MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D2D479.DA057DD0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D2D479.DA057DD0 Content-Location: file:///C:/6812C870/UA159870101_D0B0.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii" ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

= ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

= дл= 103; медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

=  =

Р= оксера® Комбі

(Roxera® Combi)

 

 

= 057;клад:

діючі речовини: розуk= 4;астатин, амлодипін;=

1 таблет= ка, вкрита плівковою оболонкою, містить:

10 мг розm= 1;вастатину (у вигляді кальцію розувастатl= 0;ну) та 5 мг амлодипіну (= 091; вигляді амлодипіну бесилату)

або 10 мг розувастатl= 0;ну (у вигляді кальцію роз = 91;вастатину) та 10 мг амлоди= піну (у вигляді амлодипіну бесилату),

або 15 мг розувастатl= 0;ну (у вигляді кальцію роз = 91;вастатину) та 5 мг амлодипіну (= 091; вигляді амл = 86;дипіну бесилату),

або 15 мг розувастатl= 0;ну (у вигляді кальцію роз = 91;вастатину) та 10 мг амлодипіну (= 091; вигляді амл = 86;дипіну бесилату),

або 20 мг розувастатl= 0;ну (у вигляді кальцію роз = 91;вастатину) та 5 мг амлодипіну (= 091; вигляді амл = 86;дипіну бесилату),

або 20 мг розувастатl= 0;ну (у вигляді кальцію розувастатl= 0;ну) та 10 мг амлодипіну (= 091; вигляді амл = 86;дипіну бесилату);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристk= 2;лічна, лактоза безводна, кросповідоl= 5; тип А, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;=

l= 7;лівкова оболонка: сп= 080;рт полівінілоk= 4;ий, титану діоксид (Е 171), м= 072;крогол 3350, тальк, заліза окси = 76; жовтий (Е 172) (міститься у &#= 1090;аблетках 10 мг/5 мг, 10 мг/10 мг, 15 мг/5 мг, 15 мг/10 мг, 20 мг/5 мг), заліза оксид черво = 85;ий (Е 172) (міститьс = 03; у таблетках 10 мг/10 мг, 15 мг/5 мг, 15 мг/10 мг), залізk= 2; оксид чорни = 81; (Е 172) (міститьс = 03; у таблетках 15 мг/5 мг, 15 мг/10 мг).

 

Лікарсьl= 2;а форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

&= #1054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивост= ;і:

табл= ;етки 10 мг/5 мг: жовту = 74;ато-коричне&= #1074;ого кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плів = 82;овою оболонкою таблетки зі скошеними к = 88;аями та з гравіруванl= 5;ям «10-5» з одного боку;

табл= ;етки 10 мг/10 мг: світл= 086;-рожевого кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плів = 82;овою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванl= 5;ям «10-10» з одного боку;

табл= ;етки 15 мг/5 мг: блідо-рожев = 86;-коричневог&= #1086; кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плів = 82;овою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванl= 5;ям «15-5» з одного боку;

табл= ;етки 15 мг/10 мг: брудн= 086;-рожевого кольору, круглі, дещо двоопуклі, в= 082;риті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванl= 5;ям «15-10» з одного боку;

табл= ;етки 20 мг/5 мг: світл = 86;-жовтого кольору, круглі, дещо двоопуклі, в= 082;риті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванl= 5;ям «20-5» з одного боку;

табл= ;етки 20 мг/10 мг: білог= 086; кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою т = 72;блетки зі скошеним = 80; краями та з гравіруванl= 5;ям «20-10» з одного боку.

 

Фарма= ;котерапев = 90;ична група. Гіполіпіде= мічні засоби. Інгі= 073;ітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази, інші комбінації.

Код АТХ С10В Х09.

 

Фармако&= #1083;огічні властивостo= 0;

Фармакод&= #1080;наміка

= Розувастатl= 0;н

= Розувастатl= 0;н є селективниl= 4; конкурентнl= 0;м інгібітороl= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, лімітуючогl= 6; швидкість ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-ме= тилглутариl= 3;-коензим А на мевалонат, попередник холестеринm= 1;. Основним місцем дії розувастатl= 0;ну є печінка, орган-мішен = 00; для зниженн = 03; концентрацo= 0;ї холестеринm= 1;.

= Розувастатl= 0;н збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збіл= 100;шуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, і призв&#= 1086;дить до пригніченнn= 3; синтезу в печінці ліпопротеїl= 5;ів дуже низько = 11; щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість часток ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

= Амлодипін<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-p= roof: yes'>

Амл= ;одипін – блокатор кальцієвих каналів з групи дигідропірl= 0;дину (повільний блокатор каналів або антагоніст іонів кальцію), яки&#= 1081; інгібує трансмембрk= 2;нне перенесеннn= 3; іонів кальцію у гладком’язl= 6;ві клітини міо = 82;арда та судин.

Мех= ;анізм антигіпертk= 7;нзивної дії препарату обумовлениl= 1; розслаблююm= 5;им ефектом на гладкі м’яз = 80; судин. Точного механізму дії амлодипіну при стенокардіo= 1; не встановл = 77;но, але відомо, що амлодипі = 85; зменшує іше = 84;ію міокарда двома шляхами:

Ам= 083;одипін розширює периферичнo= 0; артеріоли і знижує загальний периферичнl= 0;й опір (постнавант = 72;ження), на подоланн = 03; якого викор = 80;стовується робота серц = 03;. Оскільки ча = 89;тота серцевих скорочень н = 77; змінюється, = 079;меншення навантаженl= 5;я на серце призводить до зниження витрат енергії та потреб у кис= 085;і.

Ме= 093;анізм дії амлодипіну, ймовірно, також включ = 72;є розширення головних коронарних артерій та коронарних = 72;ртеріол як у незмінених, так і в ішемізованl= 0;х ділянках міокарда. Це збільшує надходженнn= 3; кисню в міок= 072;рд у пацієнтів зі спазмом коронарних артерій (стенокарді = 03; Принцметалk= 2;, або варіантна стенокардіn= 3;).

У пацієнтів з артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю прийом амлодипіну 1 раз на добу забезпечує клінічно достовірне зниження артеріальнl= 6;го тиску пацієнта протягом 24 годин у положенні лежачи та стоячи. Завдяки поступовомm= 1; повільному ефекту гостра гіпотензія не притаман = 85;а дії амлодипіну. 

У пацієнтів з = 10; стенокардіn= 8;ю прийом амло = 76;ипіну 1 раз на добу підвищує загальну тривалість навантажувk= 2;льного тесту, подовжує ча = 89; до настання нападу стенокардіo= 1; та час до депресії сегменту ST на 1 мм, а також зменшує частоту нападів сте = 85;окардії і прийом таблеток нітрогліцеl= 8;ину (гліцерину т= 088;инітрату).

Ам= 083;одипін не асоціюєтьсn= 3; з побічними ефектами з боку метаболізмm= 1; або змінами показників ліпідів плазми кров = 10;, тому його можна призн = 72;чати пацієнтам з астмою, діабетом та подагрою.=

Фармакl= 6;кінетика

Всмоктува = 85;ня, розподіл<= /u>

Р= озувастатиl= 5;

Максималь = 85;а концентрацo= 0;я розувастатl= 0;ну у плазмі досягаєтьсn= 3; приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна б = 10;одоступніс&#= 1090;ь становить приблизно 20 %. Розувастатl= 0;н екстенсивнl= 6; перетворюєm= 0;ься в печінці, як&#= 1072; є первинним центром синтезу холестеринm= 1; та кліренсу холестеринm= 1; ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатl= 0;ну становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатl= 0;ну зв’язуютьсn= 3; з білками пл= 072;зми, головним чином з альбуміном.

А= млодипін<= /i>

Після прийому внутрішньо = 91; терапевтичl= 5;их дозах амлодипін майже повністю абсорбуєтьl= 9;я зі шлунково-ки = 96;кового тракту, при цьому макси = 84;альна концентрацo= 0;я препарату у плазмі кров = 10; спостерігаn= 8;ться через 6-12 год. Абсолютна біодоступнo= 0;сть амлодипіну = 79;находиться в межах 64 – 80 %. Об’єм розподілу препарату становить приблизно 21 л/кг. Дослідженнn= 3; in vitro продемонстl= 8;ували, що приблизн = 86; 97,5 % амлодипінm= 1; зв’язуютьсn= 3; з білками плазми кров = 10;. Біодоступнo= 0;сть амлодипіну не залежить від прийому їжі.

Метаболіз = 84;, виведення<= /span>

Р= озувастатиl= 5;

Метаболізм розувастатl= 0;ну обмежений (приблизно 10 %). Дослідженнn= 3; метаболізмm= 1; in vitro із застосуванl= 5;ям гепатоцитіk= 4; людини вказ = 91;ють на те, що розувастатl= 0;н є дуже слабким суб = 89;тратом для метаболізмm= 1; на основі ци= 090;охрому Р450. CYP2C9 був основним ізоферментl= 6;м, що брав участь у мет= 072;болізмі, тоді як ізоферментl= 0; 2С19, 3А4 та 2D6 були залучені меншою міро = 02;. Основними визначенимl= 0; метаболітаl= 4;и є N-дезметил та лактон. Метаболіт N-дезметил є приблизно н = 72; 50 % менш активним, ні= 078; розувастатl= 0;н, а форма лактон вважається клінічно неактивним. Приблизно 90 % дози розувастатl= 0;ну виводиться = 91; незміненомm= 1; вигляді з фекаліями (складаєтьс = 03; з абсорбова = 85;ої та неабсорбовk= 2;ної діючої речо = 74;ини), а залишок виводиться із сечею. Приблизно 5% виводиться = 91; незміненомm= 1; вигляді із сечею. Періо= 076; напіввиведk= 7;ння з плазми становить приблизно 20 годин. Періо= 076; напіввиведk= 7;ння не збільшує = 90;ься при високих дозах. Середній ге = 86;метричний кліренс з плазми становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і щодо інших інгіб = 10;торів ГМГ-КоА-реду= 082;тази, захоплення печінкою ро = 79;увастатину проходить з = 72; участю мембранногl= 6; транспортеl= 8;а OATP-C. Цей транспортеl= 8; відіграє важливу рол = 00; у виведенні розувастатl= 0;ну з печінки.

А= млодипін<= /i>

Період напіввиведk= 7;ння з плазми у кінцевій фазі становить 35-50 годин, що від&#= 1087;овідає прийому препарату один раз на добу. Амлодипін активно метаболізуn= 8;ться печінкою до неактивних метаболітіk= 4;, при цьому 10 % вихідної сполуки і 60 % метаболітіk= 4; виводяться із сечею.

Лінійніст = 00;/нелінійніс&= #1090;ь

Системна експозиція розувастатl= 0;ну збільшуєтьl= 9;я пропорційнl= 6; дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінk= 7;тичні параметри н = 77; змінюються.

Окр= ;емі групи пацієнтів<= /span>

Вік та стать

На фармакокінk= 7;тику розувастатl= 0;ну у дорослих вік та стать значуще не впливали. Фармакокінk= 7;тика розувастатl= 0;ну у дітей і підлітків з гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією була подібн = 86;ю до такої у дорослих добровольцo= 0;в.

Час досягнення пікових концентрацo= 0;й амлодипіну = 91; плазмі кров = 10; у літніх та молодих людей не від= 088;ізняється. Кліренс амлодипіну = 91; людей літнь = 86;го віку має тенденцію д = 86; зменшення, внаслідок чого зроста = 08; значення AUC та період напіввиведk= 7;ння. Збільшення значення AUC та подовження періоду напіввиведk= 7;ння у пацієнтів = 110;з застійною серцевою недостатніl= 9;тю були на рівн= 110; очікуваних для пацієнтів вікової гру = 87;и, яка досліджуваl= 3;ася.

Ра = 89;а

j= 0;армакокіне= 090;ичні дослідженнn= 3; демонструюm= 0;ь підвищення приблизно в 2 рази медіан = 80; AUC та Сmax розувастатl= 0;ну у представниl= 2;ів народів Азі = 11;  (японців, китайців, філіппінціk= 4;, в’єтнамців та корейців), порівняно з пацієнтами європеоїднl= 6;ї раси; у індусів спостерігаn= 8;ться збільшення приблизно в 1,3 раза медіан = 80; AUC та Сmax. Популяційнl= 0;й фармакокінk= 7;тичний аналіз не виявив клінічно значущої різниці у фа= 088;макокінети&= #1094;і між представниl= 2;ами європеоїднl= 6;ї та негроїдної рас.

Н= иркова недостатніl= 9;ть

i= 5;ід час дослідженнn= 3; за участю пацієнтів і = 79; різним ступенем порушення ф = 91;нкції нирок хвороба нирок легкого або помірного ступеня не впливала на концентрацo= 0;ю розувастатl= 0;ну чи його метаболіту N-дезметилу в плазмі кров = 10;. У пацієнтів = 079; тяжким пору = 96;енням функції нир = 86;к (кліренс креатиніну <= 30 мл/хв) концентрацo= 0;я розувастатl= 0;ну в плазмі збільшувалk= 2;ся у 3 рази, а концентрацo= 0;я N-дезметилу –  у 9 разів, порівняно з відповідниl= 4;и показникамl= 0; у здорових добровольцo= 0;в. Концентрацo= 0;ї розувастатl= 0;ну в плазмі крові у стабільномm= 1; стані у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, були приблизно н = 72; 50% більшими, ніж у здоров= 080;х добровольцo= 0;в.

П= ечінкова недостатніl= 9;ть

П&= #1110;д час дослідженнn= 3; за участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції печ = 10;нки при печінковій недостатноl= 9;ті з показника = 84;и 7 та менше за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю підвищення експозиції розувастатl= 0;ну не спостерігаl= 3;ося. Однак підви = 97;ена системна експозиція щонайменше вдвоє спостерігаl= 3;ася у двох пацієнтів з показникамl= 0; 8 та 9, порівняно з пацієнтами = 79; меншими показникамl= 0; за класифік = 72;цією Чайлда – П’ю. Досвід застосуванl= 5;я пацієнтам з показникамl= 0; 9 та більше за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю відсутній.

З&= #1110;брано вкрай мало клінічних даних щодо п= 088;ийому амлодипіну пацієнтами = 79; порушенням функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатніl= 9;тю спостерігаn= 8;ться знижений кліренс амл = 86;дипіну, що призводи = 90;ь до подовження періоду напіввиведk= 7;ння та збільшен = 85;я значення AUC приблизно н = 72; 40-60%.

 

К= ;лінічні характерисm= 0;ики.

По&= #1082;азання.

Препарат Роксера® Комбі призначаютn= 0; як замісну терапію дорослим пацієнтам, у яких спостерігаn= 8;ться належний терапевтичl= 5;ий ефект від одночасногl= 6; прийому розувастатl= 0;ну та амплодипінm= 1; в еквівален = 90;них терапевтичl= 5;их дозах.

 

Протипоказ= ;ання.

-&nb= sp;      Підвищk= 7;на чутливість до будь-яких компонентіk= 4; препарату або до інших дигідропірl= 0;динів;

-&nb= sp;      захворn= 2;вання печінки в активній фазі, в тому числі невідомої етіології; стійке підвищення рівня трансамінаk= 9; у сироватці крові та під= 074;ищення рівня будь-якої трансамінаk= 9;и в сироватці більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми (ВМН);

-&nb= sp;      тяжкі порушення функції нир = 86;к (кліренс креатиніну <= 30 мл/хв);

-&nb= sp;      міопатo= 0;я;

-&nb= sp;      супутнn= 8; лікування циклоспориl= 5;ом;

-&nb= sp;      вагітнo= 0;сть та період годування груддю; жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які не використовm= 1;ють відповідні засоби контрацепцo= 0;ї;

-&nb= sp;      тяжка артеріальнk= 2; гіпотензія;

-&nb= sp;      шок (у тому числі кардіогеннl= 0;й);

-&nb= sp;      обструl= 2;ція вихідного тракту лівого шлун = 86;чка (наприклад, через тяжки = 81; аортальний = 89;теноз);

-&nb= sp;      гемодиl= 5;амічно нестабільнk= 2; серцева нед = 86;статність після гострого інфаркту міокарда;=

-&nb= sp;      дитячиl= 1; вік.

 

= Взаєм= ;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

Щ= одо розувастатl= 0;ну

Інг= 110;бітори транспортнl= 0;х білків. Розувастатl= 0;н є субстрато = 84; для певних транспортнl= 0;х білків, включаючи ОАТР1В1, що забезпечує печінковий транспорт, т= 072; для ефлюксного переносникk= 2; BCRP. Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; є інгібітораl= 4;и цих транспортнl= 0;х білків, може спричинити підвищення концентрацo= 0;ї розувастатl= 0;ну в плазмі та призвести д = 86; збільшення ризику міопатії (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Особл= 080;вості застосуванl= 5;я», а також таблицю 1 у розділі «Взаєм= 086;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій&raqu= o;).

Цик= 083;оспорин. При супутньому застосуванl= 5;і з циклоспор = 80;ном показники AUC розувастатl= 0;ну в середньом = 91; у 7 разів перевищуютn= 0; показники у здорових добровольцo= 0;в (див. таблицю 1= ). Розувастатl= 0;н протипоказk= 2;ний пацієнтам, які приймаю = 90;ь циклоспориl= 5; (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну і циклоспор = 80;ну не впливає н= 072; плазмові концентрацo= 0;ї циклоспориl= 5;у.

Інг= 110;бітори протеаз. Супутнє застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; протеаз мож = 77; дуже помітн = 86; підвищуватl= 0; системну експозицію = 88;озувастати&#= 1085;у, хоча точний механізм цієї взаємодії невідомий (див. таблицю 1= ). Зокрема, у фармакокінk= 7;тичному дослідженнo= 0; супутнє застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну 10 мг та комбінованl= 6;го препарату, щ= 086; містить два інгібітори протеази (атазанавір 300 мг/ритонаві = 88; 100 мг), у здоров = 80;х добровольцo= 0;в асоціювалоl= 9;я з приблизно триразовим та семиразовиl= 4; збільшенняl= 4; показників рівноважноk= 5;о AUC та Сmax розувастатl= 0;ну відповідно. Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну і деяких комбінованl= 0;х препаратів інгібіторіk= 4; протеаз можливе тільки післ = 03; ретельного = 82;оригування дози розувастатl= 0;ну з урахуванн = 03;м очікуваногl= 6; підвищення експозиції розувастатl= 0;ну (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Особл= 080;вості застосуванl= 5;я», а також таблицю 1 у розділі «Взаєм= 086;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій&raqu= o;).

Гем= 092;іброзил та інші гіполіпідеl= 4;ічні препарати<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:SL;mso-bidi-fo= nt-weight: bold'>. Супутнє застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та гемфібро = 79;илу призводить до збільшення = 91; 2 рази Сmax та AUC розувастатl= 0;ну (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>Особл= 080;вості застосуванl= 5;я»). Виходячи з  даних спеціальниm= 3; досліджень взаємодії, значущої фармакокінk= 7;тичної взаємодії з фенофібратl= 6;м не очікується, однак можлива фармакодинk= 2;мічна взаємодія. Гемфіброзиl= 3;, фенофібрат, інші фібрат = 80; та дози ніац= 080;ну (нікотиново = 11; кислоти), що мають ліпідознижm= 1;вальний ефект (1 г/день і більше), підвищують ризик розвитку міопатії пр = 80; супутньому прийомі з інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА-реду= 082;тази, можливо том = 91;, що вони можуть викликати міопатію пр = 80; прийомі окремо.

Езетиміб. Відомо, що одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну у дозі 10 мг та езетимібу у дозі 10 мг викликало збільшення = 74; 1,2 раза значення AUC розувастатl= 0;ну у пацієнтів = 079; гіперхолесm= 0;еринемією (див. таблицю 1= ). Тому не можна виключати фармакодинk= 2;мічної взаємодії між препаратом = 56;оксера® Комбі та езетимібом, яка може призвести д = 86; побічних ефектів (див. розділ &la= quo;Особл= 080;вості застосуванl= 5;я»).

Антациди. Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну і суспензії антациду, що містить алюмінію гі = 76;роксид та магнію гідроксид, призводить = 76;о зменшення концентрацo= 0;ї розувастатl= 0;ну в плазмі приблизно н = 72; 50%. Цей ефект пом’якшуваk= 4;ся, якщо антаци = 76; вводили через 2 години післ = 03; прийому препарату Р = 86;ксера® Комбі. Клінічна значущість цієї взаємодії н = 77; вивчена.

Еритроміци&= #1085;. Відомо, що одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та еритроміциl= 5;у знижувало AUC розувастатl= 0;ну на 20%, а Cmax − на 30%. Така взаємодія може бути спричинена = 87;ідвищенням перистальтl= 0;ки кишечнику в = 85;аслідок дії еритроміциl= 5;у.

Фер= 084;енти цитохрому Р450<= /span>. Дослідженнn= 3; in vitro та in vivo показують, щ= 086; розувастатl= 0;н не є ані інгібітороl= 4;, ані індуктором ізоферментo= 0;в системи цитохрому Р450. Крім того, розувастатl= 0;н є поганим су= 073;стратом для цих ізоферментo= 0;в. Отже, лікарс= 100;кі взаємодії через метаболізм, опосередкоk= 4;аний цитохромом Р450, не очікуються. Клінічно значуща вза = 08;модія між розувастатl= 0;ном і флуконазо = 83;ом (інгібітор ізоферментo= 0;в CYP2C9 і CYP3A4) або кетоконазоl= 3;ом (інгібітор ізоферментo= 0;в CYP2A6 і CYP3A4) не спостерігаl= 3;ася.

Взаємод&= #1110;ї, які потребують корекції дози розува = 89;татину (див. також таблицю 1). Якщо необхідно застосовувk= 2;ти розувастатl= 0;н разом з іншими лікарськимl= 0; засобами, що достовірно = 87;ідвищують його експозицію, дозу розувастатl= 0;ну потрібно коригувати. Максимальнm= 1; добову дозу розувастатl= 0;ну потрібно скоригуватl= 0; таким чином, щоб очікува = 85;а експозиція розувастатl= 0;ну не перевищуваl= 3;а концентрацo= 0;ї, що відмічаєтьl= 9;я при прийомі добової доз = 80; 40 мг розувастатl= 0;ну окремо. Наприклад, доза розувастатl= 0;ну 20 мг при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з гемфіброз = 80;лом (збільшення експозиції = 74; 1,9 раза) або доза розувастатl= 0;ну 10 мг – з комбінацієn= 2; атазанавір/ = 88;итонавір (збільшення експозиції = 91; 3,1 раза).

 

Таблиця 1. Вплив інших лікарських засобів на експозицію розувастат= 080;ну (AUC; у порядку с&#= 1087;адання), на основі даних опублікова= 085;их клінічних досліджень

Режим дозування супутнього лікарськог= 086; засобу

Режим дозування розувастат= 080;ну

Зміни у значенні AUC розувастат= 080;ну

Ци&= #1082;лоспорин від 75 мг 2 рази на добу до 200 м= 075; 2 рази на добу= ;, 6 місяців

 

10 мг 1 раз на добу, 10 днів<= /span>

­= = 74; 7,1 раза

Ат&= #1072;назавір 300 мг/ритонаві&#= 1088; 100 мг 1 раз на добу, 8 днів

 

10 мг, разова доза

­= = 74; 3,1 раза

Ло&= #1087;інавір 400 мг/ритонаві&#= 1088; 100 мг 2 рази на добу, 17 днів<= /span>

 

20 мг 1 раз на добу, 7 днів

­= = 74; 2,1 раза

Кл&= #1086;підогрел 300 мг – навант = 72;жувальна доза, далі 75 м = 75; через 24 годин= ;и

20 мг, разова доза

­= = 74; 2 раза

Ге&= #1084;фіброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 днів

 

80 мг, разова доза

­= = 74; 1,9 раза

Ел&= #1090;ромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 10 днів<= /span>

 

10 мг, разова доза

­= = 74; 1,6 раза

Да&= #1088;унавір 600 мг/ритонаві&#= 1088; 100 мг 2 рази на добу, 7 днів

 

10 мг 1 раз на добу, 7 днів

­= 1,5 раза

Ти&= #1087;ранавір 500 мг/ритонаві&#= 1088;  200 мг 2 рази на добу,= 11 днів

 

10 мг, разова доза

­= = 74; 1,4 раза

Др&= #1086;недарон 400 мг 2 рази на добу

i= 3;евідомо

­= = 74; 1,4 раза

Іт&= #1088;аконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів

10 мг, разова доза

­= = 74; 1,4 раза **

Ез&= #1077;тиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів<= /span>

10 мг 1 раз на добу, 14 днів<= /span>

­= = 74; 1,2 раза **

Фо&= #1079;ампренавір 700 мг/ритонаві&#= 1088; 100 мг 2 рази на добу, 8 днів

10 мг, разова доза

«=

Ал&= #1077;глітазар 0,3 мг, 7 днів

40 мг, 7 днів

«=

Си&= #1083;імарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів

10 мг, разова доза

«=

Фе&= #1085;офібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів

10 мг, 7 днів

«=

Ри&= #1092;ампін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів

20 мг, разова доза

«=

Ке&= #1090;оконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів

80 мг, разова доза

«=

Фл&= #1102;коназол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів<= /span>

80 мг, разова доза

«=

Ер&= #1080;троміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів

80 мг, разова доза

¯ на 28%

Ба&= #1081;калін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів<= /span>

20 мг, разова доза

¯ на 47%

h= 7;більшення позначаєть= 089;я символом «­= &raqu= o;, відсутніст= 100; змін – символом ««&raqu= o;, зменшення – «¯&raqu= o;.

**i= 5;роведено кілька досліджень взаємодії з &= #1088;ізними дозуванням= 080; розувастат= 080;ну, у таблиці наведено найбільш значуще співвіднош= 077;ння.

 

Вплив розувастатl= 0;ну на одночасн = 86; застосовувk= 2;ні лікарські засоби

Ант= 072;гоністи вітаміну К= . Як і у разі застосуванl= 5;я інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, початок лікування розувастатl= 0;ном або поступове підвищення його дози у п&#= 1072;цієнтів, які одночасно з = 72;стосовують антагоністl= 0; вітаміну К (наприклад варфарин аб = 86; інші кумаринові антикоагулn= 3;нти), може призвести д = 86; підвищення міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ). Після відміни розувастатl= 0;ну або зменшен = 85;я його дози МН= 042; може знизитися. У таких випад = 82;ах бажано відповідниl= 4; чином контролюваm= 0;и МНВ.

Перорал&= #1100;ні контрацептl= 0;ви/гормоноз&#= 1072;місна терапія (ГЗТ). Відомо, що одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів призводить до підвищення AUC етинілестрk= 2;діолу та норгестрелm= 1; на 26 % та 34 % відпо= відно. Такі підвищення плазмових рівнів слід враховуватl= 0; при підборі дози перора = 83;ьних контрацептl= 0;вів. Немає даних щодо фармакокінk= 7;тики препаратів = 91; пацієнтів, які одночасно приймають розувастатl= 0;н та ГЗТ, тому ймовірністn= 0; такої взаєм = 86;дії виключати н = 77; можна. Проте ця комбінація широко застосовувk= 2;лася жінкам під час клінічних досліджень = 10; добре перен = 86;силася.

Інші лікарські засоби. Виходячи з даних спеціальниm= 3; досліджень, = 082;лінічно значуща взаємодія з дигоксином = 85;е очікується.

Фузидин&= #1086;ва кислота. Дослідженнn= 3; взаємодії при супутньому застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну і фузидиновоo= 1; кислоти не п= 088;оводили. Як і у разі застосуванl= 5;я інших статинів, у постреєстрk= 2;ційний період відзначалиl= 9;я випадки м’язових порушень, в тому числі р= 072;бдоміолізу, при супутньому застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну і фузидиновоo= 1; кислоти.

О= 090;же, рекомендуєm= 0;ься уникати комбінованl= 6;го застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну і фузидинов = 86;ї кислоти. За можливості, = 089;лід тимчасово п = 88;ипинити терапію розувастатl= 0;ном. Якщо супутн = 03; терапія нео = 73;хідна, пацієнт потребуватl= 0;ме ретельного медичного нагляду. 

Щ= одо амлодипіну=

Вплив н = 72; амлодипін препаратів, які приймаю = 90;ься супутньо<= /u>

Інгібіm= 0;ори CYP3A4. Одночасне застосуванl= 5;я амлодипіну = 79; потужними або помірними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад = 079; інгібітораl= 4;и протеаз, азольними протигрибкl= 6;вими препаратамl= 0;, макролідниl= 4;и антибіотикk= 2;ми, такими як еритроміциl= 5; або кларитроміm= 4;ин, а також з верапамілоl= 4; і дилтіаземоl= 4;) може спричи = 85;яти достовірне підвищення експозиції амлодипіну. Клінічні прояви таки = 93; коливань можуть бути більш відчутними = 91; пацієнтів л = 10;тнього віку. Можливо, пацієнти потребуватl= 0;муть клінічного моніторингm= 1; і корекції дозування.

Індуктl= 6;ри CYP3A4. Відсутні дані щодо впливу індукторів ізоферментm= 1; CYP3A4 на амлодипін. Супутнє застосуванl= 5;я індукторів ізоферментm= 1; CYP3A4 (наприклад рифампіцинm= 1;, препаратів, що містять звіробій звичайний) може призводити до зниження концентрацo= 0;ї амлодипіну = 91; плазмі кров = 10;. Амлодипін слід з обере= 078;ністю призначати разом з індукторамl= 0; ізоферментm= 1; CYP3A4.

Н= еобхідно уникати одночасногl= 6; прийому амл = 86;дипіну з грейпфрутоl= 4; або грейпфр = 91;товим соком, оскільки біодоступнo= 0;сть препарату у деяких пацієнтів може збільш = 91;ватися, що призведе до більш відчутного гіпотензивl= 5;ого ефекту.

Дантроl= 3;ен (інфузія). У тварин спостерігаl= 3;и летальну фібриляцію шлуночків і серцево-суд = 80;нний колапс чере = 79; гіперкалієl= 4;ію, що виникла внаслідок застосуванl= 5;я верапамілу разом із внутрішньоk= 4;енним введенням дантролену. Через ризик гіперкалієl= 4;ії рекомендуєm= 0;ься уникати одн = 86;часного застосуванl= 5;я блокаторів кальцієвих = 82;аналів, наприклад амлодипіну, пацієнтам з = 10; схильністю = 76;о злоякісної гіпертерміo= 1;, а також під час лікуван = 85;я злоякісної гіпертерміo= 1;.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби

Г= іпотензивнl= 0;й ефект амлодипіну додається д = 86; гіпотензивl= 5;ого ефекту інши = 93; лікарських засобів, які характеризm= 1;ються антигіпертk= 7;нзивними властивостn= 3;ми.

У дослідженнn= 3;х взаємодій амлодипін н = 77; впливав на фармакокінk= 7;тику аторвастатl= 0;ну, дигоксину, варфарину або циклоспориl= 5;у.

Симвасm= 0;атин. Супутнє введення багаторазоk= 4;их доз амлодип = 10;ну по 10 мг разом із симвастатиl= 5;ом у дозі 80 мг призводило до збільшен = 85;я експозиції симвастатиl= 5;у на 77%, у порівнянні = 79; введенням тільки симвастатиl= 5;у.

 

&= #1054;собливості застосуванl= 5;я.

Вплив на ниркову функцію

Протеїнур = 10;я, яка виявлялася за допомого = 02; тест-смужок та яка за своєю природою переважно була канальцевоn= 2;, спостерігаl= 3;ась у пацієнтів, які приймал = 80; підвищені дози розувастатl= 0;ну, зокрема 40 мг. У більшості випадків протеїнуріn= 3; була минущо = 02; або переривчасm= 0;ою. Не було пока= 079;ано, що протеїнуріn= 3; є передвісниl= 2;ом гострої та прогресуючl= 6;ї хвороби нирок (див. розділ «Поб = 10;чні реакції»). У постреєстрk= 2;ційний період частота повідомленn= 0; про серйозн = 10; ниркові порушення була вищою при застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну в дозі 40 мг. <= /p>

Вплив на скелетну мускулатурm= 1;

Про ефекти з боку скелетних м’язів, наприклад міалгію, міопатію та рідко – рабдоміоліk= 9;, повідомлялl= 0; пацієнти, як= 110; приймали розувастатl= 0;н у всіх дозуваннях, зокрема в дозі понад 20 мг. Дуже рідко випадки рабдоміоліk= 9;у фіксувалисn= 3; при застосу = 74;анні езетимібу у комбінації = 79; інгібітораl= 4;и гідроксимеm= 0;илглутарил-&#= 1082;оферменту A-редуктази (ГМГ-КоА-реду&#= 1082;тази). Не можна виключати фармакодинk= 2;мічної взаємодії (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Взаєм = 86;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій&raqu= o;), тому комбінованk= 7; застосуванl= 5;я цих препара = 90;ів слід призначати = 79; обережністn= 2;.

В= имірювання креатинфосm= 2;окінази

Рівень креатинфосm= 2;окінази (КФК) не слід вимірювати після тяжки = 93; фізичних навантаженn= 0; або за наявності й = 84;овірної альтернатиk= 4;ної причини підвищення КФК, що може спотворити інтерпретаm= 4;ію результатіk= 4; аналізу. Якщ= 086; рівні КФК зн= 072;чно підвищені н = 72; вихідному рівні (> 5 разі= 074; понад ВМН), протягом 5-7 дн= ів роблять аналіз повторно. Якщо повторний аналіз підтверджуn= 8; вихідний показник КФ = 50; > 5 х ВМН, лікування препаратом забороняєтn= 0;ся.

П= еред початком лікування<= /span>

Через вміс= 090; розувастатl= 0;ну препарат Рl= 6;ксера® Комбі, як й будь-які інш= 110; препарати, щ= 086; містять інг = 10;бітори ГМГ-КоА-= 088;едуктази, слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти за наявност = 10; факторів, як= 110; можуть спри = 03;ти розвитку міопатії/ра = 73;доміолізу. До таких факторів на = 83;ежать:

-       пор= ;ушення ниркової функції;

-       гіп= ;отиреоз;

-       ная= ;вність в індивідуалn= 0;ному або сімейному анамнезі спадкових м’язових захворюванn= 0;;

-       ная= ;вність в анамнезі міотоксичнl= 6;сті, спричиненоo= 1; іншими інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА- реду&#= 1082;тази або фібратами;=

-       зло= ;вживання алкоголем;=

-       вік= ; понад 70 років;

-       сит= ;уації, що можуть призвести д = 86; підвищення концентрацo= 0;ї препарату у плазмі;

-       суп= ;утнє застосуванl= 5;я фібратів.=

Для таких пацієнтів слід порівняти ризик та можливу користь від лікування. Рекомендовk= 2;но проводити постійний клінічний м = 86;ніторинг стану таких пацієнтів. Якщо рівні КФК значно підвищені н = 72; вихідному рівні (> 5 х ВМН),= застосуван = 85;я препарату заборонено.

У період лікування<= /span>

Пацієнтів слід попередити про необхіднісm= 0;ь негайно повідомлятl= 0; про незрозумілl= 0;й м’язовий біль, м’язов= 091; слабкість або судоми, о&#= 1089;обливо якщо вони супроводжуn= 2;ться нездужанняl= 4; або підвищенняl= 4; температурl= 0;. У таких пацієнтів слід визначити рівні КФК. Слід припин = 80;ти лікування, якщо рівні КФК значно підвищені (> 5 x ВМН) або якщо м’язові симптоми тяжкі та спричиняютn= 0; дискомфорт = 91; повсякденнl= 6;му житті (навіт= 100; якщо рівні КФК ≤ 5 х ВМН). Якщо симптоми минають та рівень КФК п= 086;вертається до норми, розувастатl= 0;н або альтерн = 72;тивний інгібітор ГМГ-КоА-реду= 082;тази можна почат = 80; застосуватl= 0; знову, але у мінімальниm= 3; дозах та під ретельним наглядом. Регулярний = 82;онтроль рівня КФК у пацієнтів без вищевка = 79;аних симптомів н = 77; потрібний. Дуже рідко спостерігаl= 3;ися випадки імуноопосеl= 8;едкованої некротизуюm= 5;ої міопатії (ІО= 053;М) під час та після застосуванl= 5;я статинів, у тому числі розувастатl= 0;ну. ІОНМ характеризm= 1;ється слабкістю проксимальl= 5;их м’язів і підвищенняl= 4; рівня креатинфосm= 2;окінази в сироватці, які не зникають навіть післ = 03; припинення прийому статинів.=

У клінічни= 093; дослідженнn= 3;х за участю невеликої кількості пацієнтів, які отримували розувастатl= 0;н разом із супутньою терапією, не було отримано даних про підвищену частоту випадків впливу на скелетну мускулатурm= 1;. Проте відом = 86; про підвищену частоту випадків мі = 86;зиту та міопатії = 091; пацієнтів, які застосо = 74;ували інші інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази разом з похідними фіброєвої кислоти, в тому числі з гемфіброзиl= 3;ом, циклоспориl= 5;ом, нікотиновоn= 2; кислотою, азольними протигрибкl= 6;вими засобами, інгібітораl= 4;и протеази та макролідниl= 4;и антибіотикk= 2;ми. Гемфіброзиl= 3; підвищує ризик розвитку міопатії пр = 80; супутньому застосуванl= 5;і з деякими ін= 075;ібіторами ГМГ-КоА-реду= 082;тази, тому препар = 72;т Роксера® Комбі не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти у комбінаці = 11; з гемфіброзиl= 3;ом. Сприятливиl= 1; вплив подал = 00;ших змін рівня ліпідів при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і препарату Р = 86;ксера® Комбі і фібратів аб = 86; ніацину необхідно ретельно зважити з потенційниl= 4;и ризиками застосуванl= 5;я таких комбінацій (див. розділи «Взаn= 8;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій&raqu= o; і «По = 73;ічні реакції»).

Не рекомендуєm= 0;ься комбінуватl= 0; розувастатl= 0;н і фузидинов = 91; кислоту. Відомі випадки раб = 76;оміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували таку комбінацію (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Взаєм = 86;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій&raqu= o;).

Препарат Р= 086;ксера® Комбі не слі= 076; застосовувk= 2;ти пацієнтам з гострими, серйозними станами, що сприяють розвитку міопатії аб = 86; підвищують ризик розви = 90;ку ниркової недостатноl= 9;ті через рабдо = 84;іоліз (такими як сепсис, артеріальнk= 2; гіпотензія, радикальне хірургічне втручання, травма, тяжк= 110; метаболічнo= 0;, ендокринні = 72;бо електролітl= 5;і порушення; неконтрольl= 6;вані судоми).

Вплив на печінкову функцію

Як й інші інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази, препарат Ро = 82;сера® Комбі слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнтам, які зловживаютn= 0; алкоголем та/або мають захворюванl= 5;я печінки в анамнезі.=

Функцію печінки рекомендовk= 2;но перевірити перед початком застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та через 3 місяці післ = 03; початку лікування. Якщо рівень трансамінаk= 9; у сироватці крові більш = 085;іж утричі перевищує верхню межу норми, засто= 089;ування препарату Р = 86;ксера® Комбі слід припинити або зменшит = 80; дозу розува = 89;татину.

У пацієнті= 074; із вторинно = 02; гіперхолесm= 0;еринемією, спричиненоn= 2; гіпотиреозl= 6;м або нефротичниl= 4; синдромом, спершу слід провести лікування основного захворюванl= 5;я, а потім розп= 086;чинати застосуванl= 5;я препарату Р = 86;ксера® Комбі.

При порушенні функції печінки період напі = 74;виведення амлодипіну подовжуєтьl= 9;я і збільшуют = 00;ся показники AUC. Рекомендацo= 0;ї щодо дозування для таких пацієнтів н = 77; встановленo= 0;. Через це лікування амлодипіноl= 4; слід розпочинатl= 0; з найнижчої ефективної дози і застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; як на початк= 091; лікування, так і при підвищенні дози.

Етнічні особливостo= 0;

У фармакокінk= 7;тичних дослідженнn= 3;х у пацієнтів азійського походження = 91; порівнянні із представниl= 2;ами європеоїднl= 6;ї раси спостерігаn= 8;ться підвищена системна експозиція препарату (див. розділ «<= i>Спосіб застосуванl= 5;я та дози», розділ «Про&= #1090;ипоказання= ;» і розділ «Фа= рмакокінетl= 0;ка»).

Інгібітор = 80; протеази<= /u>

Підвищена системна експозиція до розуваст = 72;тину спостерігаl= 3;ася у пацієнтів, які приймал = 80; препарат одночасно з різними інг = 10;біторами протеази у комбінації = 79; ритонавіроl= 4;. Необхідно оцінити користь від зниження рівнів ліпі = 76;ів внаслідок застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну у пацієнтів = 079; ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, та ризик можливого підвищення концентрацo= 0;ї розувастатl= 0;ну у плазмі крові на початку застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну і за необхід= 085;ості збільшити його дозу пацієнтам, які приймають інгібітори протеази. Супутнє зас = 90;осування з інгібітораl= 4;и протеаз не р= 077;комендуєть&= #1089;я, якщо не буде відкориговk= 2;на доза розувастатl= 0;ну (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Взаєм = 86;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій&raqu= o;).

Інтерстиц = 10;альне захворюванl= 5;я легень

Відомо про поодинокі випадки інтерстиціk= 2;льного захворюванl= 5;я легень при застосуванl= 5;і деяких статинів, особливо у р= 072;зі довготриваl= 3;ої терапії (див. розділ «Побічні реакції»). До симптомів порушення належать задишка, неп= 088;одуктивний кашель та погіршення загального = 89;тану (втома, втрата маси тіла та підвищення = 90;емператури). У разі підозри на і= 085;терстиціал&= #1100;не захворюванl= 5;я легень застосуванl= 5;я статинів потрібно припинити.=

Цукровий діабет

Існують певні дані, які вказуют = 00; на те, що стат&= #1080;ни підвищують рівень глюкози у крові, тому у деяких пацієнтів з високим ризиком роз = 74;итку цукрового діабету гіперглікеl= 4;ія може досягт = 80; рівня, що потребує пр = 86;тидіабетич&#= 1085;ого лікування. Проте цей ризик переважуєтn= 0;ся зменшенням судинного ризику, що характерно для статині = 74;, а тому цей факт не повинен ста = 74;ати підставою для припинення лікування статинами. Пацієнти з підвищеним = 88;изиком (глюкоза крові натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцериk= 6;ів, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;) повинні зна = 93;одитися під медични = 84; наглядом і проходити біохімічні аналізи відповідно до державни = 93; рекомендацo= 0;й.

Гіпертоні = 95;ний криз

Безпека і ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я амлодипіну для лікування гіпертонічl= 5;ого кризу не вивчалися.

Пацієнти з серцевою недостатніl= 9;тю

Пацієнтам = 079; серцевою недостатніl= 9;тю слід з обере= 078;ністю призначати цей препара = 90; через вміст амлодипіну. = 059; довготриваl= 3;ому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; у пацієнтів = 079; тяжкою серцевою недостатніl= 9;тю (клас ІІІ і IV зk= 2; класифікацo= 0;єю Нью-Йоркськ = 86;ї кардіологіm= 5;ної асоціації; NYHA) поширеністn= 0; набряку легень у гру= 087;і амлодипіну була вищою, ніж у групі плацебо (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Блокатори кальцієвих каналів, в тому числі амлодипін, слід призна = 95;ати з обережністn= 2; пацієнтам і = 79; застійною серцевою недостатніl= 9;тю, оскільки ці препарати можуть збільшуватl= 0; ризик майбутніх серцево-суд = 80;нних ускладнень = 10; смертності.

Застосува = 85;ня при порушенні ниркової фу = 85;кції

Пацієнтам = 079; нирковою недостатніl= 9;тю амлодипін призначаютn= 0; у звичайних дозах, зміни концентрацo= 0;ї препарату в плазмі не корелюють з = 10; ступенем тяжкості ниркової недостатноl= 9;ті. Амлодипін н = 77; виводиться під час гемодіалізm= 1;.

Через вміс= 090; розувастатl= 0;ну препарат Ро = 82;сера® Комбі протипоказk= 2;ний пацієнтам з тяжкою нирк = 86;вою недостатніl= 9;тю у будь-яких дозуваннях (див. розділ «Протипокаk= 9;ання» і «Фармакок = 10;нетика»).

Лактоза=

Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами, пов’язанимl= 0; з непереносиl= 4;істю галактози, недостатніl= 9;тю лактази або глюкозо-гал = 72;ктозною мальабсорбm= 4;ією, не повинні п= 088;иймати цей препара = 90;.

 

Засто = 89;ування у період вагітності або годування груддю.

Препарат Ро= ;ксера® Комбі протипоказk= 2;ний у період вагітності або годуван = 85;я груддю (ди&#= 1074;. розділ «Протипок = 72;зання»).

Вагітність

Ж&= #1110;нки репродуктиk= 4;ного віку повинн = 10; застосовувk= 2;ти відповідні засоби контрацепцo= 0;ї. Оскільки  холестериl= 5; та інші продукти біосинтезу холестеринm= 1; є важливими для розвитк = 91; плода, потенційниl= 1; ризик від пригніченнn= 3; ГМГ-КоА-реду= 082;тази переважає користь від лікування під час вагітності. Дослідженнn= 3; на тваринах дають обмеж = 77;ні докази репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0;. Якщо пацієнтка завагітніє під час застосуванl= 5;я препарату, лікування слід негайн = 86; припинити.

Б&= #1077;зпека застосуванl= 5;я амлодипіну = 74;агітним жінкам не встановленk= 2;. У дослідженнn= 3;х на тваринах репродуктиk= 4;на токсичністn= 0; спостерігаl= 3;ася при прийомі високих доз препарату.

Годування груддю

Г&= #1086;дування груддю протипоказk= 2;не під час ліку= 074;ання препаратом = 56;оксера® Комбі. Невідомо, чи виділяєтьсn= 3; амлодипін у грудне молоко.

Р&= #1086;зувастатин виділяєтьсn= 3; у молоко тварин. Дані щодо екскреції у грудне молоко жіно = 82; відсутні (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US;mso-bidi= -font-style: italic'>«Протипок = 72;зання»).

Р= епродуктивl= 5;а функція

О= боротні біохімічні зміни спостерігаl= 3;ися у голівках сперматозоo= 1;дів у деяких пацієнтів, які лікувалися блокаторамl= 0; кальцієвих каналів. Клі= 085;ічних даних щодо потенційноk= 5;о впливу ампл = 86;дипіну на репродуктиk= 4;ну функцію недостатньl= 6;. В одному дослідженнo= 0; на тваринах відзначали негативний вплив на репродуктиk= 4;ну функцію самців.

 

З&= #1076;атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або з іншими механізмамl= 0;.

Препарат Ро= ;ксера® Комбі має незначний або помірни = 81; вплив на здатність керувати автомобілеl= 4; та працюват = 80; з іншими механізмамl= 0;.

П= ри керуванні автомобілеl= 4; та роботі з іншими механічнимl= 0; засобами слід враховуватl= 0;, що під час лікування може виникнути запаморочеl= 5;ня. головн= ий біль, втомленістn= 0; або нудота, швидкість реакцій мож = 77; бути порушена.=

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Перед початком застосуванl= 5;я препарату п = 72;цієнт повинен перейти на стандартну дієту для зниження рівня холестеринm= 1;, якої потріб = 85;о дотримуватl= 0;ся протягом лікування.

Перш ніж переходити на препарат = 056;оксера® Комбі, пацієнти повинні досягти очікуваногl= 6; терапевтичl= 5;ого контролю на фоні прийом = 91; стабільних доз діючих речовин, які &#= 1079;астосовуют= ь окремо, але одночасно. Дозування препарату Р = 86;ксера® Комбі підбирають на основі до= 079; обох компонентіk= 4; цієї комбінації, які були дос= 103;гнуті на момент переходу на комбінованl= 0;й препарат. 

Рекомендо = 74;ана доза препарату Р = 86;ксера® Комбі становить 1 таблетку на добу.

Якщо пацієнту потрібно змінити дозування однієї з активних речовин ціє = 11; фіксованої комбінації = 79; будь-яких причин (наприклад, діагностувk= 2;ння пов’язаногl= 6; захворюванl= 5;я, зміни стану здоров’я пацієнта аб = 86; реакції через взаєм = 86;дію лікарських засобів), необхідно знов перейт = 80; на окремий одночасний прийом скла = 76;ових речовин, аби визначити ї = 93; прийнятні дози.

Пацієнтам = 079; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю амлодипін застосовувk= 2;ли у комбінаці = 11; з тіазидним = 80; діуретикамl= 0;, альфа-адрен = 86;блокаторам&#= 1080;, бета-адрено = 73;локаторами та інгібіто = 88;ами ангіотензиl= 5;перетворюю= 095;ого ферменту.

 

При одночасномm= 1; призначеннo= 0; тіазидних д = 10;уретиків, бета-адрено = 73;локаторів та інгібіто = 88;ів ангіотензиl= 5;перетворюю= 095;ого ферменту ко = 88;екція дозування амлодипіну не потрібна.

Пацієнти літнього віку

Корекція дозування н = 77; потрібна.=

Пацієн= 090;и з порушення = 84; функції нирок

Пацієнтам = 079; легким або помірним порушенням функції нирок корекція дозування н = 77; потрібна.=

Пацієнтам = 079; тяжким порушенням функції нир = 86;к препарат Ро = 82;сера® Комбі протипоказk= 2;ний у будь-якому дозуванні.=

Пацієн= 090;и з порушення = 84; функції печінки

Рекоменда = 94;ії щодо дозування амлодипіну = 76;ля пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки не в= 089;тановлені. Фармакокінk= 7;тика амлодипіну = 91; пацієнтів з тяжким порушенням функції печ = 10;нки не вивчалас = 03;.

У пацієнті= 074; з порушення = 84; функції печінки сту = 87;еня 7 та менше за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю підвищення експозиції розувастатl= 0;ну не спостерігаl= 3;ося. Однак підви = 97;ена системна експозиція спостерігаl= 3;ася у пацієнтів = 079; показникамl= 0; 8 та 9 за класиф&= #1110;кацією Чайлда – П’ю. У цих пацієнтів слід провести обстеження = 85;иркової функції. Досвід застосуванl= 5;я пацієнтам з показникамl= 0; 9 та більше за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю відсутній. Препарат Ро = 82;сера® Комбі протипоказk= 2;ний пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки в активній фазі.

Етнічні особливостo= 0;

У пацієнті= 074; азійського походження спостерігаn= 8;ться підвищена системна експозиція розувастатl= 0;ну.

Генетичні поліморфізl= 4;и

Відомі певні типи г= 077;нетичних поліморфізl= 4;ів, які можуть призводити до підвищеної експозиції розувастатl= 0;ну. Пацієнтам з будь-яким типом поліморфізl= 4;у, рекомендовk= 2;но зменшити добову дозу розувастатl= 0;ну.

Супутня терапія

Розуваста = 90;ин є субстрато = 84; для різних транспортнl= 0;х білків (напр= 080;клад ОАTP1B1 і BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліk= 9;) підвищуєтьl= 9;я при одночасномm= 1; прийомі розувастатl= 0;ну з певними лікарськимl= 0; засобами, зд= 072;тними збільшуватl= 0; концентрацo= 0;ю розувастатl= 0;ну в плазмі через взаємодію з = 094;ими транспортнl= 0;ми білками (наприклад з циклоспориl= 5;ом та деякими інгібітораl= 4;и протеази, включаючи комбінації ритонавіру = 79; атаназавірl= 6;м, лопінавіроl= 4; та/або типранавірl= 6;м). Якщо можлив = 86;, слід розглянути альтернатиk= 4;не лікування і = 079;а потреби тимчасово припинити лікування розувастатl= 0;ном. У ситуаціях, коли одночасногl= 6; введення ци = 93; лікарських засобів разом із розувастатl= 0;ном уникнути неможливо, потрібно зважувати в = 89;і переваги та ризики супутнього лікування т = 72; ретельно підбирати дозу розувастатl= 0;ну.

Сп= 086;сіб застосуванl= 5;я

= Таблетки Роксера® Комбі можна = 087;риймати в будь-який час дня незалежно від прийому їжі. Таблетк= 091; ковтають, запиваючи р = 10;диною та не розжовуючи.

 =

Ді= 090;и

Бе= 079;пека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Р = 86;ксера® Комбі дітям = 074;іком до 18 років не вивчалися. Препарат Ро = 82;сера® Комбі не рекомендуєm= 0;ься призначати пацієнтам в = 10;ком до 18 років.

 

Пе&= #1088;едозування= ;.

Симпт= ;оми

Наявн= ;і дані демонструюm= 0;ь, що тяжке передозуваl= 5;ня амлодипіну може призвести д = 86; надмірної периферичнl= 6;ї вазодилатаm= 4;ії і, можливо, до рефлекторнl= 6;ї тахікардії. Повідомлялl= 6;ся про випадки вираженої т = 72; ймовірно тривалої системної гіпотензії, яка призводила до шоку з лет&#= 1072;льним наслідком.

Лікув= ;ання

У разo= 0; передозуваl= 5;ня застосуванl= 5;я препарату Р = 86;ксера® Комбі припиняють = 10; проводять підтримуючm= 1; і симптомат = 80;чну терапію. Необхідно контролюваm= 0;и функцію печ = 10;нки та рівень КФК.

Кліні= ;чно значуща артеріальнk= 2; гіпотензія внаслідок передозуваl= 5;ня амлодипіну вимагає активної підтримки серцево-суд = 80;нної системи, включаючи частий конт = 88;оль серцевої і дихальної функцій. Пацієнту не = 86;бхідно надати горизонталn= 0;ного положення з = 087;ідняттям нижніх кінцівок і к= 086;нтролювати об’єм циркулюючоo= 1; рідини і діурезу. Судинозвужm= 1;вальні засоби можуть бути корисними для відновл = 77;ння судинного тонусу і артеріальнl= 6;го тиску за умови відсутностo= 0; протипоказk= 2;нь до їх застос= 091;вання. Внутрішньоk= 4;енне введення глюконату кальцію мож = 77; бути корисним дл = 03; нівелюванн&= #1103; ефектів блокади кальцієвих каналів.

У деяких випадках корисним буде промивання шлунка. У здорових добровольцo= 0;в застосуванl= 5;я активованоk= 5;о вугілля протягом 2 го&#= 1076;ин після введення амлодипіну 10 мг зменшува = 83;о швидкість абсорбції амлодипіну.

Оскіл= ;ьки амлодипін активно зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми, ефек= 090; діалізу нез = 85;ачний. Гемодіаліз розувастатl= 0;ну неефективнl= 0;й.

 = ;

= 055;обічні реакції.

-      = Дуже часто (³<= /span> 1/10);

-      = часто (від ³<= /span> 1/100 до < 1/10);<= o:p>

-      = нечас= ;то (від ³<= /span> 1/1 000 до < 1/100= );

-      = рідко (від ³<= /span> 1/10 000 до < 1/1 = 000);

-      = дуже рідко (< 1/10 000);

-      = н&= #1077;відомо (неможливо визначити з = 72; наявними даними)

 =

Т= аблиця 2

Клас систем органів за MedDRA

 

Неба = 78;ані явища

Част = 86;та

Розу = 74;астатин

Амло = 76;ипін

З бок= 091; крові та лімфатично= 111; системи

Лейк = 86;пенія, тромбоцито= 087;енія

-

Дуже рідко

Тром = 73;оцитопенія

Рідк = 86;

-

З бок= 091; імунної системи

Алер = 75;ічні реакції

-

Дуже рідко

Реак = 94;ії підвищеної чутливості, в тому числі ангіоневро= 090;ичний набряк

Рідк = 86;

-

З бок= 091; обміну речовин і харчування

Гіпе = 88;глікемія

-

Дуже рідко

З бок= 091; ендокринно= 111; системи

Цукр = 86;вий діабет1<= /p>

Част = 86;

-

З бок= 091; психіки

Пору = 96;ення сну (безсоння, нічні кошмари), деп= ресія

Неві = 76;омо

Неча = 89;то

Змін = 80; настрою (в тому числі тривожніст= 100;)

-

Неча = 89;то

Сплу = 90;аність свідомості

-

Рідк = 86;

Депр = 77;сія

Неві = 76;омо

-

З бок= 091; нервової системи

Запа = 84;орочення, головний біль

Част = 86;

Част = 86;

Непр = 80;томність

-

Неча = 89;то

Сонл = 80;вість

-

Част = 86;

Трем = 86;р, дисгевзія, гіпестезія, парестезія

-

Неча = 89;то

Гіпе = 88;тонус

-

Дуже рідко

Пери = 92;ерична нейропатія

Неві = 76;омо

Дуже рідко

Полі = 85;ейропатія, втрата пам’&#= 1103;ті

Дуже рідко

-

З бок= 091; органів зору

Пору = 96;ення зору (в тому числі диплопія)

-

Част = 86;

З бок= 091; органів слуху та рівноваги

Дзві = 85; у вухах

-

Неча = 89;то

З бок= 091; серцево-суд&#= 1080;нної системи

Серц = 77;биття

-

Част = 86;

Арит = 84;ії (включаючи брадикарді= 102;, шлуночкові тахікардії і фібриляці&#= 1111; передсердь)

-

Неча = 89;то

Поче = 88;воніння

-

Част = 86;

Арте = 88;іальна гіпотензія

-

Неча = 89;то

Васк = 91;літ, інфаркт міокарда

-

Дуже рідко

Респ = 10;раторні, торакальні та медіастина= 083;ьні порушення

Зади = 96;ка

Неві = 76;омо

Част = 86;

Рині = 90;

-

Неча = 89;то

Каше = 83;ь

Н= ;евідомо

Неча = 89;то

З бок= 091; травної системи

Блюв = 72;ння

-

Неча = 89;то

Змін = 80; у ритмі дефекації (в тому числі запори)

-

Част = 86;

Біль = 091; животі

Част = 86;

Част = 86;

Нудо = 90;а

Част = 86;

Част = 86;

Дисп = 77;псія

-

Част = 86;

Сухі = 89;ть у роті

 

Неча = 89;то

Гаст = 88;ит, гіперплазі= 103; ясен

-

Дуже рідко

Запо = 88;

Част = 86;

-

Панк = 88;еатит

Рідк = 86;

Дуже рідко

Діар = 77;я

Неві = 76;омо

Неча = 89;то

З бок= 091; гепатобілі= 072;рної системи

Гепа = 90;ит

Дуже рідко

Дуже рідко

Жовт = 03;ниця

Дуже рідко

Дуже рідко

Підв = 80;щений рівень печінкових трансаміна= 079;

Рідк = 86;

Дуже рідко

З бок= 091; шкіри та її похідних

Алоп = 77;ція

-

Неча = 89;то

Пурп = 91;ра, зміни кольо&#= 1088;у шкіри, пітливість, екзантема

-

Неча = 89;то

Ангі = 86;невротични&#= 1081; набряк, мультиформ= 085;а еритема, ексфоліати= 074;ний дерматит, набряк Квінке, світ&= #1083;очутливіст= ;ь

-

Дуже рідко

Виси = 87;ання

Неча = 89;то

Неча = 89;то

Свер = 73;іж

Неча = 89;то

Неча = 89;то

Кроп = 80;в’янка

Неча = 89;то

Неча = 89;то

Синд = 88;ом Стівенса – Д&= #1078;онсона

Неві = 76;омо

Дуже рідко

З бок= 091; кістково-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

Прип = 91;хлість гомілки

-

Част = 86;

Біль = 091; спині

-

Неча = 89;то

М’яз = 86;ві спазми

-

Част = 86;

Міал = 75;ія

Част = 86;

Неча = 89;то

Міоп = 72;тія (включаючи міозит)

Рідк = 86;

-

Рабд = 86;міоліз

Рідк = 86;

-

Біль = 091; суглобах

Дуже рідко

Неча = 89;то

Імун = 86;опосередко&#= 1074;ана некротизую= 095;а міопатія

Неві = 76;омо

-

Пору = 96;ення з боку сухожиль, іноді ускладнені розривами

Неві = 76;омо

-

З бок= 091; сечовиділь= 085;ої системи

Пору = 96;ення сечовипуск= 072;ння, ноктурія, підвищена частота сечовипуск= 072;ння

-

Неча = 89;то

Гема = 90;урія

Дуже рідко

-

З бок= 091; репродукти= 074;ної системи та молочної за&#= 1083;ози

Пору = 96;ення з боку потенції (імпотенція)<= o:p>

-

Неча = 89;то

Гіне = 82;омастія

Дуже рідко

Неча = 89;то

Сист = 77;мні порушення

Асте = 85;ія

Част = 86;

Част = 86;

Втом = 83;юваність

-

Част = 86;

Набр = 03;ки

Неві = 76;омо

Част = 86;

Біль = 074; грудях, біль, нездужання

-

Неча = 89;то

Відх = 80;лення від норми, виявлені у результаті лабораторн= 080;х досліджень

Збіл = 00;шення маси тіла, зменшення маси тіла

-

неча = 89;то

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>1 Частот&= #1072; залежатиме від наявності або відсутн = 86;сті факторів ризику (глюкоза крові натщесерце X= 05; 5,6 ммоль/л, ІМТ >= 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцериk= 6;ів, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; в анамнезі).

Під час лікування амлодипіноl= 4; було зафікс = 86;вано виключні випадки екстрапіраl= 4;ідного синдрому.

Як &#= 1110; у разі застосуванl= 5;я інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, частота розвитку небажаних лікарських реакцій має тенденцію д = 86; дозозалежн&= #1086;сті.

О= пис окремих несприятлиk= 4;их реакцій

Вплив на нирки. Протеїнуріn= 3;, яка виявлялася за допомого = 02; тест-смужок та яка за своєю природою переважно була канальцевоn= 2;, спостерігаl= 3;ась у пацієнтів, які приймал = 80; розувастатl= 0;н. Відхилення = 87;оказника білка в сечі від норми (відсутній ч= 080; сліди) до ++ чи більше спостерігаl= 3;ись у < 1% пацієнті= 074; під час лікування дозами 10 та 20 м = 75; та приблизн = 86; у 3% пацієнтів, які приймал = 80; дозу 40 мг. Мінімальне відхилення від норми (відсутній ч= 080; сліди) до + спостерігаl= 3;ося при прийомі розувастатl= 0;ну в дозі 20 мг. Огl= 3;яд даних клінічних досліджень та постреєс = 90;раційного застосуванl= 5;я наразі не ви= 103;вив причинно-на = 89;лідкового зв’язку між протеїнуріn= 8;ю та гострою або прогресуючl= 6;ю хворобою нирок.

У пацієнтів, які лікувалися розувастатl= 0;ном, спостерігаl= 3;ася гематурія (ч= 072;стота її появи є низькою).

Вплив на скелетну мускулатурm= 1;.  Про ефекти з бок= 091; скелетних м’язів, наприклад міалгію, міопатію (в тому числі міозит) та рідко – рабдоміоліk= 9; з гострою нирковою недостатніl= 9;тю або без неї, повідомлялl= 0; пацієнти, як= 110; приймали розувастатl= 0;н у всіх дозуваннях, зокрема в дозі вище 20 мг= .

До= 079;озалежне підвищення рівнів КФК спостерігаl= 3;ося у пацієнтів, які приймал = 80; розувастатl= 0;н; більшість випадків були легким = 80;, безсимптомl= 5;ими та минущими. Якщо рівні К= 060;К підвищені (> 5 = 093; ВМН), лікування слід припин = 80;ти.

Вплив на печінку= . Як і у = 088;азу застосуванl= 5;я інших інгибіторіk= 4;  ГМГ-КоА-ред= 091;ктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймал = 80; розувастатl= 0;н, спостерігаl= 3;ося дозопропорm= 4;ійне зростання рівня печінкових = 90;рансаміназ та креатинкінk= 2;зи. При застосу = 74;анні розувастатl= 0;ну також відмічалосn= 3; підвищення рівнів=   HbA1c. =

Пр= 080; прийомі деяких стат = 80;нів спостерігаl= 3;ися такі несприятлиk= 4;і явища:

-   &nb= sp;      сексуаl= 3;ьна дисфункція;

-   &nb= sp;      виняткl= 6;ві випадки інтерстиціk= 2;льного захворюванl= 5;я легень, особливо на тлі довготр = 80;валої терапії.

Пр= 086; розвиток рабдоміоліk= 9;у, серйозних порушень функції нирок і серйозних ускладнень = 79; боку печінк = 80; (переважно підвищення рівнів печінкових трансамінаk= 9;) повідомлял&= #1086;ся частіше при = 079;астосуванн&= #1110; розувастатl= 0;ну в дозі 40 мг.

У процесі післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну ідентифікоk= 4;ано таку небажа = 85;у реакцію як летальна та нелетальна печінкова недостатніl= 9;ть. Оскільки пр = 86; цю реакцію повідомлялl= 6;ся спонтанно і = 79; популяції невизначенl= 6;ї кількості, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-на = 89;лідкового зв'язку із застосуванl= 5;ям препарату.

Зрідка у післяреєстl= 8;аційному періоді пов = 10;домлялося про порушення когнітивниm= 3; функцій (наприклад погіршення пам'яті, забудькуваm= 0;ість, амнезія, сплутаністn= 0; свідомості), що асоціюютьсn= 3; із застосуванl= 5;ям статинів. Пр= 086; такі когнітивні проблеми повідомлялl= 6;ся у зв'язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться = 091; повідомленl= 5;ях, зазвичай ма = 02;ть легкий характер і минають після відміни ста = 90;инів, а також мают= 100; різний час д= 086; появи симпт = 86;мів (від 1 дня до років) та до зникнення с = 80;мптомів (медіана – 3 тижні).

Повід= ;омлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Звітні&#= 1089;ть про передбачувk= 2;ні побічні реа = 82;ції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу продовжуваm= 0;и моніторинг балансу користь/риз = 80;к лікарськогl= 6; засобу. Інформацію про будь-які передбачувk= 2;ні побічні реакції слі = 76; подавати ві = 76;повідно до вимог законодавсm= 0;ва.

 

= 058;ермін придатностo= 0;. 2 роки.=

 

Ум&= #1086;ви зберігання.

Збер = 10;гати в оригінальнo= 0;й упаковці дл = 03; захисту від дії вологи т= 072; світла. Лікарський засіб не потребує особливих температурl= 5;их умов зберігання.

Зберіг&#= 1072;ти у недоступноl= 4;у для дітей місці.

&= nbsp;

Упако= ;вка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 = або 9 блістерів у картонній коробці.

 =

К= ;атегорія відпуску. За рецептом.=

&nbs= p;

Ви&= #1088;обник. = КРКА, д.д., Ново место, Словенія.=

 

Мі = 89;цезнаходже&#= 1085;ня виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності. =

= 064;мар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія.

 

------=_NextPart_01D2D479.DA057DD0 Content-Location: file:///C:/6812C870/UA159870101_D0B0.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D2D479.DA057DD0 Content-Location: file:///C:/6812C870/UA159870101_D0B0.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D2D479.DA057DD0 Content-Location: file:///C:/6812C870/UA159870101_D0B0.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01D2D479.DA057DD0 Content-Location: file:///C:/6812C870/UA159870101_D0B0.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D2D479.DA057DD0 Content-Location: file:///C:/6812C870/UA159870101_D0B0.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

15

 

------=_NextPart_01D2D479.DA057DD0 Content-Location: file:///C:/6812C870/UA159870101_D0B0.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D2D479.DA057DD0--