ІНСТРУКЦ=
ІЯ
для медичного застосування
лікарського засобу
ФУЛВЕДЖЕКТ
Склад:
діюча речовина: фулвестрант;
1 попередньо заповнений шприц (5 мл) містить фулвестранту 250 мг;
допоміжні речовини: етанол 96 %, спирт бензиловий,
бензилбензоат, олія рицинова.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості:
Фармакотерапевтична група. Антагоністи
гормонів та аналогічні засоби. Антиестрогенні засоби. Код АТХ L02B A03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії та
фармакодинамічні ефекти
Фулвестрант є конкурентним антагоністом естрогенових рецепторів (ЕР), с=
порідненість
із якими порівнянна з естрадіолом.
Фулвестрант блокує трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової
агоністичної (естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов’язаний з
негативною регуляцією рівня білків естрогенових рецепторів. Клінічні
дослідження з участю жінок у постменопаузі з первинним раком молочної залози
показали, що фулвестрант порівняно з плацебо значно зменшує рівень білків ЕР
при пухлині з позитивними ЕР. Спостерігалося також значне зменшення експрес=
ії
прогестеронових рецепторів, що узгоджується з відсутністю характерних для а=
гоністів
естрогенів ефектів. Також було показано, що фулвестрант у дозі 500 мг більш=
ою
мірою, ніж фулвестрант у дозі 250 мг, пригнічує ЕР і маркер проліферації Ki=
67 у
пухлинах молочної залози при неоад’ювантному лікуванні жінок у постменопауз=
і.
Клінічна безпека та ефективність застосування препарату на пізніх стадіях раку молочної залози<= o:p>
Монотерапія. Клінічне дослідження фази ІІІ
CONFIRM було проведено з участю 736 жінок у постменопаузі з поширеним раком=
молочної
залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної ендокринн=
ої
терапії або прогресування після ендокринної терапії з приводу поширеного захворювання.
У дослідження було включено 423 пацієнтки, у яких хвороба прогресувала =
або
відзначався рецидив на тлі антиестрогенної терапії
(підгрупа АЕ), і 313 пацієнток, у яких хвороба прогресува=
ла
або рецидивувала на тлі лікування інгібітором ароматази (підгрупа АІ). Це д=
ослідження
порівнювало ефективність та безпеку застосування фулвестранту в дозі 500
мг (n =3D 362) із фулвестрантом у =
дозі 250
мг (n =3D 374). Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування
захворювання (ВБП); ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали
частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) і
загальну виживаність (ЗВ). Результати ефективності за даними дослідження
CONFIRM узагальнено нижче у таблиці 1.
Таблиця 1
Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої
точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у
дослідженні CONFIRM
|
Тип оцінки; порівняння лікування |
Фулвестрант |
Фулвестрант 250 мг |
Порівняння між групами |
|||
| = | = | = | = |
Співвідношення ризиків |
95 % ДІ |
p-значення |
|
ВБП |
= | = | ||||
|
Усі пацієнти |
= |
6,5 |
5,5 |
0,80 |
0,68, 0,94 |
0,006 |
|
- підгрупа AE (n =3D 423) |
= |
8,6 |
5,8 |
0,76 |
0,62, 0,94 |
0,013 |
|
- підгрупа AI (n =3D 313)a |
= |
5,4 |
4,1 |
0,85 |
0,67, 1,08 |
0,195 |
|
ЗВb |
K-M-медіана у місяцях; |
= | = | |||
|
Усі пацієнти |
= |
26,4 |
22,3 |
0,81 |
0,69, 0,96 |
0,016c |
|
- підгрупа AE (n =3D 423) |
= |
30,6 |
23,9 |
0,79 |
0,63, 0,99 |
0,038c |
|
- підгрупа AI (n =3D 313)a |
= |
24,1 |
20,8 |
0,86 |
0,67, 1,11 |
0,241c |
|
Змінна |
Тип оцінки; порівняння лікування |
Фулвестрант |
Фулвестрант 250 мг |
Порівняння між групами |
||
| = | = |
Абсолютна різниця у % |
95 % ДІ |
= | ||
|
ЧОВ d |
% пацієнтів з ОВ; |
= | = | |||
|
Усі пацієнти |
= |
13,8 |
14,6 |
–0,8 |
–5,8, 6,3 |
= |
|
- підгрупа AE (n =3D 296) |
= |
18,1 |
19,1 |
–1,0 |
8,2, –9,3 |
= |
|
- підгрупа AI (n =3D 205)a |
= |
7,3 |
8,3 |
–1,0 |
–5,5, 9,8 |
= |
|
ЧКЕe |
% пацієнтів із КЕ; |
= | = | |||
|
Усі пацієнти |
= |
45,6 |
39,6 |
6,0 |
–1,1, 13,3 |
= |
|
- підгрупа AE (n =3D 423) |
= |
52,4 |
45,1 |
7,3 |
–2,2, 16,6 |
= |
|
- підгрупа AI (n =3D 313)a |
= |
36,2 |
32,3 |
3,9 |
–6,1, 15,2 |
= |
а Фулвестрант показаний пацієнтк=
ам,
чия хвороба рецидивувала або прогресувала на тлі антиестрогенної терапії.
Результати у підгрупі АІ не є остаточними.
b Значення ЗВ представлене для
остаточного аналізу виживаності при 75 % обробці даних.
с Номінальне р-значення без
будь-яких коригувань, зроблених для повторюваності між первинними аналізами=
ЗВ
при 50 % обробці та оновленими аналізами виживаності при обробці 75&nb=
sp;%
даних.
d ЧОВ була проаналізована у
пацієнток, відповідь яких оцінювалася на вихідному рівні (тобто вони мали
прояви захворювання, які можна було оцінити на вихідному рівні:
240 пацієнток у групі застосування фулвестранту в дозі 500 мг і 261 па=
цієнтка
у групі застосування фулвестранту в дозі 250 мг).
e Пацієнти з кращою об’єктивною
відповіддю у вигляді повної відповіді, частковою відповіддю або стабілізаці=
єю
захворювання впродовж ≥ 24 тижнів
ВБП - виживаність без прогресування
захворювання.
ЧОВ - частота об’єктивної відповіді.=
ОВ - об’єктивна відповідь.
ЧКЕ - частота клінічної ефективності=
.
КЕ - клінічна ефективність.
ЗВ - загальна виживаність.
К-М-мед=
іана
-медіана за методом Каплана - Меєра.
ДІ - довірчий інтервал.
AI - інгібітор ароматази.
АЕ - антиестроген.
Було проведено рандомізоване подвійно сліпе мультицентрове дослідження =
фази
3 із вивчення ефективності фулвестранту 500 мг порівняно з анастрозолом 1 м=
г у
жінок у постменопаузі з місцевопоширеним або метастатичним раком молочної
залози з позитивними естроген- і/або прогестерон-рецепторами, які раніше не=
отримували
гормонотерапії. Загалом 462 пацієнтки були послідовно рандомізовані 1:1 у г=
рупу
фулвестранту 500 мг або анастрозолу 1 мг.
Рандомізація була стратифікована за ознаками захворювання (місцевопошир=
ений
рак або метастатичний), попередньо
проведеною хіміотерапією у випадку поширеного захворювання та клінічними
проявами захворювання.
Первинною кінцевою точкою ефективності була ВБП, за оцінкою дослідника
відповідно до RECIST1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - Критерії оцінки відповіді при
солідних пухлинах). Ключовими вторинними точками ефективності були прийняті=
ЗВ
та ЧОВ.
Медіана віку пацієнток, залучених у це дослідження, становила 63 роки (у
діапазоні від 39 до 90 років). У більшості пацієнток (87,0 %) спостерігалася
метастатична форма захворювання на початку дослідження. 55 % пацієнток мали
метастази у внутрішні органи на початку дослідження. Загалом 17,1 % пацієнт=
ок
отримували хіміотерапію раніше у зв’язку з поширеним захворюванням, 84,2 %
пацієнток мали вимірювані прояви захворювання.
Достовірні результати спостерігалися у більшості пацієнток із попередньо
визначених підгруп. У підгрупі пацієнток із метастазами не у внутрішні орга=
ни
(n =3D 208), які отримували фулвестрант, показник ВР (відношення ризиків) с=
тановив
0,592 (95 % ДІ =3D 0,419–0,837)
порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. У підгрупі пацієнток із
метастазами у внутрішні органи (n =3D 254), які отримували фулвестрант 500 =
мг, ВР
становило 0,993 (95 % ДІ =3D 0,740–1,331), порівняно з пацієнтками, які отримували
анастрозол. Результати ефективності дослідження FALCON наведені в таблиці 2=
та
на графіку 1.
Таблиця 2
Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої
точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у
дослідженні FALCON (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані паці=
єнти
відповідно до призначеного лікування»)
|
|
Фулвестрант 500 мг (n =3D 230) |
Анастрозол 1мг (n =3D 232) |
|
Вижива=
ність
без прогресування |
|
|
|
Кількі=
сть
випадків ВБП (%) |
143 (62,2 %) |
166 (71,6 %) |
|
ВБП: в=
ідношення
ризиків (95 % ДІ) та р-значення |
ВР =3D 0,797(0,637–0,999) р =3D 0,0486 |
|
|
Медіана ВБП у середньому [місяць (95 %=
ДІ)] |
16,6 (13,8, 21,0) |
13,8 (12,0, 16,6) |
|
Кількі=
сть
випадків ЗВ* |
67 (29,1 %) |
75 (32,3 %) |
|
Загаль=
на
виживаність: віднош=
ення
ризиків (95 % ДІ) та р-значення |
ВР =3D 0,875 (0,629–1,217) р =3D 0,4277 |
|
|
ЧОВ**<= o:p> |
89 (46,1 %) |
88 (44,9 %) |
|
ЧОВ: в=
ідношення
шансів (ВШ) (95 % ДІ) та р-значення |
ВШ =3D 1,074 (0,716–1,614) р =3D 0,7290 |
|
|
Медіана
тривалості відповіді (місяців) |
20,0 |
13,2 |
|
ЧКЕ (ч=
астота
клінічної ефективності) |
180 (78,3 %) |
172 (74,1 %) |
|
ЧКЕ: в=
ідношення
шансів (95 % ДІ) та p-значення |
ВШ=3D 1,253 (0,815–1,932) р =3D 0,3045 |
* 31 %
обробка =
- не фінальний аналі=
з ЗВ.
** Для
пацієнток із вимірюваними проявами хвороби.
Графік 1
Крива ВБП за=
методом
Каплана - М=
еєра (оцінка дослідника, вибірка
«усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування») -
дослідження FALCON
|
=
Час від рандомізації (місяці) |
|
|
|
Лікування:=
фулвестрант 500 мг (n =3D 230) … ана=
строзол
1 мг (n =3D 232) |
|
|
Кількість пацієнтів із ризиками Фул 500
230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0 Анас 1 232 194 162 139 =
120 102 81 60 45 31 22 10 0 0 |
Були проведені два клінічні дослідження фази 3 в цілому з участю 851 жі=
нки
у постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози, які мали рецидив
захворювання на тлі чи після ад’ювантної гормональної терапії або прогресув=
ання
після гормональної терапії з приводу пізніх стадій захворювання. Сімдесят с=
ім
відсотків (77 %) популяції дослідження хворіли на рак молочної залози з
позитивними естрогеновими рецепторами. Ці дослідження порівнювали безпеку та
ефективність щомісячного введення фулвестранту у дозі 250 мг зі щоденним
введенням 1 мг анастрозолу (інгібі=
тора
ароматази). Загалом фулвестрант у щомісячній дозі 250 мг був
принаймні настільки ж ефективним, як анастрозол, у значенні виживаності без
прогресування захворювання, об’єктивної відповіді і часу до смерті. Між дво=
ма
групами лікування не було статистично значущої різниці за жодною з цих кінц=
евих
точок. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування
захворювання. Об’єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресування
спостерігалось у 83 % пацієнток, які отримували фулвестрант, порівняно=
з
85 % пацієнток, які =
отримували анастрозол. Об’єднаний
аналіз обох досліджень виявив, що співвідношення ризиків при застосуванні
фулвестранту у дозі 250 мг та анастрозолу щодо параметра виживаності без
прогресування захворювання становило 0,95 (95 % ДІ 0,82–1,10). Рівень
об’єктивної відповіді при застосуванні фулвестранту у дозі 250 мг становив
19,2 % порівняно з 16,5 % при застосуванні анастрозолу. Медіана ч=
асу
до смерті становила 27,4 місяця у пацієнток, які отримували фулвестрант, і =
27,6
місяця у пацієнток, які отримували анастрозол. Співвідношення ризиків при
застосуванні фулвестранту у дозі 250 мг і анастрозолу щодо часу до сме=
рті
становило 1,01 (95 % ДІ 0,86–1,19).
Комбінована терапія з палбоциклібом.
Загалом 521 жінку в період пре-/пери- та постменопаузи з прогресуванням
захворювання протягом 12 місяців або після завершення ад’ювантної ендокринн=
ої
терапії, або протягом 1 місяця чи після завершення попередньої ендокринної
терапії поширеного захворювання було рандомізовано у співвідношенні 2:1 до
групи застосування фулвестранту з палбоциклібом або фулвестранту з плацебо =
та
стратифіковано за задокументованою чутливістю до попередньої гормональної т=
ерапії,
статусом менопаузи на момент включення у дослідження (в період пре-/пери- а=
бо
постменопаузи) та наявністю метастазів у внутрішні органи. Жінки в період
пре-/перименопаузи отримували агоніст лютеїнізувального
гонадотропін-рилізингового гормону (ЛГРГ) гозерелін. Пацієнти з поширеним/метастатични=
м,
симптоматичним, вісцеральним захворюванням із ризиком небезпечних для життя
ускладнень у короткостроковій перспективі (включно з пацієнтками з масивним
неконтрольованим випотом [плевральним, перикардіальним, перитонеальним],
легеневим лімфангітом і ураженням понад 50 % печінки) не могли бути залучен=
і в
дослідження.
Пацієнтки продовжували отримувати призначене лікування до об’єктивного
прогресування захворювання, погіршення симптомів, неприйнятної токсичності,=
смерті
або відкликання згоди на участь у дослідженні. Перехресна зміна лікування в
групах не дозволялася.
Пацієнтки були ретельно розподілені за початковими демографічними і
прогностичними характеристиками у групи фулвестрант + палбоцикліб та групу =
фулвестрант
+ плацебо. Медіана віку включених у дослідження пацієнток становила 57 рокі=
в (діапазон
29, 88). У кожній групі лікування більшість учасниць дослідження належали до
європеоїдної раси, мали зареєстровану чутливість до попередньої гормональної
терапії та були в періоді постменопаузи. Приблизно 20 % пацієнток були в
періоді пре-/перименопаузи. Усі пацієнтки попередньо отримували системну
терапію, і більшість пацієнток кожної групи лікування попередньо отримували
хіміотерапію з приводу первинного діагнозу. Більш ніж половина пацієнток (6=
2 %)
мали функціональний статус 0 за шкалою ECOG (Eastern Cooperative Oncology G=
roup
=
- Східна кооперативна онкологічна
група), у 60 % пацієнток були метастази у внутрішні органи і 60 % пацієнток
отримали більше 1 попередньої гормональної терапії з приводу первинного
діагнозу.
Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування
захворювання, визначеного за критеріями RECIST 1.1, за оцінкою дослідника.
Додаткові аналізи ВБП було визначено на підставі оцінки незалежної централь=
ної
радіологічної експертизи. Вторинні кінцеві точки включали ОВ, ЧКЕ, загальну
виживаність (ЗВ), безпеку та час до погіршення симптомів (TTD) за кінцевою =
точкою
інтенсивності болю.
Дослідження досягло своєї основної кінцевої точки - тривалої ВБП за оцінками
дослідника при проміжному аналізі 82 % запланованих даних ВБП; результати б=
ули
вищими заздалегідь визначеної межі ефективності Хейбіттла - Пето (α =3D 0,00135),
демонструючи статистично значуще подовження ВБП і клінічно значущий ефект л=
ікування.
Медіана виживаності без прогресування захворювання при застосуванні комбіна=
ції фулвестрант
+ палбоцикліб та комбінації фулвестрант + плацебо становила 11,2 місяця та =
4,6
місяця відповідно. Більш докладну інформацію щодо ефективності наведено у т=
аблиці
3.
Після середнього періоду подальшого спостереження тривалістю 45 місяців=
був
проведений заключний аналіз ЗВ на основі 310 небажаних явищ (60 % від
рандомізованих пацієнтів). Виявлено різницю в середній ЗВ тривалістю 6,9 мі=
сяця
у групі застосування палбоциклібу з фулвестрантом у порівнянні з плацебо з
фулвестрантом; цей результат не був статистично достовірним на заданому рів=
ні
значущості 0,0235 (односторонній). У групі застосування плацебо з фулвестра=
нтом
15,5 % з рандомізованих пацієнтів отримували палбоцикліб та інші інгібітори
циклінзалежної кінази як наступні курси лікування після прогресування
захворювання.
Результати аналізів ВБП та дані заключної ЗВ, оцінені дослідником, у
дослідженні PALOMA3 представлено в таблиці 3.
Таблиця 3
Результати щодо ефективності дослідження PALOMA3 (=
за
оцінкою дослідника, вибірка пацієнтів «усі рандомізовані пацієнти відповідн=
о до
призначеного лікування»)
|
|
Оновлений аналіз (дата закінчення збору даних&n=
bsp;- =
23
жовтня 2015 р.) |
|
|
Фулвестрант + палбоцикліб (N =3D 347) |
Фулвестрант + плацебо (N =3D 174) |
|
|
Виживаність без прогресування |
|
|
|
Медіана [місяців (95 % ДІ)] |
11,2 (9,5; 12,9) |
4,6 (3,5; 5,6) |
|
Відношення ризиків (95 % ДІ) і р-значення |
0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001 |
|
|
Вторинні кінцеві точки ефективності* |
||
|
ОВ [% (95 % ДІ)] |
26,2 (21,7; 31,2) |
13,8 (9,0; 19,8) |
|
ОВ (прояви захворювання, які піддаються вимірюванню) [% (95% ДІ)] |
33,7 (28,1; 39,7) |
17,4 (11,5; 24,8) |
|
ЧКЕ [% (95% ДІ)] |
68,0 (62,8; 72,9) |
39,7 (32,3; 47,3) |
|
Заключ=
на
загальна виживаність (ЗВ) |
||
|
Кількі=
сть випадків
(%) |
201 (57,9) |
109 (62,6) |
|
Медіана
[місяців (95 % ДІ)] |
34,9 (28,8 – 40,0) |
28,0 (23,6 – 34,6) |
|
Віднош=
ення
ризиків (95 % ДІ) і р-значення† |
0,814 (0,644 – 1,029) p =3D 0,0429†* |
ЧКЕ - частота клінічної ефективності=
.
ДІ - довірчий інтервал.
ОВ - об’єктивна відповідь.
Результ=
ати
вторинних кінцевих точок базуються на підтверджених та непідтверджених
відповідях згідно з критеріями RECIST 1.1.
*
Статистично недостовірно.
†
Односторонні р-значення, стратифіковані згідно з лог-ранговим критерієм за
наявністю вісцеральних метастазів та чутливістю до попередньої ендокринної
терапії на момент рандомізації.
Зниження ризику прогресування захворювання або смерті на користь групи
застосування фулвестрант + палбоцикліб
спостерігалося в усіх окремих підгрупах пацієнток, визначених за показниками
стратифікації й початковими характеристиками. Ефект був показовим у жінок у
пре-/перименопаузі (ВР 0,46 [95 % ДІ: 0,28=
- 0,75]) та жінок у постменопаузі (ВР 0,52 [95 % ДІ:
0,40 - 0,66]), а також у пацієнток з
метастазами у внутрішні органи (ВР 0,50 [95 % ДІ: 0,38 - 0,65]) та пацієнток без метастазів у внутрішні орг=
ани
(ВР 0,48 [95 % ДІ: 0,33 - 0,71]). Користь також спостеріг=
алася
незалежно від ліній попередньої терапії за наявності метастазів, при 0 (ВР =
0,59
[95% ДІ: 0,37; 0,93]), 1 (ВР 0,46 [95% ДІ: 0,32; 0,64]), 2 (ВР 0,48 [95% ДІ:
0,30; 0,76]) або ≥3 ліній (ВР 0,59 [95 % ДІ: 0,28 - 1,22]). Додаткові показники ефективності (ОВ і ЧПВ=
[час
до першої відповіді пухлини]), які оцінювали в підгрупах пацієнтів із вісце=
ральним
захворюванням або без нього, показано у таблиці 4.
Таблиця 4
Результати дослідження PALOMA3 щодо ефективності п=
ри
вісцеральному та невісцеральному захворюванні (вибірка «усі рандомізовані
пацієнти відповідно до призначеного лікування»)
|
|
Вісцеральне захворювання |
Невісцеральне захворювання |
||
|
Фулвестрант + палбоц=
икліб (N =3D 206) |
Фулвестрант + плацеб=
о (N =3D 105) |
Фулвестрант + палбоцикліб (N =3D 141) |
Фулвестрант + плацеб=
о (N =3D 69) |
|
|
ОВ [% (95 % ДІ)]=
|
35,0 (28,5; 41,9) |
13,3 (7,5; 21,4) |
13,5 (8,3; 20,2) |
14,5 (7,2; 25,0) |
|
ЧПВ*, медіана [місяців (діапазон)] |
3,8 (3,5; 16,7) |
5,4 (3,5; 16,7) |
3,7 (1,9; 13,7) |
3,6 (3,4; 3,7) |
*
N - кількість пацієнтів.
ДІ - довірчий інтервал.
ОВ - об’єктивна відповідь.
ЧПВ - час до першої відповіді пухлин=
и.
Було зібрано інформацію про симптоми, про які повідомляли пацієнти, і
проведено загальну оцінку якості життя з використанням анкети, розробленої
Європейською організацією досліджень і лікування раку (EORTC) (QLQ)-C30, і
модуля для раку молочних залоз (EORTC QLQ-BR23). Загалом 335 пацієнтів із г=
рупи
застосування фулвестранту з палбоциклібом і 166 пацієнтів із групи застосув=
ання
фулвестранту з плацебо відповіли на анкету на початку дослідження і принайм=
ні
під час 1-го візиту після початку.
Час до погіршення був заздалегідь встановлений як час між початковим рі=
внем
болю й першим виникненням збільшення ≥10 балів у порівнянні з початко=
вим
станом за шкалою больового симптому. Включення палбоциклібу до схеми лікува=
ння
з фулвестрантом призвело до значної затримки часу до погіршення симптомів б=
олю
в порівнянні з застосуванням фулвестранту з плацебо (в середньому 8,0 місяця
порівняно з 2,8 місяця, ВР 0,64 [95 % ДІ: 0,49 - 0,85]; p < 0,001).
Вплив на ендометрій у
постменопаузальному періоді
Доклінічні дані свідчать про відсутність стимулюючого впливу фулвестран=
ту
на ендометрій у постменопаузальному періоді.
Двотижневе дослідження з участю здорових добровольців у постменопауза=
льному
періоді, які отримували етинілестрадіол по 20 мкг на добу, показ=
ало,
що порівняно з попереднім лікуванням плацебо, попереднє лікування фулвестра=
нтом
у дозі 250 мг призводило до значного зменшення стимулюючого впливу на
ендометрій у постменопаузальному періоді за даними ультразвукового вимірюва=
ння
товщини ендометрія.
Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у
пацієнток з раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрант=
ом у
дозі 500 мг, або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно
значущих змін у товщині ендометрія, що вказувало на відсутність
агоністичного впливу. Дотепер немає доказів небажаного впливу на ендометрій=
при
лікуванні пацієнток із раком молочної залози. Немає доступних даних щодо
морфологічної структури ендометрія.
У двох короткострокових дослідженнях (1 і 12 тижнів) з участю пацієнток=
у
пременопаузі з доброякісними гінекологічними захворюваннями між групами
лікування фулвестрантом і плацебо не спостерігалося жодних статистично знач=
ущих
відмінностей у товщині ендометрія, що було підтверджено даними ультразвуков=
ого
обстеження.
Вплив на кістки
Дані щодо довгострокового впливу фулвестранту на кістки відсутні.
Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнток з раком молочної
залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг, або
фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у рівн=
ях
сироваткових маркерів кісткового ремоделювання.
Педіатрична популяція
Фулвестрант не показаний для лікування дітей. Європейська агенція з лікарських
засобів дозволила не подавати результати досліджень застосування фулвестран=
ту в
усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з раком молочної залози (про
застосування лікарського засобу дітям див. у розділі «Діти»).
У відкритому дослідженні фази 2 вивчали безпеку, ефективність і
фармакокінетику фулвестранту у 30 дівчаток віком від 1 до 8 років з
<=
span
style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK31'>н=
аростаючим
<=
span
style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK30'>передчасним статевим дозріванням,
пов’язаним із синдромом Олбрайта <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>– <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Arial Unicode MS";mso-fareast-language:UK'>Мак-К’юна =
(СОМ). Діти отримували щомісячно внутрішньом’язово 4 мг/к=
г фулвестранту.
У цьому 12-місячному дослідженні вивчався спектр кінцевих точок щодо
ефективності застосування препарату при MAS. Результати дослідження показали
зниження частоти вагінальних кровотеч і зниження темпів
дозрівання кісткового віку. Стійкі мінімальні рівноважні
концентрації фулвестранту в дітей у цьому дослідженні узгоджувалися з
концентрацією препарату в дорослих (див. розділ «Фармакокінетика»). Жодних
нових питань, пов’язаних із безпекою застосування препарату, не виникло у
процесі проведення цього невеликого дослідження, однак п’ятирічні дані ще не
доступні.
Фармакокінетика.
Всмоктування
Після введення у вигляді внутрішньом’язової ін’єкції пролонгованої дії
фулвестрант повільно всмоктується, а максимальна концентрація у плазмі кров=
і (Cmax)
досягається приблизно через 5 днів. При режимі застосування фулвестранту у =
дозі
500 мг рівні експозиції рівноважного стану або близького до нього досягають=
ся
протягом першого місяця лікування (середнє значення [коефіцієнт варіації (К=
В)]:
AUC 475 [33,4 %] нг,день/мл, Cmax 25,1 [35,3 %] нг/мл,=
Cmin
16,3 [25,9 %] нг/мл відповідно). У рівноважному стані концентрації
фулвестранту у плазмі крові зберігаються у межах відносно вузького діапазон=
у із
приблизно триразовою різницею між максимальною та мінімальною концентраціям=
и.
Після внутрішньом’язового введення у діапазоні дозування від 50 до 500 =
;мг
експозиція приблизно пропорційна до дози.
Розподіл
Фулвестрант екстенсивно і швидко розподіляється. Значний уявний об’єм
розподілу в рівноважному стані (Vdss), що становить приблизно ві=
д 3
до 5 л/кг, свідчить про переважно екстраваскулярний розподіл. Фулвестрант
значною мірою (99 %) зв’язується з білками плазми крові. Головними
компонентами зв’язування є фракції ліпопротеїдів дуже низької щільності
(ЛПДНЩ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїдів високої
щільності (ЛПВЩ). Дослідження взаємодії на предмет конкурентного зв’язування
білків не проводили. Роль глобуліну, що зв’язується зі статевими гормонами
(ГЗСГ), не встановлена.
Біотрансформація
Метаболізм фулвестранту повністю не вивчений, але включає комбінацію чи=
сленних
можливих метаболічних шляхів біотрансформації, що є аналогічними до
метаболічних шляхів біотрансформації
ендогенних стероїдів.
Ідентифіковані метаболіти (включаючи метаболіти
17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- і 17-глюкуронід) в антиестрогенних
моделях є або менш активними, або демонструють подібну до фулвестранту
активність. Дослідження з використанням препаратів печінки людини та
рекомбінантних людських ферментів показують, що CYP3A4 є єдиним ізоферментом
Р450, що бере участь в окисненні фулвестранту, однак вважається, що in vivo переважають не пов’язані з=
Р450
шляхи. Дані іn vitro свідч=
ать,
що фулвестрант не пригнічує ізоферменти CYP450.
Виведення
Фулвестрант виводиться переважно у метаболізованій формі. Основний шлях=
виведення
– з калом, при цьому менше 1 =
;%
виводиться із сечею. Фулвестрант має високий кліренс, 11 ± 1,7 мл/хв/к=
г,
що свідчить про високий печінковий коефіцієнт екстракції. Кінцевий період
напіввиведення (t1/2) після внутрішньом’язового введення
визначається швидкістю всмоктування та оцінений як 50 днів.
Особливі групи пацієнтів
При популяційному фармакокінетичному аналізі даних досліджень фази 3 не
виявлено відмінностей у
фармакокінетичному профілі фулвестранту з огляду на вік (діапазон від 33 до=
89
років), масу тіла (від 40 до 127 кг) або расову належність.
Порушення функції нирок. Ступінь впливу легкого або
помірного порушення функції нирок на фармакокінетику фулвестранту не досягає
клінічно істотного значення.
Порушення функції печінки. Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась
у клінічному дослідженні з використанням одноразової дози препар=
ату,
проведеному з участю жінок із легкими та помірними <=
/a>порушеннями фун=
кції
печінки (клас A та B за Чайлдом =
– П’ю). Протягом нетривалого часу за=
стосовували
високу дозу препарату для внутрішньом’язових ін’єкцій. Порівняно зі здорови=
ми
добровольцями у жінок із порушеннями функції печінки спостерігалося збільше=
ння
AUC майже у 2,5 раза. Очікується, що збільшення AUC до такої величини у
пацієнток, яким вводиться фулвестрант, буде добре переноситись. Жінки з тяж=
кими
порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом – П’ю) не оцінювалися.
Педіатрична популяція. <=
/i>Фулв=
естрант
не показаний для лікування дітей.
Євро=
пейська аге=
нція
з лікарських засобів дозволила не подавати результати досліджень застосуван=
ня
фулвестранту в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з раком молочної зало=
зи
(про застосування лікарського засобу дітям див. у розділі «Діти»).
Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась у клінічному дослідженні,
проведеному з участю 30 дівчаток із наростаючим передчасним статевим
дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта – Мак-К’юна (див. розділ
«Фармакодинаміка»). Педіатричні пацієнти віком від 1 до 8 років отримували
внутрішньом’язово фулвестрант у дозі 4 мг/кг щомісяця. Середнє геометр=
ичне (стандартне
відхилення) мінімальної концентрації у рівноважному стані (C
Доклінічні дані з безпеки
Фулвестрант має низьку гостру токсичність.
У дослідженнях тварини добре переносили багаторазові дози фулвестранту.
Місцеві реакції, зокрема міозит і гранульоми в місці ін’єкції, були пов’яза=
ні
скоріше з засобом для введення або допоміжними речовинами препарату, але при
цьому тяжкість міозиту у кроликів збільшувалася при введенні фулвестранту
порівняно з введенням фізіологічного розчину у контрольній групі. У
дослідженнях токсичності при багаторазовому внутрішньом’язовому введенні доз
фулвестранту у щурів і собак антиестрогенна активність фулвестранту спричин=
яла
більшість ефектів, що спостерігалися, особливо в репродуктивній системі сам=
ок,
а також в інших органах, чутливих до гормонів, у обох статей. У деяких собак
після тривалого (12 місяців) застосування препарату спостерігався артеріїт =
із
ураженням різних тканин.
У дослідженнях на собаках після перорального та внутрішньовенного введе=
ння
спостерігався вплив на серцево-судинну систему (незначне підвищення сегмент=
а S – T на ЕКГ після перорального
застосування та зупинка синусового вузла в однієї собаки після
внутрішньовенного введення). Ці явища виникали при концентраціях, що
перевищували такі у пацієнтів (Cmax >15 разів), отже ці дані,
ймовірно, будуть мати обмежене значення для безпеки людини при застосуванні=
у
клінічних дозах.
Фулвестрант не продемонстрував генотоксичного потенціалу.
Вплив фулвестранту на репродуктиву функцію та розвиток ембріонів/плодів
відповідав його антиестрогенній активності при застосуванні в дозах, подібн=
их
до клінічних доз. У щурів спостерігалося оборотне зниження фертильності у с=
амок
та ембріонального виживання, дистоція та підвищена частота аномалій розвитку
плода, зокрема згинання кісток предплюсни. Самкам кролів, яким вводили
фулвестрант, не вдалося зберегти вагітність. Спостерігалося збільшення ваги
плаценти та післяімплантаційна втрата плода. Підвищувалася частота варіацій
плода у кроликів (заднє зміщення тазового поясу та 27-го пресакрального хре=
бця
назад).
Дворічне дослідження онкогенності на щурах (при внутрішньом’язовому
введенні фулвестранту) показало підвищення частоти розвитку доброякісних
гранульозоклітинних пухлин яєчників у самок щурів при застосуванні у високій
дозі 10 мг/щур/15 днів і підвищення частоти розвитку пухлин яєчок з клітин
Лейдига у самців. У дворічному дослідженні онкогенності на мишах (при щоден=
ному
пероральному введенні) спостерігалося підвищення частоти статевої
канатик-стромальної пухлини яєчника (як доброякісної, так і злоякісної=
) у дозах
150 і 500 мг/кг/добу. На рівні відсутності ефекту системна експозиція (AUC)=
у
щурів перевищувала очікуваний рівень впливу на людину приблизно в 1,5 раза у
самок і в 0,8 раза у самців, а в мишей цей показник був приблизно в 0,8 раза
більший як у самців, так і у самок.
Виникнення таких пухлин пов’язане з фармакологічними змінами в ендокрин=
ній
системі, зокрема з рівнями гонадотропіну, спричиненими антиестрогенами у пі=
ддослідних
тварин.
Отже, ці висновки не можуть вважатися релевантними щодо застосування
фулвестранту для жінок у постменоп=
аузі з
прогресуючим раком молочної залози.
Оцінка екологічного ризику
Дослідження ризику для навколишнього середовища показали, що фулвестрант
може негативно впливати на водне середовище
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікарський з= асіб Фулведжект показаний:<= o:p>
• як монотер=
апія
для лікування місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози з
естроген-позитивними рецепторами в жінок у постменопаузі:
- які раніше=
не
отримували ендокринну терапію;
- у разі рец=
идиву
хвороби під час чи після ад’ювантної антиестрогенної терапії або прогресува=
ння
хвороби під час антиестрогенної терапії;
• у комбінац=
ії з
палбоциклібом для лікування гормон-рецептор-позитивного (HR-позитивного),
негативного за рецептором епідермального фактора росту людини 2 (HER2) мі=
сцевопоширеного
або метастатичного раку молочної залози в жінок, які отримували попередню
ендокринну терапію (див. розділ «Фармакодинаміка»).
У
жінок у пременопаузі або перименопаузі комбіноване лікування з палбоциклібом
слід проводити в комбінації з агоністом лютеїнізуючого гормон-рилізингового
гормону (ЛГРГ).
Протипоказання.
Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речови=
н лікарського
засобу.
Вагітність і лактація (див. розділ «Застосування
у період вагітності або годування груддю»).
Тяжка печінкова недостатність (див. розділи «Фармакокінетика» і
«Особливості застосування»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви=
ди
взаємодій.
Дослідження клінічної взаємодії з мідазоламом (субстратом CYP3A4)
продемонструвало, що фулвестрант не пригнічує CYP3A4. Дослідження клінічної
взаємодії з рифампіцином (індуктором CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором
CYP3A4) не показали клінічно значущих змін у кліренсі фулвестранту. Таким ч=
ином,
для пацієнтів, яким одночасно призначені фулвестрант та інгібітори або
індуктори CYP3А4, корекція дози не потрібна.
Особливості застосування.
Фулвестрант слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями
функції печінки легкого і помірного ступеня тяжкості (див. розділи
«Фармакокінетика», «Протипоказання» і «Спосіб застосування та дози»).
Фулвестрант слід з обережністю застосовувати пацієнтам із тяжкими
порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв).
Враховуючи внутрішньом’язовий шлях введення, фулвестрант слід з обережн=
істю
застосовувати при лікуванні пацієнтів, хворих на геморагічний діатез,
тромбоцитопенію або тих, які приймають антикоагулянти.
Тромбоемболічні реакції зазвичай спостерігаються у жінок із поширеним р=
аком
молочної залози і були зареєстровані у клінічних дослідженнях фулвестранту =
(див.
розділ «Побічні реакції»). Це слід враховувати при призначенні
фулвестранту пацієнткам, які входять до групи ризику.
При введенні лікарського засобу Фулведжект
повідомляли про реакції, пов’язані з місцем ін’єкції, включаючи ішіас,
невралгію, нейропатичний біль та периферичну нейропатію. Через близькість
розташування сідничного нерва слід дотримуватися обережності при введенні л=
ікарського
засобу Фулведжект у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки (див. розд=
іли
«Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).
Не існує даних довгострокових досліджень щодо впливу фулвестранту на
кістки. Через механізм дії фулвестранту існує потенційний ризик розвитку
остеопорозу.
Безпека й ефективність застосування лікарського засобу Фулведжект (як монотерапії або в комбінації з
палбоциклібом) пацієнтам із тяжкими захворюванням внутрішніх органів не
досліджувалися.
Лікарський засіб містить олію рицинову, яка може спричинити тяжкі алерг=
ічні
реакції.
У разі застосування фулвестранту у комбінації з палбоциклібом також див.
інструкцію для медичного застосування палбоциклібу.
Вплив на дослідження естрадіолу =
за
допомогою антитіл
Через структурну подібність фулвестранту та естрадіолу фулвестрант може
впливати на результати досліджень рівня естрадіолу, що проводяться на основі
реакції з антитілами, і спричиняти отримання хибно підвищених рівнів
естрадіолу.
Етанол
Фулведжект містить 12,4 % мас./об. етанолу (спирту) як допоміжної речов=
ини,
тобто до 1000 мг на дозу, що еквівалентно 25 мл пива чи 10 мл вина. Це
може нашкодити тим, хто страждає від алкоголізму. Також вміст етанолу потрі=
бно
враховувати у разі призначення лікарського засобу пацієнтам із груп високого
ризику, зокрема пацієнтам з ураженням печінки та епілепсією.
Бензиловий спирт
Фулведжект містить бензиловий спирт як допоміжну речовину, що може
спричиняти алергічні реакції.
Педіатрична популяція
Фулвестрант не рекомендується для застосування дітям та підліткам, оскі=
льки
його безпеку та ефективність для цієї вікової групи не встановлено (див. ро=
зділ
«Фармакологічні властивості»).
Застосування у період вагітності або годування гру=
ддю.
Жінки репродуктивного віку
Пацієнткам репродуктивного віку потрібно використовувати ефективні засо=
би
контрацепції під час лікування фулвестрантом та протягом 2 років після заст=
осування
останньої дози.
Вагітність
Фулвестрант протипоказаний у період вагітності (див. розділ
«Протипоказання»). Було показано, що фулвестрант проходить через плацентарн=
ий
бар’єр після одноразового внутрішньом’язового введення препарату у щурів і
кролів. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, включаючи
зростання частоти аномалій і смерті плода. Якщо пацієнтка завагітніла у пер=
іод
лікування фулвестрантом, її слід поінформувати про потенційну небезпеку для
плода та потенційний ризик переривання вагітності.
Годування груддю
Під час лікування фулвестрантом грудне вигодовування слід припинити.
Фулвестрант екскретується в молоко у лактуючих щурів. Дотепер невідомо, чи
виділяється фулвестрант у грудне молоко людини. Враховуючи можливість
виникнення у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, серйозних
небажаних реакцій, спричинених фулвестрантом, годування груддю протипоказан=
е у
період застосування цього лікарського засобу (див. розділ «Протипоказання»)=
.
Фертиль=
ність
Вплив
фулвестранту на фертильність у людини не досліджений.
Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.
Фулвестрант не впливає або має незначний вплив на здатність керувати
транспортними засобами та працювати з механізмами. Однак, оскільки при
лікуванні фулвестрантом повідомляли про дуже часті випадки астенії, пацієнт=
ам,
у яких під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами
розвинулася ця побічна реакція, слід дотримуватися обережності.
Спосіб застосування та дози.
Дозування
Дорослі жінки (включаючи осіб
літнього віку)
Рекомендована доза становить 500 мг з інтервалом один місяць, через 2 т=
ижні
після першої ін’єкції вводиться додаткова доза 500 мг.
У разі застосування фулвестранту у комбінації з палбоциклібом також див.
інструкцію для медичного застосування палбоциклібу.
Жінкам у пре-/перименопаузальний період перед початком та під час комбі=
нованої
терапії фулвестрантом і палбоциклібом слід застосовувати агоністи ЛГРГ
(лютеїнізуючого гормону рилізинг-гормону) відповідно до локальних стандартів
клінічної практики..
Окремі
категорії пацієнтів
Порушення функції нирок
Для пацієнток із порушенням функції<=
/a> нирок від легкого до по=
мірного
ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв) коригування
дози не потрібно. Ефективність та безпеку лікарського засобу не
оцінювали у пацієнток із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатин=
іну
< 30 мл/хв), тому таким пацієнткам препарат слід застосовувати=
з
обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).
Порушення функції печінки
Для пацієнток із порушеннями функції печінки від легкого до помірного
ступеня тяжкості коригування дози не потрібно. Однак таким пацієнткам
фулвестрант слід застосовувати з обережністю з огляду на можливе зростання =
AUC
фулвестранту. Дані щодо пацієнток із тяжкими порушеннями функції печінки
відсутні (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Фарм=
акокінетика»).
Спосіб застосування
Фулведжект слід
вводити у вигляді двох послідовних повільних (1–2 хвилини на ін’єкцію)
внутрішньом’язових ін’єкцій по 5 мл, по одній у кожну сідницю (сідничну ділянку).
Через близькість розташування сідничного нерва слід дотримуватися обере=
жності
при введенні лікарського засобу Фулведжект у верхній зовнішній квадрант
сідничної ділянки.
Інструкція для введення
Лікарський засіб слід вводити відповідно до місцев=
их
правил проведення внутрішньом’язових ін’єкцій великого об’єму.
ПРИМІТКА. Через близькість розташування сідничного
нерва слід дотримуватися обережності при введенні лікарського засобу Фулведжект у=
верхній
зовнішній квадрант сідничної ділянки (див. розділ «Особливості застосування»).
Застереження: не стерилізувати в
автоклаві безпечну голку перед використанням.
Упродовж усього часу використання та видалення руки повинні знаходитися
позаду голки.
Для кож=
ного
із двох шприців:
|
·&=
nbsp;
Витягнути скляний циліндр шприца з картриджа і
перевірити, чи він не пошкоджений. ·&=
nbsp;
Відкрити
зовнішню упаковку безпечної голки. ·&=
nbsp;
Розчини для
парентерального введення перед застосуванням слід перевірити візуально на
наявність твердих частинок і зміни кольору. · &nbs=
p;
Тримати шп=
риц
ребристою частиною вверх (С). Іншою рукою взяти ковпачок (А) і прокручува=
ти
до тих пір, поки ковпачок від’єднається і його можна буде зняти |
Рис. 1 |
|
· &nbs=
p;
Зняти ковп=
ачок
(А) у прямому напрямку вверх. Для збереження стерильності не торкатися
наконечника шприца (В) (див. рис. 2). |
Рис. 2 |
|
·&=
nbsp;
Приєднати безпечну голку до насадки Люера і прокрутити до щільного прилягання (див. рис. 3). ·&=
nbsp;
Перевірити,
щоб голка була закріплена на наконечнику шприца Люера перед переміщенням з
вертикальної площини. ·&=
nbsp;
Витягнути захисний ковпачок з голки прямо, щоб уникну=
ти
пошкодження кінчика голки. ·&=
nbsp;
Наблизити наповнений шприц до точки введення. ·&=
nbsp;
Зняти з голки ковпачок. · &nbs=
p;
Видалити зі шприца надлишок повітря. |
Рис. 3 |
|
· &nbs=
p;
Вводити повільно внутрішньом’язово (1–2 хвилини/ін’єк=
цію)
у сідницю (сідничну ділянку) |
|
Утилізація
Попередньо заповнені шприци призначені тільки
для одноразового використання.
Цей лікарський засіб може становити небезпеку для водного середовища.
Будь-які невикористані вироби медичного призначення або відходи необхід=
но
утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Діти.
Безпека та ефективність застосування фулвестранту для дітей (від народж=
ення
до 18 років) не встановлені. Доступна на цей час інформація наведена в
розділах «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика», однак рекомендацій що=
до
дозування зробити не можна.
Передозування.
Є окремі повідомлення про випадки передозування фулвестранту у людей. У
разі передозування рекомендується проводити симптоматичне підтримувальне
лікування. У дослідженнях на тваринах високі дози фулвестранту не виявляли
інших ефектів крім тих, що прямим або непрямим чином пов’язані з антиестрог=
енною
дією.
Побічні реакції.
Резюме
профілю безпеки
Монот=
ерапія
У цьому розділі наведено інформацію щодо всіх побічних реакцій, повідом=
лення
про які отримано з клінічних досліджень, післяреєстраційних досліджень або
спонтанних повідомлень.
Побічними реакціями, про які повідомляли найчастіше, є
реакції у місці ін’єкції, астенія, нудота та збільшення рівнів печінкових ф=
ерментів
[АЛТ
(аланінамінотрансфераза), АСТ (аспартатамінотрансфераза), ЛФ (лужна фосфата=
за)].
Наведені далі категорії частоти побічних реакцій були розраховані на
підставі даних групи лікування фулвестрантом 500 мг з об’єднаного аналізу
безпеки досліджень, де порівнювалися фулвестрант 500 мг та фулвестрант 250 =
мг
[CONFIRM (дослідження D6997C00002), FINDER 1 (дослідження D6997C00004), FIN=
DER
2 (дослідження D6997C00006) та NEW=
EST
(дослідження D6997C00003)], або ж з окремого дослідження FALCON (дослідження
D699BC00001), у якому порівнювалися фулвестрант 500 мг та анастрозол 1 мг. =
Якщо
частота побічних реакцій у об’єднаному аналізі безпеки та у FALCON
відрізнялася, то брали найвищу частоту. Частота
у таблиці 5 була визначена на підставі даних щодо усіх зафіксованих побічних
реакцій, незалежно від оцінки дослідником причинного зв’язку. Медіана
тривалості лікування фулвестрантом 500 мг в об’єднаній вибірці даних
(зокрема в наведених вище дослідженнях та дослідженні FALCON) становила 6,5
місяця.
Перелік побічних реакцій
Наведені нижче побічні реакції
класифіковані за частотою та класами систем органів. Частоту
визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <
1/10), нечасто (≥ 1/1000, &l=
t;
1/100). У межах групи за частотою побічні реакції зазначені у порядку зменш=
ення
їхньої серйозності.
Таблиця 5
Побічні реакції про які повідомлялося у пацієнтів під час монотерапії
фулвестрантом.
|
Побіч=
ні
реакції, класифіковані відповідно до частоти і класу систем органів |
||
|
Інфек=
ції
та інвазії |
Часто=
|
Інфек=
ції
сечовивідних шляхів |
|
З боку
крові та лімфатичної системи |
Часто=
|
Зниже=
ння
кількості тромбоцитівe |
|
З боку
імунної системи |
Дуже
часто |
Реакц=
ії
гіперчутливостіe |
|
Нечас=
то |
Анафі=
лактичні
реакції |
|
|
З боку
метаболізму та харчування |
Часто=
|
Аноре=
ксіяа |
|
З боку
нервової системи |
Часто=
|
Голов=
ний
біль |
|
З боку
судин |
Дуже
часто |
Припл=
ивиe |
|
Часто=
|
Веноз=
на
тромбоемболіяa |
|
|
З боку
травного тракту |
Дуже
часто |
Нудот=
а |
|
Часто=
|
Блюва=
ння,
діарея |
|
|
З боку
печінки та жовчовивідних шляхів |
Дуже
часто |
Підви=
щення
рівнів печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ)а |
|
Часто=
|
Підви=
щення
рівнів білірубінуa |
|
|
Нечас=
то |
Печін=
кова
недостатністьс, f, гепатитf, підвищення рівнів гамм=
а-глутамілтрансферази
(ГГТ)f |
|
|
З боку
шкіри та підшкірної клітковини |
Дуже
часто |
Висип=
анняe |
|
З бок=
у скелетно-м’язової системи та
сполучної тканини |
Дуже
часто |
Біль у
суглобах та скелетних м’язахd |
|
Часто=
|
Біль у
спиніа |
|
|
З боку
репродуктивної системи та молочних залоз |
Часто=
|
Вагін=
альна
кровотечаe |
|
Нечас=
то |
Вагін=
альний
кандидозf, лейкореяf |
|
|
Загал=
ьні
розлади та стан місця введення препарату |
Дуже
часто |
Астен=
ія,а
реакції у місці ін’єкції b |
|
Часто=
|
Периф=
ерична
нейропатіяe, ішіасe |
|
|
Нечас=
то |
Геморагії у місці ін’єкціїf, гематоми у місці
ін’єкціїf, невралгіяc,f, |
a Включено побічні реакції на
препарат, зв’язок яких із фулвестрантом не може бути встановлений через осн=
овне
захворювання.
b Термін «реакції у місці ін’єкц=
ії»
не включає в себе терміни «геморагії у місці ін’єкції» і «гематома у місці
ін’єкції», «ішіас», «невралгія», «периферич=
на
нейропатія».
c Реакція не спостерігалася у
великих клінічних дослідженнях (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).
Частота
була розрахована із використанням верхньої межі 95 % ДІ для оцінки точки. В=
она
розраховувалася як 3/560 (де 560 – це
кількість пацієнтів у великих клінічних дослідженнях), що відповідає частоті
категорії «нечасто».
d Включає артралгію та рідше – м’язово-кістковий біль, міалгію та біль у кінцівка=
х.
e Існують деякі відмінності між
частотою побічних реакцій у відповідних категоріях щодо органів та систем
органів у дослідженні з безпеки і дослідженні FALCON.
f Небажані реакції не спостерігали=
у
дослідженні FALCON.
Опис окремих побічних реакцій
Наведений опис базується на аналізі безпеки групи із 228 пацієнток, які
отримали щонайменше 1 дозу фулвест=
ранту,
та групи із 232 пацієнток, які отримали щонайменше 1 дозу анастрозолу в дос=
лідженні
фази 3 FALCON.
Біль у суглобах та кістково-м’яз=
овий
біль. За даними
дослідження FALCON, кількість пацієнток, які повідомили про біль у суглобах=
та
кістково-м’язовий біль, становила 65 (31,2 %) та 48 (24,1 %) при прийо=
мі
фулвестранту та анастрозолу відповідно. Із 65 пацієнток, які отримували фулвестрант, 40 % (26/65) пацієнток від=
мічали
суглобовий та кістково-м’язовий біль впродовж першого місяця лікування, 66 %
(43/65) пацієнток – впродовж перших 3 місяців
лікування. Жодна з пацієнток не повідомляла про випадки ступеня ≥3 за
CTCAE (Загальні критерії термінології для побічних явищ) або про випадки, що
потребували зниження дози препарату, тимчасового припинення прийому або від=
міни
лікування препаратом у зв’язку з цими побічними реакціями.
Комбінована терапія з палбоциклібом
Загальний профіль безпеки фулвестранту при застосуванні в комбінації з
палбоциклібом ґрунтується на даних 517 пацієнток із HR-позитивним,
HER2-негативним місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози в
рандомізованому дослідженні PALOMA3 (див. розділ «Фармакодинаміка»). Найбіл=
ьш
поширеними (≥ 20 %) побічними реакціями будь-якого ступеня, про які
повідомлялося в пацієнток, які отримували фулвестрант у комбінації з
палбоциклібом, були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, втома, нудота, анемі=
я,
стоматит, діарея, тромбоцитопенія і блювання. Найбільш поширеними (≥ =
2 %)
побічними реакціями ≥3 ступеня були нейтропенія, лейкопенія, інфекції,
анемія, підвищення рівня АСТ, тромбоцитопенія та втома.
У таблиці 6 наведено дані про побічні реакції, що відзначалися в
дослідженні PALOMA3.
Медіана лікування фулвестрантом становила 11,2 місяця у групі застосува=
ння
фулвестранту + палбоциклібу та 4,8 місяця у групі застосування фулвестранту=
+
плацебо. Середня тривалість лікування палбоциклібом у групі застосування
фулвестранту + палбоциклібу становила 10,8 місяця.
Таблиця 6
Побічні реакції за даними дослідження PALOMA3 (N =
=3D 517)
|
Клас систем органів |
Фулвестрант + палбоцик=
ліб |
Фулвестрант + плацебо =
(N =3D
172) |
||
|
Усі ступені |
Ступінь ≥ 3 |
Усі ступені n (%) |
Ступінь ≥ 3 |
|
|
|
||||
|
Дуже часто=
|
|
|
|
|
|
Інфекціїb |
188 (54,5) |
19 (5,5) |
60 (34,9) |
6 (3,5) |
|
|
||||
|
Дуже часто=
|
|
|
|
|
|
Нейтропеніяc |
290 (8=
4,1) |
240 (6=
9,6) |
6 (3,5=
) |
0 |
|
Лейкопеніяd |
207 (6=
,0) |
132 (3=
8,3) |
9 (5,2=
) |
1 (0,6=
) |
|
Анеміяe |
109 (3=
1,6) |
15 (4,=
3) |
24 (14=
,0) |
4 (2,3=
) |
|
Тромбоцитопеніяf |
88 (25=
,5) |
10 (2,=
9) |
0 |
0 |
|
Нечасто |
|
|
|
|
|
Фебрильна нейтропенія |
3 (0,9=
) |
3 (0,9=
) |
0 |
0 |
|
|
||||
|
Дуже часто=
|
|
|
|
|
|
Погіршення апетиту |
60 (17=
,4) |
4 (1,2=
) |
18 (10=
,5) |
1 (0,6=
) |
|
|
||||
|
Часто |
|
|
|
|
|
Дисгевзія |
27 (7,=
8) |
0 |
6 (3,5=
) |
0 |
|
|
||||
|
Часто |
|
|
|
|
|
Підвищене сльозовиділення |
25 (7,=
2) |
0 |
2 (1,2=
) |
0 |
|
Нечіткість зору |
24 (7,=
0) |
0 |
3 (1,7=
) |
0 |
|
Сухість очей |
15 (4,=
3) |
0 |
3 (1,7=
) |
0 |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
Носова кровотеча |
25 (7,=
2) |
0 |
4 (2,3=
) |
0 |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
Нудота |
124 (3=
5,9) |
2 (0,6=
) |
53 (30=
,8) |
1 (0,6=
) |
|
Стоматитg |
104 (3=
0,1) |
3 (0,9=
) |
24 (14=
,0) |
0 |
|
Діарея |
94 (27=
,2) |
0 |
35 (20=
,3) |
2 (1,2=
) |
|
Блювання |
75 (21=
,7) |
2 (0,6=
) |
28 (16=
,3) |
1 (0,6=
) |
|
|
||||
|
Дуже часто=
|
|
|
|
|
|
Алопеція |
67 (19=
,4) |
Не
застосовується |
11 (6,=
4) |
Не
застосовується |
|
Висипh |
63 (18=
,3) |
3 (0,9=
) |
10 (5,=
8) |
0 |
|
Часто |
|
|
|
|
|
Сухість шкіри |
28 (8,=
1) |
0 |
3 (1,7=
) |
0 |
|
|
||||
|
Дуже часто=
|
|
|
|
|
|
Втома |
152 (4=
4,1) |
9 (2,6=
) |
54 (31=
,4) |
2 (1,2=
) |
|
Лихоманка |
47 (13=
,6) |
1 (0,3=
) |
10 (5,=
8) |
0 |
|
Часто |
|
|
|
|
|
Астенія |
27 (7,=
8) |
1 (0,3=
) |
13 (7,=
6) |
2 (1,2=
) |
|
|
||||
|
Дуже часто=
|
|
|
|
|
|
Підвищення рівня АСТ |
40 (11=
,6) |
11 (3,=
2) |
13 (7,=
6) |
4 (2,3=
) |
|
Часто |
|
|
|
|
|
Підвищення рівня АЛТ |
30 (8,=
7) |
7 (2,0=
) |
10 (5,=
8) |
1 (0,6=
) |
АЛТ – аланінамінотрансфераза.
АСТ – аспартатамінотрансфераза.
N/n – кількість пацієнтів.
a Зазнач=
ено
переважні терміни (ПТ) для реакцій згідно з MedDRA 17.1 (Медичний словник д=
ля
регуляторної діяльності).
b Усі ПТ=
, що
належать до класу «Інфекційні та паразитарні захворювання».
c
Нейтропенія включає такі ПТ: нейтропенія, знижена кількість нейтрофілів.
d Лейкоп=
енія
включає такі ПТ: лейкопенія, знижена кількість лейкоцитів.
e Анемія
включає такі ПТ: анемія, зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня
гематокриту.
f
Тромбоцитопенія включає такі ПТ: тромбоцитопенія, знижена кількість
тромбоцитів.
g Стомат=
ит
включає такі ПТ: афтозний стоматит, хейліт, глосит, глосоденія, виразки в
ротовій порожнині, запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині,
орофарингеальний дискомфорт, орофарингеальний біль, стоматит.
h Висип
включає такі ПТ: висип, макулопапульозний висип, висип зі свербежем,
еритематозний висип, папульозний висип, дерматит, вугроподібний дерматит,
токсичні шкірні висипи.
Опис окремих побічних реакцій
Нейтропенія. У дослідженні PALOMA3, у якому
застосовували фулвестрант у поєднанні з палбоциклібом, повідомлялося про
нейтропенію будь-якого ступеня у 290 (84,1%) пацієнтів, про нейтропенію 3
ступеня – у 200 (58,0 %) пацієнтів, а про
нейтропенію 4 ступеня – у 40
(11,6%) пацієнтів. У групі застосування фулвестранту + плацебо (n =3D 172)
повідомлялося про нейтропенію будь-якого ступеня в 6 (3,5 %) пацієнтів. Про випадки нейтропенії 3 і 4
ступеня в групі застосування фулвестранту + плацебо не повідомлялося.
У пацієнтів, які отримували фулвестрант у комбінац=
ії з
палбоциклібом, медіана часу до першого епізоду нейтропенії становила 15 днів
(діапазон: 13 – 512 днів), а медіана тривалості
нейтропенії ступеня ≥ 3 становила 16 днів. У 3 (0,9 %) пацієнтів, які
отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, повідомлялося про випа=
дки
фебрильної нейтропенії.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу ма=
є важливе
значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при
застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівник=
ам,
а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі
випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарсько=
го
засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за
посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 4 роки.
Умови зберігання.
Зберігат=
и в
оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі від 2 до 8 °С.=
Зберігат=
и у
недоступному для дітей місці.
Несумісність.
Оскільки дослідження сумісності відсутні, цей лікарський засіб не слід
змішувати з іншими лікарськими засобами.
Упаковка.
По 5 мл у
попередньо наповненому шприці та блістері, по 2 блістери зі шприцом та 2 го=
лки
у картонній пачці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
К.Т. РОМ=
ФАРМ
КОМПАНІ С.Р.Л. /
S.C. ROM=
PHARM
COMPANY S.R.L.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж=
ення
його діяльності.
вул. Ероілор № 1А, м. Отопень, 075100, округ Ілфов, Румунія – будівля Ромфарм 1 і Ромфарм 2.=