ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПРЕВИМІС

Склад:

діюча речовина: letermovir;

1 таблетка, вкрита плівков= ою оболонкою, містить 240 мг летермовіру; <= /o:p>

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; повідон 25; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

оболонка таблетки: Опадрай^® ІІ жовтий (гіпромелоза 2910; тит= ану діоксид (Е 171); лактоза, моногідрат; триацетин; заліза оксид жовтий (= Е 172)), віск карнаубський.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.<= o:p>

Основні фізико-хімічні властивості: овальні таблетки жовтого кольору з тисненням «591» на одному боці та ти= сненням корпоративного логотипу – на іншому= .

&nb= sp;

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування, противірусні засоби прямої дії. Код АТХ J05A X18.

&nb= sp;

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії<= /o:p>

Летермовір інгібує комплекс цитомегаловірусної (ЦМВ) ДНК-термінази, який необхідний для відщеплення та пакування ДНК вірусного потомства. Летермовір впливає на формування геномів належної довжини та перешкоджає дозріванню віріону.

Противірусна активність

Середнє значення напівмаксимальної ефективної концентрації (EC₅₀) летермовіру щодо колекції клінічних ізолятів ЦМВ в моделі клітинної культури інфекції станов= ило 2,1 нМ (діапазон від 0,7 нМ до 6,1 нМ,= n =3D 74).

Вірусна стійкість<= o:p>

У клітинній культу= рі

Гени ЦМВ UL51, UL56 та UL89 кодують субодиниці термінази ДНК ЦМВ. У культурі клітин підтверджено наявні= сть мутантів ЦМВ зі зниженою чутливістю до летермовіру. Значення EC₅₀ для рекомбінантних мутантів ЦМВ із заміщеннями, що відображаються на pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) та pUL89 (N3= 20H, D344E), були в 1,6 – <10 разів вищими, ніж значення для референтного вір= усу дикого типу; ці заміни навряд чи будуть клінічно значущими. Значення EC50 для рекомбінантних мутантів ЦМВ, що експресують pUL56 заміни N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S і R369T, були у 10–9300 разів вищими, ніж у референтного вірусу дикого типу; деякі з цих заміщень спостерігались у пацієнтів з неефективною профілактикою в клінічних дослідженнях.

У клінічних дослідженнях

У фазі 2b дослідження, в якому оцінювали застосування летермовіру у дозах 60,= 120 або 240 мг/добу або плацебо протягом 84 днів у 131 реципієнта з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), аналіз послідовнос= ті ДНК вибраної області UL56 (амінокислоти від 231 до 369) проводили на зразках від 12 пацієнтів, які отримували лікування летермовіром, у яких була неефективною профілактика та зразки яких були доступні для аналізу. Один пацієнт (який отримував 60 мг на добу) мав резистентний до летермовіру генотипний варіант (V236M).

У фазі 3 дослідження (P001) аналіз послідовності ДНК всіх кодуючих областей UL56 та UL89 проводили на зразках, отриманих від 40 пацієнтів, які лікувались летермовіром, у популяц= ії для повного аналізу (FAS), у яких була неефективною профілактика та для яких були доступні зразки для аналізу. У двох пацієнтів були виявлені стійкі до летермовіру генотипні варіанти, обидва із заміщеннями, що відображаються на pUL56. Один пацієнт мав заміщення V236M, а інший – заміщення E237G. У одного додаткового пацієнта з виявленою ДНК ЦМВ на вихідному рівні (тому не включе= ний в популяцію FAS) були заміщення pUL56 (C325W та R369T), виявлені після припинення прийому летермовіру.

Перехресна резистентність

Перехресна резистентність малоймовірна для лікарських засобів з іншим механізмом дії. Летермовір повн= істю активний проти вірусних популяцій із заміщеннями, що дають резистентність до інгібіторів ДНК-полімерази ЦМВ (ганцикловір, цидофовір та фоскарнет). Панель рекомбінантних штамів ЦМВ із заміщеннями, що дають резистентність до летермовіру, була повністю сприйнятливою до цидофовіру, фоскарнету та ганцикловіру, за винятком рекомбінантного штаму із заміщенням pUL56 E237G, = який передбачає зниження чутливості до ганцикловіру у 2,1 раза порівняно з диким типом.

Електрофізіологія серця

Вплив летермовіру в дозах до 960 мг, що вводяться внутрішньовенно, на інтервал QTc оцінювали у рандомізованому, із застосуванням разової дози, плацебо та активно контрольованому (моксифлоксацин 400 мг перорально) 4-періодному перехресному дослідженні впливу на інтервал QT у 38 здорових осіб. Летермовір не подовжує інтервал QTc до будь-якої клінічно значущої міри після внутрішньовенного застосування у дозі 960 мг. При цьому концентрація у плазмі крові приблизно= в 2 рази перевищує таку при застосуванні дози 480 мг внутрішньовенно.

Клінічна ефективні= сть та безпека

Дорослі ЦМВ-серопозитивні реципієнти [R+] алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Для оцінки профілактики летермовіром як превентивної стратегії щодо ЦМВ-інфекції (ЦМВІ) або захворювання визначали ефективність летермовіру в багатоцентровому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні 3 фази (P001) у дорослих ЦМВ&#= 8209;серопозитивних реципієнтів [R+] алогенного ТГСК. Пацієнти були рандомізовані (2:1), щоб отримувати або летермовір у дозі 480 мг один раз на добу, скориговану до 24= 0 мг при одночасному застосуванні з циклоспорином, або плацебо. Рандомізація була стратифікована за центром дослідження та ризиком (високий проти низького) реактивації ЦМВ під час вступу в дослідження. Застосування летермовіру почи= нали після ТГСК (0–28 день після трансплантації) і продовжували протягом 14 тижн= ів після трансплантації. Летермовір застосовували перорально або внутрішньовен= но; доза летермовіру була однаковою незалежно від способу застосування. За стан= ом пацієнтів спостерігали до 24-го тижня після трансплантації щодо первинної кінцевої точки ефективності з подальшим спостереженням до 48-го тижня після трансплантації.

У пацієнтів проводили моніторинг ДНК ЦМВ щотижня до 14-го тижня після трансплантації, а потім кож= ні 2 тижні до 24-го тижня після трансплантації, починаючи стандартну превентивну терапію ЦМВ, якщо ДНК-емія ЦМВ вважалася клінічно значущою. Пацієнти продовжували перебувати під подальшим спостереженням до 48-го тижня після трансплантації.

Із 565 пацієнтів, які отримували лікування, 373 пацієнти отримували летермовір= (у тому числі 99 пацієнтів отримували принаймні одну внутрішньовенну дозу) та = 192 пацієнти отримували плацебо (у тому числі 48 пацієнтів отримували щонайменше одну внутрішньовенну дозу). Середній час до початку лікування летермовіром становив 9 днів після трансплантації. У 37 % пацієнтів було приживленн= я на початковому рівні. Середній вік становив 54 роки (діапазон від 18 до 78 рок= ів); 56 (15,0 %) учасників були віком від 65 років: 58 % – чоловіки; 8= 2 % – європеоїдної раси; 10 % – азіати; 2 % – негроїдної раси або африканці і 7 % – іспанці або латиноамериканці. На вихідному рівн= і 50 % пацієнтів отримували мієлоаблятивне лікування, 52 % отримували циклосп= орин і 42 % отримували такролімус. Найпоширенішими та основними причинами т= рансплантації були гострий мієлоїдний лейкоз (38 %), мієлобластний синдром (15 = %) та лімфома (13 %). Дванадцять відсотків (12 %) учасників були позитивними щодо ДНК ЦМВ на початковому рівні.

На вихідному рівні 31 = ;% пацієнтів мали високий ризик реактивації, як визначено одним або кількома з= таких критеріїв: донор, пов’язаний з людським лейкоцитарним антигеном (HLA) (брат= або сестра), принаймні з однією невідповідністю в одному з трьох локусів гена H= LA: HLA-A, -B або -DR, ідентичний за гаплотипом донор; неспоріднений донор принаймні з однією невідповідністю в одному з чотирьох локусів гена HL= A: HLA-A, -B, -C та -DRB1; використання пуповинної крові як джерела стовбурових клітин; використання без-Т-клітинних трансплантатів ex vivo; реакція трансплантат проти господаря (РТПХ) 2 ступеня = або вище, що потребує застосування системних кортикостероїдів.

Первинна кінцева точка ефективності

Первинна кінцева точка ефективності клінічно значущої ЦМВІ у дослідженні P001 визначалася частотою ДНК-емії ЦМВ, що обґрунтовує превентивну терапію (PET) проти ЦМВ або виникн= ення ЦМВ-захворювання у органі-мішені. Був використаний підхід незавершення =3D неефективність (NC=3DF), згідно з яким результат= у пацієнтів, які припинили дослідження до 24-го тижня після трансплантації аб= о у яких були відсутні результати на 24-му тижні після трансплантації, враховув= ався як «неефективність».

Летермовір продемонстрував більшу ефективність порівняно з плацебо в аналізі первинної кінцевої точки,= як показано в таблиці 1. Розрахункова різниця в лікуванні -23,5 % була статист= ично значущою (однобічне р-значення < 0,0001).

Таблиця 1

P001: Результати ефективності у реципієн= тів ТГСК (підхід NC=3DF, популяція FAS)

Показник	Летермовір<= /o:p> (N =3D = ;325) n (%)=	Плацебо (N =3D = ;170) n (%)=
Первинна кінцева точка ефективності (співвідношення пацієнтів з неефективністю профілактики на т= иждень 24)	122 (37,5)<= /o:p>	103 (60,6)<= /o:p>
= Причини неефективності†
Клінічно значуща ЦМВІ	57 (17,5)	71 (41,8)
ЦМВ ДНК-емія, що вимагає превентивного лікування проти ЦМВ	52 (16,0)	68 (40,0)
ЦМВ-захворювання органа-мішені	5 (1,5)	3 (1,8)
Припинили участь у дослідженні	56 (17,2)	27 (15,9)
Немає даних щодо результ= ату	9 (2,8)	5 (2,9)
= Різниця у лікуванні, з урахуванням стратифікації (летермовір – плацебо)^§<= /span>
Різниця (95 % ДІ)	-23,5 (-32,5, -1= 4,6)
р-значення	<0,0001<= /o:p>
^†<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'>Категорії неефективності взаємовиключні та засновані на ієрархії категорій у зазначеному порядку. ^§ 95 % ДІ та p-значення для різниці в лікуванні у відсотках відпові= ді були розраховані з використанням методу Мантеля – Хензеля, з урахуванням = стратифікації, з різницею, зваженою на середнє гармонійне розміру зразка для кожної групи (високий або низький ризик). Для декларування статистичної значущості було використано однобічне р‑значення ≤ 0,0249.<= /p> FAS – популяція для повн= ого аналізу; FAS включає рандомізованих пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу досліджуваного препарату, та виключає пацієнтів з виявленою ДНК ЦМВ = на початковому рівні. Підхід до обробки показників: незавершення =3D неефективність (NC =3D F). При підході NC =3D F як «неефективність» визначали результати учасників із клінічно значущою ЦМВІ, які передчасно припинили дослідження чи у яких були відсутні результати візиту після трансплантації на тиждень 24. N – кількість учасників у кожній групі лікування. n (%) – кількість (відсо= ток) учасників у кожній підкатегорії. Примітка: Частка пацієнт= ів з виявленою вірусною ДНК ЦМВ в 1-й день, у яких розвинулась клінічно значуща ЦМВІ, у групі летермовіру становила 64,6 % (31/48) порівняно з 90,9&= nbsp;% (20/22) у групі плацебо до 24-го тижня після трансплантації. Розрахункова різниця (95 % ДІ для різниці) становила -26,1 % (-45,9 %, = -6,3 %) з номінальним однобічним значенням p < 0,0048.

Фактори, пов’язані= з ДНК-емією ЦМВ після 14-го тижня після трансплантації, в учасників, які лікувались летермовіром, включали високий ризик реактивації ЦМВ на початков= ому рівні, РТПХ, застосування кортикостероїдів та ЦМВ-негативний донорський серологічний статус.<= o:p>

Кумулятивна пропорція пацієнтів з ЦМВ ДНК-емією або захворюванням = (%)

Летермовір п= роти плацебо

Стратифікова= ний логарифмічний тест, двобічне р-значення < 0,0001

=

Летермовір

Тиждень 0 Тиждень 14 Тиждень 24<= /o:p>

Тижнів після трансплантації

Кількість пацієнтів з ризиком

Летермовір

325

270

212

Плацебо

170

85

70

Рис. 1. P001: Графік Капла= на – Мейєра часу до початку анти-ЦМВ превентивної терапії або початку ЦМВ-захворювання органа-мішені до 24-го тижня після трансплантації у реципієнтів ТГСК (популяція FAS).

Не було різниці між частот= ою або часом приживлення трансплантата у групах застосування препарату Превимі= с та плацебо.

Ефективність летермовіру послідовно підвищувалась в усіх підгрупах, включаючи низький та високий риз= ик реактивації ЦМВ, схеми кондиціонування та супутні схеми застосування імунодепресантів (див. рисунок 2).

Рис. 2. P001: Діаграма час= тки учасників, які почали превентивну терапію проти ЦМВ або які мали ЦМВ-захворювання органа-мішені до 24-го тижня після трансплантації, по вибр= аних підгрупах (підхід NC =3D F, популяція FAS).

Незавершення =3D неефективність (NC =3D F). При підході NC =3D F результати учасни= ків, які припинили дослідження до 24-го тижня після трансплантації або у яких були в= ідсутні результати на 24-му тижні після трансплантації, зараховувались як «неефективність».

Фармакокінетика.

Фармакокінетика летермовіру була охарактеризована після перорального та внутрішньовенного застосування здоровим добровольцям та реципієнтам ТГСК. Експозиція летермовіру зростала більше ніж пропорційно дозі при його пероральному або внутрішньовенному введенні. Механізм, ймовірно, полягає у сатурації/автоінгібуванні OATP1B1/3= .

У здорових осіб середні геометричні значення загальної експозиції (AUC) та максимальних рівнів (Cmax) у рівноважному стані становили 71 500 нг×год/мл та 13 000 н= г/мл відповідно при пероральному застосуванні 480 мг летермовіру 1 раз на добу.<= o:p>

Летермовір досягає рівноважного стану через 9–10 днів із коефіцієнтом накопичення 1,2 для AUC = та 1,0 для C_max.

У реципієнтів ТГСК показник AUC летермовіру оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу, використовуючи дані фази 3 (див. таблицю 2). Відмінності в експози= ції залежно від схеми лікування не є клінічно значущими; ефективність була послідовною в усьому діапазоні експозицій у дослідженні P001.

Таблиця 2

Значення AUC летермовіру (нг×год/мл) у реципієнтів ТГСК

Схема лікування	Середнє значення (90&nbs= p;% інтервал прогнозування)*
480 мг перорально, без циклоспорину	34 400 (16 900, 73 700)
480 мг внутрішньовенно, = без циклоспорину	100 000 (65 300, 148 000)
240 мг перорально, з циклоспорином	60 800 (28 700, 122 000)
240 мг внутрішньовенно, з циклоспорином	70 300 (46 200, 106 000)
* Популяційні прогнози за результатами аналізу популяційного фармакокінетичного аналізу з використа= нням даних фази 3.

Абсорбція

Летермовір швидко абсорбує= ться із середнім часом досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (Tmax) 1,5–3,0 години та знижується двофазно. У реципієнтів ТГСК біодоступність летермовіру становить приблизно 35 % при пероральному застосуванні 480 мг л= етермовіру 1 раз на добу без циклоспорину. Міжіндивідуальна мінливість біодоступності становила приблизно 37 %.

Вплив циклоспорину

У реципієнтів ТГСК одночас= не застосування циклоспорину збільшувало концентрацію летермовіру в плазмі кро= ві через інгібування OATP1B. Біодоступність летермовіру становила приблизно 85= % при пероральному застосуванні 240 мг летермовіру 1 раз на добу одночасно з циклоспорином. Якщо летермовір призначають одночасно з циклоспорином, рекомендована доза летермовіру становить 240 мг один раз на добу (див. розд= іл «Спосіб застосування та дози= »).

Вплив їжі

У здорових осіб пероральний прийом разової дози летермовіру 480 мг зі стандартною їжею з високим вмістом жиру та з високим вмістом калорій не впливав на загальну експозицію (AUC) і призвів до збільшення максимальних рівнів (C_max) летермовіру приблизно на 30 %. Летермовір можна застосовувати перорально незалежно= від прийому їжі, як це було зроблено в клінічних дослідженнях (див. розділ «Спосіб застосування та дози= »).

Розподіл

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, середній об’єм розподілу у рівноважному стані становить 45,5 л після внутрішньовенного введення реципієнтам ТГСК. Летермо= вір значною мірою (98,2 %) зв’язується з білками плазми крові людини = незалежно від діапазону оцінених концентрацій (від 3 до 100 мг/л) in vitro. Спостерігалась деяка сатурація при менших концентраці= ях. Співвідношення летермовіру у крові та плазмі становить 0,56 і не залежить в= ід діапазону оцінених концентрацій (0,1–10 мг/л) in vitro.

У доклінічних дослідженнях розподілу летермовір розподіляється по органах і тканинах з найвищими концентраціями в шлунково-кишковому тракті, жовчних протоках та печінці&nbs= p;і низькими концентраціями в головному мозку.

Біотрансформація

Більшість пов’язаних з летермовіром компонентів у плазмі крові є вихідною речовиною у незміненому вигляді (96,6 %). У плазмі крові не виявлено основних метаболітів. Летермовір частково виводиться шляхом глюкуронідації, опосередкованої UGT1A1/1A3.

Виведення

Середній видимий кінцевий період напіввиведення летермовіру становить приблизно 12 годин у здоро= вих добровольців при внутрішньовенному введенні 480 мг летермовіру. Основними шляхами виведення летермовіру є екскреція з жовчю, а також безпосередня глюкуронідація. Процес включає транспортери печінкового захоплення OATP1B1 = та 3 з подальшою каталізованою глюкуронідацією UGT1A1/3.

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, очевидний кліренс летермовіру у рівноважному стані становить 4,84 л/год після внутрішньовенного введення у дозі 480 мг реципієнтам ТГСК. Міжіндивідуальна мінливість кліренсу оцінюється у 24,6 %.=

Виведення

Після перорального прийому радіоактивно міченого летермовіру у фекаліях було виявлено 93,3 % радіоактивності. Більша частина летермовіру виводилась з жовчю у незміненому вигляді та незначна кількість (6 % від дози) – у вигляді метаболіту ацилглюкуроніду з фекаліями. Ацилглюкуронід нестійкий у фекаліях. Виведення летермовіру з сечею було незначним (< 2 % від дози).

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Порушення функції печінки

Значення AUC незв’язаного летермовіру було приблизно на 81 % і в 4 рази вищим у пацієнтів із помірним (клас B за шкалою Чайлда – П’ю, бал 7–9) та тяжким (клас С за шкал= ою Чайлда – П’ю, бал 10–15) порушенням функції печінки відповідно, порівняно з таким показником у здорових осіб. Зміни експозиції летермовіру у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості не є клінічно значущи= ми.

У пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості у поєднанні з помірною або тяжкою формою порушення функції нирок очікується виражене збільшення експозиції незв’язаного летермовіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Значення AUC незв’язаного летермовіру було приблизно на 115 і 81 % вищим у пацієнтів із помірним (роз= рахована швидкість клубочкової фільтрації – від 31,0 до 56,8 мл/хв/1,73 м<= sup>2) та тяжким (розрахована швидкість клубочкової фільтрації – від 11,9 до 28,1 мл/хв/1,73 м²) порушенням функції нирок відповідн= о, порівняно з таким показником у здорових осіб. Зміни експозиції летермовіру внаслідок помірної або тяжкої форми порушення функції нирок не вважаються клінічно значущими. Показники у пацієнтів із кінцевою стадією захворювання нирок (КСЗН) не вивчались.

Маса тіла

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, значення AUC летермовіру на 18,7 % нижче= у пацієнтів із масою тіла 80–100 кг порівняно з таким у пацієнтів з масою тіл= а 67 кг. Ця різниця не має клінічного значення.

Раса

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, значення AUC летермовіру на 33,2 % вище у представників монголоїдної раси порівняно з такою у представників європеоїд= ної раси. Ця зміна не має клінічного значення.

Стать

На підставі аналізів попул= яційної фармакокінетики, не спостерігається різниці у фармакокінетиці летермовіру у жінок та чоловіків.

Пацієнти літнього віку

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, відсутній вплив віку пацієнта на фармакокінет= ику летермовіру. Корекція дози залежно від віку пацієнта не потрібна.

&nb= sp;

Клінічні характеристики.

Показання.

Ліка= рський засіб Превиміс призначений для профілактики реактивації цитомегаловірусної (ЦМВ) інфекції та захворювання ЦМВ у дорослих ЦМВ-серопозитивних реципієнтів [R+] алогенного трансплантата гематопоетичних стовбурових клітин (ТГСК).

Слід враховувати офіційні вказівки щодо належного використання противірусних засобів.

Протипоказання.

·&nb= sp; Гіперчутливість= до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>«Склад».

· = Одночасне застосування з пімозидом (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій»).

· = Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (див. розділи «Особливості застосування» = та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій»).

· = Одночасне застосування з препаратами звіробою (Hypericum perforatum) (див. роз= діл «Взаємодія з іншими лікарськими засоба= ми та інші види взаємодій»).

· = Коли летермовір застосовується у комбінації з циклоспорином:

одночасне застосування дабігатрану, аторвастатину, симвастатину, розувастатину або пітавастатину протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Загальна інформація про різницю в експозиції між різними схемами лікування летермовіром

Оцінена експозиція летермовіру в плазмі крові різниться залежно від схеми лікування (див. таблицю 2). Отже, клінічні наслідки взаємодій з іншими препаратами для летермовіру залежатимуть від того, яка схема лікування летермовіром застосовується та чи поєднується летермовір із циклоспорином.= =

Комбінація циклоспорину та летермовіру може призвести до більш вираженого або додаткового впливу на супутні лікарські засоби порівняно з застосуванням лише летермовіру (див. т= аблицю 3).

Вплив інших лікарських зас= обів на летермовір

Шляхами виведення летермов= іру in vivo є екскреція з жовчю та глюкуронідація. Відносна важливість цих шляхів невідома. Обидва шляхи вивед= ення передбачають активне захоплення в гепатоцитах за посередництвом печінкових транспортерів поглинання OATP1B1/3. Після поглинання глюкуронідація летермо= віру опосередковується UGT1A1 та 3. Летермовір також піддається ефлюксу в печінк= у та кишечник, опосередкованому P-глікопротеїном та білком резистентності раку молочної залози (БРРМЗ) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Індуктори ферментів або транспортерів, що метаболізують лікарські засоби

Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс (з циклоспорином або без нього) із сильними= та помірними індукторами транспортерів (наприклад, P-глікопротеїн) та/або ферментів (наприклад, UGT), оскільки це може призвести до субтерапевтичної експозиції летермовіру (див. таблицю 3).

Прикладами сильних індукто= рів є: рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, звіробій (Hypericum perforatum), рифабутин та фенобарбітал.

Прикладами помірних індукт= орів є: тіоридазин, модафініл, ритонавір, лопінавір, ефавіренц та етравірин.

Одночасне застосування з р= ифампіцином призвело до початкового підвищення концентрації летермовіру в плазмі крові = (за рахунок інгібування OATP1B1/3 та/або P-глікопротеїну), що не є клінічно значущим, з подальшим клінічно значущим зниженням концентрації летермовіру в плазмі крові (через індукцію P-глікопротеїну/UGT) при продовженні одночасно= го прийому рифампіцину (див. таблицю 3).

Додатковий вплив інших препаратів на летермовір при застосуванні у комбінації з циклоспорином=

Інгібітори OATP1B1 або 3

Одночасне застосування препарату Превиміс з лікарськими засобами, які є інгібіторами транспортерів OATP1B1/3, може призвести до збільшення концентрації летермовіру в плазмі крові. Якщо препарат Превиміс призначають одночасно з циклоспорином (потужн= им інгібітором OATP1B1/3), рекомендована доза препарату Превиміс становить 240= мг один раз на добу (див. таблицю 3 та розділи «Спосіб застосування та дози= » та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Рекомендується з обережністю додавати інші інгібітори OATP1B1/3 до лікування летермовіром у поєднанні з циклоспорином.

Прикладами інгібіторів OAT= P1B1 є: гемфіброзил, еритроміцин, кларитроміцин та кілька інгібіторів протеази (атазанавір, симепревір).

Інгібітори P-глікопротеїну/білка резистентності раку молочної залози (БРРМЗ)

Результати in vitro вказують на те, що летерм= овір є субстратом P-глікопротеїну/БРРМЗ. Зміни концентрацій летермовіру в плазмі к= рові внаслідок інгібування P‑глікопротеїну/БРРМЗ ітраконазолом не були клінічно значущими.

Вплив летермовіру на інші лікарські засоби

Лікарські засоби, які в основному виводяться шляхом метаболізму або під впливом актив= ного транспорту

Летермовір є загальним індуктором in vivo ферментів та транспортерів. Якщо окремий фермент або транспортер також не інгібується (д= ив. нижче), можна очікувати індукції. Отже, летермовір може потенційно призвест= и до зменшення експозиції у плазмі крові та, можливо, зниження ефективності супу= тніх лікарських засобів, які переважно виводяться за допомогою метаболізму або активного транспорту.

Вираженість індукційного ефекту залежить від способу введення летермовіру та від того, чи застосовує= ться одночасно циклоспорин.

Повний індукційний ефект м= ожна очікувати через 10–14 днів лікування летермовіром. Час, необхідний для досягнення рівноважного стану певного задіяного лікарського засобу, також в= пливатиме на час, необхідний для досягнення повного впливу на плазмові концентрації.<= o:p>

In vitro летермовір є інгібітором CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, БРРМЗ, UGT1A1, OATP2B1 та OAT3 при відповідних концентраціях in vivo. Є дослід= ження in vivo, що вивчають чистий вплив = на CYP3A4, P-глікопротеїн, OATP1B1/3, додатково на CYP2C19. Чистий вплив in vivo на інші перелічені фермент= и та транспортери невідомий. Детальна інформація представлена нижче.<= /span>

Невідомо, чи може летермов= ір впливати на експозицію піперациліну/тазобактаму, амфотерицину В та мікафунг= іну. Потенційна взаємодія між летермовіром та цими лікарськими засобами не досліджувалась. Існує теоретичний ризик зменшення експозиції внаслідок індукції, але вираженість ефекту і, отже, клінічна значимість дотепер невід= ома.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP3A

Летермовір є помірним інгібітором CYP3A in vivo. Одно= часне застосування препарату Превиміс з пероральним мідазоламом (субстратом CYP3A) призводить до 2–3-кратного збільшення концентрації мідазоламу в плазмі кров= і. Одночасне застосування препарату Превиміс може призвести до клінічно значущ= ого збільшення плазмових концентрацій субстратів CYP3A, що застосовуються одноч= асно (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Прикладами таких лікарських засобів є: певні імунодепресанти (наприклад циклоспорин, такролімус, сиролімус), інгібітори ГМГ-КоА-редуктази та аміодарон (див. таблицю 3). Пім= озид та алкалоїди ріжків протипоказані (див. розділ «Протипоказання»).

Вираженість інгібуючого еф= екту CYP3A залежить від способу застосування летермовіру та від того, чи застосовується одночасно циклоспорин.

Через залежне від часу інгібування та одночасну індукцію чистий інгібуючий ефект ферменту може бути досягнутий не раніше ніж через 10–14 днів. Час, необхідний для досягнення рівноважного стану певного задіяного лікарського засобу, також впливатиме на час, необхідний для досягнення повного впливу на плазмові концентрації. Піс= ля лікування потрібно 10–14 днів, щоб інгібуючий ефект зник. Якщо необхідний м= оніторинг, його рекомендується проводити перші 2 тижні після початку та припинення застосування летермовіру (див. розділ «Особливості застосування»), а також після зміни способу застосування летермовіру.

Лікарські засоби, що транспортуються OATP1B1/3

Летермовір є інгібітором транспортерів OATP1B1/3. Застосування препарату Превиміс може призвести до клінічно значущого збільшення плазмової концентрації лікарських засобів, що застосовуються одночасно та є субстратами OATP1B1/3.

Прикладами таких лікарських засобів є: інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, фексофенадин, репаглінід та глібур= ид (див. таблицю 3). Порівнюючи схему застосування летермовіру, що призначаєть= ся без циклоспорину, ефект є більш вираженим після внутрішньовенного введення,= ніж перорального прийому.

Вираженість інгібування OATP1B1/3 лікарських засобів, що застосовуються одночасно, вірогідніше, біл= ьша тоді, коли препарат Превиміс застосовується одночасно з циклоспорином (поту= жним інгібітором OATP1B1/3). Це потрібно враховувати, коли схема застосування летермовіру змінюється під час лікування субстратом OATP1B1/3.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C9 та/або CYP2C19

Одночасне застосування препарату Превиміс із вориконазолом (субстратом CYP2C19) призводить до знач= ного зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові, вказуючи на те, що летермовір є індуктором CYP2C19. Можливо, також індукується CYP2C9. Летермо= вір може зменшити експозицію субстратів CYP2C9 та/або CYP2C19, що потенційно мо= же призвести до субтерапевтичних рівнів.

Прикладами таких лікарських засобів є: варфарин, вориконазол, діазепам, лансопразол, омепразол, езомепразол, пантопразол, тилідин, толбутамід (див. таблицю 3).<= /span>

Очікується, що ефект буде менше виражений у разі перорального застосування летермовіру без циклоспори= ну, ніж у разі внутрішньовенного застосування летермовіру з циклоспорином або б= ез нього або перорального застосування летермовіру з циклоспорином. Це потрібно враховувати при зміні схеми застосування летермовіру під час лікування субстратом CYP2C9 або CYP2C19. Див. вище також загальну інформацію про інду= кцію щодо часової динаміки взаємодії.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C8

Летермовір пригнічує CYP2C= 8 in vitro, але може також індукувати CYP2C8 на основі свого індукційного потенціалу. Чистий ефект in vivo невідомий.

Прикладом лікарського засо= бу, який в основному виводиться за допомогою CYP2C8, є репаглінід (див. таблицю= 3). Одночасне застосування репаглініду та летермовіру з циклоспорином або без н= ього не рекомендується.

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою P-глікопротеїну у кишечнику

Летермовір є індуктором кишкового P-глікопротеїну. Застосування препарату Превиміс може призвести до клінічно значущого зниження концентрації у плазмі крові супутніх лікарських засобів, які переважно транспортуються P-глікопротеїном в кишечнику, таких = як дабігатран та софосбувір.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2B6, UGT1A1 або транспортуються БРРМЗ чи OATP= 2B1

Летермовір є загальним індуктором in vivo, але спостерігалося також інгібування CYP2B6, UGT1A1, БРРМЗ та OATP2B1 in vitro. Чистий ефект in vivo невідомий. Отже, плазмові концентрації лікарських засобів, що є субстратами цих ферментів або транспортерів, можуть збільшуватися або зменшуватися при одночасному застосуванні з летермовіром. Може бути рекомендований додатковий моніторинг; слід ознайомитися з інструкціями на такі лікарські засоби.

Прикладом лікарського засо= бу, що метаболізується CYP2B6, є бупропіон.

Прикладами лікарських засо= бів, що метаболізуються UGT1A1, є ралтегравір та долутегравір.=

Прикладами лікарських засо= бів, що транспортуються БРРМЗ, є розувастатин та сульфасалазин.

Прикладом лікарського засо= бу, що транспортується OATP2B1, є целіпролол.
Лікарські засоби, що транспортуються нирковим транспортером OAT3

Дані in vitro вказують, що летермовір є інгібітором OAT3; тому летермовір може бути інгібітором OAT3 in vivo. Плазмові концентрації лікарських засобів, що транспортуються OAT3, можуть бути збільшені.

Прикладами лікарських засо= бів, що транспортуються OAT3, є: ципрофлоксацин, тенофовір, іміпенем та циластин= .

Загальна інформація

Якщо корекція дози супутніх лікарських засобів здійснюється з причини лікування препаратом Превиміс, їх= ні дози слід повторно відкоригувати після завершення лікування препаратом Превиміс. Також може бути потрібне коригування дози при зміні способу застосування або зміні імунодепресанта.

У таблиці 3 наведено перел= ік встановлених або потенційних клінічно значущих взаємодій лікарських засобів. Описані взаємодії лікарських засобів спостерігалися у дослідженнях, проведе= них із застосуванням препарату Превиміс, або є прогнозованими взаємодіями лікарських засобів, які можуть виникнути при застосуванні препарату Превиміс (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» <= /span>та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Якщо не вказано інше, дослідження взаємодій проводили для перорального летермовіру без циклоспорину. Можливість взаємодії та клінічні наслідки мож= уть бути різними залежно від того, застосовується летермовір перорально чи внутрішньовенно, а також від того, чи застосовується одночасно циклоспорин.= При зміні способу застосування або при зміні імунодепресанта слід переглянути рекомендацію щодо одночасного застосування.=

Таблиця 3 не є всеохоплюючою, але містить приклади клінічно значущих взаємодій (див. також загальну інформацію про взаємодії з лікарськими засобами вище).=

        =                                                                            =                                                              Таблиця 3

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Взаємодія та рекомендації щодо дозування при застосув= анні з іншими лікарськими засобами.

= Супутні лікарські засоб= и

= Вплив на концентрацію= ^{Середній коефіцієнт (90=
%
довірчий інтервал) для AUC, C_max (ймовірний механізм дії)}

= Рекомендації стосовно одночасного застосування з лікарським засобом Превиміс=

Антибіотики

нафцилін

Взаємодія не вивчалася.<= o:p>

Очікується:

↓ летермовір<= /o:p>

=

(індукція P-глікопротеїн= у/ UGT)

Нафцилін може зменшити концентрацію летермовіру в плазмі крові. Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс та нафциліну.

Протигрибкові препарати

флуконазол (400 мг разова доза) / летермовір (480 мг разова доза)

↔ флуконазол<= /o:p>

AUC 1,03 (0,99, 1,08)

C_max 0,95 (0,= 92, 0,99)

↔ летермовір<= /o:p>

AUC 1,11 (1,01, 1,23)

C_max 1,06 (0,= 93, 1,21)

=

Взаємодія у рівноважному стані не вивчалась.

Очікується:

↔ флуконазол<= /o:p>

↔ летермовір<= /o:p>

Корекція дози не потрібн= а.

ітраконазол (200 мг 1 раз щодня перорально) / летермовір (480 мг 1 раз щодня перорально)<= /o:p>

↔ ітраконазол=

AUC 0,76 (0,71, 0,81)

C_max0,84 (0,= 76, 0,92)

=

↔ летермовір<= /o:p>

AUC 1,33 (1,17, 1,51)

C_max 1,21 (1,= 05, 1,39)

Корекція дози не потрібн= а.

позаконазол ^‡=

(300 мг разова доза) / летермовір (480 мг на добу)

↔ позаконазол=

AUC 0,98 (0,82, 1,17)

C_max1,11 (0,= 95, 1,29)

Корекція дози не потрібн= а.

вориконазол ^‡=

(200 мг двічі на до= бу) / летермовір (480 мг на добу)

↓ вориконазол=

AUC 0,56 (0,51, 0,62)

C_max 0,61 (0,= 53, 0,71)

=

(індукція CYP2C9/19)

Якщо необхідне одночасне застосування, терапевтичний лікарський моніторинг для вориконазолу рекомендується перші 2 тижні після початку або закінчення застосування летермовіру, а також після зміни способу застосування летермовіру або змі= ни імунодепресанта.

Протитуберкульозні препарати

рифабутин

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↓ летермовір<= /o:p>

=

(індукція P-глікопротеїн= у/ UGT)

Рифабутин може зменшити концентрацію летермовіру в плазмі крові. Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс та рифабутину.

рифампіцин
<= /span>
=

(600 мг разова доза перорально) / летермовір (480 мг одноразова доза перорально)

↔ летермовір<= /o:p>

AUC 2,03 (1,84, 2,26)

C_max 1,59 (1,= 46, 1,74)

C₂₄ 2,01 (1,5= 9, 2,54)

=

(інгібування OATP1B1/3 та/або P-глікопротеїну)

=

(600 мг разова доза внутрішньовенно) / летермовір (480 мг разова доза перорально)<= /span>

↔ летермовір<= /o:p>

AUC 1,58 (1,38, 1,81)

C_max 1,37 (1,= 16, 1,61)

C₂₄ 0,78 (0,6= 5, 0,93)

=

(інгібування OATP1B1/3 та/або P-глікопротеїну)

(600 мг один раз на добу перорально) / летермовір (480 мг один раз на добу перорально)<= /span>

↓ летермовір<= /o:p>

AUC 0,81 (0,67, 0,98)

C_max 1,01 (0,= 79, 1,28)

C₂₄ 0,14 (0,1= 1, 0,19)

=

(сумарне інгібування OATP1B1/3 та/або P‑глікопротеїну та індукція P‑глікопротеїну/= UGT)

Багаторазова доза рифампіцину знижує плазмові концентрації летермовіру. Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс та рифампіцину.

(600 мг разова доза перорально (через 24 години після рифампіцину))^§ / летермовір = (480 мг один раз на добу перорально)

↓ летермовір<= /o:p>

AUC 0,15 (0,13, 0,17)

C_max 0,27 (0,= 22, 0,31)

C₂₄ 0,09 (0,06,0,12)

=

(індукція P‑глікоп= ротеїну/UGT)

Антипсихотичні засоби

тіоридазин

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↓ летермовір<= /o:p>

=

(індукція P‑глікоп= ротеїну/UGT)

Тіоридазин може знижувати плазмові концентрації летермовіру. Не рекомендується одночасне застосуван= ня препарату Превиміс та тіоридазину.

Антагоніст рецепторів ендотеліну

бозентан

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↓ летермовір<= /o:p>

=

(індукція P‑глікоп= ротеїну/UGT)

Бозентан може зменшити концентрацію летермовіру в плазмі крові. Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс та бозентану.

Антивірусні препарати

ацикловір ^‡

(400 мг разова доза) / летермовір (480 мг на добу)

↔ ацикловір

AUC 1,02 (0,87, 1,2)

C_max0,82 (0,= 71, 0,93)

Корекція дози не потрібн= а.

валацикловір<= /span>

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↔ валацикловір

Корекція дози не потрібн= а.

Лікарські рослинні препарати

Препарати звіробою (H= ypericum perforatum)

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↓ летермовір<= /o:p>

=

(індукція P‑глікоп= ротеїну/UGT)

Звіробій може зменшити концентрацію летермовіру в плазмі крові. Одночасне застосування препарату Превиміс та звіробою протипоказане.

Лікарські препарати проти ВІЛ<= /p>

ефавіренц

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↓ летермовір<= /o:p>

(індукція P‑глікоп= ротеїну/UGT)

=

↑ або ↓ ефавіренц

(інгібування або індукція CYP2B6)

Ефавіренц може зменшувати концентрацію летермовіру в плазмі крові. Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс та ефавіренцу.

етравірин, невірапін, ритонавір, лопінавір

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↓ летермовір<= /o:p>

=

(індукція P‑глікоп= ротеїну/UGT)

Ці противірусні засоби можуть зменшити концентрацію летермовіру в плазмі крові. Одночасне застосування препарату Превиміс з цими противірусними препаратами не рекомендується.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

аторвастатин ^‡

(20 мг разова доза) / летермовір (480 мг на добу)

↑ аторвастатин

AUC 3,29 (2,84, 3,82)

C_max2,17 (1,= 76, 2,67)

=

(інгібування CYP3A, OATP1B1/3)

Побічні реакції, пов’яза= ні із застосуванням статинів, такі як міопатія, слід ретельно контролювати. = Доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу при одночасному застосуванні препарату Превиміс^#.

Хоча дослідження не проводилось, очікується, що при одночасному застосуванні препарату Превим= іс із циклоспорином підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові буде більшим, ніж лише при застосуванні препарату Превиміс.<= /span>

При одночасному застосув= анні препарату Превиміс із циклоспорином аторвастатин протипоказаний.

симвастатин, =

пітавастатин,=

розувастатин<= /span>

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↑ інгібітори ГМГ-К= оА-редуктази

=

(інгібування CYP3A, OATP1B1/3)

Летермовір може значно збільшити концентрацію цих статинів у плазмі крові. Не рекомендується одночасне застосування лише з препаратом Превиміс. При одночасному застосуванні препарату Превиміс з циклоспорином використання цих статинів протипоказано.

флувастатин,<= /span>

правастатин

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↑ інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

=

(інгібування OATP1B1/3 та/або БРРМЗ)

Летермовір може збільшити концентрацію статину у плазмі крові.

При одночасному застосув= анні препарату Превиміс із цими статинами може бути потрібне зменшення дози статину^#. Побічні реакції, пов’язані зі статинами, такі як міопатія, слід ретельно контролювати.

При одночасному застосув= анні препарату Превиміс із циклоспорином не рекомендується застосовувати правастатин, тоді як для флувастатину може бути потрібне зменшення дози#. Побічні реакції, пов’язані зі статинами, такі як міопатія, слід ретельно контролювати.

Імунодепресанти

циклоспорин (50 мг разова доза) / летермовір (240 мг на добу)

↑ циклоспорин=

AUC 1,66 (1,51, 1,82)

C_max1,08 (0,= 97, 1,19)

(інгібування CYP3A)=

Якщо препарат Превиміс призначають одночасно з циклоспорином, дозу препарату Превиміс слід зменш= ити до 240 мг один раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»= <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'>).

Частий моніторинг концентрації циклоспорину в цільній крові слід проводити під час лікуванн= я, при зміні способу введення, а також при припиненні застосування препарату Превиміс та відповідно коригувати дозу циклоспорину^#.

циклоспорин (200 мг разо= ва доза) / летермовір (240 мг на добу)

↑ летермовір<= /o:p>

AUC 2,11 (1,97, 2,26)

C_max 1,48 (1,= 33, 1,65)

=

(інгібування OATP1B1/3)<= o:p>

мікофенолат мофетил (1 г разова доза) / летермовір (480 мг на добу)

↔ мікофенолова кис= лота

AUC 1,08 (0,97, 1,20)

C_max 0,96 (0,= 82, 1,12)

=

↔ летермовір<= /o:p>

AUC 1,18 (1,04, 1,32)

C_max 1,11 (0,= 92, 1,34)

Корекція дози не потрібн= а.

сиролімус ^‡

(2 мг разова доза) / летермовір (480 мг на добу)

↑ сиролімус

AUC 3,40 (3,01, 3,85)

C_max2,76 (2,= 48, 3,06)

=

(інгібування CYP3A)=

=

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↔ летермовір<= /o:p>

Рекомендується часто контролювати концентрацію сиролімусу у цільній крові під час лікування, п= ри зміні способу введення, а також при припиненні застосування препарату Пре= виміс та відповідно коригувати дозу сиролімусу^#.

Частий моніторинг концентрації сиролімусу рекомендується проводити на початку або при припиненні одночасного застосування циклоспорину з лікарським засобом Превиміс.

При одночасному застосув= анні препарату Превиміс із циклоспорином слід ознайомитись з інструкцією на сиролімус, щоб отримати конкретні рекомендації щодо застосування сироліму= су з циклоспорином.

При одночасному застосув= анні препарату Превиміс із циклоспорином підвищення концентрацій сиролімусу мо= же бути більшим, ніж при застосуванні тільки препарату Превиміс.<= /span>

такролімус (5 мг разова доза) / летермовір (480 мг на добу)

↑ такролімус<= /o:p>

AUC 2,42 (2,04, 2,88)

C_max 1,57 (1,= 32, 1,86)

(інгібування CYP3A)=

Частий моніторинг концентрації такролімусу в цільній крові слід проводити під час лікування, при зміні способу введення, а також при припиненні застосування препарату Превиміс та відповідно коригувати дозу такролімусу^#.

такролімус (5 мг разова доза) / летермовір (80 мг двічі на добу)<= /p>

↔ летермовір<= /o:p>

AUC 1,02 (0,97, 1,07)

C_max 0,92 (0,= 84, 1,00)

Пероральні контрацептиви

етинілестрадіол

(0,03 мг) / левоноргестрел^‡

(0,15 мг) разова до= за / летермовір (480 мг на добу)

↔ етинілестрадіол<= o:p>

AUC 1,42 (1,32, 1,52)

C_max 0,89 (0,= 83, 0,96)

=

↔ левоноргестрел

AUC 1,36 (1,30, 1,43)

C_max 0,95 (0,= 86, 1,04)

Корекція дози не потрібн= а.

Інші пероральні стероїдні контрацептиви системної дії

Ризик ↓ стероїдних контрацептивів

Летермовір може знижувати концентрацію інших пероральних стероїдних контрацептивів у плазмі крові, = тим самим впливаючи на їхню ефективність. Для забезпечення адекватного контрацептивного ефекту перорального контрацептиву слід вибирати препарат= и, що містять етинілестрадіол та левоноргестрел.

Антидіабетичні препарати

репаглінід

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↑ або ↓ репаглініду

=

(індукція CYP2C8, інгібування CYP2C8 та OATP1B)

Летермовір може збільшув= ати або зменшувати плазмові концентрації репаглініду (чистий ефект невідомий)= .

=

Одночасне застосування не рекомендується.

=

При одночасному застосув= анні препарату Превиміс з циклоспорином, як очікується, концентрація репагліні= ду в плазмі крові збільшиться через додаткове інгібування OATP1B циклоспорином= . Не рекомендується одночасне застосування^#.

глібурид

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↑ глібурид

=

(інгібування OATP1B1/3 інгібування CYP3A, індукція CYP2C9)

Летермовір може підвищув= ати плазмові концентрації глібуриду.

Частий моніторинг концентрації глюкози рекомендується проводити в перші 2 тижні після почат= ку або закінчення застосування летермовіру, а також після зміни способу заст= осування летермовіру. При одночасному застосуванні препарату Превиміс з циклоспори= ном ознайомтесь також з інструкцією на глібурид для отримання конкретних рекомендацій щодо дозування.

Протиепілептичні препарати (див. також загальну інформацію)

карбамазепін,=

фенобарбітал<= /span>

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↓ летермовір<= /o:p>

=

(індукція P‑глікоп= ротеїну/UGT)

Карбамазепін або фенобарбітал можуть знижувати плазмові концентрації летермовіру.

=

Не рекомендується одноча= сне застосування препарату Превиміс та карбамазепіну або фенобарбіталу.<= /o:p>

фенітоїн

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↓ летермовір<= /o:p>

=

(індукція P‑глікоп= ротеїну/UGT)

=

↓ фенітоїн

=

(індукція CYP2C9/19)

Фенітоїн може зменшити концентрацію летермовіру в плазмі крові.<= /p>
=

Летермовір може знижувати плазмові концентрації фенітоїну.

=

Не рекомендується одноча= сне застосування препарату Превиміс та фенітоїну.

Антикоагулянти для перорального застосування=

варфарин

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↓ варфарин

=

(індукція CYP2C9)

Летермовір може зменшити плазмові концентрації варфарину.

=

Слід проводити частий моніторинг міжнародного нормалізованого співвідношення (INR) при одночасн= ому застосуванні варфарину та препарату Превиміс^#.

Рекомендується проводити моніторинг у перші 2 тижні після початку або закінчення застосування лете= рмовіру, а також після зміни способу застосування летермовіру або зміни імунодепре= санта.

дабігатран

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↓ дабігатран<= /o:p>

=

(індукція кишкового P= 209;глікопротеїну)

Летермовір може зменшити концентрацію в плазмі крові та ефективність дабігатрану. Слід уникати одночасного застосування через ризик зниження ефективності дабігатрану. <= o:p>

=

При одночасному застосув= анні препарату Превиміс із циклоспорином дабігатран протипоказаний.=

Седативні препарати

мідазолам (1 мг разова д= оза внутрішньовенно) / летермовір (240 мг один раз на добу перорально)

=

мідазолам (2 мг разова д= оза перорально) / летермовір (240 мг 1 раз на добу перорально)

↑ мідазолам

внутрішньовенно:

AUC 1,47 (1,37, 1,58)

C_max 1,05 (0,= 94, 1,17)

=

перорально:

AUC 2,25 (2,04, 2,48)

C_max 1,72 (1,= 55, 1,92)

=

(інгібування CYP3A)=

Під час одночасного прий= ому препарату Превиміс та мідазоламу слід здійснювати пильний клінічний моніторинг пригнічення дихання та/або тривалої седації. Слід враховувати корекцію дози мідазоламу^#. Підвищення концентрації мідазоламу в плазмі крові може бути більшим при пероральному застосуванні мідазоламу з летермовіром у клінічній до= зі, ніж у досліджуваній дозі.

Опіоїдні агоністи

Приклади: альфентаніл, фентаніл

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↑ CYP3A метаболізо= ваних опіоїдів

=

(інгібування CYP3A)=

Під час одночасного застосування рекомендується ретельно спостерігати за розвитком побічних реакцій, пов’язаних з цими лікарськими засобами. Може бути потрібне кориг= ування дози опіоїдів, що метаболізуються CYP3A^# (див. розділ «Особливості застосування»).<= o:p>

Рекомендується також моніторинг у разі зміни способу застосування. При одночасному застосуванні препарату Превиміс із циклоспорином може бути більш вираженим збільшення плазмових концентрацій опіоїдів, що метаболізуються CYP3A. Під час одночасного застосування препарату Превиміс з циклоспорином та альфентані= лом або фентанілом слід проводити пильний клінічний моніторинг стосовно пригнічення дихання та/або тривалої седації. Слід ознайомитися з відповід= ною інформацією в інструкції (див. розділ «Особливості застосування»).

Антиаритмічні препарати

аміодарон

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↑ аміодарон

=

(переважно інгібування C= YP3A та інгібування або індукція CYP2C8)

Летермовір може підвищув= ати плазмові концентрації аміодарону.

=

Під час одночасного застосування рекомендується ретельний моніторинг побічних реакцій, пов’яз= аних із застосуванням аміодарону. Контроль концентрації аміодарону слід провод= ити регулярно, коли аміодарон призначається одночасно з препаратом Превиміс#.

хінідин

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↑ хінідин

=

(інгібування CYP3A)=

Летермовір може підвищув= ати плазмові концентрації хінідину.

=

Під час застосування препарату Превиміс з хінідином слід проводити пильний клінічний моніторин= г. Слід ознайомитися з відповідною інформацією в інструкції^#.

Серцево-судинні препарати

дигоксин^‡

(0,5 мг разова доза) / летермовір (240 мг двічі на добу)

↔ дигоксин

AUC 0,88 (0,80, 0,96)

C_max 0,75 (0,= 63, 0,89)

=

(індукція CYP2C9)

Корекція дози не потрібн= а.

Інгібітори протонної помпи

омепразол

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↓ омепразол

=

(індукція CYP2C19)<= /o:p>

=

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↔ летермовір<= /o:p>

Летермовір може знижувати плазмові концентрації субстратів CYP2C19.

=

Може бути потрібний клін= ічний моніторинг та корекція дози.

пантопразол

Взаємодія не вивчалась.<= o:p>

Очікується:

↓ пантопразол=

=

(ймовірно, через індукцію CYP2C19)

=

Взаємодія не вивчалась. =

Очікується:

↔ летермовір<= /o:p>

Летермовір може знижувати плазмові концентрації субстратів CYP2C19.

=

Може бути потрібний клін= ічний моніторинг та корекція дози.

= Препарати, що стимулюють пробудження

= <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'>модафініл

= <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'>Взаємодія не вивчалась.

= <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'>Очікується:

= <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'>↓ летермовір

= <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'>

= <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'>(індукція P‑глікопротеїну/UGT)

= <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'>Модафініл може знижувати концентрацію летермовіру в плазмі крові. =

= <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'>Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс та модафінілу.

* Ця таблиця не включає = всі дані.

^†<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'> ↓ – зменшення, ↑ – збільшення, ↔ – відсутність клінічно значимих змін.

^‡<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'> Однобічне дослідження взаємодії, в якому оцінюється вплив летермо= віру на супутній лікарський засіб.

^§<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'> Ці дані стосуються впливу рифампіцину на летермовір через 24 годи= ни після застосування останньої дози рифампіцину.

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: EN-US'> Ознайомтесь з відповідною інформацією в інструкції для медичного застосування лікарського засобу.

Діти=

Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих.

Особливості застосування.

Моніторинг ДНК ЦМВ=

Безпека та ефективність за= стосування летермовіру встановлена для пацієнтів із негативним результатом тесту на ДНК ЦМВ до початку профілактики. ДНК ЦМВ контролювали щотижня до 14-го тижня пі= сля трансплантації, а потім два рази на тиждень до 24-го тижня. У випадках клінічно значущої ДНК-емії ЦМВ або захворювання на ЦМВ профілактику летермовіром припиняли і проводили стандартну превентивну терапію (PET) або розпочинали лікування. У пацієнтів, у яких була розпочата профілактика летермовіром, а згодом визнано позитивним тест ДНК ЦМВ, профілактику можна продовжувати, якщо не було відповідності критеріям PET (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Ризик виникнення п= обічних реакцій або зменшення терапевтичного ефекту внаслідок взаємодії з іншими лікарськими засобами

Одночасне застосування препарату Превиміс та певних лікарських засобів може призвести до відомих а= бо потенційно значущих взаємодій, а деякі з них можуть призвести до:

·&nb= sp;       клінічно значущих побічних реакцій внаслідок збільшення експозиції супу= тніх лікарських засобів або летермовіру;

·&nb= sp;       значного зниження концентрації супутнього лікарського засобу у плазмі крові, що може призвести до зменшення терапевтичного ефекту супутнього ліка= рського засобу.

Див. таблицю 3 щодо дій для попередження або регулювання відомих або потенційно значущих взаємодій ліка= рських засобів, включаючи рекомендації щодо дозування (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з лікарськими засобами

Препарат Превиміс слід обережно застосовувати з лікарськими засобами, які є субстратами CYP3A з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, альфентаніл, фентаніл та хінід= ин), оскільки одночасне застосування може призвести до збільшення концентрації субстратів CYP3A у плазмі крові. Рекомендується ретельний моніторинг та/або корекція дози субстратів CYP3A, що застосовуються одночасно (див. розділ «<= /span>Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Як правило, рекомендується посилений моніторинг рівнів циклоспорину, такролімусу, сиролімусу у перші 2 тижні після початку та закінчення застосування летермовіру (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а також після зміни спо= собу застосування летермовіру.

Летермовір є помірним індуктором ферментів та транспортерів. Індукція може спричинити зниження плазмових концентрацій деяких метаболізованих та транспортованих лікарських засобів (див. розділ «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому для вориконазолу рекомендується проводити терапевтичний лікарський моніторинг. = Слід уникати одночасного застосування дабігатрану через ризик зниження його ефективності.

Летермовір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, що транспортуються OATP1B1/3, так= их як статини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та таблицю 3).<= /span>

Допоміжні речовини=

Препарат Превиміс містить лактози моногідрат. Пацієнти з рідкісними спадковими станами непереносимості галактози, загальною недостатністю лакта= зи або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат. Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 240 мг містить 4 мг лактози (у виг= ляді моногідрату). Це слід враховувати при застосуванні лікарського засобу хвори= ми на цукровий діабет.

Лікарський засіб містить м= енше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає даних про застосуван= ня летермовіру вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

Препарат Превиміс не рекомендується застосовувати вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засоби контрацепції.

Годування груддю

Невідомо, чи виводиться летермовір з грудним молоком.

Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані щодо тварин показують, що летермовір проникає у грудне молоко.

Не можна виключати ризик д= ля новонароджених/немовлят.

Потрібно прийняти рішення = про припинення грудного вигодовування або припинення/ утримання від терапії препаратом Превиміс, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дит= ини та користь терапії для жінки.

Фертильність<= /o:p>

Вплив на фертильність самок щурів не спостерігався. Необоротна тестикулярна токсичність та погіршення фертильності спостерігались у самців щурів, але не спостерігались у самців мишей та мавп.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Превиміс може незначною мірою впливати на здатність керувати транспортними засобами та користуватися іншими механізмами. У деяких пацієнтів під час лікування препаратом Превиміс повідомлялося про втому та запаморочення, що може вплинути на здатність пацієнта керувати автотранспортом та = користуватися іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Препарат Превиміс повинен призначати лікар, який має досвід ведення пацієнтів, які отримали алогенний трансплантат гематопоетичних стовбурових клітин.

Спосіб застосування

Препарат Превиміс також випускається у формі концентрату для розчину для інфузій (по 240 мг).<= /o:p>

Препарат Превиміс, таблетк= и, вкриті плівковою оболонкою, та концентрат для розчину для інфузій, можна використовувати як взаємозамінні препарати на вибір лікаря, коригування доз= и не потрібно.

Рекомендована доза препара= ту Превиміс становить 480 мг один раз на добу.

Застосування препарату Превиміс слід починати після ТГСК. Застосування препарату Превиміс можна розпочати в день трансплантації та не пізніше 28 днів після трансплантації. Застосування препарату Превиміс можна розпочати до або після приживлення трансплантата. Профілактика препаратом Превиміс повинна тривати 100 днів пі= сля трансплантації.

Безпека та ефективність застосування летермовіру більше 100 днів у клінічних дослідженнях не вивчал= ись. Тривала профілактика летермовіром понад 100 днів після трансплантації може = бути корисною для деяких пацієнтів з високим ризиком пізньої реактивації ЦМВ (ди= в. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Застосування летермовіру для профілактики тривалістю понад 100 днів вимагає ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Коригування дози

Якщо препарат Превиміс застосовують одночасно з циклоспорином, дозу препарату Превиміс слід зменши= ти до 240 мг один раз на добу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Якщо застосування циклоспорину починається після початку лікування препаратом Превиміс, наступну дозу препарату Превиміс слід зменшити до 240 мг один раз на д= обу.

Якщо застосування циклоспорину припиняють після початку лікування препаратом Превиміс, наступну дозу препарату Превиміс слід збільшити до 480 мг один раз на добу.

Якщо прийом циклоспори= ну тимчасово припиняють через високий рівень циклоспорину, коригування до= зи препарату Превиміс не потрібно.

Пропущена доза

Пацієнти мають бути проінформовані, що у разі пропуску прийому дози препарату Превиміс її слід = прийняти якомога швидше. Якщо пацієнт не згадає про пропущену дозу до часу прийому наступної дози, пропущену дозу приймати не слід, а повернутися до звичайного графіка застосування препарату. Не слід подвоювати наступну дозу або застосовувати більшу дозу, ніж призначена.

Окремі групи паціє= нтів

Пацієнти літнього віку

Не потрібно коригувати дозу препарату Превиміс залежно від віку пацієнта (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:E= N-US'>та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Не потрібно коригувати дозу препарату Превиміс залежно від порушення функції печінки від легкого (клас = А за шкалою Чайлда – П’ю) до помірного (клас В за шкалою Чайлда – П’ю) ступеня тяжкості. Препарат Превиміс не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлда – П’ю) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Сумісне порушення функції печінки та нирок

Препарат Превиміс не рекомендується застосовувати пацієнтам з помірним порушенням функції печінк= и у поєднанні з помірним чи тяжким порушенням функції нирок (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Не рекомендується коригувати дозу препарату Превиміс для пацієнтів з легким, п= омірним або тяжким порушенням функції нирок. Немає рекомендацій стосовно дози для пацієнтів із кінцевою стадією захворювання нирок (КСЗН) та з/без проведення діалізу. Ефективність та безпека не продемонстровані для пацієнтів із КСЗН.=

Спосіб застосуванн= я

Для перорального застосування.

Таблетку слід ковтати цілою та приймати незалежно від прийому їжі. Таблетку не можна ділити, подрібнювати або розжовувати.

Діти.

Безпека та ефективність за= стосування препарату Превиміс пацієнтам віком до 18 років не встановлені.

Дані відсутні (див. розділ= «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Передозування.

Немає досвіду передозування препаратом Превиміс людей. Під час 1 фази клінічних досліджень 86 здорових добровольців отримували препарат Превиміс в дозах від 720 мг/добу до 1440 мг/добу протягом 14 днів. Профіль побічних реакцій був подібним до профілю = при застосуванні клінічної дози 480 мг/добу. Не існує специфічного антидоту при передозуванні препаратом Превиміс. У разі передозування рекомендується спостерігати за розвитком побічних реакцій та розпочати відповідне симптома= тичне лікування.

Невідомо, чи призведе діал= із до значущого виведення препарату Превиміс із системного кровообігу.

Побічні реакції.

Коротка характерис= тика профілю безпеки

Оцінка безпеки препарату Превиміс ґрунтувалась на клінічному дослідженні 3 фази (P001) за участю реципієнтів ТГСК, які отримували Превиміс або плацебо до 14-го тижня після трансплантації та за якими спостерігали стосовно безпеки до 24-го тижня піс= ля трансплантації (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Побічні реакції, про які найчастіше повідомлялось та які виникали принаймні у 1 % пацієнтів гру= пи препарату Превиміс і з більшою частотою, ніж при застосуванні плацебо: нудо= та (7,2 %), діарея (2,4 %) та блювання (1,9 %).

Найчастіше повідомлялося п= ро такі побічні реакції, що призвели до припинення застосування препарату Превиміс: нудота (1,6 %), блювання (0,8 %) та біль у животі (0,5 %).

Таблиця побічних реакцій

Нижчезазначені побічні реа= кції спостерігались у пацієнтів, які отримували препарат Превиміс у клінічних до= слідженнях. Побічні реакції наведено за класами систем органів та частотою. Частота визначена таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до &= lt; 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до &= lt; 1/1 000) або дуже рідко (< 1/10000).

Таблиця 4

Побічні реакції, що виникали при застосуванні препарату Превиміс

Частота

Побічні реакції

Порушення з боку імунної системи

нечасто

гіперчутливість

Порушення з боку обміну речовин і харчування=

нечасто

зниження апетиту

Порушення з боку нервової системи

нечасто

дисгевзія, головний біль=

Порушення з боку органів слуху = та лабіринту

нечасто

вертиго

Порушення з боку травної системи

часто<= /p>

нудота, діарея, блювання=

нечасто

абдомінальний біль<= /o:p>

Порушення з боку гепатобіліарної системи

нечасто

підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ

Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполу= чної тканини

нечасто

спазми у м’язах

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи<= /i>

нечасто

підвищення рівня креатин= іну крові

Загальні порушення

нечасто

втома, периферичний набр= як

Звітування про підозрювані побічні реакції

Важливо звітувати про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу й надалі контролю= вати співвідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Кваліфіко= ваних працівників у галузі охорони здоров’я просять повідомляти про всі підозрювані побічні реакції.

Термін придатності.

3 роки.<= o:p>

&nb= sp;

Умови зберігання.

Зберігат= и при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці для захисту від воло= ги. Зберігати в недоступному для дітей місці.

&nb= sp;

Упаковка.

4 блістери по 7 таблеток в кожному (28 таблеток) в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецеп= том.

&nb= sp;

Виробник.

Органон Хейст бв, Бельгія/

Organon Heist bv, Belgium.

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands= &nb= sp;

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Індустрі= єпарк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгія/

Industri= epark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

= ;

Ваардерв= ег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди/

Waarderw= eg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.

Кількість пацієнтів з ризиком
	Летермовір	325	270	212
	Плацебо	170	85	70

Частота	Побічні реакції
Порушення з боку імунної системи
нечасто	гіперчутливість
Порушення з боку обміну речовин і харчування=
нечасто	зниження апетиту
Порушення з боку нервової системи
нечасто	дисгевзія, головний біль=
Порушення з боку органів слуху = та лабіринту
нечасто	вертиго
Порушення з боку травної системи
часто<= /p>	нудота, діарея, блювання=
нечасто	абдомінальний біль<= /o:p>
Порушення з боку гепатобіліарної системи
нечасто	підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ
Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполу= чної тканини
нечасто	спазми у м’язах
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи<= /i>
нечасто	підвищення рівня креатин= іну крові
Загальні порушення
нечасто	втома, периферичний набр= як