ІНСТРУКЦІЯ

для медично= го застосування лікарського засобу

5-ФУ

5-FU

⁼

Склад:

діюча речовина: фторурацил;=

1 мл розчину містить 50 мг фторурацилу= ;

допоміжні речовини: розчин нат= рію гідроксиду 20 %, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, від безбарвного до злегка жовтуватого кольору розчин. = =

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.= Код АТХ L01= B= C= 02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Фторурац= ил – фторпохіднa піримідину, що не має протипухлинної активності. Внутрішньоклітинно утворюються активні метаболіти: фторуридину трифосфат (ФУТФ) і фтордеоксіур= идину монофосфат (ФдУМФ). Припускається принаймні три механізми дії: ФУТФ вбудовується в РНК, тим самим погіршуючи синтез білка. Інгібування субстрату тимідилатсинтетази (субстрат: ФдУМФ володіє значно більш високою споріднені= стю з тимідилатсинтетазою, ніж натуральний субстрат дезоксіуридину монофосфат) призводить до так званого дефіциту тиміну з особливо вираженим впливом на швидкість ділення клітин. Крім того, ФдУМФ після фосфорилювання до трифосфа= ту (фтордеоксіуридину трифосфат) вбудовується в ДНК як «помилковий нуклеотид»,= що призводить до розриву ланцюжка.

З біохімічною модифікацією фторурацилу (5-ФУ) також широко використовується кальцію фолінат для підвищення цитотоксичної активності фторурацилу. 5-ФУ пригнічує тимідилатсинтетазу (ТС), ключовий фермент, який бере участь в біосинтезі піримідинів, а кальцію фолінат підсилює пригнічення ТС за рахунок збільшення внутрішньоклітинного запасу фолату, тим самим стабілізуючи компл= екс 5-фторурацил/тимідилатсинтетаза і підвищуючи його активність.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенної ін’єкції одноразової дози 400–600 мг/м² площі поверхні тіла (10–15 мг/кг маси тіла) досягається пікова концентрація 0,2–1= мМ в плазмі. 80 % внутрішньовенно введеного фторурацилу швидко метаболізується= в печінці та інших тканинах за участю дигідропіримідиндегідрогенази до дигідрофторурацилу, через це відбувається швидке зменшення концентрації фто= рурацилу в плазмі після внутрішньовенного введення. Період напіввиведення фторурацил= у з плазми становить 6–20 хвилин і може значно варіювати у різних пацієнтів. 20 % фторурацилу виводиться в незміненому вигляді з сечею. Після внутрішньовенного введення = болюсної ін’єкції або інфузії фторурацил проникає також в спинномозкову і позаклітин= ну рідину (наприклад у вільну рідину черевної та плевральної порожнини).<= /o:p>

Активні метаболіти, на відміну від вихідної речовини, мають тривалий період внутрішньоклітинного напіввиведення і відповідальні за тривалість і ступінь токсичних ефектів фторурацилу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Прогресуючий або метастатичний колоректальний рак.

Ад’ювантна хіміотерапія раку товстої кишки на стадії III (T1-4 N1-2) пі= сля попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини.<= /span>

Ад’ювантна хіміотерапія раку прямої кишки на стадіях II (T3-4) і III (T= 1-4 N1-2) після попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини.=

Прогресуючий рак шлунка.

Прогресуючий рак підшлункової залози.

Прогресуючий рак стравоходу.

Прогресуючий та/або метастатичний рак молочної залози.

Ад’ювантна терапія первинного інвазивного раку молочної залози.

Плоскоклітинний рак голови та шиї:

•   неоперабельні місцевопрогресуючі пухлини у пацієнтів, які раніше не отримували лікування;=

•   локальний рецидив та віддалені метастази.

&nb= sp;

Протипоказа= ння.

Значні відхилення від норми кількості формених елементів у крові.

Кровотеч= і.

Стоматит= и, виразки слизової оболонки рота і шлунково-кишкового тракту.

Тяжка діарея.

Тяжкі порушення функції нирок.

Рівень білірубіну в плазмі крові > 85 мкмоль/л.

У період лікування фторурацилом необхідно уникати вакцинації живими організмами.

Підвищена чутливість до фторурацилу або до інших компонентів препарату.

Тяжкі інфекційні захворювання (оперізувальний герпес, вітряна віспа).<= /span>

Пригніче= ння кісткового мозку після променевої терапії або після лікування іншими протипухлинними засобами.

Тяжко виснажені хворі.

Тяжкі порушення функції печінки.

Не застосовується для лікування доброякісних пухлин.

Не застосовується одночасно з бривудином, соривудином або з їх аналогами (бривудин, соривудин та аналоги – потужні інгібітори ферменту дигідропіримі= дину дегідрогенази, що руйнує фторурацил).

Не слід призначати пацієнтам з відсутністю/зниженням активності дигідропіримідину дегідрогенази.

Препарат абсолютно протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Особливі заходи безпеки.

Як і при роботі з іншими цитотоксичними препаратами, при маніпуляціях з препаратом 5-ФУ необхідно дотримуватися правил безпеки: користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами і одноразовими рукавичками), при можливості працювати в спеціально відведеному для цих цілей приміщенні.

Необхідно уникати потрапляння розчинів фторурацилу на шкіру і слизові оболонки. Якщо ж це трапилось, необхідно уражені ділянки ретельно промити в= одою з милом. При потраплянні розчинів фторурацилу в очі їх необхідно промити великою кількістю води і негайно звернутися за медичною допомогою. Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.

Невикористаний препар= ат або витратні матеріали повинні проходити утилізацію у відповідності до вимог місцевого законодавства.

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Усі лікувальні заходи, які погіршують загальний стан пацієнта або негативно впливають на функцію кісткового мозку, можуть підвищувати токсичність фторурацилу.

Фторурац= ил може збільшити токсичний вплив на шкіру при променевій терапії.<= /span>

Кальцію фолінат підвищує зв’язування фторурацилу з тимідилатсинтетазою. Це призводи= ть до посилення ефекту фторурацилу. Клінічним наслідком такої взаємодії є збільшення токсичного впливу на шлунково-кишковий тракт, з тяжкими, іноді л= етальними, випадками діареї, а також підвищення ризику розвитку мієлосупресії. Про збільшення кількості летальних випадків було повідомлено, зокрема, при застосуванні схеми лікування фторурацилом у дозі 600 мг/м² площі поверхні тіла (ПП= Т) один раз на тиждень шляхом введення внутрішньовенн= ої болюсної ін’єкції в комбінації з кальцію фолінатом.

Циметиди= н, подібно до інтерферонів, може підвищувати рівень фторурацилу в плазмі. <= /span>

В ході супутньої терапії фторурацилом і левамізолом часто спостерігалися гепатотоксичні ефекти, а саме підвищення рівня лужної фосфатази, трансаміназ або білірубіну.

При супутньому застосуванні з метронідазолом спостерігалося значне зменшення кліренсу фторурацилу з подальшим збільшенням рівня фторурацилу в сироватці крові і підвищенням токсичності. Тому слід уникати одночасного застосування= цих речовин.

В одному= дослідженні спостерігалось підвищення ризику тромбоемболії у жінок з раком молочної зал= ози при проведенні комбінованої терапії циклофосфамідом, метотрексатом, фторурацило= м і тамоксифеном.

Тіазидні діуретики можуть посилювати несприятливі мієлосупресивні ефекти цитостатикі= в. Це також спостерігалось в дослідженні за участю жінок з раком молочної зало= зи, які отримували тіазидні діуретики додатково до схеми лікування ЦМФ (циклофо= сфамід, метотрексат, фторурацил).

Одночасне застосування вінорелбіну і фторурацилу/фолінової кислоти може призвести до розвитку тяжкого мукозиту з летальним наслідком.

В окремих випадках у пацієнтів, які проходили лікування варфарином і одночасно отриму= вали фторурацил як монотерапію або в комбінації з левамізолом, спостерігалося зниження протромбінового часу.

Методи в= изначення білірубіну і 5-гідроксііндолоцтової кислоти в сечі можуть давати підвищені = або хибнопозитивні результати.

Гемцитаб= ін може збільшити системний вплив фторурацилу.

Фермент дигідропіримідиндегідрогеназа (ДПД) відіграє важливу роль в розпаданні фторурацилу. Нуклеозидні аналоги, такі як бривудин і соривудин, можуть приз= вести до різкого збільшення концентрації фторурацилу або інших фторпіримідинів в плазмі і, як наслідок, до збільшення токсичності.

З огляду= на це, слід дотримуватися інтервалу в 4 тижні між застосуванням фторурацилу і бривудину, соривудину та аналогів.

У разі н= еобхідності слід визначати активність ферменту ДПД до початку лікування фторпіримідинам= и.

При одночасному застосуванні фенітоїну і фторурацилу повідомлялось про підвищен= ня концентрації фенітоїну в плазмі, що призвело до появи симптомів інтоксикації фенітоїном.

Ефективн= ість і токсичність фторурацилу може бути збільшена при одночасному застосуванні = фторурацилу з іншими цитотоксичними лікарськими засобами (наприклад циклофосфамідом, вінкристином, метотрексато= м, цисплатином, доксорубіцином), інтерфероном-альфа або фоліновою кислотою.

При застосуванні у комбінації з іншими мієлосупресивними агентами необхідне коригування дози; попереднє або супутнє проведення променевої терапії може вимагати зниження дози. Може збільшуватись кардіотоксичність антрациклінів.=

Не слід застосовувати амінофеназон, фенілбутазон і сульфаніламіди до або під час лікування фторурацилом.

Одночасне застосування алопуринолу може зменшити токсичність і ефективність фторураци= лу.

Ефективн= ість фторурацилу може бути зменшена при застосуванні хлордіазепоксиду, дисульфір= аму, гризеофульвіну та ізоніазиду.

Щеплення= . Пацієнтам, які отримують фторурацил, слід уникати вакцинації живою вакциною через можл= ивість розвитку тяжких, у т.ч. таких, що загрожують життю, інфекцій. Слід уникати контакту з людьми, які нещодавно отримали вакцину проти вірусу поліомієліту= .

При комбінованому лікуванні фторурацилом та мітоміцином повідомлялось про розви= ток гемолітично-уремічного синдрому.

Особливості застосування.

Кальцію фолінат може підвищити ризик токсично= сті фторурацилу, особливо у пацієнтів літнього віку або ослаблених хворих. Найб= ільш поширеними проявами є лейкопенія, мукозит, стоматит та/або діарея, які можу= ть бути дозолімітуючими. При комбінованому застосуванні фторурацилу і кальцію фолінату у разі розвитку токсичності дозу фторурацилу слід зменшувати більш= е, ніж коли фторурацил застосовують окремо. Комбіноване лікування фторурацилом і кальцію фолінатом не слід починати чи продовжувати у пацієнтів з симптомами шлунково-кишкової токсичності незалежно від тяжкості, до моменту зникнення симптомів токсичності.

Оскільки діарея може бу= ти ознакою шлунково-кишкової токсичності, пацієнти із симптомами діареї мають знаходитись під ретельним наглядом до зникнення симптомів, щоб запобігти шв= идкому загостренню з летальним наслідком. При виникненні діареї і/або стоматиту рекомендується зменшити дозу фторурацилу до повного зникнення симптомів. Зокрема, у хворих літнього віку та пацієнтів з ослабленим загальним станом через хворобу підвищений ризик виникнення токсичності. Тому необхідна особл= ива обережність при терапії пацієнтів такої групи.

Лікування пацієнтів літ= нього віку та пацієнтів, які зазнали попередньої променевої терапії, рекомендуєть= ся починати зі зменшених доз фторурацилу.

У пацієнтів, які отриму= ють комбіноване лікування фторурацилом/кальцію фолінатом, потрібно контролювати= рівень кальцію і, у разі необхідності вводити додатково кальцій, якщо рівень кальц= ію низький.

Лікування необхідно негайно припинити при виявленні таких ознак токсичності: швидке зниження кількості лейкоцитів під час лікування або виникнення лейкопенії (= <2500/мкл); тромбоцитопенія (<75000/мкл); стоматит; езофагофарингіт; мукозит; діарея; виразки і кровотечі слизової оболонки шлунково-кишкового тракту; кровотечі будь-якої локалізації; блювання, що не піддається лікуванню, або інші серйо= зні побічні реакції (наприклад нейротоксичні та кардіотоксичні розлади). <= /o:p>

Після відновлення показників крові (лейкоцити повертаються до рівня щонайменше 3500/мкл і тромбоцити щонайменше 100000/мкл) у разі необхідності лікування = можна відновити зниженою дозою за умови відсутності інших побічних реакцій, які вимагають припинення лікування.

Порушення функцій кишкової стінки вимагає симптоматичного лікування залежно від тяжко= сті, наприклад, заміну розчинника. Діарея легкого ступеня може бути усунена протидіарейними агентами, але вони не ефективні при помірній чи тяжкій діар= еї.

До і під час терапії фторурацилом рекомендується проводити такі огляди (частота цих оглядів буде залежати від загального стану пацієнта, дози і препаратів,= що застосовуються одночасно): щоденний огляд порожнини рота і глотки для контр= олю змін слизових оболонок; перед кожним введенням фторурацилу: аналіз крові, включаючи диференційний аналіз крові і тромбоцитів; аналіз показників водно-сольового обміну; показники печінки.

У пацієнтів, що проходи= ли лікування пероральними антикоагулянтами, необхідно ретельно контролювати протромбіновий час при отриманні додатково монотерапії фторурацилом або ком= бінованої терапії з левамізолом.

У разі необхідності слід визначати активність ферменту ДПД до початку лікуван= ня 5-фторпіримідинами. У разі призначення бривудину пацієнтам, які лікуються фторурацилом, необхідно вжити ефективних заходів, = щоб зменшити токсичність фторурацилу. Рекомендується негайна госпіталізація. Всі заходи слід спрямувати на запобігання системним інфекціям та дегідратації.<= o:p>

За станом пацієнтів, які приймають фенітоїн одночасно з фторурацилом, слід встановити регулярне спостереження, оскільки існує можливість підвищення концентрації фенітоїну у плазмі.

Лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію в 1 мл.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Фторурацил не можна зас= тосовувати під час вагітності. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефекти= вні засоби контрацепції. Якщо пацієнтка завагітніла під час прийому препарату, вона повинна бути проінформована про необхідність генетичної консультації. Застосування фторурацилу, як правило, протипоказане під час вагітності; це також стосується комбінованого застосування фторурацилу з кальцію фолінатом= .

Годування груддю

5-ФУ не можна застосовувати під час годування груддю. Це також стосується комбін= ованого застосування фторурацилу з кальцію фолінатом.

Фертильність

Фторурацил може мати мутагенний ефект. Тому пацієнтам-чоловікам рекомендовано користуватися ефективними засобами контрацепції під час лікування та протягом 6 місяців після його завершення.=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пац= ієнтам рекомендовано утримуватися від керування автотранспортом або іншими механіз= мами через часте виникнення нудоти та блювання.

<= /b>

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Лікування фторурацилом = потрібно проводити лише під наглядом кваліфікованих лікарів з досвідом проведення протипухлинної терапії в умовах стаціонару.

Монотерапія

При монотерапії фторурацилом 370–400 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) (але в деяких випадках значно вищі дози), як правило, вводять з різними інтервалами, використовуючи різні способи введення.

Комбінована хіміотерапія<= /p>
У комбінації з іншими цитостатиками фторурацил вводять з використанням різних доз і способів введення. У більшості випадків, повідомлено про діапазон доз 500–600 мг/м2 площі поверхні тіла, що вводять внутрішньовенно у певний час за відповідною схемою комбінованої хіміотерапії.

Точне дозування в складі комбінованої хіміотерапії отримують з протоколів лікування з доведеною ефективністю для лікування кожного відповідного захворювання.

Дорослі

Фторурацил використовують як монотерапію та у складі комбінованої хіміотерапії.= =

Прогресуючий або метастатичний колоректальний рак

Застосов= ують протоколи лікування та дозування.

Нижче описані, як приклади, деякі схеми лікування дорослих та пацієнтів літнього = віку з прогресуючим або метастатичним колоректальним раком. Дані про застосування цих комбінацій для лікування дітей відсутні.

Протокол з повторенням курсів лікування двічі на місяць

Кожні два тижні протяго= м 2 послідовних днів (1 та 2 днів циклу) після внутрішньовенної інфузії 200 мг/= м² кальцію фолінату тривалістю 2 години вводять болюсну ін’єкцію фторурацилу у дозі 400 мг/м² з подальшою інфузією фторурацилу у дозі 600 мг/м^{2
протягом 22 годин.}

Протокол з повторенням курсів лікування щотижня

Один раз на тиждень після внутрішньовенної інфузії 500 мг/м² кальцію фолінату тривалістю 2 години вводять фторурацил у = дозі 500 мг/м² шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції через годину після початку інфузії кальцію фолінату. Цикл складається з 6 щотижневих процедур з подальшою перервою тривалістю 2 тижні.

Протокол з повторенням курсів лікування щомісяця<= /p>
Протягом 5 послідовних днів після введення болюсної ін’єкції кальцію фолінату (20 мг= /м² ППТ) вводять фторурацил у дозі 425 мг/м² шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції; повторення курсу кожні 4–5 тижнів.

Протягом 5 послідовних днів після введення болюсної ін’єкції кальцію фолінату (200 м= г/м² ППТ) вводять фторурацил у дозі 370 мг/м² шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції; повторення курсу кожні 4 тижні.

Кількість циклів визначає лікар залежно від відповіді на лікування та/або виникнення небажаних побічних реакцій. При застосуванні протоколу з повторенням курсів лікування щотижня або щомісяця комбінована терапія зазвичай використовується протягом 6 циклів.

Модифікація дозування фторурацилу при застосуванні комбінованої терапії з кальцію фолінатом

Під час комбінованої терапії з кальцію фолінатом може виникнути необхідність у корекції доз фторурацилу і інтервалів між його введеннями залежно від стану пацієнта, клінічної реакції на терапію і дозолімітуючих токсичних ефектів. Зниження дози кальцію фолінату не є необхідним.

Ад’ювантна хіміотерапія раку товстої кишки на стадії III (T1-4 N1-2) пі= сля попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини

На сього= дні рекомендовано такі протоколи дозування.

Протокол з повторенням курсів щотижня

Один раз= на тиждень протягом 6 тижнів після внутрішньовенної інфузії кальцію фолінату (у дозі 500 мг/м² ППТ) тривалістю 2 години вводять фторурацил у дозі 500 мг/м² ППТ шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції через годину після початку інфузії кальц= ію фолінату. Рекомендується 6 циклів з 2-тижневим інтервалом між курсами лікув= ання, незалежно від корекції доз або перерв у лікуванні, яке не повинно тривати довше одного року.

Протокол лікування з низькою дозою фолінової кисло= ти

Протягом= 5 послідовних днів безпосередньо після болюсної ін’єкції кальцію фолінату (20 мг/м²) вводять фторурацил у дозі 425 мг/м² шляхом внутрішньовенної болюсної ін’є= кції протягом 6 циклів терапії. Цикли терапії повторюються після 4 і 8 тижнів, а потім через кожні 5 тижнів.

Залежно = від виникнення токсичних побічних реакцій може бути необхідним коригування дози= .

Таблиця 1

Переривання терапії при прояві гематологічної токсичності

Показники

Рекомендації

Лейкоц= ити < 3500 або

тромбо= цити < 100000

Перери= вання терапії до збільшення кількості лейкоцитів (≥ 3500)

і тромбоцитів (≥ 100000)

Лейкоц= ити < 2500 або

тромбо= цити < 75000=

Перери= вання терапії до збільшення кількості лейкоцитів (≥ 3500)

і тромбоцитів (≥ 100000), однак не менше ніж на 3 тижні

Таблиця 2

Переривання терапії при прояві шлунково-кишкової токсичності=

Ознаки токсичності

Рекомендації

Стоматит від слабкого до помірного ступеня і/або діарея легкого ступе= ня (2 рази на день)<= /span>

Переривання терапії до нормалізації стану хворого

Стоматит важкого ступеня і/або діарея від помірного до важкого ступен= я (3–6 разів на день)

Переривання терапії до нормалізації стану хворого, однак не менше ніж= на 3 тижні

Шлунково-кишкові кровотечі, виснажлива діарея (≥ 7 разів на ден= ь) і/або ексфоліативний дерматит

Зупинити проведення терапії<= o:p>

Ад’ювантна хіміотерапія раку прямої кишки на стадіях II (T3-4) і III (T= 1-4 N1-2) після попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини<= o:p>

Під час променевої хіміотерапії фторурацил застосовують до початку променевої терапії в дозі 500 мг/м^{2<=
/sup>
ППТ шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції з 1-го по 5-й день на 1-му та
5-му тижні лікування. Під час подальшої променевої терапії}фторурацил застосовують в тій самій дозі з 1-го по 3-й день = на 9-му та 13-му тижні лікування і потім на 4-му і 8-му тижні після завершення променевої терапії у дозі 450 мг/м² ППТ шляхом внутрішньове= нної болюсної ін’єкції з 1-го по 5-й день.

Прогресуючий рак підшлункової залози

Застосовують як монохіміотерапію у разовій добовій дозі 400–500 мг/м² ППТ шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції або у дозі 1000 мг/м² ППТ у вигляді внутрішньовенної довготривалої інфузії.

Прогресуючий рак шлунка=

Застосовують як монохіміотерапію або в рамках комбінованої хіміотерапії у разовій добовій дозі 500–= 600 мг/м² ПП= Т у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції.

Прогресуючий рак страво= ходу

У комбінації з цисплатином фторурацил вводять шляхом 24-годинної безперервної інфузії в дозі 1000 мг/м² ППТ з 1-го по 5-й день циклу лікування, повторюють кожні 3–= 4 тижні.

Метастатичний рак молочної залози

Застосовують у складі комбінованої хіміотерапії шляхом внутрішньовенного введення разової добової дози 500–600 мг/м²ППТ.

Ад’ювантна терапія первинного інвазивного раку молочної залози

В складі комбінованої хіміотерапії препарат 5-ФУ застосовують у разовій добовій дозі= 500–600 мг/м² ППТ.

Плоскоклітинний рак голови та шиї

Неоперабельні місцевопрогресу= ючі пухлини у пацієнтів, які раніше не отримували лікування:

•          у складі комбінованої променевої хіміотерапії (променева терапія плюс цисплатин/фторурацил) фторурацил засто= совують у дозі 1000 мг/м² ППТ шляхом 24-годинної безперервної інфуз= ії з 1-го по 5-й день курсу лікування (повторення курсу кожні 3–4 тижні).

Локальний рецидив та віддалені метастази:

•          залежно від загального стану та = за наявності супутніх захворювань фторурацил застосовують в дозі 1000 мг/= м² площі поверхні тіла шляхом 24-годинної безперервної інфузії з 1-го по 5-й д= ень курсу лікування в комбінації з цисплатином, повторення курсу кожні 3 тижні,= або з 1-го по 4-й день курсу лікування в поєднанні з карбоплатином, повторення курсу кожні 3 тижні.

Припинення лікування, зниження дози

Лікуванн= я необхідно негайно припинити при виявленні таких ознак токсичності: швидке зниження кількос= ті лейкоцитів під час лікування або виникнення лейкопенії (<2500/мкл); тромбоцитопенія (<75000/мкл); стоматит; езофагофарингіт; мукозит; діарея; виразки і кровотечі слизової оболонки шлунково-кишкового тракту; кровотечі будь-якої локалізації; блювання, що не піддається лікуванню, або інші серйо= зні побічні реакції (наприклад нейротоксичні та кардіотоксичні розлади). <= /o:p>

Після відновлення показників крові (лейкоцити повертаються до рівня щонайменше 3500/мкл і тромбоцити щонайменше 100000/мкл) у разі необхідності лікування можна відновити зниженою дозою за умови відсутності інших побічних реакцій,= які вимагають припинення лікування.

Пацієнти з порушенням функції печінки або нирок=

Зниження дози не потрібне у разі порушення функції печінки або нирок. Зниження дози = слід розглядати тільки тоді, коли порушення печінкової і ниркової функції є одночасними; в більш тяжких випадках дозу зменшують на 1/3–1/2.<= /span>

Спосіб застосування

Фторурацил застосовують внутрішньовенно у вигляді болюсної ін’єкції або безперевної інфузії.

Тривалість застосування

Рішення про тривалість лікування приймає лікар залежно від протоколу лікування. Тер= апію потрібно припинити у випадку відсутності відповіді на лікування, прогресува= ння захворювання або виникнення небажаних реакцій, що унеможливлює продовження терапії.

Примітка

Використовувати тільки прозорі, від безбарвного до зл= егка жовтуватого кольору розчини. Розчини можуть кристалізуватися при температурі нижче 15 °C. Каламутні розчини або розчини з осадами потрібно вилучити з використання. Використовувати тільки свіжоприготовані розчини.

У разі з= берігання при низьких температурах можуть утворюватися осади. Перед використанням фла= кони необхідно перевірити на наявність осаду. Осад може бути розчинений підігрів= анням до 40 – 60 ºС на водяній бані, супроводжуючи інтенсивним збовтуванням,= що не вплине на якість препарату. Перед використанням розчин необхідно охолоди= ти до температури тіла.

Діти

Немає рекомендацій щодо лікування дітей, тому не слід застосовувати препарат у педіатричній практиці.

&nb= sp;

Передозуван= ня.

У разі передозування в основному посилюється токсичний вплив на шлунково-кишк= овий тракт та мієлосупресія.

Симптоми

Гострі: психотичні реакції, сонливість, посилення дії седативних препаратів, посилення токсичної дії алкоголю. Для досягнення седативного ефекту призначають діазепам внутрішньовенно у малих дозах (починаючи з 5 мг) та контролюють функції серцево-судинної і дихальної систем.

Хронічні: пригнічення функції кісткового мозку, аж до розвитку агранулоцитозу і критичної тромбоцитопенії, тенденція до кровотеч, виразки шлунково-кишкового тракту, діарея, алопеція.=

Лікування

Специфічний антидот фто= рурацилу невідомий. З профілактичною метою застосовують трансфузії лейкоцитарного або тромбоцитарного концентратів. Необхідно забезпечувати адекватну гідратацію і діурез, а також коригувати порушення балансу електролітів. У гемодіалізі зазвичай немає потреби. Пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом для якомога більш раннього виявлення гематологічних і пізніх шлунк= ово-кишкових ускладнень. Подальше лікування симптоматичне.

Пацієнтам необхідно проводити аналізи крові протягом принаймні 4 тижнів після передозування. У разі виникнення передозування комбінацією фторурацилу з кальцію фолінатом слід дотримуватися тих самих заходів, що і при передозува= нні фторурацилом.

Побічні реакції.

Для оцінки частоти побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже поши= рені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 до < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко поширені (≤ 1/10000), частота невідома (не можна оцінити з наяв= них даних).

В межах кожної частотної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії: дуже поширені – інфекц= ії; непоширені – сепсис; дуже рідко поширені – псевдомембранозний коліт.

З боку кровотворної та лімфатичної систем: дуже поширені – лейкопе= нія, мієлосупресія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія; рідко поширені – агранулоцитоз.

З боку імунної системи: дуже поширені – імуносу= пресія; дуже рідко поширені – анафілактичні реакції, анафілактичний шок.=

З боку ендокринної системи: рідко поширені – збільшення загальної кількості тироксину (Т4), збільшення загальної кількості трийодтироніну (Т3).

Метаболізм та розлади харчування: непоширені – гіперурикемія, дегідратація.

З боку психіки: рідко поширені – сплутаність свідомості.

З боку центральної нервової системи:= непоширені – ністагм, головний біль, запаморочення, симптоми хвороби Паркінсона, пірамідні симпто= ми, ейфорія, сонливість; рідко поширені – кортикальні розлади, екстрапірамідні розлади, неврит зорового нерва, периферична нейропатія; дуже рідко поширені= – симптоми лейкоенцефалопатії, в тому числі атаксія, гострі мозочкові порушен= ня, дизартрія, сплутаність свідомості, дезорієнтація, міастенія, афазія, судоми= або кома у пацієнтів, які отримують високі дози фторурацилу, та у пацієнтів з дефіцитом ферменту дигідропіримідиндегідрогенази.

Поодинокі випадки інфаркту головного мозку при комбінованій хіміотерапії з мітоміцино= м С або цисплатином.

З боку органів зору: поширені – кон’юнктивіт; непоширені – посилена сльозотеча, дакріостеноз, зниження гостроти зору, порушення руху очного яблука, фотофобія, диплопія, блефарит, кератит, ектропіон.

З боку серцево-судинної системи: дуже поширені – зміни = на ЕКГ; поширені – біль у грудях, подібний до болю при стенокардії;=

непоширені – аритмія, інфаркт міокарда, міокардит, серцева недостатність, артеріальна гіпотензія; рідко поширені – інфаркт міокарда, дилатаційна кардіоміопатія, гостра серцева слабість, мозкова ішемія, шлуночкова ішемія, периферична іше= мія, ішемія міокарда, кишкова ішемія, синдром Рейно, васкуліт, тромбофлебіт, тромбоемболія;

дуже рідко поширені – зупинка серця, раптова серцева смерть.
Кардіотоксичні побічні реакції в основному з`являються під час або протягом декількох годин після першого циклу лікування. Існує підвищений ризик кардіотоксичності у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або кардіоміопатією в анамнезі.

З боку дихальної системи: непоширені – носова кровотеча, диспное, бронхоспазм.

З боку шлунково-кишкової системи: дуже поширені – шлунково-кишкові побічні ефекти дуже поширені і можуть бути небезпечними для життя: запалення слизової оболонки, стоматит, езофагіт, фарингіт, гастроентерит, ентерит, коліт, проктит, водяниста діарея, нудота, блювання, анорексія; непоширені – виразка шлунка, шлунково-кишкова кровотеча.

З боку гепатобіліарної системи: непоширені – печінковоклітинні порушення; дуже рідко поширені – некроз печінки (у= т.ч. з летальним наслідком), склероз жовчних шляхів, холецистит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже поширені – алопеція. Синдром долонно-підошовної еритродизестезії спостерігався при тривалій і безперервн= ій інфузії високих доз препарату. Синдром розпочинався з дизестезії долонь і підошов, що переходило в біль і болючість. Паралельно розвивався набряк і еритема рук та ніг.

Непоширені – дерматит, екзантема, кропив’янка, зміни стану шкіри (сухість шкіри, тріщи= ни, еритема, сверблячий макулопапульозний висип, гіперпігментація, гіпопігментація), смугаста гіперпігментація або депігментація поблизу вен, зміна нігтьових пластинок (знебарвлення, гіперпігментація, дистрофія, ламкі= сть нігтів або запалення, оніхолізис), фоточутливість, місцева запальна реакція. Рідко поширені – шкірний червоний вовчак.

З боку кістково-м’язової системи: непоширені – некроз носових кісток.

З боку нирок і сечовивідної системи:= непоширені – ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи: непоширені – порушення сперматогенезу і овуляції.

Інші: розширення вен.

Лабораторні показники: дуже рідко поширені – відзначалися поодинокі випадки збільшення протромбінового часу при комбінованому застосуванні фторурацилу і варфарину.

Загальні порушення та реакції у місці введення препарату: дуже поширені – повільне загоювання ран, пропасниця, загальна слабкіст= ь, втомлюваність, астенія.

Звіти про небажані реакції.

Звіти про небажані реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливі. Вони дають змогу продовжувати моніторинг балансу користь/ризик лікарського засоб= у. У разі виникнення будь-яких побічних реакцій слід повідомити працівників охор= они здоров’я.

Термін придатності.

2 роки.

Фторурацил заборонено використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Флакони призначені лише для одноразового використання. Невикористані залишки препарату слід утилізувати= .

Хімічна і фізична стабільні= сть після розбавлення 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду бу= ла продемонстрована протягом 24 годин при зберіганні при кімнатній температурі= (не вище 25 °С).

Хімічна і фізична стабільні= сть сумішей 5-фторурацилу і вільного від трометамолу кальцію фолінату в поліізопренових пакетах для інфузій була продемонстрована протягом 2 днів п= ри температурі 32 °С за умови захисту від світла.

З мікробіологічної точки зо= ру, готова до використання суміш повинна бути використана негайно. Якщо розчин = не використовується одразу, користувач несе відповідальність за термін і умови зберігання. Якщо готова до використання суміш була отримана в контрольовани= х і валідованих асептичних умовах, вона може зберігатися протягом не більше 24 годин при кімнатній температурі (не вище 25 °С) в захищеному від світла міс= ці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температур= і не вище 25 °С у недоступному для дітей місці. Не охолоджувати та не заморожува= ти.

Несумісність.

Фторурацил розбавляють лише 0,9 % розчином натр= ію хлориду або 5 % розчином глюкози. 5-ФУ не слід змішувати з іншими речовинами при інфузійному введенні за винятком вільних від трометамолу розчинів кальц= ію фолінату.

Були повідомлення про несумісність з такими речовинами: цисплатин, циторабін, діазепам, доксорубіцин, дроперидол, філграстим, нітрат галію, лейковорин, метотрексат, метоклопрамід, морфін, ондансетрон, вінорелбін, парентеральні поживні розчини.

Упаковка.

По 5 мл, 10 мл, 20 мл або 100 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;line-height:1= 15%; font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast-font-family:"Times New Ro= man"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Виробник. <= /b>

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен Г= мбХ / Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Пфаффенріедер Штрассе 5, 82515 Вольфратсхаузен, Німеччина / Pfaffenried= er Strasse 5, 82515 Wolfratshausen, Germany.

Заявник.

Амакса Фарма ЛТД / Amaxa Pharma LTD.

Місцезнаходження заявника.

Портленд Хаус, Брессенден Плейс, Лон= дон, SW1E 5RS, Велика Британія/Portland House, Bressenden Place, London, SW1E 5RS, United Kingdom.

Ознаки токсичності	Рекомендації
Стоматит від слабкого до помірного ступеня і/або діарея легкого ступе= ня (2 рази на день)<= /span>	Переривання терапії до нормалізації стану хворого
Стоматит важкого ступеня і/або діарея від помірного до важкого ступен= я (3–6 разів на день)	Переривання терапії до нормалізації стану хворого, однак не менше ніж= на 3 тижні
Шлунково-кишкові кровотечі, виснажлива діарея (≥ 7 разів на ден= ь) і/або ексфоліативний дерматит	Зупинити проведення терапії<= o:p>