1,01, 1,23)

C_max 1,06 (0,= 93, 1,21)

=

Вза= 108;модія у рівноважно= 084;у стані не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↔ флуконазол

↔ летермовір

Кор= 077;кція дози не потрібна.

ітр= 072;коназол (200 мг 1 раз щодня перорально) / летермовір (4= 80 мг 1 раз щодн&= #1103; перорально)

↔ ітраконазо= 083;

AUC 0,76 (0,71, 0,81)

C_max0,84 (0,= 76, 0,92)

=

↔ летермовір

AUC 1,33 (1,17, 1,51)

C_max 1,21 (1,= 05, 1,39)

Кор= 077;кція дози не потрібна.

поз= 072;коназол ^‡

(300 мг разова доза) / летермовір (4= 80 мг на добу)

↔ позаконазо= 083;

AUC 0,98 (0,82, 1,17)

C_max1,11 (0,= 95, 1,29)

Кор= 077;кція дози не потрібна.

вор= 080;коназол ^‡

(200 мг двічі на добу) / летермовір (4= 80 мг на добу)

↓ во&#= 1088;иконазол

AUC 0,56 (0,51, 0,62)

C_max 0,61 (0,= 53, 0,71)

=

(інд&#= 1091;кція CYP2C9/19)

Якщ= 086; необхідне одночасне застосуван= 085;я, терапевтич= 085;ий лікарський моніторинг &#= 1076;ля вориконазо= 083;у рекомендує= 090;ься перші 2 тижні після початку або закінчення застосуван= 085;я летермовір= 091;, а також після зміни способу застосуван= 085;я летермовір= 091; або зміни ім&= #1091;нодепресан= ;та.

Протитубе= 088;кульозні препарати

риф= 072;бутин

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↓ летермовір

=

(інд&#= 1091;кція P-глікопроте&= #1111;ну/ UGT)

Риф= 072;бутин може зменшити концентрац= 110;ю летермовір= 091; в плазмі крові. Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та рифабутину.

риф= 072;мпіцин
<= /span>
=

(600 мг разова доза перорально) / летермовір (4= 80 мг одноразова доза перорально)

↔ летермовір

AUC 2,03 (1,84, 2,26)

C_max 1,59 (1,= 46, 1,74)

C₂₄ 2,01 (1,5= 9, 2,54)

=

(інг&#= 1110;бування OATP1B1/3 та/або P-глікопроте&= #1111;ну)

=

(600 мг разова доза внутрішньо= 074;енно) / летермовір = (480 мг разова доза перорально)

↔ летермовір

AUC 1,58 (1,38, 1,81)

C_max 1,37 (1,= 16, 1,61)

C₂₄ 0,78 (0,6= 5, 0,93)

=

(інг&#= 1110;бування OATP1B1/3 та/або P-глікопроте&= #1111;ну)

(600 мг один раз на добу перорально) / летермовір (4= 80 мг один раз на добу перорально)

↓ летермовір

AUC 0,81 (0,67, 0,98)

C_max 1,01 (0,= 79, 1,28)

C₂₄ 0,14 (0,1= 1, 0,19)

=

(сум&#= 1072;рне інгібуванн= 103; OATP1B1/3 та/або P‑гл= 10;копротеїну та індукція P= ‑глікопротk= 7;їну/UGT)

Баг= 072;торазова доза рифампіцин= 091; знижує плаз&#= 1084;ові концентрац= 110;ї летермовір= 091;. Не рекоменд&#= 1091;ється одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та рифампіцин= 091;.

(600 мг разова доза перорально (через 24 години післ&#= 1103; рифампіцин= 091;))^§ / летермовір = (480 мг один раз н= а добу перорально)

↓ летермовір

AUC 0,15 (0,13, 0,17)

C_max 0,27 (0,= 22, 0,31)

C₂₄ 0,09 (0,06,0,12)

=

(інд&#= 1091;кція P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

Антипсихо= 090;ичні засоби

тіо= 088;идазин

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↓ летермовір

=

(інд&#= 1091;кція P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

Тіо= 088;идазин може знижувати плазмові концентрац= 110;ї летермовір= 091;. Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та тіоридазин= 091;.

Антагоніс= 090; рецепторів ендотеліну

боз= 077;нтан

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↓ летермовір

=

(інд&#= 1091;кція P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

Боз= 077;нтан може зменшити концентрац= 110;ю летермовір= 091; в плазмі крові. Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та бозентану.

Антивірус= 085;і препарати

аци= 082;ловір ^‡

(400 мг разова доза) / летермовір (4= 80 мг на добу)

↔ ацикловір

AUC 1,02 (0,87, 1,2)

C_max0,82 (0,= 71, 0,93)

Кор= 077;кція дози не потрібна.

вал= 072;цикловір

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↔ валациклов= 110;р

Кор= 077;кція дози не потрібна.

Лікарські рослинні препарати

Пре= 087;арати звіробою (Hypericum perforatum)

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↓ летермовір

=

(інд&#= 1091;кція P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

Зві= 088;обій може зменшити концентрац= 110;ю летермовір= 091; в плазмі крові. Одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та звіробою пр&#= 1086;типоказане= .

Лікарські препарати проти ВІЛ

ефа= 074;іренц

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↓ летермовір

(інд&#= 1091;кція P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

=

↑ або ↓ ефавіренц

(інг&#= 1110;бування або індукція CYP2B6)

Ефа= 074;іренц може зменшу&#= 1074;ати концентрац= 110;ю летермовір= 091; в плазмі крові. Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та ефавіренцу.

етр= 072;вірин, невірапін, ритонавір, лопінавір

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↓ летермовір

=

(інд&#= 1091;кція P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

Ці противірус= 085;і засоби можуть зменшити ко&#= 1085;центрацію летермовір= 091; в плазмі крові. Одноч&= #1072;сне застосуван= 085;я препарату Превиміс з цими противірус= 085;ими препаратам= 080; не рекомендує= 090;ься.

Інгібітор= 080; ГМГ-КоА-реду&= #1082;тази

ато= 088;вастатин ^‡

(20 мг разова доза) / летермовір (4= 80 мг на добу)

↑ аторвастат= 080;н

AUC 3,29 (2,84, 3,82)

C_max2,17 (1,= 76, 2,67)

=

(інг&#= 1110;бування CYP3A, OATP1B1/3)

Поб= 110;чні реакції, пов’язані із застосуван= 085;ям статинів, такі як міопатія, слід ретельно контролюва= 090;и. Доза аторвастат= 080;ну не повинна п&= #1077;ревищувати 20 мг на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату Превиміс^#.

Хоч= 072; дослідженн= 103; не проводилос= 100;, очікується, що при одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату Превиміс із циклоспори= 085;ом підвищення концентрац= 110;ї аторвастат= 080;ну у плазмі крові буде більшим, ніж лише при застосуван= 085;і препарату П&#= 1088;евиміс.

При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату П&#= 1088;евиміс із циклоспори= 085;ом аторвастат= 080;н протипоказ= 072;ний.

сим= 074;астатин,

піт= 072;вастатин,

роз= 091;вастатин

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↑ ін&#= 1075;ібітори ГМГ-КоА-реду&= #1082;тази

=

(інг&#= 1110;бування CYP3A, OATP1B1/3)

Лет= 077;рмовір може значно збільшити концентрац= 110;ю цих статинів у плазмі крові. Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я лише з препаратом Превиміс. Пр&= #1080; одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату Превиміс з циклоспори= 085;ом використан= 085;я цих статині&#= 1074; протипоказ= 072;но.

флу= 074;астатин,

пра= 074;астатин

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↑ ін&#= 1075;ібітори ГМГ-КоА-реду&= #1082;тази

=

(інг&#= 1110;бування OATP1B1/3 та/або БРРМЗ)

Лет= 077;рмовір може збільш&#= 1080;ти концентрац= 110;ю статину у плазмі крові.

При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату П&#= 1088;евиміс із цими статинами може бути потрібне зм&#= 1077;ншення дози статину^#. Побічні реакції, пов’язані зі статинами, т&= #1072;кі як міопатія, слід ретельно контролюва= 090;и.

При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату Превиміс із циклоспори= 085;ом не рекомендує= 090;ься застосовув= 072;ти правастати= 085;, тоді як для флувастати= 085;у може бути потрібне зм&#= 1077;ншення дози^#. Побічні реакції, пов’язані зі статинами, т&= #1072;кі як міопатія, слід ретельно контролюва= 090;и.

Імунодепр= 077;санти=

цик= 083;оспорин (50 мг разова доза) / летермовір (2= 40 мг на добу)

↑ циклоспори= 085;

AUC 1,66 (1,51, 1,82)

C_max1,08 (0,= 97, 1,19)

(інг&#= 1110;бування CYP3A)

Якщ= 086; препарат Превиміс призначают= 100; одночасно з циклоспори= 085;ом, дозу препарату Превиміс слід зменшити до 2= 40 мг один раз на добу (див. розділи «Сп&#= 1086;сіб застосуван= 085;я та дози» та «= <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-ansi-language:UK'>Фармако&#= 1083;огічні властивост= 110;. Фармакодин= 072;міка»<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'>).

=

Час= 090;ий моніторинг концентрац= 110;ї циклоспори= 085;у в цільній крові слід проводити під час лікування, при зміні способу введення, а т= акож при припиненні застосуван= 085;я препарату Превиміс та відповідно коригувати дозу циклос&#= 1087;орину^#.

цик= 083;оспорин (200 мг разова доза) / летермовір (2= 40 мг на добу)

↑ летермовір

AUC 2,11 (1,97, 2,26)

C_max 1,48 (1,= 33, 1,65)

=

(інг&#= 1110;бування OATP1B1/3)

мік= 086;фенолат мофетил (1 г разова доза) / летермовір (4= 80 мг на добу)

↔ мікофеноло= 074;а кислота

AUC 1,08 (0,97, 1,20)

C_max 0,96 (0,= 82, 1,12)

=

↔ летермовір

AUC 1,18 (1,04, 1,32)

C_max 1,11 (0,= 92, 1,34)

Кор= 077;кція дози не потрібна.

сир= 086;лімус ^‡

(2 мг разова доза) / летермовір (4= 80 мг на добу)

↑ сиролімус

AUC 3,40 (3,01, 3,85)

C_max2,76 (2,= 48, 3,06)

=

(інг&#= 1110;бування CYP3A)

=

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↔ летермовір

Рек= 086;мендується часто контролюва= 090;и концентрац= 110;ю сиролімусу у цільній крові під ча&= #1089; лікування, при зміні способу введення, а т= акож при припиненні застосуван= 085;я препарату П&#= 1088;евиміс та відповідно коригувати дозу сиролі&#= 1084;усу^#.

Час= 090;ий моніторинг концентрац= 110;ї сиролімусу рекомендує= 090;ься проводити на початку а&= #1073;о при припиненні одночасног= 086; застосуван= 085;я циклоспори= 085;у з лікарським засобом Пре&#= 1074;иміс.

При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату П&#= 1088;евиміс із циклоспори= 085;ом слід ознайомити= 089;ь з інструкці&#= 1108;ю на сиролімус, щоб отримати ко&#= 1085;кретні рекомендац= 110;ї щодо застосуван= 085;я сиролімусу з циклоспори= 085;ом.

При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату П&#= 1088;евиміс із циклоспори= 085;ом підвищення концентрац= 110;й сиролімусу може бути більшим, ніж при застосуван= 085;і тільки препарату Превиміс.

так= 088;олімус (5 мг разова доза) / летермовір (4= 80 мг на добу)

↑ такролімус

AUC 2,42 (2,04, 2,88)

C_max 1,57 (1,= 32, 1,86)

(інг&#= 1110;бування CYP3A)

Час= 090;ий моніторинг концентрац= 110;ї такролімус= 091; в цільній кр&= #1086;ві слід проводити під час лікування, при зміні способу введення, а також при припиненні застосуван= 085;я препарату Превиміс та відповідно коригувати дозу такрол&#= 1110;мусу^#.

так= 088;олімус (5 мг разова доза) / летермовір (80 мг двічі на добу)

↔ летермовір

AUC 1,02 (0,97, 1,07)

C_max 0,92 (0,= 84, 1,00)

Пероральн= 110; контрацепт= 080;ви

ети= 085;ілестрадіо&= #1083;

(0,03 мг= ;) / левоноргес= 090;рел^‡=

(0,15 мг= ;) разова доза / летермовір (4= 80 мг на добу)

↔ етинілестр= 072;діол

AUC 1,42 (1,32, 1,52)

C_max 0,89 (0,= 83, 0,96)

=

↔ левоноргес= 090;рел

AUC 1,36 (1,30, 1,43)

C_max 0,95 (0,= 86, 1,04)

Кор= 077;кція дози не потрібна.

Інш= 110; пероральні стероїдні контрацепт= 080;ви системної дії

Риз= 080;к ↓ стероїдних контрацепт= 080;вів

Лет= 077;рмовір може знижувати концентрац= 110;ю інших пероральни= 093; стероїдних контрацепт= 080;вів у плазмі крові, тим самим вплив&#= 1072;ючи на їхню ефективніс= 090;ь. Для забезпечен= 085;я адекватног= 086; контрацепт= 080;вного ефекту перорально= 075;о контрацепт= 080;ву слід вибирати препарати, що містять етинілестр= 072;діол та левонорг&#= 1077;стрел.

Антидіабе= 090;ичні препарати

реп= 072;глінід

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↑ або ↓ репаглінід= 091;

=

(інд&#= 1091;кція CYP2C8, інгібуванн= 103; CYP2C8 та OATP1B)

Лет= 077;рмовір може збільшуват= 080; або зменшув&#= 1072;ти плазмові концентрац= 110;ї репаглінід= 091; (чистий ефект невідомий).

=

Одн= 086;часне застосуван= 085;я не рекомендує= 090;ься.

=

При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату П&#= 1088;евиміс з циклоспори= 085;ом, як очікується, концентрац= 110;я репаглінід= 091; в плазмі крові збільшитьс= 103; через додаткове інгібуванн= 103; OATP1B циклоспор= 080;ном. Не рекомендує= 090;ься одночасне з&#= 1072;стосування= ^#.

глі= 073;урид

Вза= 108;модія не вивчалас&#= 1100;.

Очі= 082;ується:

↑ глібурид

=

(інг&#= 1110;бування OATP1B1/3 інгібуванн= 103; CYP3A, індукція CYP2C9)

Лет= 077;рмовір може підвищуват= 080; плазмові ко&#= 1085;центрації глібуриду.

Час= 090;ий моніторинг концентрац= 110;ї глюкози рек&#= 1086;мендується проводити в перші 2 тижні після початку або закінчення &#= 1079;астосуванн= я летермовір= 091;, а також після зміни способу застосуван= 085;я летермовір= 091;.

При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату П&#= 1088;евиміс з циклоспори= 085;ом ознайомтес= 100; також з інст&= #1088;укцією на глібурид для отримання конкретних рекомендац= 110;й щодо дозування.

Протиепіл= 077;птичні препарати (див. також загальну ін&#= 1092;ормацію)

кар= 073;амазепін,

фен= 086;барбітал

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↓ летермовір

=

(інд&#= 1091;кція P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

Кар= 073;амазепін або фенобарбіт= 072;л можуть зниж&#= 1091;вати плазмові концентрац= 110;ї летермовір= 091;.

=

Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та карбамазеп= 110;ну або фенобарбіт= 072;лу.

фен= 110;тоїн

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↓ летермовір

=

(інд&#= 1091;кція P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

=

↓ фенітоїн

=

(інд&#= 1091;кція CYP2C9/19)

Фен= 110;тоїн може зменшити концентрац= 110;ю летермовір= 091; в плазмі крові.

=

Лет= 077;рмовір може знижувати плазмові концентрац= 110;ї фенітоїну.

=

Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та фенітоїну.

Антикоагу= 083;янти для перорально= 075;о застосуван= 085;я

вар= 092;арин

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↓ варфарин

=

(інд&#= 1091;кція CYP2C9)

Лет= 077;рмовір може зменшити плазмові концентрац= 110;ї варфарину.

=

Слі= 076; проводити частий моніторинг міжнародно= 075;о нормалізов= 072;ного співвіднош= 077;ння (INR) при одночасном= 091; застосуван= 085;і варфарину т&#= 1072; препарату Превиміс^#.

Рек= 086;мендується проводити моніторинг у перші 2 тижні після початку або закінчення застосуван= 085;я летермовір= 091;, а також після зміни способу застосуван= 085;я летермовір= 091; або зміни імунодепре= 089;анта.

даб= 110;гатран

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↓ дабігатран

=

(інд&#= 1091;кція кишкового P‑&= #1075;лікопротеї= ;ну)

Лет= 077;рмовір може зменшити концентрац= 110;ю в плазмі крові та ефективніс= 090;ь дабігатран= 091;. Слід уникат&#= 1080; одночасног= 086; застосуван= 085;я через ризик зниження ефективнос= 090;і дабігатран= 091;.

=

При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату П&#= 1088;евиміс із циклоспори= 085;ом дабігатран протипоказ= 072;ний.

Седативні препарати

мід= 072;золам (1 мг разова доза внутрі&#= 1096;ньовенно) / летермовір = (240 мг один раз на добу перорально) <= o:p>

=

мід= 072;золам (2 мг разова доза перорально) / летермовір (2= 40 мг 1 раз на добу перорально)

↑ мідазолам

вну= 090;рішньовенн&= #1086;:

AUC 1,47 (1,37, 1,58)

C_max 1,05 (0,= 94, 1,17)

=

пер= 086;рально:

AUC 2,25 (2,04, 2,48)

C_max 1,72 (1,= 55, 1,92)

=

(інг&#= 1110;бування CYP3A)

Під час одночасног= 086; прийому препарату Превиміс та мідазоламу слід здійснюват= 080; пильний клінічний моніторинг пригніченн= 103; дихання та/або тривалої седації. Слі&= #1076; враховуват= 080; корекцію дози мідазоламу#. Підвищення &#= 1082;онцентраці= ї мідазоламу в плазмі крові може бути більшим при <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> пероl= 8;альному застосуван= 085;і мідазоламу з летермовір= 086;м у клінічній дозі, ніж у досліджува= 085;ій дозі.

Опіоїдні агоністи

При= 082;лади: альфентані= 083;, фентаніл

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↑ CYP3A метаболізо= 074;аних опіоїдів

=

(інг&#= 1110;бування CYP3A)

Під час одночасног= 086; застосуван= 085;я рекомендує= 090;ься ретельно спостеріга= 090;и за розвитко&#= 1084; побічних реакцій, пов’язаних з цими лікар&= #1089;ькими засобами. Може бути потрібне ко&#= 1088;игування дози опіоїдів, що метаболізу= 102;ться CYP3A^# (див. розділ «Особливо&#= 1089;ті застосуван= 085;я»).

Рек= 086;мендується також моніторинг у разі зміни способу застосуван= 085;я. При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату Превиміс із циклоспори= 085;ом може бути більш вираж&#= 1077;ним збільшення плазмових концентрац= 110;й опіоїдів, що метаболізу= 102;ться CYP3A. Під час одночасног= 086; застосуван= 085;я препарату Превиміс з циклоспори= 085;ом та альфентані= 083;ом або фентані&#= 1083;ом слід проводити пильний клінічний моніторинг стосовно пригніченн= 103; дихання та/або тривалої седації. Слід ознайомити= 089;я з відповідн&#= 1086;ю інформаціє= 102; в інструкції (див. розділ «Особ&= #1083;ивості застосуван= 085;я»).

Антиаритм= 110;чні препарати

амі= 086;дарон

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↑ аміодарон

=

(пер&#= 1077;важно інгібуванн= 103; CYP3A та інгібуванн= 103; або індукція CYP2C8)

Лет= 077;рмовір може підвищуват= 080; плазмові ко&#= 1085;центрації аміодарону. <= o:p>

=

Під час одночасног= 086; застосуван= 085;я рекомендує= 090;ься ретельний моніторинг побічних ре&#= 1072;кцій, пов’язаних із застосуван= 085;ям аміодарону. Контроль концентрац= 110;ї аміодарону слід проводити регулярно, к&= #1086;ли аміодарон призначаєт= 100;ся одночасно з &= #1087;репаратом Превиміс^#.

хін= 110;дин

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↑ хінідин

=

(інг&#= 1110;бування CYP3A)

Лет= 077;рмовір може підвищуват= 080; плазмові ко&#= 1085;центрації хінідину.

=

Під час застосуван= 085;я препарату Превиміс з хінідином слід проводити пильний клінічний моніторинг. &= #1057;лід ознайомити= 089;я з відповідно= 102; інформаціє= 102; в інструкції#.

Серцево-су&#= 1076;инні препарати

диг= 086;ксин^‡=

(0,5 мг разова доза) / летермовір (2= 40 мг двічі на добу)

↔ дигоксин

AUC 0,88 (0,80, 0,96)

C_max 0,75 (0,= 63, 0,89)

=

(інд&#= 1091;кція CYP2C9)

Кор= 077;кція дози не потрібна.

Інгібітор= 080; протонної помпи

оме= 087;разол

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↓ омепразол

=

(інд&#= 1091;кція CYP2C19)

=

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↔ летермовір

Лет= 077;рмовір може знижувати плазмові концентрац= 110;ї субстратів CYP2C19.

=

Мож= 077; бути потрібний к&#= 1083;інічний моніторинг та корекція дози.

пан= 090;опразол

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↓ пантопразо= 083;

=

(ймо&#= 1074;ірно, через індукцію CYP2C19)

=

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↔ летермовір

Лет= 077;рмовір може знижувати плазмові ко&#= 1085;центрації субстратів CYP2C19.

=

Мож= 077; бути потрібний к&#= 1083;інічний моніторинг та корекція дози.

Препарати, &= #1097;о стимулюють &#= 1087;робудження=

мод= 072;фініл

Вза= 108;модія не вивчалась.

Очі= 082;ується:

↓ летермовір

=

(інд&#= 1091;кція P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

Мод= 072;фініл може знижув&#= 1072;ти концентрац= 110;ю летермовір= 091; в плазмі крові.

Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та модафінілу.

* Ця таблиця не включає всі дані.

^†<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'> ↓ – зменшення, ↑ – збільшення, ↔ – відсутніст= 100; клінічно значимих змін.

^‡<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'> Однобічне дослідженн= 103; взаємодії, в якому оцінюється вплив летермовір= 091; на супутній лікарський засіб.

^§<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'> Ці дані стосуються впливу рифампіцин= 091; на летермов&#= 1110;р через 24 години після застосуван= 085;я останньої дози рифампіцин= 091;.

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'> Ознайомтес= 100; з відповідно= 102; інформаціє= 102; в інструкці&#= 1111; для медичного застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу.

Діти

Дослід&#= 1078;ення взаємодії проводили лише у дорос= 083;их.

=

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Мо = 85;іторинг ДНК ЦМВ

Безl= 7;ека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я летермовірm= 1; встановленk= 2; для пацієнтів і = 79; негативним результатоl= 4; тесту на ДНК ЦМВ до почат= 082;у профілактиl= 2;и. ДНК ЦМВ контролюваl= 3;и щотижня до 14-го тижня після трансплантk= 2;ції, а потім два рази на тиждень до 24-го тижня. У випадках клінічно значущої ДНК-емії ЦМВ або захворю = 74;ання на ЦМВ профілактиl= 2;у летермовірl= 6;м припиняли і проводили стандартну превентивнm= 1; терапію = (PET) або розпочиналl= 0; лікування. У пацієнтів, у яких була розпочата профілактиl= 2;а летермовірl= 6;м, а згодом визнано позитивним тест ДНК ЦМВ, профілактиl= 2;у можна продовжуваm= 0;и, якщо не було відповідноl= 9;ті критеріям PET (див. розділ «<= /span>Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»).

Ри = 79;ик виникнення побічних реакцій або зменшення терапевтичl= 5;ого ефекту внаслідок взаємодії з іншими лікарськимl= 0; засобами<= /u>

Однl= 6;часне застосуванl= 5;я препарату Превиміс та певних лікарських засобів мож = 77; призвести д = 86; відомих або потенційно значущих взаємодій, а деякі з них можуть призвести д = 86;:

·         клінічно значущих побічних реакцій вна = 89;лідок збільшення експозиції супутніх лі = 82;арських засобів або летермовірm= 1;;

·         значного зниження концентрацo= 0;ї супутнього лікарськогl= 6; засобу у плазмі кров= 10;, що може приз= 074;ести до зменшенн= 03; терапевтичl= 5;ого ефекту супутнього лікарськогl= 6; засобу.

Див. = 090;аблицю 3 щодо дій для попередженl= 5;я або регулюв = 72;ння відомих або потенційно значущих взаємодій лікарських засобів, включаючи рекомендацo= 0;ї щодо дозування (див. розділи <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>«Прот= 080;показання»<= /span> та «В&= #1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Вз = 72;ємодія з лікарськимl= 0; засобами<= /u>

Преl= 7;арат Превиміс слід обережно застосовувk= 2;ти з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; є субстрата = 84;и CYP3A з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном (наприклад, альфентаніl= 3;, фентаніл та хінідин), оскільки од = 85;очасне застосуванl= 5;я може призвести д = 86; збільшення концентрацo= 0;ї субстратів CYP3A у плазмі крові. Рекомендуєm= 0;ься ретельний моніторинг та/або корекція дози субстратів CYP3= A, що застосовуюm= 0;ься одночасно (див. розділ «<= /span>Взаємоk= 6;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Як правило, рекомендуєm= 0;ься посилений моніторинг рівнів циклоспориl= 5;у, такролімусm= 1;, сиролімусу = 91; перші 2 тижні після початку та закінчення застосуванl= 5;я летермовірm= 1; (див. розділ «Взаємоk= 6;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»), а також після зміни способу застосуванl= 5;я летермовірm= 1;.

Летk= 7;рмовір є помірним індуктором ферментів т = 72; транспортеl= 8;ів. Індукція може спричи = 85;ити зниження плазмових концентрацo= 0;й деяких метаболізоk= 4;аних та транспор = 90;ованих лікарських засобів (див. розділ «Взаємоk= 6;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Тому для вориконазоl= 3;у рекомендуєm= 0;ься проводити терапевтичl= 5;ий лікарський моніторинг. = 057;лід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я дабігатранm= 1; через ризик зниження його ефективносm= 0;і.

Летk= 7;рмовір може підвищуватl= 0; плазмові ко = 85;центрації лікарських засобів, що транспортуn= 2;ться OATP1B1/3, таких як статини (див. розділ «Взаємоk= 6;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та = 090;аблицю 3).

Вв = 77;дення через стери = 83;ьний вбудований поліетерсуl= 3;ьфоновий (ПЕС)-фільтр з діаметром пор 0,2 мкм або = 0,22 мкм

Преk= 4;иміс, концентрат для розчину для інфузій, може містит = 80; невелику кількість дрібних напівпрозоl= 8;их або білих частинок пр = 77;парату. Введення розведеногl= 6; розчину Пре = 74;иміс завжди вимагає використанl= 5;я стерильногl= 6; вбудованог&#= 1086; ПЕС-фільтра = 079; діаметром пор 0,2 мкм або 0,22 мкм, незалежно від того, чи видно ці частинки препарату у = 082;онцентраті чи у розведеномm= 1; розчині (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози. Спеціальні запобіжні заходи щодо утилізації та іншого поводження&raqu= o;).

До = 87;оміжні речовини<= /u>

Преl= 7;арат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, 240 мг, містить 23 мг (або 1,0 ммолn= 0;) натрію на флакон. Це слід враховуватl= 0; пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь дієту з контрольовk= 2;ним вмістом натрію.

=

За= 089;тосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Ва = 75;ітність<= /p>
Немk= 2;є даних про застосуванl= 5;я летермовірm= 1; вагітним жінкам. Дослідженнn= 3; на тваринах показали репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;.

Преl= 7;арат Превиміс не = 088;екомендуєт&= #1100;ся застосовувk= 2;ти вагітним та жінкам репр = 86;дуктивного віку, які не використовm= 1;ють засоби контрацепцo= 0;ї.

Го = 76;ування груддю

Невo= 0;домо, чи виводиться летермовір = 79; грудним молоком.

Наяk= 4;ні фармакодинk= 2;мічні/токси&#= 1082;ологічні дані щодо тварин показують, щ= 086; летермовір = 87;роникає у грудне молоко.

Не можна виключати ризик для новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090;.

Потl= 8;ібно прийняти рішення про припинення грудного вигодовуваl= 5;ня або припинення/ = 091;тримання від терапії препаратом Превиміс, беручи до уваги користь грудного вигодовуваl= 5;ня для дитини т= 072; користь терапії для жінки.

Фе = 88;тильність

Вплl= 0;в на фертильнісm= 0;ь самок щурів не спостерігаk= 4;ся. Необоротна тестикулярl= 5;а токсичністn= 0; та погіршен = 85;я фертильносm= 0;і спостерігаl= 3;ись у самців щурів, але не спостерігаl= 3;ись у самців миш= 077;й та мавп.

З= 076;атність впливати на швидкість реакції при керуванні а = 74;тотранспор&#= 1090;ом або іншими механізмамl= 0;.

Преl= 7;арат Превиміс може незначною мірою вплив = 72;ти на здатніст= 00; керувати транспортнl= 0;ми засобами та корист&#= 1091;ватися іншими механізмамl= 0;. У деяких пацієнтів під час лікування препаратом Превиміс повідомлялl= 6;ся про втому та запаморочеl= 5;ня, що може вплинути на здатність п = 72;цієнта керувати автотранспl= 6;ртом та корl= 0;стуватися іншими механізмамl= 0; (див. розділ «Побі= 095;ні реакції»).

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Преl= 7;арат Превиміс повинен призначати лікар, який має досвід ведення пацієнтів, які отримал = 80; алогенний трансплантk= 2;т гематопоетl= 0;чних стовбуровиm= 3; клітин.

Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я

Пр = 77;парат Превиміс також випускаєтьl= 9;я у формі для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я (таблетки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 240 мг).

Преl= 7;арат Превиміс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, т= 072; концентрат для розчину для інфузій, можна використовm= 1;вати як взаємозаміl= 5;ні препарати н = 72; вибір лікар= 03;, коригуваннn= 3; дози не потрібно.=

Рекl= 6;мендована доза препарату Превиміс ст = 72;новить 480 мг один раз на добу.

Засm= 0;осування препарату Превиміс слід почина = 90;и після ТГСК. Застосуванl= 5;я препарату Превиміс можна розпочати в день трансп = 83;антації та не пізніш= 077; 28 днів після трансплантk= 2;ції. Застосуванl= 5;я препарату Превиміс мо = 78;на розпочати д = 86; або після приживленнn= 3; трансплант&#= 1072;та. Профілактиl= 2;а препаратом Превиміс повинна тривати 100 днів після трансплантk= 2;ції. Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я летермовірm= 1; більше 100 днів у клінічних дослідженнn= 3;х не вивчалис= 00;. Тривала профілактиl= 2;а летермовірl= 6;м понад 100 днів після транс = 87;лантації може бути корисною дл= 03; деяких пацієнтів з високим ризиком пізньої реа = 82;тивації ЦМВ (див. розділ «Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»). За&= #1089;тосування летермовірm= 1; для профілактиl= 2;и тривалістю понад 100 днів вимагає ретельної оцінки співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к.

Коригуванн= ;я дози

Якщl= 6; препарат Превиміс застосовуюm= 0;ь одночасно з циклоспориl= 5;ом, дозу препарату П = 88;евиміс слід зменшити до 240 мг один раз на добу (див. розділи «Взаємоk= 6;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та &la= quo;Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

Я= кщо застосуван= ня циклоспори= ну починаєтьс= я після початку лікування препаратом= Превиміс, наступну дозу препарату Превиміс слід зменшити до 240 мг один раз на добу.

Я= кщо застосуван= ня циклоспори= ну припиняють після почат= ;ку лікування препаратом Превиміс, наступну дозу препарату Превиміс слід збільшити до 480 мг один раз на добу.

Я= кщо прийом циклоспори= ну тимчасово припиняють через високий рівень циклоспори= ну, коригуванн= я дози препарату Превиміс не= ; потрібно.

Пропущена доза

Якщl= 6; було пропущено застосуванl= 5;я дози препар = 72;ту, її слід ввести пацієнту якомога шви = 76;ше. Якщо настав час для застосуванl= 5;я наступної дози, пропущену дозу не вводять і по= 074;ертаються до звичайного графіка. Не слід подвоювати наступну дозу або застосовувk= 2;ти більшу дозу, ніж призначена.

Ок = 88;емі групи пацієнтів<= /span>

Пацієнти літнього віку

Не потрібно коригувати дозу препарату П = 88;евиміс залежно від віку пацієнта (див. розділи «Фармако = 83;огічні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка» та «Фармако = 83;огічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

Порушення функції печінки

Не потрібно коригувати дозу препарату П = 88;евиміс залежно від порушення функції печ= 10;нки від легкого (клас А за шкалою Чайлда – П’ю) до помірног = 86; (клас В за шкалою Чайлда – П’ю) ступеня тяжкості. Препарат Превиміс не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки (кла= 089; С за шкалою Чайлда – П’ю) (див. розділ «<= /span>Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

Сумісне порушення функції печінки та нирок

Преl= 7;арат Превиміс не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам з помірним порушенням функції печінки у по= 108;днанні з помірним ч= 080; тяжким порушенням = 92;ункції нирок (див. розділ «Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

Порушення функції нирок

Не рекомендуєm= 0;ься коригувати дозу препар = 72;ту Превиміс дл= 03; пацієнтів з легким, помірним аб = 86; тяжким порушенням функції нир = 86;к. Немає рекомендацo= 0;й стосовно дози для пац= 110;єнтів із кінцевою стадією захворюванl= 5;я нирок (КСЗН) = 90;а з/без проведення діалізу. Ефективнісm= 0;ь та безпека н= 077; продемонстl= 8;овані для пацієнт= 10;в із КСЗН.

Преl= 7;арат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, містить гідроксипрl= 6;пілбетадек= 089;. Прогнозоваl= 5;а клінічна експозиція гідроксипрl= 6;пілбетадек= 089;у при внутрішньоk= 4;енному введенні ле = 90;ермовіру, як очікується, становитимk= 7; приблизно 3 600 мг/добу для дози летермовірm= 1; 480 мг. Не було випадків ураження нирок, спричиненоk= 5;о гідроксипрl= 6;пілбетадек= 089;ом, у дослідженнn= 3;х внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я летермовірm= 1; у людей з тривалістю лікування д = 86; 47 днів. У пацієнтів з порушенням функції нир = 86;к помірного або тяжкого ступенів тяжкості (кліренс кре= 072;тиніну менше 50 мл/хв), які отримують препарат Превиміс, мо= 078;ливе накопиченнn= 3; гідроксипрl= 6;пілбетадек= 089;у. У цих пацієнтів слід ретельно контролюваm= 0;и рівень креатиніну = 74; сироватці крові.

Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я

Тілn= 0;ки для внутрішньоk= 4;енного введення.=

Преl= 7;арат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, &#= 1085;еобхідно розвести (див. інформа&#= 1094;ію нижче) перед введенням.=

Розk= 4;едений розчин препарату Превиміс слід вводит = 80; через систему із вбудованим стерильним = 55;ЕС-фільтром з діаметром пор 0,2 мкм або = 0,22 мкм. Не вводя&#= 1090;ь розведений розчин чере = 79; фільтр, відмінний в= 10;д стерильногl= 6; вбудованогl= 6; ПЕС-фільтра = 079; діаметром пор 0,2 мкм або 0,22 мкм.

Преl= 7;арат Превиміс слід вводит = 80; лише у вигляді внутрішньоk= 4;енної (в/в) інфузії. П= ;репарат Превиміс не слід вводит = 80; внутрішньоk= 4;енно струминно а = 73;о болюсно.

Пісl= 3;я розведення препарат Превиміс слід вводит = 80; шляхом внутрішньоk= 4;енної інфузії через периферичнl= 0;й або централ= 00;ний венозний катетер загальною тривалістю приблизно 60 хвилин. Слід ввести весь вміст пакета для в= 085;утрішньове&= #1085;ної інфузії.

Спеціальні запобіжні заходи щодо утилізації та іншого поводження=

Флаl= 2;они препарату Превиміс призначені = 83;ише для одноразовоk= 5;о використанl= 5;я.

Пі = 76;готовка<= /p>
Преl= 7;арат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, &#= 1089;лід розвести пе = 88;ед внутрішньоk= 4;енним застосуванl= 5;ям. Перед розве = 76;енням слід перевірити вміст флакона щод = 86; зміни кольору та наявності механічних включень. Превиміс, концентрат для розчину = 076;ля інфузій, – це прозорий, безбарвний розчин, який може містит = 80; кілька пов’язаних = 79; препаратом дрібних напівпрозоl= 8;их або білих ча= 089;тинок. Не використовm= 1;йте флакон, якщо розчин помутнів, змінив колі = 88; або містить механічні включення, крім кілько = 93; дрібних нап= 10;впрозорих або білих частинок. Пр= 080; внутрішньоk= 4;енному введенні пр = 77;парату Превиміс не слід корист = 91;ватися пакетами дл= 03; внутрішньоk= 4;енних вливань та інфузійнимl= 0; наборами, що містять поліуретан або пластифікаm= 0;ор діетилгексl= 0;лфталат (ДЕГФ). Матеріали, щ= 086; не містять фталатів, також не містять ДЕГ = 60;.

Не струшуйте флакон з пре= 087;аратом Превиміс.=

Додk= 2;йте вміст одног = 86; флакона з разовою дозою (12 мл (доk= 9;а 240 мг)) або двох флаконів з разовою дозою (2 × 12 мл (доза 480 мг)) п&#= 1088;епарату Превиміс, концентратm= 1; для розчину для інфузій, до попередн= 00;о наповненогl= 6; пакета об’ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5&n= bsp;% розчин декстрози для внутріш = 85;ьовенного введення, і перемішайтk= 7; розведений розчин, обережно перевертаюm= 5;и пакет. Не струшувати.

Пісl= 3;я розведення розчин препарату Превиміс стає прозорим ві = 76; безбарвногl= 6; до жовтого кольору. Варіації кольору в межах цього діапазону н = 77; впливають н = 72; якість преп = 72;рату. Перед введенням розведений розчин слід перевірити візуально н = 72; наявність твердих частинок та зміни кольору. Ути= 083;ізуйте препарат, якщо розведений розчин є мутним, зі зміненим кольором аб = 86; містить інш= 10; механічні включення, крім кілько = 93; дрібних нап= 10;впрозорих або білих частинок. Якщо вміст о= 076;ного флакона додати до пакета об’ємом 250 мл, кінцеві концентрацo= 0;ї летермовірm= 1; становитимm= 1;ть 0,9 мг/мл (для дози 240 мг). Якщ = 86; вміст двох флакон= 10;в додати до пакета об’ємом 250 мл, кінцеві концентрацo= 0;ї летермовірm= 1; становитимm= 1;ть 1,8 мг/мл (для дози 480 мг).

Розk= 4;едений розчин препарату Превиміс сл= 10;д вводити через стерильний вбудований = 55;ЕС-фільтр з розміром пор 0,2 мкм або 0,22 мкм.

Су = 84;існі внутрішньоk= 4;енні розчини та інші лікарс= 00;кі засоби

Преl= 7;арат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, сумісний з 0,9 % розчином натрію хлориду та 5 % розчином декстрози.

Преl= 7;арат Превиміс не слід вводит = 80; одночасно через одну і ту ж внутрішньоk= 4;енну систему (або канюлю) з іншими лікарськимl= 0; засобами та = 074; комбінації = 79; розчинникаl= 4;и, крім перелічениm= 3; нижче.

Перелік сумісних лікарських засобів, кол= 080; препарат Превиміс та лікарські засоби* готу= 102;ться в 0,9 % розчині натрію хлориду

·  &n= bsp;      Ампіци&#= 1083;ін натрію

·  &n= bsp;      Флукон&#= 1072;зол

·  &n= bsp;      Ампіци&#= 1083;ін натрію / сульбактам натрію

·  &n= bsp;      Людськ&#= 1080;й інсулін

·  &n= bsp;      Антити&#= 1084;оцитарний глобулін<= /p>
·  &n= bsp;      Магнію сульфат

·  &n= bsp;      Каспоф&#= 1091;нгін

·  &n= bsp;      Метотр&#= 1077;ксат

·  &n= bsp;      Даптом&#= 1110;цин

·  &n= bsp;      Мікафу&#= 1085;гін

·  &n= bsp;      Фентан&#= 1110;л цитрат

* Ознайомтесn= 0; з інструкціяl= 4;и для медично = 75;о застосуванl= 5;я лікарських засобів, щоб підтвердитl= 0; сумісність одночасногl= 6; застосуванl= 5;я.

Перелік сумісних лікарських засобів, кол= 080; препарат Превиміс та лікарські засоби* готуються у 5 % розчині декстрози =

·  &n= bsp;      Амфоте&#= 1088;ицин В (ліпідний комплекс)^†=

·  &n= bsp;      Гідрок&#= 1086;ртизону натрію сукцинат =

·  &n= bsp;      Анідул&#= 1072;фунгін

·  &n= bsp;      Морфін&#= 1091; сульфат

·  &n= bsp;      Цефазо&#= 1083;ін натрію

·  &n= bsp;      Норадр&#= 1077;наліну бітартрат<= /span>

·  &n= bsp;      Цефтар&#= 1086;лін

·  &n= bsp;      Пантоп&#= 1088;азол натрію

·  &n= bsp;      Цефтрі&#= 1072;ксон натрію

·  &n= bsp;      Калію хлорид

·  &n= bsp;      Дорипе&#= 1085;ем

·  &n= bsp;      Калію фосфат

·  &n= bsp;      Фамоти&#= 1076;ин

·  &n= bsp;      Такрол&#= 1110;мус

·  &n= bsp;      Фолієв&#= 1072; кислота

·  &n= bsp;      Телава&#= 1085;цин

·  &n= bsp;      Ганцик&#= 1083;овір натрію

·  &n= bsp;      Тайгец&#= 1080;клін

* Ознайомтесn= 0; з інструкціяl= 4;и для медично = 75;о застосуванl= 5;я лікарських засобів, щоб підтвердитl= 0; сумісність одночасногl= 6; застосуванl= 5;я.

^†Амфотер = 80;цин B (ліпідний комплекс) сумісний з препаратом Превиміс. Однак Амфотерициl= 5; В (ліпосомаль = 85;ий) є несумісни = 84; (див. розділ «Несу= 084;існість. Несумісні лікарські засоби»).

Су = 84;існі матеріали внутрішньоk= 4;енних пакетів та наборів для інфузій

Преl= 7;арат Превиміс су = 84;існий із нижчезаз = 85;аченими матеріаламl= 0;, з яких виготовленo= 0; пакети та набори для проведення інфузій. Не слід використовm= 1;вати будь-які пак= 077;ти або набори для інфузій із матеріал= 10;в, що не перелічені нижче.

Матеріали для виготовленl= 5;я пакетів, які використовm= 1;ються при внутрішньоk= 4;енних введеннях<= /span>

Полo= 0;вінілхлори= 076; (ПВХ), етиленвініl= 3;ацетат (ЕВА) та поліолефін (поліпропіл = 77;н та поліетил = 77;н).

Матеріали наборів для інфузій

ПВХ, поліетилен (ПE), полібутадіn= 8;н (ПБД), силікон&= #1086;вий каучук (СК), стирол-бута = 76;ієновий сополімер (СБС), стирол-бута = 76;ієн-стироль&= #1085;ий сополімер (С= 041;СС), полістирол (ПС).

Пластифіка= ;тори

Триl= 9; (2-етилгексил) тримелітат, бутилбензиl= 3;фталат (ББФ).

Катетери

Ренm= 0;геноконтра= 089;тний поліуретан.

Будn= 0;-який невикористk= 2;ний лікарський засіб або відходи слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Безl= 7;ека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Превиміс пацієнтам віком до 18 років не встановленo= 0;.

Данo= 0; відсутні (див. розділ «<= /span>Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»).

Передоз = 91;вання.

Немk= 2;є досвіду передозуваl= 5;ня препаратом Превиміс лю = 76;ей. Під час 1 фази клінічних досліджень 86 здорових добровольцo= 0;в отримували препарат Пр = 77;виміс в дозах від 720 мг/добу до 1440 мг/добу прот= 103;гом 14 днів. Профіль побічних реакцій був = 087;одібним до профілю при застосуванl= 5;і клінічної дози 480 мг/добу= ;. Не існує специфічноk= 5;о антидоту пр = 80; передозуваl= 5;ні препаратом Превиміс. У разі передо = 79;ування рекомендуєm= 0;ься спостерігаm= 0;и за розвитко = 84; побічних реакцій та розпочати відповідне симптоматиm= 5;не лікування.

Невo= 0;домо, чи призведе діаліз до значущого в = 80;ведення препарату Превиміс із системного кровообігу.

Побічні реакції.

Ко = 88;отка характерисm= 0;ика профілю безпеки

Оціl= 5;ка безпеки препарату Превиміс ґрунтувалаl= 9;ь на клінічному дослідженнo= 0; 3 фази (P001) за участю реципієнтіk= 4; ТГСК, які отримували Превиміс аб = 86; плацебо до 14-г= о тижня після трансплантk= 2;ції та за якими спостерігаl= 3;и стосовно безпеки до 24-го тижня після трансплантk= 2;ції (див. розділ «<= /span>Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»).

Побo= 0;чні реакції, про які найчастіше повідомлялl= 6;сь та які виникали принаймні у 1 % пацієнтів групи препарату Превиміс і з більшою частотою, ні= 078; при застосуванl= 5;і плацебо: нудота (7,2 %), діарея (2,4 %) та блювання (1,9 %).

Найm= 5;астіше повідомлялl= 6;ся про такі побічні реакції, що призвели до припинення застосуванl= 5;я препарату Превиміс: нудота (1,6 %), блювання (0,8 %) т= 072; біль у живот= 110; (0,5 %).

Та = 73;лиця побічних реакцій

Нижm= 5;езазначені побічні реакції спостерігаl= 3;ись у пацієнтів, які отримували препарат Превиміс у клінічних дослідженнn= 3;х. Побічні реакції наведено за класами систем орга = 85;ів та частотою. Частота визначена таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до &l= t; 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/= 10 000 до < 1/1 000) або дуже рідко (< 1/10000).

Та = 73;лиця 4

По = 73;ічні реакції, що виникали пр = 80; застосуванl= 5;і препарату Превиміс<= /b>

Час= 090;ота

Поб= 110;чні реакції

Порушення з боку імунної системи

неч= 072;сто

гіп= 077;рчутливіст&= #1100;

Порушення з боку обміну речовин і харчування

неч= 072;сто

зни= 078;ення апетиту

Порушення з боку нервової системи

неч= 072;сто

дис= 075;евзія, головний біль

Порушення з боку орган&= #1110;в слуху та лабіринту

неч= 072;сто

вер= 090;иго

Порушення з боку травної системи

час= 090;о

нуд= 086;та, діарея, блювання

неч= 072;сто

абд= 086;мінальний біль

Порушення з боку гепатобілі= 072;рної системи

неч= 072;сто

під= 074;ищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ

Порушен&#= 1085;я з боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та с&= #1087;олучної тканини

неч= 072;сто

спа= 079;ми у м’язах

Порушення з боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи

неч= 072;сто

під= 074;ищення рівня креатиніну крові

Загальні порушення та розлади у місці введе&#= 1085;ня

неч= 072;сто

вто= 084;а, периферичн= 080;й набряк

Звітув= 072;ння про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Важлив= о звітувати про підозрюванo= 0; побічні реакції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу. Це дає змогу й надалі контролюваm= 0;и співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні лікарськогl= 6; засобу. Кваліфіковk= 2;них працівникіk= 4; у галузі охорони здоров’я просять пов= 10;домляти про всі підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.

Термін придатностo= 0;.

Н= 077;відкритий флакон: 30 місяців.

П= 110;сля відкриття флакона препарат слід використатl= 0; негайно.

= ;

Зб = 77;рігання розведеногl= 6; розчину

Хімo= 0;чна та фізична стабільнісm= 0;ь була продем = 86;нстрована протягом 48 годин при температурo= 0; 25 °C та протягом 48 годин при температурo= 0; від 2 до 8 °C.

З мікробіолоk= 5;ічної точки зору, препарат сл= 10;д застосовувk= 2;ти негайно. Якщ= 086; він не викор= 080;стовується негайно, відповідалn= 0;ність за час та умови зберігання до використанl= 5;я несе корист = 91;вач, і, як правило, вони не можуть пере = 74;ищувати 24 годин при температурo= 0; від 2 до 8 °C, якщ= о тільки розведення не відбуваєтьl= 9;я в контрольо = 74;аних та валідованиm= 3; асептичних умовах.

= ;

Умови зберігання.

З= 073;ерігати при температурo= 0; не вище 25 °С. Зберігати в = 086;ригінальні&= #1081; упаковці дл= 03; захисту від світла. Збер= 110;гати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

=

Несумі&#= 1089;ність.

Не = 89;умісні лікарські засоби

Преl= 7;арат Превиміс, концентрат = 76;ля розчину для інфузій, фізично несумісний = 79; аміодарону гідрохлориk= 6;ом, амфотерициl= 5;ом В (ліпосомаль = 85;им), азтреонамоl= 4;, цефепіму гідрохлориk= 6;ом, ципрофлоксk= 2;цином, циклоспориl= 5;ом, дилтіазему гідрохлориk= 6;ом, філграстимl= 6;м, гентаміцинm= 1; сульфатом, левофлоксаm= 4;ином, лінезолідоl= 4;, лоразепамоl= 4;, мідазоламу гідрохлориk= 6;ом, мікофенолаm= 0; мофетил гідрохлориk= 6;ом, ондансетроl= 5;ом, палоносетрl= 6;ном.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з = 110;ншими лікарськимl= 0; засобами, крім зазнач = 77;них у розділі «Спос= 110;б застосуванl= 5;я та дози. Спец&#= 1110;альні запобіжні заходи щодо утилізації та іншого по= 074;одження».
Не = 89;умісні матеріали пакетів та наборів для = 087;роведення внутрішньоk= 4;енних інфузій

Пр = 77;парат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, несумісний = 79; пластифікаm= 0;орами діетилгексl= 0;лфталату (DEHP) та поліуре = 90;ановмісним&#= 1080; трубками дл= 03; внутрішньоk= 4;енного введення.=

Це = 81; лікарський засіб не можна застосовувk= 2;ти з іншими пакетами та наборами дл= 03; внутр= 110;шньовенних<= /span> інфузій, крі= 084; зазначених = 91; розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози. Спеціальн= 10; запобіжні заходи щодо утилізації та іншого поводження&raqu= o;.

= ;

Упаl= 2;овка.

Концен= ;трат для розчину = 074; скляному флаконі (тип= 091; І). 1 флакон містить 240 мг (12 мл/флакон) летермовірm= 1;. 1 мл містить 20 мг летермовірm= 1;. 1 флакон у картонній коробці.

Категор= 10;я відпуску.=

З= 072; рецептом.=

= ;

Виробни = 82;.

О= 088;ганон Хейст бв, Бельгія/

Organon Heist bv, Belgium

= ;

Місцезн = 72;ходження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

І= 085;дустрієпар&= #1082; 30, 2220 Хе= 081;ст-оп-ден-Беl= 8;г, Бельгія/

Industriep= ark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium

= ;

По&#= 1082;азник	Ле&#= 1090;ермовір (N =3D 325)= n (%)=	Пл&#= 1072;цебо (N =3D 170)= n (%)=
Пер= 074;инна кінцева точка ефективнос= 090;і (співвіднош&#= 1077;ння пацієнтів з &= #1085;еефективні= ;стю профілакти= 082;и на тиждень 24)=	122 (37,5)<= /o:p>	103 (60,6)<= /o:p>
= При= 095;ини неефективн= 086;сті^†
Клі= 085;ічно значуща ЦМВІ	57 (17,5)	71 (41,8)
ЦМВ ДНК-емія, що вимагає превентивн= 086;го лікування проти ЦМВ	52 (16,0)	68 (40,0)
ЦМВ-захвор&#= 1102;вання органа-міше&#= 1085;і	5 (1,5)	3 (1,8)
При= 087;инили участь у дослідженн= 110;	56 (17,2)	27 (15,9)
Нем= 072;є даних щодо результату	9 (2,8)	5 (2,9)
= Різ= 085;иця у лікуванні, = з урахування= 084; стратифіка= 094;ії (летермовір – плацебо)^§
Різ= 085;иця (95 % ДІ)	-23,5 (-32,5, -1= 4,6)
р-зн&#= 1072;чення	<0,0001<= /o:p>
^{† <= /sup>Категорії неефективн= 086;сті взаємовикл= 102;чні та засновані на ієрархії категорій у зазначеном= 091; порядку.} ^{§ 95 % ДІ та p-значення для різниці в лікуванні у відсотках відповіді були розрахован= 110; з використан= 085;ям методу Мантеля – Хензеля, з урахування= 084; стратифіка= 094;ії, з різницею, зваженою на середнє гармонійне розміру зразка для кожної групи (високий або низький ризик). Для декларуван= 085;я статистичн= 086;ї значущості було використан= 086; однобічне р&#= 8209;значення ≤ 0,0249.} FAS – популяція для повного аналізу; FAS включає ран&#= 1076;омізованих пацієнтів, які отримали пр&#= 1080;наймні одну дозу досліджува= 085;ого препарату, та виключає пацієнтів з виявленою ДНК ЦМВ на початковом= 091; рівні. Підхід до обробки показників: незавершен= 085;я =3D неефективн= ;ість (NC =3D F). При підході NC =3D F як «неефект&#= 1080;вність» визначали результати учасників із клінічно значущою ЦМВІ, які передчасно припинили дослідженн= 103; чи у яких були відсут&#= 1085;і результати візиту після трансплант= 072;ції на тиждень 24. N – кількість учасників у кожній групі лікування. n (%) – кількість (відсоток) учасників у кожній підк&#= 1072;тегорії. При= 084;ітка: Частка пацієнтів з виявленою вірусною ДНК ЦМВ в 1-й день, у яких розвинулас= 100; клінічно значуща ЦМВІ, у групі летермовір= 091; становила 64,6 = ;% (31/48) порівняно з 90,9 % (20/22) у групі плацебо до 24-го тижня після транс&#= 1087;лантації. Розрахунко= 074;а різниця (95 % Дg= 0; для різниці) становила -26,1&nbs= p;% (-45,9 %, -6,3 %) з номінальни= 084; однобічним значенням p < 0,0048.

Кількість пацієнтів з ризиком
	Лет= 077;рмовір	325	270	212
	Пла= 094;ебо	170	85	70

Схе= 084;а лікування	Сер= 077;днє значення (90 % інтервал пр&#= 1086;гнозування= )*
480 мг перорально, без циклоспори= 085;у	34 400 (16 900, 73 700)
480 мг внутрішньо= 074;енно, без циклоспори= 085;у	100 000 (65 300, 148 000)
240 мг перорально, з циклоспори= 085;ом	60 800 (28 700, 122 000)
240 мг внутрішньо= 074;енно, з циклоспори= 085;ом	70 300 (46 200, 106 000)
* Популяційн= 110; прогнози за результата= 084;и аналізу поп&#= 1091;ляційного фармакокін= 077;тичного аналізу з використан= 085;ям даних фази 3

Час= 090;ота	Поб= 110;чні реакції
Порушення з боку імунної системи
неч= 072;сто	гіп= 077;рчутливіст&= #1100;
Порушення з боку обміну речовин і харчування
неч= 072;сто	зни= 078;ення апетиту
Порушення з боку нервової системи
неч= 072;сто	дис= 075;евзія, головний біль
Порушення з боку орган&= #1110;в слуху та лабіринту
неч= 072;сто	вер= 090;иго
Порушення з боку травної системи
час= 090;о	нуд= 086;та, діарея, блювання
неч= 072;сто	абд= 086;мінальний біль
Порушення з боку гепатобілі= 072;рної системи
неч= 072;сто	під= 074;ищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ
Порушен&#= 1085;я з боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та с&= #1087;олучної тканини
неч= 072;сто	спа= 079;ми у м’язах
Порушення з боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи
неч= 072;сто	під= 074;ищення рівня креатиніну крові
Загальні порушення та розлади у місці введе&#= 1085;ня
неч= 072;сто	вто= 084;а, периферичн= 080;й набряк