<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;mso-bidi-font-weight:bold'>ІНС= ТРУКЦІЯ

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;mso-bidi-font-weight:bold'>для медичного застосування лікарського засобу

Ренфлексіс

(Renflexis)

Склад:

ді= юча речовина: інфліксимаб;

= 1 ф= лакон містить 100 мг інфліксимабу;

= допоміжні речовини: сахароза; полісорбат 80; натр= ію дигідрофосфат, моногідрат; натрію гідрофосфат, гептагідрат.

= Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

= Основні фізико-хімічні властивості: маса від білого до майже білого кольору, вільна від сторонніх части= нок.

= Фармакотерапевтична група. Імуносупресанти. Інгібітори ф= актора некрозу пухлини-альфа (ФНП-альфа). Інфліксимаб. Код АТХ L04A B02.

= Фармакологічні властивості.

= Механізм дії

= Інф= ліксимаб являє собою химерне моноклональне антитіло людини/миші, що з високою спорідненістю зв’язується як із розчинними, так і з трансмембранними формами фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-альфа), але не з лімфотоксином альфа (ФНП-бета).

= Фармакодинаміка.

= Інфліксимаб пригнічує функціональну активність ФНП-альфа в широкому спектрі біологічних досліджень in vitro. Інфліксимаб запобігав розвитку захворювання в трансгенних мишей, в яких поліартрит розвивався внаслідок конституціональної експресії ФНП-альфа люди= ни, та у разі застосування на початку хвороби сприяв загоєнню уражених суглобів= . In vivo інфліксимаб швидко утворює стабільні комплекси з ФНП-альфа людини, що відбувається паралельно з втратою біологічної активності ФНП-альфа.

= У суглобах пацієнтів з ревматоїдним артр= итом були виявлені підвищені концентрації
ФНП-альфа, що пов’язано з підвищеною активністю захворювання. При ревматоїд= ному артриті лікування інфліксимабом зменшувало інфільтрацію уражених запаленням клітин у запалені ділянки суглоба, а також експресію молекул, що опосередковують клітинну адгезію, хемоатракцію та руйнування тканин. Після лікування інфліксимабом спостерігалося зниження рівнів інтерлейкіну 6 (IL-6= ) та С-реактивного протеїну (СРП) у сироватці крові пацієнтів, а також підвищення рівня гемоглобіну у пацієнтів з ревматоїдним артритом зі зниженим рівнем гемоглобіну порівняно з початковим рівнем. Не спостерігалось значного зниже= ння числа лімфоцитів периферичної крові або їхньої проліферативної відповіді на мітогенну стимуляцію in vitr= o порівняно з клітинами пацієнтів до поча= тку лікування. У пацієнтів із псоріазом лікування інфліксимабом зменшувало епідермальне запалення та нормалізувало диференціацію кератиноцитів у псоріатичних бляшках. При псоріатичному артриті короткочасне лікування інфліксимабом зменшувало кількість Т-клітин та судин у синовіальній оболонц= і та ділянках шкіри, уражених псоріазом.

= Гістологічна оцінка біоптатів кишечнику, отриманих до та через 4 тижні після застосування інфліксимабу, продемонстру= вала значне зниження рівня ФНП-альфа в діапазоні виявлення. Лікування інфліксима= бом пацієнтів із хворобою Крона також було пов’язано зі значним зниженням зазви= чай підвищеного маркера запалення в сироватці крові, СРП. Загальна кількість лейкоцитів периферичної крові після лікування інфліксимабом майже не змінювалася, хоча спостерігалася тенденція до нормалізації рівнів лімфоциті= в, моноцитів та нейтрофілів. Мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) у пацієнтів, які отримували інфліксимаб, продемонстрували проліферативну відповідь на подразники, не меншу, ніж у пацієнтів, які не отримували лікування, при цьому не спостерігалося істотних змін у продукуванні цитокін= ів стимульованими МКПК після лікування інфліксимабом. Аналіз мононуклеарних кл= ітин у слизовій оболонці, отриманий шляхом біопсії слизової оболонки кишечнику, показав, що лікування інфліксимабом призводило до зменшення кількості кліти= н, здатних до експресії ФНП-альфа та гамма-інтерферону. Додаткові гістологічні дослідження підтвердили, що лікування інфліксимабом зменшує проникнення запальних клітин в уражені ділянки кишечнику та наявність маркерів запаленн= я в цих ділянках. Ендоскопічні дослідження продемонстрували загоєння слизової оболонки кишечнику у пацієнтів, які отримували інфліксимаб.

Фармакокінетика.

Одноразові внутрішньовенні інфузії інфлі= ксимабу у дозах 1, 3, 5, 10 або 20 мг/кг маси тіла продемонстрували дозопропорційне збільшення максимальної концентрації в сироватці крові (C_max) і площі під кривою «концентрація–час» (AUC). Об’єм розподілу в стаціонарному ста= ні (середнє значення V_d від 3,0 до 4,1 л) не залежав від введеної д= ози і вказував на те, що інфліксимаб переважно розподіляється в судинному руслі. Залежності фармакокінетики від часу не виявлено. Шляхи елімінації інфліксим= абу не визначені. Незмінений інфліксимаб в сечі не був виявлений. У пацієнтів із ревматоїдним артритом значних відмінностей у кліренсі або об’ємі розподілу, пов’язаних із віком чи масою тіла, не виявлено. Фармакокінетику інфліксимаб= у у пацієнтів літнього віку не вивчали. Дослідження за участю пацієнтів із захв= орюваннями печінки або нирок не проводили.

При введенні одноразових доз 3, 5 або 10 мг/кг середні значення C_max становили 77, 118 та 277 мкг/мл відповідно. Середній кінцевий період напіввиведення при таких дозах становив від 8 до 9,5 дня. У більшості пацієнтів інфліксимаб виявляли в сироватці кр= ові протягом щонайменше 8 тижнів після введення рекомендованої одноразової дози= 5 мг/кг при хворобі Крона та підтримуючої дози при ревматоїдному артриті 3 мг= /кг кожні 8 тижнів.

Повторне введення інфліксимабу (5 мг/кг = на тижнях 0, 2 та 6 при хворобі Крона з утворенням фістул, 3 або 10 мг/кг кожн= і 4 або 8 тижнів при ревматоїдному артриті) призводило до незначного накопичення інфліксимабу в сироватці крові після введення другої дози. Подальших клініч= но значущих накопичень не спостерігалось. У більшості пацієнтів із хворобою Кр= она з утворенням фістул інфліксимаб виявляли в сироватці крові протягом 12 = ;тижнів (від 4 до 28 тижнів) після введення за схемою лікування.

= Діти

= Фармакокінетичний аналіз у цієї категорії пацієнтів на основі дан= их, отриманих від пацієнтів із виразковим колітом (N =3D 60), хворобою Крона (N= =3D 112), ювенільним ревматоїдним артритом (N =3D 117) та синдромом Кавасакі (N= =3D 16) загальним віком від 2 місяців до 17 років, виявив нелінійну залежність концентрації інфліксимабу від маси тіла. Після введення 5 мг/кг інфліксимабу кожні 8 тижнів очікувана середня концентрація інфліксимабу в стаціонарному стані (площа під кривою «концентрація–час» у стаціонарному стані, AUC_s=
s) у дітей віком від 6 до 17 років була приблизно на 20 % нижчою, ніж очікувана середня концентрація препарату в стаціонарному стані у дорослих.<= /span>

= Очікується, що середній показник AUC_ss у дітей віком в= ід 2 років до 6 років буде приблизно на 40 % нижчим, ніж у дорослих, хоча кількість пацієнтів, дані яких це підтверджують, обмежена.

= Клінічні характеристики.

= Показання.

Ре= вматоїдний артрит (РА)

= Рен= флексіс у комбінації з метотрексатом показаний для зменшення ознак і симптомів, а так= ож для покращення фізичного стану у:

·&nb= sp; дорослих пацієнтів із захворюванням в а= ктивній формі, в яких відповідь на хворобо-модифікуючі протиревматичні препарати (ХМПРП), включно з метотрексатом, не була адекватною;

·&nb= sp; дорослих пацієнтів із тяжкою, активною і прогресуючою формами захворювання, які раніше не отримували метотрексат або інші ХМПРП.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt'>У цих групах пацієнтів було продемонстровано уповільнення темпів прогресування ураження суглобів, що бу= ло підтверджено рентгенографічно.

<= u>Хв= ороба Крона (ХК)

Ренфлексіс показаний для:

·&nb= sp; лікування активної форми хвороби Крона середнього та тяжкого ступеня у дорослих пацієнтів, у яких була відсутня відповідь на лікування, незважаючи на повний та адекватний курс терапії кортикостероїдами та/або імуносупресантами, або у яких наявна непереносимість чи медичні протипоказан= ня до зазначених терапевтичних засобів;

·&nb= sp; лікування активної форми хвороби Крона з утворенням фістул у дорослих пацієнтів, у яких була відсутня відповідь на лікування, незважаючи на повний та адекватний курс традиційної терапії (включаючи антибіотики, дренаж та імуносупресивну терапію).

<= u>Хв= ороба Крона (ХК) у дітей

= Рен= флексіс показаний для лікування активної форми хвороби Крона тяжкого ступеня у діте= й та підлітків віком від 6 до 17 років, в яких була відсутня відповідь на традиц= ійну терапію, включаючи терапію кортикостероїдами, імуномодуляторами та первинну дієтотерапію, або у яких наявна непереносимість чи протипоказання до зазнач= ених терапевтичних засобів. Інфліксимаб досліджували лише в комбінації з традиці= йною імуносупресивною терапією.

<= u>Ви= разковий коліт (ВК)

Ренфлексіс показаний для ліку= вання активної форми виразкового коліту середнього та тяжкого ступеня у дорослих пацієнтів= , у яких була відсутня адекватна відповідь на традиційну терапію, включаючи тер= апію кортикостероїдами та 6-меркаптопурином або азатіоприном, або у яких наявна непереносимість чи медичні протипоказання до зазначених терапевтичних засоб= ів. Виразковий коліт (ВК) у дітей

Рен= флексіс показаний для лікування активної форми виразкового коліту тяжкого ступеня у дітей і підлітків віком від 6 до 17 років, у яких була відсутня адекватна в= ідповідь на традиційну терапію, включаючи терапію кортикостероїдами та 6-меркаптопур= ином або азатіоприном, або у яких наявна непереносимість чи медичні протипоказан= ня до зазначених терапевтичних засобів.

Ан= кілозуючий спондиліт (АС)

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt'>Ренфлексіс показаний для ліку= вання активної форми анкілозуючого спондиліту тяжкого ступеня в дорослих пацієнті= в, у яких була відсутня адекватна відповідь на традиційну терапію. Псоріатичний артрит (ПсА)

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt'>Ренфлексіс показаний для ліку= вання активної та прогресуючої форми псоріатичного артриту в дорослих пацієнтів, у яких була відсутня адекватна відповідь на терапію ХМПРП. Ренфлексіс слід вводити:

· = у комбінації з метотрексатом;

·&nb= sp; як монотерапію пацієнтам з непереносимі= стю чи медичними протипоказаннями до застосування метотрексату.<= /span>

= Бул= о показано, що інфліксимаб покращує фізичний стан пацієнтів із псоріатичним артритом і = уповільнює темп прогресування ураження периферичних суглобів у пацієнтів з поліартикулярними симетричними підтипами захворювання, що було підтверджено рентгенографічно.

<= u>Пс= оріаз

Ренфлексіс показаний для ліку= вання бляшкоподібного псоріазу середнього і тяжкого ступеня у дорослих пацієнтів = при відсутності відповіді або при наявності протипоказань чи непереносимості до інших традиційних терапій, включаючи терапію циклоспорином, метотрексатом а= бо псораленом у поєднанні з УФ-опроміненням променями довгохвильового спектра (PUVA).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до інфліксимабу, інших мишачих білків або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Туберкульоз або інші тяжкі інфек= ції, такі як сепсис, абсцеси та опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Серцева недостатність середнього або тяжкого ступеня (ІІІ або IV функціональний кла= с за класифікацією NYHA) (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводили.

Наявні дані свідчать про те, = що у пацієнтів із ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом і хворобою Крона одночасне застосування метотрексату й інших імуномодуляторів зменшує утворе= ння антитіл до інфліксимабу і підвищує концентрації інфліксимабу в крові. Однак результати є неточними через обмеженість методів, що використовуються для аналізу концентрації інфліксимабу й антитіл до інфлікс= имабу в сироватці крові.

= Кор= тикостероїди, ймовірно, не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику інфліксимаб= у.

Не рекомендується одночасне застосування інфліксимабу та інших біологічних лікарських засобів, що застосовуються для лікування тих самих станів, що й інфліксимаб, включаючи анакінру й абатацепт (див. розділ «Особливості застосування»).

Не рекомендується одночасне застосування інфліксимабу та введення живих вакцин. Також не рекомендується вводити живі вакцини немовлятам, які піддавалися вп= ливу інфліксимабу внутрішньоутробно, протягом 12 місяців після народження. Якщо рівень інфліксимабу в сироватці крові немовлят не визначається або введення інфліксимабу було обмежено першим триместром вагітності, введення живої вак= цини можна розглянути раніше, якщо є чітка клінічна користь для окремого немовля= ти (див. розділ «Особливості застосування»).

Вве= дення живої вакцини немовляті на грудному вигодовуванні, коли мати отримує інфліксимаб, не рекомендовано, за винятком випадків, коли рівень інфліксима= бу в сироватці крові немовлят не визначається (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Не рекомендується одночасне застосування терапевтичних збудників інфекцій та інфліксимабу (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Відстеження

= З метою покращення відстеження біологічн= их лікарських засобів у Картці нагадування пацієнта слід чітко вказувати торго= ву назву та номер серії введеного лікарського засобу.=

= Інфузійні реакції та гіперчутливість

= Інфліксимаб може спричиняти розвиток гос= трих інфузійних реакцій, включаючи анафілактичний шок і реакції гіперчутливості сповільненого типу (див. «Побічні реакції»).

= Гос= трі інфузійні реакції, включаючи анафілактичні реакції, можуть розвинутися під = час інфузії (протягом декількох секунд) або протягом декількох годин після інфу= зії. У разі виникнення гострих інфузійних реакцій інфузію слід негайно припинити. Необхідна наявність засобів першої допомоги, таких як адреналін, антигістам= інні засоби, кортикостероїди, та повітроводу для забезпечення вільної прохідності дихальних шляхів. Для запобігання виникненню легких та тимчасових побічних ефектів можна провести попередню медикаментозну підготовку пацієнта із застосуванням антигістамінних засобів, гідрокортизону та/або парацетамолу.<= o:p>

= Лік= ування може спричинити утворення антитіл до інфліксимабу, що пов’язано зі збільшен= ням частоти виникнення інфузійних реакцій. Невелику частину інфузійних реакцій становили тяжкі алергічні реакції. Також спостерігається зв’язок між утворе= нням антитіл до інфліксимабу і зменшенням тривалості відповіді. Одночасне застосування імуномодуляторів знижує утворення антитіл до інфліксимабу та зменшує частоту виникнення інфузійних реакцій. Ефект від супутньої терапії імуномодуляторами був більш виражений у пацієнтів, які лікувались епізодичн= о, ніж у пацієнтів, які застосовували підтримуюче лікування. Пацієнти, які припиняють прийом імуносупресантів перед початком або під час терапії інфліксимабом, мають більший ризик утворення антитіл. Антитіла до інфліксим= абу не завжди виявляються в сироватці крові. У разі розвитку тяжких реакцій слід призначити симптоматичне лікування та припинити застосування інфліксимабу (= див. розділ «Побічні реакції»).

= У х= оді клінічних досліджень спостерігалися реакції гіперчутливості сповільненого т= ипу. Доступні дані свідчать про підвищення ризику розвитку реакції гіперчутливос= ті сповільненого типу зі збільшенням інтервалу між інфузіями інфліксимабу. Пацієнтам слід рекомендувати негайно звернутися до лікаря у разі виникнення будь-якої побічної реакції сповільненого типу (див. розділ «Побічні реакції= »). У разі повторного лікування пацієнтів після тривалої перерви їхній стан слід ретельно контролювати на наявність ознак та симптомів реакцій гіперчутливос= ті сповільненого типу.

= Інфекції

= Пац= ієнтів слід ретельно обстежувати на наявність інфекцій, включаючи туберкульоз або = інші тяжкі інфекції, такі як сепсис, абсцеси або опортуністичні інфекції, до, під час та після лікування інфліксимабом. Оскільки виведення інфліксимабу може відбуватися протягом шести місяців, спостереження слід продовжувати протягом цього періоду. У разі розвитку тяжкої інфекції або сепсису подальше лікуван= ня інфліксимабом слід припинити.

= Слі= д бути обережними при розгляді питання щодо застосування інфліксимабу, включаючи супутню терапію імуносупресантами, пацієнтам із хронічною інфекцією або рецидивуючими інфекціями в анамнезі. Пацієнтам слід рекомендувати уникати впливу потенційних факторів ризику виникнення інфекції.

= ФНП= -альфа опосередковує запалення та модулює клітинні імунні відповіді. Експериментал= ьні дані свідчать про те, що ФНП-альфа необхідний для усунення внутрішньоклітин= них інфекцій. Клінічний досвід свідчить про порушення імунних захисних механізм= ів проти інфекції у деяких пацієнтів, які отримували інфліксимаб.

= При= гнічення ФНП-альфа може маскувати симптоми інфекції, такі як лихоманка. Раннє розпізнавання атипових клінічних проявів тяжких інфекцій та типових клінічн= их проявів рідкісних і незвичних інфекцій має критичне значення для мінімізації затримок діагностики та лікування.

= Пац= ієнти, які застосовують інгібітори ФНП, є більш сприйнятливими до тяжких інфекцій. У пацієнтів, які застосовували інфліксимаб, спостерігалися випадки туберкульо= зу, мікобактеріальних інфекцій, бактеріальних інфекцій, включаючи сепсис та пневмонію, інвазивні грибкові, вірусні та інші опортуністичні інфекції. Дея= кі з цих інфекцій мали летальні наслідки; найбільш частими опортуністичними інфекціями з рівнем смертності > 5 % були аспергільоз, кандидоз, лістеріоз і пневмоцистоз.

= Пац= ієнти, у яких розвивається нова інфекція під час лікування інфліксимабом, потребують ретельного нагляду та повного діагностичного обстеження. У разі розвитку тя= жкої інфекції або сепсису подальше лікування інфліксимабом слід припинити та розпочати відповідне антимікробне або протигрибкове лікування до досягнення контролю над інфекцією.

Туберкульоз

Пов= ідомлялося про випадки активного туберкульозу в пацієнтів, які отримували інфліксимаб. Слід зазначити, що в більшості цих випадків туберкульоз був позалегеневим, у локальній або дисемінованій формі.=

Пер= ед початком лікування інфліксимабом усіх пацієнтів слід обстежити щодо наявнос= ті активного та неактивного (латентного) туберкульозу. Таке обстеження повинно включати детальний медичний аналіз анамнезу із визначенням наявності захворювань на туберкульоз або відомості про можливий попередній контакт із хворими на активний туберкульоз, а також про попередню та/або супутню терап= ію імуносупресантами. Відповідні скринінгові тести (наприклад шкірний туберкуліновий тест, рентгенографію органів грудної клітки та/або аналіз вивільнення гамма-інтерферону) слід проводити всім пацієнтам відповідно до місцевих

рек= омендацій. Рекомендовано відображати проведення цих тестів у картці нагадування пацієн= та. Слід враховувати ризик отримання хибно-негативних результатів шкірного туберкулінового тесту, особливо в тяжкохворих пацієнтів або в пацієнтів із ослабленим імунітетом.

Не = слід розпочинати лікування інфліксимабом, якщо діагностовано активний туберкульоз (див. розділ «Протипоказання»).

При= підозрі на латентний туберкульоз слід проконсультуватися з лікарем, який має досвід= лікування туберкульозу. У всіх описаних нижче випадках слід особливо ретельно оцінити співвідношення користь/ризик терапії інфліксимабом.

У р= азі діагностування латентного туберкульозу спершу слід провести протитуберкульо= зне лікування відповідно до місцевих рекомендацій, а потім розпочати терапію інфліксимабом.

Слід розглянути можливість проведення протитуберкульозного лікування перед почат= ком застосування інфліксимабу пацієнтам із декількома або значною кількістю фак= торів ризику розвитку туберкульозу, незважаючи на негативний результат тесту на туберкульоз. Також слід розглянути можливість застосування протитуберкульоз= ного лікування перед початком терапії інфліксимабом пацієнтів з латентним або активним туберкульозом в анамнезі, якщо немає підтвердження про проведений адекватний курс протитуберкульозного лікування. Повідомлялося про деякі вип= адки активного туберкульозу в пацієнтів, які отримували інфліксимаб під час та п= ісля лікування латентного туберкульозу.

= Пац= ієнтам слід звернутися до лікаря за консультацією, якщо під час або після терапії інфліксимабом виникають ознаки/симптоми, що свідчать про туберкульозну інфе= кцію (такі як постійний кашель, виснаже= ння/зменшення маси тіла, субфебрильна температура).

= Інвазивні грибкові інфекції =

= У п= ацієнтів, яким застосовують інфліксимаб, слід запідозрити інвазивну грибкову інфекцію, таку як аспергільоз, кандидоз, пневмоцистоз, гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз= або бластомікоз, якщо у них розвивається тяжке системне захворювання. У такому випадку пацієнтам слід проконсультуватися з лікарем, який має досвід діагностування та лікування інвазивних грибкових інфекцій.

= Інв= азивні грибкові інфекції частіше бувають дисемінованими, ніж локалізованими, а тес= т на антигени й антитіла може бути негативним у деяких пацієнтів із активною інфекцією. Під час проведення діагностичного обстеження та призначення емпіричної протигрибкової терапії слід враховувати співвідношення ризику грибкової інфекції та ризиків, пов’язаних із призначенням протигрибкової терапії.

= Для пацієнтів, які мешкали в країнах або подорожували в регіонах, де інвазивні грибкові інфекції, такі як гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз або бластомікоз, є ендемічними, слід оцінити співвідношення користь/ризик до початку застосува= ння інфліксимабу.

= Хвороба Крона з утворенням фістул

= Пацієнтам із хворобою Крона з гострими гнійними фістулами не слід розпочинати лікування інфліксимабом до ліквідації джерела можливої інфекції, особливо абсцесу (ди= в. розділ «Протипоказання»).

= Реактивація вірусу гепатиту В (ВГВ)

= Реактивація гепатиту В спостерігалася у пацієнтів, які отримували антагоністи ФНП, включаючи інфліксимаб, та були хронічними носіями цього вірусу. Деякі з випадків мали летальні наслідки.

Перед початком лікування інфліксимабом пацієнтів слід обстежити на наявність інфекції ВГВ. Пацієнтам із позитивним результатом тесту на інфекц= ію ВГВ слід проконсультуватися з лікарем, який має досвід лікування гепатиту В= . За станом пацієнтів, які є носіями ВГВ і потребують лікування інфліксимабом, с= лід ретельно спостерігати на наявність ознак та симптомів розвитку активної інфекції ВГВ протягом усієї терапії та протягом декількох місяців після припинення терапії. Немає достатніх даних щодо застосування пацієнтам, які є носіями ВГВ, противірусної терапії в комбінації з терапією інгібіторами ФНП= з метою профілактики реактивації ВГВ. Пацієнтам, у яких розвивається реактива= ція ВГВ, слід припинити терапію інфліксимабом та розпочати ефективну противірус= ну терапію з відповідним підтримуючим лікуванням.

= Порушення з боку гепатобіліарної системи

= У ході післяреєстраційного дослідження<= span style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt'> спостерігалися випадки розвитку жовтян= иці та неінфекційного гепатиту, іноді з ознаками аутоімунного гепатиту. Були пооди= нокі випадки печінкової недостатності, що призвели до трансплантації печінки або мали летальний наслідок. Пацієнтів із симптомами порушення функції печінки = слід обстежити на наявність ураження печінки. У разі розвитку жовтяниці та/або підвищення рівня АЛТ у ≥ 5 разів від верхньої межі норми лікування інфліксимабом слід припинити і провести ретельний аналіз виявлених змін.=

Одночасне застосування інгібітора ФНП-альфа та анакінри<= /span>

У х= оді клінічних досліджень спостерігалися тяжкі інфекції та нейтропенія при одночасному застосуванні анакінри та іншого інгібітора ФНП-альфа – етанерцепту, що не мало клінічної користі в порівнянні з монотерапією етанерцептом. З огляду на характер побічних реакцій, що спостерігалися при одночасній терапії етанерцептом та анакінрою, подібні токсичні реакції можу= ть також виникати при застосуванні комбінації анакінри та інших інгібіторів ФНП-альфа. Тому застосування комбінації інфліксимабу й анакінри не рекомендується.

= Одночасне застосування інгібітора ФНП-альфа та абатацепту

= У х= оді клінічних досліджень одночасне застосування інгібіторів ФНП та абатацепту асоціювалося з підвищеним ризиком виникнення інфекцій, включаючи тяжкі інфекції, порівняно з монотерапією інгібіторами ФНП без збільшення клінічної користі. Не рекомендується одночасне застосування інфліксимабу й абатацепту.

Одночасне застосування= з іншими біологічними лікарськими засобами

Немає достатніх даних щодо одночасного застосування інфліксимабу з іншими біологічними лікарськими засобами, які застосовуються для лікування = тих самих захворювань, що й інфліксимаб. Одночасне застосування інфліксимабу з = цими біологічними лікарськими засобами не рекомендується через можливість підвищеного ризику виникнення інфекції та інших потенційних фармакологічних взаємодій.

= Перехід з одного біологічного ХМПРП на інший

= Слі= д ретельно спостерігати за клінічним станом пацієнта при переході з одного біологічного лікарського засобу на інший, оскільки перехресна біологічна активність може підвищувати ризик побічних реакцій, включаючи інфекцію.

= Вакцинація=

= Рекомендується, щоб перед початком терапії інфліксимабом пацієнти= , якщо це можливо, були проінформовані стосовно всіх щеплень відповідно до діючих вказівок щодо імунізації. Пацієнти, які отримують інфліксимаб, можуть одночасно проходити вакцинацію, за винятком введення живих вакцин (див. розділи «Взаємодія з ін= шими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Зас= тосування у період вагітності або годування груддю»).

= У п= ідгрупі з 90 дорослих пацієнтів із ревматоїдним артритом у дослідженні ASPIRE аналогі= чна частка пацієнтів у кожній групі лікування (метотрексат плюс: плацебо [n =3D= 17], 3 мг/кг [n =3D 27] або 6 мг/кг інфліксимабу [n =3D 46]) накопичувала ефекти= вне двократне збільшення титрів до полівалентної пневмококової вакцини, вказуюч= и на те, що інфліксимаб не впливає на незалежні від Т-клітин гуморальні імунні відповіді. Однак дослідження опублікованих літературних джерел щодо різних показань (наприклад, ревматоїдний артрит, псоріаз, хвороба Крона) свідчать = про те, що щеплення інактивованими вакцинами під час терапії інгібіторами ФНП, включаючи інфліксимаб, може викликати нижчу імунну відповідь, ніж у пацієнт= ів, які не отримують терапію інгібітором ФНП.

= Живі вакцини/ терапевтичні збудники інф= екцій

= Дос= тупні обмежені дані щодо відповіді на вакцинацію живими вакцинами або вторинну передачу інфекції живими вакцинами у пацієнтів, які отримують терапію інгібітором ФНП. Введення живих вакцин може призвести до клінічних проявів інфекцій, включаючи дисеміновані інфекції. Одночасне введення живих вакцин = та інфліксимабу не рекомендується.

= Внутрішньоутробний вплив на немовлят=

= У н= емовлят, які зазнали внутрішньоутробного впливу інфліксимабу, повідомлялося про летальний випадок через дисеміновану інфекцію бацилою Кальмета – Герена (БЦЖ) після введення вакцини БЦЖ після народження. Рекомендується дванадцять місяців періоду очікування після народження перед введенням живих вакцин немовлятам, які зазнали внутрішньоутробного впливу інфліксимабу. Якщо рівень інфліксимабу в сироватці крові немовлят не визначається або введення інфліксимабу було обмежено першим триместром вагітності, введення живої вак= цини можна розглянути раніше, якщо є чітка клінічна користь для окремого немовля= ти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вплив на немовля через грудне молоко

Введення живої вакцини немовл= яті на грудному вигодовуванні, коли мати отримує інфліксимаб, не рекомендовано, за винятком випадків, коли рівень інфліксимабу в сироватці крові немовлят не визначається (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування г= руддю»).

= Терапевтичні збудники інфекцій

= Інш= і варіанти застосування терапевтичних збудників інфекцій, таких як живі ослаблені бакт= ерії (наприклад, інстиляція в сечовий міхур із БЦЖ для лікування раку), може призвести до клінічних проявів інфекцій, включаючи дисеміновані інфекції. Не рекомендується одночасне застосовування терапевтичних збудників інфекцій та інфліксимабу.

= Аутоімунні процеси

= Від= носний дефіцит ФНП-альфа, спричинений терапією інгібіторами ФНП, може призвести до виникнення аутоімунного процесу. У разі виникнення симптомів, що вказують на вовчакоподібний синдром після лікування інфліксимабом та позитивний результ= ат на антитіла проти дволанцюгової ДНК, подальше лікування інфліксимабом слід припинити (див. розділ «Побічні реакції»).

= Неврологічні порушення

= При застосуванні інгібіторів ФНП, включа= ючи інфліксимаб, повідомлялося про поодинокі випадки появи або загострення клінічних симптомів та/або рентгенологічних ознак демієлінізуючих захворюва= нь центральної нервової системи, включаючи розсіяний склероз, а також перифери= чних демієлінізуючих захворювань, включаючи синдром Гійєна – Барре. У пацієн= тів із наявними або нещодавно виниклими демієлінізуючими захворюваннями слід ретел= ьно оцінити переваги та ризики лікування інгібітором ФНП перед початком терапії інфліксимабом. Слід розглянути можливість припинення застосування інфліксим= абу в разі розвитку цих порушень.

Злоякісні новоутворенн= я та лімфопроліферативні розлади

У контрольованих клінічних дослідженнях інгібіторів ФНП частіше повідомлялося= про розвиток злоякісних новоутворень, включаючи лімфому, у пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП, ніж у пацієнтів контрольної групи. Під час кліні= чних досліджень застосування інфліксима= бу за всіма затвердженими показаннями частота розвитку лімфоми у пацієнтів, які отримували інфліксимаб, була вищою, ніж очікувалось у загальній популяції, однак випадки лімфоми були рідкісними. У періоді післяреєстраційного застосування повідомлялося про випадки лейкемії у пацієнтів, які отримували інгібітор ФНП. Існує підвищений ризик виникнення лімфоми та лейкемії у пацієнтів з ревматоїдним артритом із довготривалим високоактивним запальним захворюванням, що ускладнює оцінку ризику.

У х= оді клінічного дослідження, в якому оцінювалося застосування інфліксимабу паціє= нтам із хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) середнього і тяжкого ступенів, повідомлялося про підвищення частоти виникнення злоякісних новоутворень у пацієнтів, які отримували інфліксимаб, порівняно з контрольн= ою групою пацієнтів. У всіх пацієнтів в анамнезі було надмірне паління. Слід з обережністю приймати рішення щодо лікування пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку злоякісних новоутворень через надмірне паління. =

Не = можна виключати ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень у пацієнт= ів, які отримують інгібітор ФНП (див. розділ «Побічні реакції»). Слід з обережн= істю приймати рішення щодо лікування інгібіторами ФНП пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями в анамнезі або щодо продовження лікування пацієнтів, в яких розвивається злоякісне новоутворення.

Також слід бути обережними пацієнтам із псоріазом і наявністю в анамнезі інтенсивної терапії імуносупресантами або тривалого лікування PUVA= .

У період післяреєстраційного застосування повідомлялося про злояк= існі новоутворення, деякі із летальними наслідками, у дітей, підлітків і молодих людей (до 22 років), які отримували інгібітори ФНП (початок терапії у віці ≤ 18 років), включаючи інфліксимаб. Приблизно

пол= овину випадків становили лімфоми. Інші випадки були представлені різними видами злоякісних новоутворень і включали поодинокі злоякісні новоутворення, які зазвичай пов’язані з імуносупресією. = Не можна виключати ризик розвитку злоякісних новоутворень у пацієнтів, які отримують інгібітори ФНП.

Під час періоду післяреєстраційного застосування повідомлялося про випадки гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми у пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП, у тому числі інфліксимаб. Цей рідкісний тип Т-клітинної лім= фоми характеризується дуже агресивним перебігом захворювання та зазвичай має лет= альний наслідок. Майже всі пацієнти отримували лікування азатіоприном або 6-меркаптопурином одночасно з інгібітором ФНП або безпосередньо перед його застосуванням. Переважна більшість випадків, пов’язаних із застосуванням інфліксимабу, спостерігалася у пацієнтів із хворобою Крона або виразковим колітом, причому більшість із них виникала у підлітків або молодих дорослих осіб чоловічої статі. Слід ретельно оцінювати потенційний ризик одночасного застосування азатіоприну або 6-меркаптопурину з інфліксимабом. Не можна вик= лючати ризик розвитку гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми у пацієнтів, які отриму= ють інфліксимаб (див. розділ «Побічні реакції»).

= Повідомлялося про меланому та клітинну карциному Меркеля у пацієн= тів, які отримували терапію інгібіторами ФНП, включаючи інфліксимаб (див. розділ = «Побічні реакції»). Рекомендується періодичне обстеження шкіри, особли= во пацієнтам із факторами ризику розвитку раку шкіри.

= Популяційне ретроспективне когортне дослідження, в якому використовуються дані шведських національних реєстрів охорони здоров’я, вия= вило збільшення захворюваності на рак шийки матки у жінок з ревматоїдним артрито= м, які отримували інфліксимаб, порівняно з пацієнтами, які не отримували біологічних лікарських засобів, або із загальною популяцією, включаючи пацієнтів віком понад 60 років. Жінкам, у т.ч. віком від 60 років, які отримують інфліксимаб, слід регулярно проходити медичні огляди.

= Усіх пацієнтів із виразковим колітом, в яких підвищений ризик розвитку дисплазії= або раку кишечнику (наприклад пацієнтів із довготривалим виразковим колітом або первинним склерозуючим холангітом), або пацієнтів, які в анамнезі мали дисплазію або рак кишечнику, слід регулярно обстежувати на наявність диспла= зії перед початком терапії та протягом усього перебігу захворювання. Обстеження= повинно включати колоноскопію та біопсію відповідно до місцевих рекомендацій. Наявні дані не дають можливості зробити висновок щодо впливу лікування інфліксимаб= ом на ризик розвитку дисплазії або раку товстої кишки.

Оскільки можливість підвищеного ризику розвитку раку у пацієнтів = із уперше діагностованою дисплазією, які отримують інфліксимаб, не встановлена, лікарям слід ретельно оцінити співвідношення користь/ризик продовження тера= пії індивідуально для кожного пацієнта.

= Серцева недостатність

= Інф= ліксимаб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцевою недостатністю легкого ступеня (I або II функціональний клас за класифікацією NYHA). Слід уважно спостерігати за станом пацієнтів та припинити застосу= вання інфліксимабу у разі появи нових або загострення наявних симптомів серцевої недостатності (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

= Гематологічні реакції

= Пов= ідомлялося про панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію і тромбоцитопенію у пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП, включаючи інфліксимаб. Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря в разі виникнення ознак і симптомів, які свідчать про дискразію крові (таких як персисту= юча лихоманка, синці, кровотечі, блідість). Слід розглянути необхідність припин= ення терапії інфліксимабом пацієнтів із підтвердженими серйозними гематологічними порушеннями.

Ін= ші захворювання

Досвід щодо безпеки лікування інфліксимабом пацієнтів, які перенесли хірургічні втручання, включаючи артропластику, обмежений. Під час планування хірургічного втручання слід враховувати довготривалий період напіввиведення інфліксимабу. Пацієнта, який потребує хірургічного втручання під час лікування інфліксимабом, слід ретел= ьно обстежити щодо наявності інфекцій та вжити відповідних заходів. =

= Від= сутність відповіді на лікування хвороби Крона може свідчити про наявність фіксованої фіброзної стриктури, яка може вимагати хірургічного лікування. Немає доказів того, що інфліксимаб спричиняє виникнення або прогресування фіброзних стрик= тур.

Ос= обливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку =

Частота виникнення тяжких інфекцій у пацієнтів віком від 65 років= , які отримували інфліксимаб, була вищою, ніж у пацієнтів віком до 65 років. Деякі випадки мали летальні наслідки. Слід звертати особливу увагу щодо ризику виникнення інфекції при лікуванні пацієнтів літнього віку (див. розділ «Поб= ічні реакції»).

Діти

Інфекції

У ході клінічних досліджень частіше повідомлялося про випадки інф= екцій у дітей порівняно з дорослими пацієнтами (див. розділ «Побічні реакції»).

Вакцинація =

= Рекомендується, щоб перед початком терапії інфліксимабом діти, як= що це можливо, були проінформовані щодо всіх щеплень відповідно до діючих вказівок щодо імунізації. Діти, які отримують інфліксимаб, можуть одночасно проходити вакцинацію, за винятком введення живих вакцин (див. розділи «Взаємодія з іншими лікар= ськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітно= сті або годування груддю»).

Злоякісні новоутворенн= я та лімфопроліферативні розлади

У п= еріоді післяреєстраційного застосування повідомлялося про злоякісні новоутворення, деякі з яких мали летальні наслідки, у дітей, підлітків і молодих людей (до= 22 років), які отримували інгібітори ФНП (початок терапії у віці ≤ 18 років), включаючи інфліксимаб. Приблизно половину випадків становили лімфом= и. Інші випадки були пов’язані з різними іншими злоякісними новоутвореннями, включаючи рідкісні злоякісні новоутворення, пов’язані з імуносупресією. Не можна виключати ризик розвитку злоякісних новоутворень у дітей та підлітків, які отримують блокатори ФНП.

= У п= еріод післяреєстраційного застосування повідомлялося про випадки гепатолієнальної= Т‑клітинної лімфоми у пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП, включаючи інфліксимаб. = Цей рідкісний тип Т-клітинної лімфоми характеризується дуже агресивним перебігом захворювання та зазвичай має летальні наслідки. Майже всі пацієнти отримува= ли лікування азатіоприном або 6-меркаптопурином одночасно або безпосередньо пе= ред лікуванням інгібітором ФНП. Переважна більшість випадків, пов’язаних із застосуванням інфліксимабу, спостерігалася у пацієнтів із хворобою Крона або виразковим колітом та виникала переважно у підлітків або молодих дорослих чоловіків. Слід ретельно оцінити потенційний ризик одночасного застосування азатіоприну або 6-меркаптопурину з інфліксимабом. Не можна виключати ризик розвитку гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми у пацієнтів, які отримують інфліксимаб (див. розділ «Побічні реакці= ї»).<= /span>

= = Вміст натрію

= Рен= флексіс містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від натрію. Однак Ренфлексіс розводять в розчині натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій. Це слід враховувати при застосуванні пацієнтам, що перебувають на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

= Жінки репродуктивного віку <= /span>

= Для запобігання вагітності жінкам репродуктивного віку слід розглянути можливіс= ть використання надійних методів контрацепції під час лікування та протягом щонайменше 6 місяців після введення останньої дози інфліксимабу.<= /o:p>

= Вагітність

= В результаті проспективного аналізу даних, отриманих у вагітних, = яким застосовували інфліксимаб і у яких вагітність завершилася народженням живих дітей із відомими наслідками, у тому числі приблизно у 1100 вагітних, = які отримували препарат протягом першого триместру, збільшення частоти виникнен= ня вад розвитку у новонароджених не було виявлено.

= На основі обсерваційного дослідження, проведеного у країнах півні= чної Європи, збільшення ризику (ВР, 95 % ДІ; значення p) кесаревого розтину (1,50, 1,14–1,96; p =3D 0,0032), передчасних пологів (1,48, 1,05–2,09; p =3D 0,024), малого росту новонарод= женого для його гестаційного віку (2,79, 1,54–5,04; р =3D 0,0007) та малої маси ті= ла при народженні (2,03, 1,41–2,94; р =3D 0,0002) спостерігалося у жінок, яким застосовували інфліксимаб у період вагітності (з або без імуномодуляторів/кортикостероїдів, 270 вагітних), у порівнянні з жінками, я= кі приймали лише імуномодулятори та/або кортикостероїди (6460 вагітних). Потенційний вплив інфліксимабу та/або тяжкість основного захворювання на ці результати залишається нез’ясованим.

= Оск= ільки інфліксимаб інгібує ФНП-альфа, його введення під час вагітності може вплива= ти на нормальну імунну відповідь у новонароджених. Дослідження токсичності у мишей із застосуванням аналогічного антитіла, яке селективно пригнічує ФНП-альфа, не продемонструвало ознак токсичності для вагітних сам= ок, ембріотоксичності або тератогенності.

= Наявний клінічний досвід обмежений. Інфліксимаб слід застосовуват= и під час вагітності лише у разі очевидної необхідності.

= Інфліксимаб проникає через плаценту і виявляється в сироватці кро= ві немовлят протягом 12 місяців після народження. Немовлята, що піддава= лися впливу інфліксимабу внутрішньоутробно, мають підвище= ний ризик виникнення інфекцій, включаючи тяжку дисеміновану інфекцію, яка може призвести до летального наслідку. Введення живих вакцин (наприклад вакцини = БЦЖ) таким немовлятам не рекомендується протягом 12 місяців після народження (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо рівень інфліксимабу в сироватці кро= ві немовлят не визначається або введення інфліксимабу було обмежено першим триместром вагітності, введення живої вакцини можна розглянути раніше, якщо= є очевидна клінічна користь для окремого немовляти. Також повідомлялося про випадки агранулоцитозу (див. розділ «Побічні реак= ції»).

Період годування груддю

Обмежені дані з опублікованої літератури вказують на те, що інфліксимаб виявляється в низьких рівнях у грудному моло= ці в концентраціях до 5% від рівня в сироватці крові матері. Інфліксимаб також виявляється у сироватці крові немовлят після потрапляння інфліксимабу через грудне молоко. Хоч і очікується, що системний вплив на немовля на грудному вигодовуванні буде низьким, оскільки інфліксимаб значною мірою розкладається в шлунково-кишковому тракті, введення живих вакцин немовляті = на грудному вигодовуванні, коли мати отримує інфліксимаб, не рекомендується, за винятком випадків, коли рівень інфліксимабу в сироватці немовлят не визнача= ється. Інфліксимаб можна розглядати для застосування під час годування груддю.

Фертильність

Немає достатніх доклінічних даних, щоб зробити висновки про вплив інфліксимабу на фертильність і репродуктивну функцію загалом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.<= /p>

Ренфлексіс може мати незначний вплив на швидкість реакції при керув= анні автотранспортом або іншими механізмами, наприклад, внаслідок виникнення так= их побічних реакцій, як вертиго та запаморочення (див. розділ «Побічні реак= ції»).

Спосіб застосування та дози.

Терапію Ренфлексісом повинні призначати та контролювати кваліфіко= вані лікарі, які мають досвід діагностування та лікування ревматоїдного артриту, запальних захворювань кишечнику, анкілозуючого спондиліту, псоріатичного артриту або псоріазу. Ренфлексіс слід вводити внутрішньовенно. Інфузії Ренфлексісу повинні здійснювати кваліфіковані медичні працівники, які пройш= ли навчання щодо виявлення будь-яких реакцій, пов’язаних із проведенням інфузі= й. Пацієнти, які застосовують Ренфлексіс, повинні отримати інструкцію для меди= чного застосування лікарського засобу та картку нагадування пацієнта.

Під час лікування Ренфлексісом слід оптимізувати інші супутні види терапії, наприклад

терапію кортикостероїдами та імуносупресантами.

Дозування

Дорослі (≥ 18 років)=

Ревматоїдний артрит=

Призначають по 3 мг/кг маси ті= ла шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням інфузії 3 мг/кг маси = тіла на тижнях 2 та 6 після першої інфузії, а потім – кожні 8 тижнів.

Ренфлексіс слід застосовувати в комбінації з метотрексатом.

Доступні дані свідчать про те,= що клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 12 тижнів лікування. = Для деяких пацієнтів, у яких не спостерігається адекватної відповіді або в яких відповідь зникає після закінчення цього періоду, можна розглянути можливість поступового збільшення дози приблизно на 1,5 мг/кг маси тіла до максимальної дози 7,5 мг/кг маси тіла кожні 8 тижнів. В іншому випадку можна розгля= нути можливість введення 3 мг/кг маси тіла кожні 4 тижні. У разі досягнення адекватної відповіді пацієнтам слід продовжувати застосування препарату у підібраній дозі та з відповідною частотою. Для пацієнтів, в яких не спостерігається терапевтичного ефекту протягом перших 12 тижнів лікування а= бо після корекції дози, слід ретельно оцінити доцільність продовження терапії.=

Активна форма хвороби Кр= она середнього та тяжкого ступеня

Призначають по 5 мг/кг маси ті= ла шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням інфузії 5 мг/кг маси = тіла на тижні 2 після першої інфузії. У разі відсутності в пацієнта відповіді пі= сля другої дози, не слід проводити подальше лікування інфліксимабом. Немає доступних даних, які підтверджують подальше лікування інфліксимабом пацієнт= ів, у яких не спостерігалося відповіді протягом 6 тижнів після першої інфузії.<= /span>

У пацієнтів, які досягли відпо= віді на лікування, альтернативним алгоритмом продовження лікування є:

п= ідтримуюча терапія – додаткова інфузія дози 5 мг/кг маси тіла на тижні 6 після початкової дози з наступними інфузіями кожні 8 тижнів або
п= овторне застосування – інфузія дози 5 мг/кг маси тіла у разі появи ознак рецид= иву та симптомів захворювання (див. розділ «Особливості застосування»).

Незважаючи на недостатність порівняльних даних, у деяких пацієнтів, які спочатку досягали відповіді на = дозу 5 мг/кг маси тіла, але потім її втратили, може спостерігатися відновлення відповіді у разі підвищення дози. Слід ретельно оцінити доцільність продовж= ення терапії для пацієнтів, у яких не спостерігається терапевтичного ефекту після корекції дози.

Активна форма хвороби Кр= она з утворенням фістул

Призначають по 5 мг/кг ма= си тіла шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням інфузії 5 м= г/кг маси тіла на тижнях 2 та 6 після першої інфузії. У разі відсутності в паціє= нта відповіді після трьох доз подальше лікування інфліксимабом слід припинити. =

У пацієнтів, які досягли відпо= віді на лікування, альтернативним алгоритмом продовження лікування є:

п= ідтримуюча терапія – додаткові інфузії дози 5 мг/кг маси тіла кожні 8 тижнів або<= /span>

· повторне застосування – інфу= зія дози 5 мг/кг маси тіла у разі появи ознак рецидиву та симптомів захворюванн= я, а потім інфузії дози 5 мг/кг маси тіла кожні 8 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Незважаючи на недостатність порівняльних даних, у деяких пацієнтів, які спочатку досягали відповіді на = дозу 5 мг/кг маси тіла, але потім її втратили, може знову спостерігатися відновл= ення відповіді у разі підвищення дози. Слід ретельно оцінити доцільність продовж= ення терапії для пацієнтів, у яких не спостерігається терапевтичного ефекту після корекції дози.

Досвід повторного застосування препарату пацієнтам із хворобою Крона у разі появи ознак рецидиву та симпто= мів захворювання є обмеженим, а порівняльні дані щодо користі/ризику альтернати= вних алгоритмів у разі продовження лікування відсутні.

Виразковий коліт

Доступні дані свідчать про те,= що клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 14 тижнів лікування, тобто після отримання трьох доз. Слід ретельно оцінити доцільність продовже= ння терапії для пацієнтів, в яких не спостерігається терапевтичного ефекту прот= ягом зазначеного періоду часу.

Анкілозуючий спондиліт

Призначають по 5 мг/кг ма= си тіла шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням шляхом інфузії д= ози 5 мг/кг маси тіла на тижнях 2 та 6 після першої інфузії, а потім – кожні
6–8 тижнів. У разі відсутності в пацієнта відповіді до тижня 6 (тобто після отримання другої дози) подальше лікування інфліксимабом слід припинит= и.

Псоріатичний артрит=

Призначають по 5 мг/кг маси ті= ла шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням шляхом інфузії дози 5 мг/кг маси тіла на тижнях 2 та 6 після першої інфузії, далі – через кожні 8= тижнів.

Псоріаз

Призначають по 5 мг/кг ма= си тіла шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням шляхом інфузії д= ози 5 мг/кг маси тіла на тижнях 2 та 6 після першої інфузії, а потім – кожні 8 тижнів. У разі відсутності в пацієнта відповіді після 14 тижнів (тобто після отримання четвертої дози) подальше лікування інфліксимабом слід припинити.

Повторне застосування при хворобі Крона та ревматоїдному артриті

У разі появи ознак рецидиву та симптомів захворювання можливе повторне застосування інфліксимабу протягом = 16 тижнів після останньої інфузії. У ході клінічних досліджень реакції гіперчутливості сповільненого типу рідко спостерігалися і виникали протягом 1 року після застосування інфліксимабу (див. розділи «Особливості заст= осування» та «Побічні реакції»). Безпека та ефективність повторного застосування післ= я перерви в прийомі інфліксимабу тривалістю більше ніж 16 тижнів не встановлені. Це стосується як пацієнтів із хворобою Крона, так і пацієнтів із ревматоїдним артритом.

Повторне застосування при виразковому коліті

Безпека та ефективність повтор= ного застосування, окрім введення препарату кожні 8 тижнів, не встановлені (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Повторне застосування при анкілозуючому спондиліті

Безпека та ефективність повтор= ного застосування, окрім введення препарату кожні 6–8 тижнів, не встановлені (ди= в. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Повторне застосування при псоріатичному артриті

Безпека та ефективність повтор= ного застосування, окрім введення препарату кожні 8 тижнів, не встановлені (ди= в. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Повторне застосування при псоріазі

Обмежений досвід повторного застосування інфліксимабу в одноразовій дозі при псоріазі після інтервалу тривалістю 20 тижнів свідчить про зменшення ефективності та підвищення част= оти виникнення інфузійних реакцій легкого та середнього ступенів порівняно з початковою схемою індукційної терапії.

Обмежений досвід повторного застосування після загострення захворювання за схемою повторної індукційної терапії свідчить про підвищення частоти виникнення інфузійних реакцій, включаючи тяжкі, порівняно з 8-тижневою підтримуючою терапією (див. розділ «Побічні реакції»).

Повторне застосування при різних показаннях

У разі переривання підтримуючої терапії та необхідності відновлення лікування не рекомендується застосовува= ти схему повторної індукційної терапії (див. розділ «Побічні реакції»). У цьому випадку повторне застосування інфліксимабу слід розпочинати з одноразової д= ози з подальшим дотриманням рекомендацій щодо прийому підтримуючої дози, описан= их вище.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Окремих досліджень інфліксимаб= у за участю пацієнтів літнього віку не проводилось. У ході клінічних досліджень = не спостерігалося значних відмінностей, пов’язаних із віком пацієнта, у

кліренсі або об’ємі розподілу. Коригування дози не потрібне. Для отримання додаткової інформації щодо безп= еки застосування інфліксимабу пацієнтам літнього віку див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції».

Пацієнти з порушенням функції нирок та/або печінки

Застосування інфліксимабу таким групам пацієнтів не вивчалося. Рекомендації щодо зміни дозування відсутні.<= /span>

Педіатричні пацієнти

Хвороба Крона у дітей ві= ком від 6 до 17 років

Призначати по 5 мг/кг мас= и тіла шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням шляхом інфузії дози 5 мг/кг маси тіла на тижнях 2 та 6 після першої інфузії, а потім – кожні 8 тижнів. Немає д= оступних даних, які підтверджують подальше лікування інфліксимабом дітей і підлітків= , у яких відповідь була відсутня протягом перших 10 тижнів лікування.

Для деяких пацієнтів може бути потрібне зменшення інтервалу між дозами для підтримання клінічного ефекту, = тоді як для інших може бути достатньо збільшеного інтервалу. Пацієнти, яким застосовують лікарський засіб з інтервалами, меншими ніж 8 тижнів, мають підвищений ризик розвитку побічних реакцій. Слід ретельно оцінити доцільніс= ть продовження терапії зі скороченим інтервалом для пацієнтів, у яких не спост= ерігається терапевтичного ефекту після зміни інтервалу введення доз.

Безпека та ефективність застос= ування інфліксимабу дітям віком до 6 років із хворобою Крона не встановлені. Доступні фармакокінетичні дані описано у розділі «Фармакологічні властивост= і», але рекомендації щодо дозування для дітей віком до 6 років відсутні.=

Виразковий коліт у дітей= віком від 6 до 17 років

Призначають по 5 мг/кг маси тіла шляхом внутрішньовенної інф= узії з наступним введенням шляхом інфузії дози 5 мг/кг маси тіла на тижнях 2 та 6 після першої інфузії, а потім – кожні 8 тижнів. Немає доступних даних, які підтвер= джують подальше лікування інфліксимабом дітей, у яких відповідь була відсутня прот= ягом перших 8 тижнів лікування.

Безпека та ефективність застос= ування інфліксимабу дітям віком до 6 років із виразковим колітом не встановле= ні. Доступні фармакокінетичні дані описані в розділі «Фармакологічні властивост= і», але рекомендації щодо дозування для дітей віком до 6 років відсутні.=

Псоріаз

Безпека та ефективність застосування інфліксимабу для лікування псоріазу у дітей і підлітків (віком до 18 років) не встановлені. Доступні д= ані описано в розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозув= ання відсутні.

Ювенільний ідіопатичний артрит, псоріатичн= ий артрит і анкілозуючий спондиліт

Безпека та ефективність застосування інфліксимабу для лікування ювенільного ідіопатичного артриту, псоріатичного артриту й анкілозуючого спондиліту у дітей і підлітків (віком до 18 років) не встановлені. Доступні дані описано в розділі «Фармакологічні властивості», але рекоменда= ції щодо дозування відсутні.

Ювенільний ревматоїдний артрит<= /span>

Безпека та ефективність застосування інфліксимабу для лікування ювенільного ревматоїдного артриту в дітей і підлітків (віком до 18 років) н= е встановлені. Доступні дані описано в розділах «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції», але рекомендації щодо дозування відсутні.

Спосіб застосування

Інфліксимаб слід вводити внутрішньовенно протягом 2 годи= н. За станом усіх пацієнтів, яким вводили інфліксимаб, слід спостерігати протя= гом щонайменше 1–2 годин після проведення інфузії для своєчасного виявлення гос= трих інфузійних реакцій. Необхідна наявність засобів першої допомоги, таких як адреналін, антигістамінні засоби, кортикостероїди, та повітроводу для забезпечення вільної прохідності дихальних шляхів. Для зменшення ризику розвитку інфузійних реакцій, особливо в разі їх наявності в анамнезі, може = бути проведена медикаментозна підготовка пацієнта із застосуванням антигістамінн= их засобів, гідрокортизону та/або парацетамолу, а також швидкість інфузії може бути зменшена (див. розділ «Особливості застосування»).

Скорочення часу інфузії для дорослих пацієнтів

Для ретельно відібраних дорослих пацієнтів, які перенесли щонайменше 3 перші 2-годинні інфузії інфліксимабу (фаза індукції) і перебув= ають на підтримуючій терапії, можна розглянути можливість введення наступних інф= узій щонайменше протягом 1 години. Якщо при скорченому введенні лікарського засо= бу виникає інфузійна реакція, то у разі продовження терапії рекомендовано пове= рнутися до більш довготривалої інфузії. Дослідження щодо скорочення часу інфузій у = разі введення доз > 6 мг/кг не проводилися (див. розділ «Побічні реакції»).

Приготування розчину:

1. Розрахувати дозу та необхідну кількість флаконів з препаратом Ренфлексіс. Кожен флакон містить 100 мг інфліксимабу. Розрахувати загальний необхідний об’єм розчиненого препарату.=

2. В асептичних умовах розчинити вміст кож= ного флакона в 10 мл води для ін’єкцій, використовуючи шприц з голкою 21-го калі= бру (0,8 мм) або меншою. Зняти з флакона кришку flip-off і протерти верхню част= ину тампоном, змоченим 70 % спиртом. Голку шприца ввести у флакон через центр гумової пробки і спрямувати струмінь води для ін’єкцій по стінці флакона. Обережно перемішати розчин, обертаючи флакон, до розчинення ліофілізованого порошку. Уникати тривалого та енергійного перемішування. НЕ СТРУШУВАТИ. При розчиненні може утворитися піна. Розчин повинен відстоятися протягом 5 хвил= ин та має бути безбарвним або блідо-жовтого кольору та опалесцентним. Оскільки інфліксимаб є білком, у розчині може утворитися невелика кількість дрібних напівпрозорих частинок. Не слід використовувати розчин у разі наявності в н= ьому непрозорих частинок або інших чужорідних частинок, а також зміни кольору розчину.

3. Розвести загальний об’єм приготованого розчину Ренфлексіс до 250 мл 0,9 % розчином натрію хлориду. Не допускається розведення розчину Ренфлексіс будь-яким іншим розчинником. Для цього зі скляного флакона чи інфузійного мішка, що містить 250 мл= 0,9 % розчину натрію хлориду, видалити = об’єм, що дорівнює об’єму приготованого розчину лікарського засобу Ренфлексіс. Піс= ля цього повільно додати приготований розчин препарату у флакон чи інфузійний мішок з 0,9 % розчином натрію хлориду та обережно перемішати. Для об’ємів, = що перевищують 250 мл, потрібно використовувати більший інфузійний мішок (наприклад, 500= мл, 1000 мл) або використовуйте кілька інфузійних мішків по 250 мл, щоб переконатися в тому, що концентрація інфузійного розчину не перевищує 4 мг/мл. При зберіганні інфузійного розчину в холодильнику після розчинення та розведення його необхідно витримати при кімнатній температурі= до 25 °C протягом 3 годин перед стадією 4 (введення інфузії). Зберігання більше ніж 24 години при температурі від 2 до 8 °C дозволяється л= ише в разі приготування розчину препарату Ренфлексіс в інфузійному мішку.<= /o:p>

4. Розчин для інфузії слід вводити протягом часу, не меншого за рекомендований для проведення інфузії (див. розділ «Спо= сіб застосування та дози»). Слід використовувати лише інфузійний набір, обладна= ний вбудованим стерильним непірогенним фільтром для зв’язування білків із низьк= ою молекулярною масою (розмір пор 1,2 мікрометра або менше). У зв’язку з відсутністю консерванта введення інфузійного розчину слід розпочинати якнайшвидше і не пізніше ніж через 3 години після розчинення та розведення. Якщо розчин не використовується негайно, користувач несе відповідальність за час та умови зберігання перед застосуванням; зазвичай вони не повинні перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C, за умови, що розчинен= ня і розведення не здійснювали в контрольованих і валідованих асептичних умовах.= Не слід зберігати будь-яку невикористану частину інфузійного розчину для повторного використання.

5. Фізичні та біохімічні дослідження суміс= ності з метою оцінки одночасного застосування препарату Ренфлексіс з іншими лікарськими засобами не проводилися. Не слід вводити Ренфлексіс разом з інш= ими лікарськими засобами, використовуючи одну інфузійну систему.

7. Перед введенням Ренфлексіс слід візуаль= но перевірити на наявність у ньому твердих частинок або зміни його кольору. Не слід використовувати розчин у разі виявлення помітних непрозорих, чужорідних часток або зміни кольору.

8. Будь-які невикористані залишки лікарськ= ого засобу або відходи слід утилізувати відповідно до вимог чинного законодавст= ва.

Діти.

Рен= флексіс застосовують дітям згідно з інформацією, наведеною в розділі «Спосіб застосування та дози».

Передозування.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt'>Про= випадки передозування не повідомлялося. Одноразові дози до 20 мг/кг маси тіла безпосередньо не виявляли токсичного ефекту.

Побічні реакці= ї.

Короткий опис про= філю безпеки

Інфекція верхніх дихальних шляхів була найчастішою побічною реакц= ією (ПР), про яку повідомлялося в ході клінічних випробувань: спостерігалася у 25,3 % пацієнтів, які отримували інфліксимаб, порівняно з 16,5 % пацієнтів контрольної групи. Найбільш серйозними побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням інгібіторів ФНП, про які повідомлялося при застосуванні інфліксимабу, були реактивація вірусу гепатиту В, хронічна сер= цева недостатність, тяжкі інфекції (включаючи сепсис, опортуністичні інфекції та туберкульоз), сироваткова хвороба (реакції гіперчутливості сповільненого ти= пу), гематологічні реакції, системний червоний вовчак/вовчакоподібний синдром, демієлінізуючі розлади, зміни з боку печінки та жовчовивідних шляхів, лімфо= ма, гепатолієнальна Т-клітинна лімфома, лейкемія, клітинна карцинома Меркеля, меланома, злоякісне новоутворення у дітей, саркоїдоз/саркоїдоподібна реакці= я, кишковий або перианальний абсцес (при хворобі Крона) і тяжкі інфузійні реак= ції (див. розділ «Особливості застосування»).

Пе= релік побічних реакцій у вигляді таблиці

У таблиці 1 наведено побічні реакції (деякі з летальними наслідка= ми), що спостерігалися у ході клінічних та післяреєстраційних досліджень. Побічні реакції представлено за класами систем органів та частотою із використанням таких категорій: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до <= ; 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10000 = до < 1/1000), рідкісні
(< 1/10000) та частота невідома (частоту не можна оцінити за доступними даними). У межах кожної групи ча= стот виникнення побічні реакції представлено в порядку зменшення їхньої серйозно= сті.

Табл= иця 1

Побічні реакції, що спостерігалися в ході клінічних досліджень та= у ході післяреєстраційного дослідження

І= нфекції та інвазії
<= o:p>	Д= уже часті:	вірусна інфек= ція (наприклад грип, інфекція, спричинена вірусом герпесу)
<= o:p>	Часті:	бактеріальні = інфекції (наприклад сепсис, запалення підшкірної клітковини, абсцес)
<= o:p>	Н= ечасті:	туберкульоз, = грибкові інфекції (наприклад кандидоз, оніхомікоз)
<= o:p>	П= оодинокі:	менінгіт, опортуністичні інфекції (т= акі як інвазивні грибкові інфекції [пневмоцистоз, гістоплазмоз, аспергільоз, кокцидіоїдомікоз, криптококоз, бластомікоз], бактеріальні інфекції [атипо= ві мікобактеріальні інфекції, лістеріоз, сальмонельоз] і вірусні інфекції [цитомегаловірус]), паразитарні інфекції, реактивація гепатиту В
<= o:p>	= Частота невідома:	зараження після вакцинації (немовлята, матерям яких застосовували інфліксимаб у пер= іод вагітності)*
Доброякіс= ні, злоякісні та неуточненої етіології новоутворення (включаючи кісти та полі= пи)
<= o:p>	Поодинокі:=	лімфома, неходжкінська лімфома, хвороба Ходжкіна, лейкемія, меланома, рак шийки ма= тки
<= o:p>	= Частота невідома:	гепатолієнальна Т-клітинна лімфома (переважно у підлітків та молодих дорослих чоловіків із хворобою Крона або виразковим колітом), клітинна карцинома Меркеля, саркома Капоші
З боку кр= ові та лімфатичної системи
<= o:p>	Часті:	нейтропен= ія, лейкопенія, анемія, лімфаденопатія
<= o:p>	Нечасті:	тромбоцит= опенія, лімфопенія, лімфоцитоз
<= o:p>	Поодинокі:=	агранулоцитоз (включаючи немовлят, м= атерям яких застосовували інфліксимаб у період вагітності), тромботична тромбоцитопенічна пурпура, панцитопенія, гемоліт= ична анемія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура
З боку імунної системи
<= o:p>	Часті:	алергічний респіраторний синдром
<= o:p>	Нечасті:	анафілактична реакція, вовчакоподібн= ий синдром, сироваткова хвороба або реакція, подібна до сироваткової хвороби=
<= o:p>	Поодинокі:=	анафілактичний шок, васкуліт, саркоїдоподібна реакція
Порушення= обміну речовин та харчування
Нечасті:	дисліпіде= мія
Психічні = розлади
<= o:p>	Часті:	депресія, безсоння=
<= o:p>	Нечасті:	амнезія, збудження, сплутаність свід= омості, сонливість, нервозність
<= o:p>	Поодинокі:	апатія
З боку не= рвової системи
<= o:p>	Дуже часті:	головний біль
<= o:p>	Часті:	вертиго, запаморочення, гіпестезія, парестезія
<= o:p>	Нечасті:	судоми, нейропатія=
<= o:p>	Поодинокі:=	поперечний мієліт, демієлінізуючі ро= злади центральної нервової системи (розсіяний склероз і неврит зорового нерва), периферичні демієлінізуючі розлади(синдром Гійєна – Барре, хронічна запал= ьна демієлінізуюча полінейропатія та мультифокальна моторна нейропатія)
<= o:p>	Частота невідома:	гостре порушення мозкового кровообігу в тісному часовому зв’язку з інфузією
З боку ор= ганів зору
<= o:p>	Часті:	кон’юнктивіт
<= o:p>	Нечасті:	кератит, періорбітальний набряк, ячм= інь
<= o:p>	Поодинокі:=	ендофтальміт
<= o:p>	Частота невідома:	тимчасова втрата зору, що виникає пі= д час або протягом 2 годин після інфузії
З боку се= рця
<= o:p>	Часті:	тахікардія, пришвидшене серцебиття
<= o:p>	Нечасті:	серцева недостатність (нові випадки = або загострення), аритмія, синкопе, брадикардія
<= o:p>	Поодинокі:=	ціа= ноз, перикардіальний випіт
<= o:p>	Частота не= відома:	ішемія міокарда/інфаркт міокарда
З боку су= дин
<= o:p>	Часті:	гі= потонія, гіпертонія, екхімоз, припливи, гіперемія
<= o:p>	Нечасті:	пе= риферична ішемія, тромбофлебіт, гематоми
<= o:p>	Поодинокі:=	по= рушення кровообігу, петехії, спазм судин
З боку ди= хальної системи, органів грудної клітки та середостіння
<= o:p>	Дуже часті:	інф= екції верхніх дихальних шляхів, синусит
<= o:p>	Часті:	інфекції нижніх дихальних шляхів (на= приклад бронхіт, пневмонія), задишка, носові кровотечі
<= o:p>	Нечасті:	набряк легенів, бронхоспазм, плеврит, плевральний випіт
<= o:p>	Поодинокі:=	інтерстиціальне захворювання легенів= (у тому числі швидкопрогресуюче, фіброз легенів і пневмонія)
З боку тр= авної системи
<= o:p>	Дуже часті= :	біль у животі, нудота
<= o:p>	Часті:	шлунково-кишкові кровотечі, діарея, диспепсія, шлунково-стравохідний рефлюкс, запор
<= o:p>	Нечасті:	перфорація кишечнику, стеноз кишечни= ку, дивертикуліт, панкреатит, хейліт
З боку печінки та жовчовивідних шляхів
<= o:p>	Часті:	порушення функції печінки, підвищенн= я рівня трансаміназ
<= o:p>	Нечасті:	гепатит, ураження клітин печінки, хо= лецистит
<= o:p>	Поодинокі:=	аутоімунний гепатит, жовтяниця<= /o:p>
<= o:p>	Частота невідома:	печінкова недостатність
З боку шк= іри та підшкірної клітковини
<= o:p>	Часті:	нові випадки або загострення псоріаз= у, у тому числі пустульозного псоріазу (переважно на долонях та підошвах), кро= пив’янка, висип, свербіж, посилене потовиділення, сухість шкіри, грибковий дерматит, екзема, алопеція
<= o:p>	Нечасті:	бульозні висипання, себорея, розацеа, папілома шкіри, гіперкератоз, порушення пігментації шкіри
<= o:p>	Поодинокі:=	токсичний епідермальний некроліз, си= ндром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема, фурункульоз, лінеарний IgA-залежний бульозний дерматоз, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ліхеноїдні реакції
<= o:p>	Частота невідома:	погіршення симптомів дерматоміозиту<= o:p>
З боку кістково-м’язової системи та сполу= чної тканини
<= o:p>	Часті:	артралгія= , міалгія, біль у спині
З боку ни= рок та сечовивідних шляхів
<= o:p>	Часті:	інфекції сечовивідних шляхів
<= o:p>	Нечасті:	пієлонефрит
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
<= o:p>	Нечасті:	вагініт
Загальні порушення та реакції в місці введення
<= o:p>	Дуже часті= :	ін= фузійні реакції, біль
<= o:p>	Часті:	бі= ль у грудях, підвищена втомлюваність, лихоманка, реакції у місці введення, застуда, набряк
<= o:p>	Нечасті:	по= рушення загоєння ран
<= o:p>	Поодинокі:=	гр= анулематозне ураження
Лаборатор= ні та інструментальні дані
<= o:p>	Нечасті:	аномальний рівень фактора комплемент= у
<= o:p>	Поодинокі:	зміни фактора комплементу=

* Включаючи туберкульоз великої рогатої худоби (дисемінована інфекц= ія, спричинена БЦЖ), див. розділ «Особливості застосування».

<= o:p>

Окремі побічні реакції

Інфузійні реакції

Під час клінічних досліджень інфузійна реакція визначалася як буд= ь-яке небажане явище, що виникає під час інфузії або протягом 1 години після інфу= зії. Під час клінічних досліджень III фази інфузійні реакції виникали у 18 % пацієнтів, які отримували інфліксимаб, порівняно із 5 % пацієнтів, які отримували плацебо. Загалом у більшої частини пацієнтів, які отримували інфліксимаб як монотерапію, частіше виникали інфузійні реакції порівняно з пацієнтами, які отримували інфліксимаб одночасно з імуномодуляторами. Прибл= изно 3 % пацієнтів припинили лікування через інфузійні реакції, які у всіх паціє= нтів зникали при застосуванні медикаментозної терапії або без неї. У 27 % з тих пацієнтів, які приймали інфліксимаб та в яких спостерігалася інфузійна реакція під час індукційного періоду до тижня 6, інфузійна реакція виникала повторно протягом періоду підтримуючої терапії – із 7-го по 54-й тиждень. У 9 % з тих пацієнтів, у яких інфузійна реакція була відсутня протягом індукційного періоду, інфузійна реакція вини= кала під час підтримуючої терапії.

У клінічному дослідженні пацієнтів із ревматоїдним артритом (ASPI= RE) перші 3 інфузії вводили протягом 2 годин. Тривалість наступних інфузій могли скорочувати до не менше ніж 40 хвилин для пацієнтів, у яких не спостерігалося серйозних інфузійних реакцій. У цьому дослідженні 66 % паціє= нтів (686 із 1040) отримували щонайменше 1 скорочену інфузію тривалістю 90 хвилин або менше та 44 % пацієнтів (454 із 1040) отримували щонайменше 1 скор= очену інфузію тривалістю 60 хвилин або менше. Інфузійні реакції виникали у 15 %, а серйозні інфузійні реакцій виникали у 0,4 % з тих пацієнтів, які отримували хоча б одну скорочену ін= фузію інфліксимабу.

У клінічному дослідженні пацієнтів із хворобою Крона (SONIC) інфу= зійні реакції виникали у 16,6 % (27 із 163) пацієнтів, які отримували монотерапію інфліксимабом, у 5 % (9 із 179) пацієнтів, які отримували інфліксимаб у комбінації з азатіоприном, і у 5,6 % (9 з 161) пацієнтів, які отримували монотерапію азатіоприном. Повідомлялося про одну серйозну інфузійну реакцію (< 1 %) у пацієнта, який отримував монотерапію інфліксимабом.

У ході післяреєстраційного дослідження при застосуванні інфліксим= абу повідомлялося про випадки анафілактичних реакцій, таких як набряк гортані/глотки і тяжкий бронхоспазм, а також судоми (див. розділ «Особливос= ті застосування»). Повідомлялося про випадки тимчасової втрати зору під час або протягом 2 годин після інфузії інфліксимабу. Також повідомлялося про випадки (деякі з летальним наслідком) ішемії/інфаркту міокарда й аритмії, деякі з н= их були у тісному часовому зв’язку з інфузією інфліксимабу, а також про гострі порушення мозкового кровообігу, що виникали в тісному часовому зв’язку з інфузією інфліксимабу.

Інфузійні реакції після повторного застосування інфліксимабу

Проведено клінічне дослідження за участю пацієнтів із псоріазом середнього і тяжкого ступеня для оцінки ефективності та безпеки довготривал= ої підтримуючої терапії порівняно зі схемою повторної індукційної терапії інфліксимабом (максимум чотири інфузії на тижнях 0, 2, 6 та 14) після загос= трення захворювання. Пацієнти не отримували будь-якої супутньої терапії імуносупресантами. У групі повторного застосування у 4 % (8 із 219) пацієнтів спостерігалась серйозна інфузійна реакція порівняно з < 1 % (1= з 122) у групі підтримуючої терапії. Більшість серйозних інфузійних реакцій виникали під час другої інфузії на тижні 2. Інтервал між останньою підтриму= ючою дозою та першою дозою повторного введення інфузії становив
35–231 день. Симптоми включали (але не обмежувалися) задишку, кропив’янку, набряк обличчя та гіпотонію. В усіх випадках терапію інфліксимабом було припинено та/або призначалася інша терапія до повного усунення ознак і симптомів.

Реакції гіперчутливості сповільненого типу =

У клінічних дослідженнях реакції гіперчутливості сповільненого ти= пу були рідкісними і виникали протягом перерви в прийомі інфліксимабу триваліс= тю до 1 року. У дослідженнях псоріазу реакції гіперчутливості сповільненого ти= пу виникали на початку курсу лікування. Ознаки та симптоми включали міалгію й/= або артралгію з лихоманкою і/або висипом, у деяких пацієнтів спостерігався свер= біж, набряк обличчя, кистей або губ, дисфагія, кропив’янка, біль у горлі та голо= вний біль.

Немає достатніх даних про частоту реакцій гіперчутливості сповіль= неного типу пі= сля перерви у прийомі препарату тривалістю більше 1 року, але обмежені да= ні клінічних досліджень свідчать про підвищений ризик виникнення таких реакцій= у разі збільшення інтервалу застосовування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

У 1-річному клінічному дослідженні з повторними інфузіями у паціє= нтів із хворобою Крона (дослідження ACCENT I) частота виникнення реакцій, подібн= их до сироваткової хвороби, становила 2,4 %.

Імуногенність

У пацієнтів, у яких утворювалися антитіла до інфліксимабу, була підвищена частота інфузійних реакцій (приблизно у 2–3 рази). Одночасне застосування імуносупресантів зменшує частоту інфузійних реакцій.

У клінічних дослідженнях при застосуванні одноразової та багатора= зової доз інфліксимабу від 1 до 20 мг/кг антитіла до інфліксимабу були виявл= ені у 14 % пацієнтів, які отримували будь-яку імуносупресивну терапію, та у 24 % пацієнтів, які не отримували імуносупресивної терапії. У 8&n= bsp;% пацієнтів із ревматоїдним артритом, які отримували рекомендовані схеми дозування повторного лікування, було виявлено антитіла до інфліксимабу. Антитіла утворювалися у 15 % від усіх пацієнтів із псоріатичним артр= итом, які отримували 5 мг/кг лікарського засобу з метотрексатом і без нього (анти= тіла утворювалися у 4 % пацієнтів, які отримували метотрексат, та у 26 = ;% пацієнтів, які не отримували метотрексат на початковому рівні). У пацієнтів= із хворобою Крона, яким застосовували схему підтримуючої терапії, антитіла до інфліксимабу виявлялися у 3,3 % хворих, які отримували імуносупресанти= , та у 13,3 % хворих, які не отримували імуносупресанти. Частота утворення антитіл була в 2–3 рази вищою у пацієнтів, які отримували епізодичне лікува= ння. Через обмеженість методів негативний результат не виключав наявності антиті= л до інфліксимабу. У деяких пацієнтів, в яких виявлялися високі титри антитіл до інфліксимабу, спостерігалися ознаки зниження ефективності терапії. У= пацієнтів із пс= оріазом, які отримували інфліксимаб відповідно до підтримуючої схеми за відсутності супутніх імуномодуляторів, антитіла до інфліксимабу утворювалися приблизно = у 28 % (див. розділ «Особливості застосування»: Інфузійні реакції та гіперчутливість).

Інфекції

Туберкульоз, бактеріальні інфекції, включаючи сепсис і пневмонію, інвазивні грибкові, вірусні та інші опортуністичні інфекції спостерігалися у пацієнтів, які отримували інфліксимаб. Деякі з цих інфекцій мали летальні наслідки; найбільш частими опортуністичними інфекціями з рівнем смертності = > 5 % були пневмоцистоз, кандидоз, лістеріоз та аспергільоз (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях інфекції виникали у 36 % пацієнтів,= які отримували інфліксимаб, порівняно з 25 % пацієнтів, які отримували плацебо.

У клінічних дослідженнях ревматоїдного артриту частота тяжких інф= екцій, включаючи пневмонію, була вищою в пацієнтів, яким застосовували інфліксимаб разом із метотрексатом, порівняно із застосуванням монотерапії метотрексато= м, особливо при застосуванні доз 6 мг/кг або вище (див. розділ «Особливості застосування»).

Серед спонтанних повідомлень у післяреєстраційному дослідженні ін= фекції є найчастішою серйозною побічною реакцією. Деякі з випадків призвели до летального наслідку. Приблизно 50 % повідомлень про летальні наслідки були пов’язані з інфекцією. Повідомлялося про випадки туберкульозу, іноді леталь= ні, включаючи міліарний туберкульоз та позалегеневий туберкульоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні розлади=

У клінічних дослідженнях застосування інфліксимабу, у яких брали = участь 5780 пацієнтів, що становить 5494 пацієнто-років, спостерігалося 5 випадків лімфом і 26 випадків інших злоякісних утворень порівняно з групою плацебо, = яка включала 1600 пацієнтів, що становить 941 пацієнто-років, у якій не спостерігалось жодного випадку лімфоми та в якій повідомлялося про 1 випадок іншого злоякісного утворення.

Під час довготривалого спостереження безпеки застосування інфлікс= имабу в клінічних дослідженнях тривалістю до 5 років, що становить 6234 пацієнто-= років (3210 пацієнтів), було зареєстровано 5 випадків лімфоми та 38 випадків інших злоякісних новоутворень.

У післяреєстраційному дослідженні застосування інфліксимабу також повідомлялося про випадки злоякісних новоутворень, включаючи лімфому (див. розділ «Особливості застосування»).

У ході експериментального клінічного дослідження, в якому брали у= часть пацієнти з ХОЗЛ середнього і тяжкого ступеня, які були курцями або колишніми курцями, 157 дорослих пацієнтів отримували інфліксимаб у дозах, подібних до= тих доз, які застосовувалися при ревматоїдному артриті та хворобі Крона. У дев’= яти з цих пацієнтів розвинулися злоякісні новоутворення, включаючи 1 лімфому. Середня тривалість спостереження становила 0,8 року (частота захворювання 5= ,7 % [95 % ДІ 2,65–10,6 %]. Було зареєстровано один випадок виникнення злоякісного новоутворення на 77 пацієнтів контрольної групи (середня тривал= ість спостереження 0,8 року; частота захворювання 1,3 % [95 % ДІ 0,03–= 7,0 %]). Більшість злоякісних новоутворень виникали в легенях або голові та шиї.

У ході популяційного ретроспективного когортного дослідження було виявлено збільшення частоти виникнення раку шийки матки у жінок із ревматої= дним артритом, які отримували інфліксимаб, порівняно з пацієнтами, які не отриму= вали біологічних лікарських засобів, або порівняно із загальною популяцією, включаючи пацієнтів віком понад 60 років (див. розділ «Особливості застосування»).

У ході післяреєстраційного дослідження повідомлялося про випадки Т-клітинної лімфоми печінки і селезінки у пацієнтів з хворобою Крона та виразковим колітом, які отримували і= нфліксимаб; більшість таких випадків були у підлітків або молодих дорослих чоловіків (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Серцева недостатність

У клінічному дослідженні II фази застосув= ання інфліксимабу при хронічній серцевій недостатності спостерігалося підвищення кількості летальних випадків через загострення серцево-судинної недостатнос= ті, особливо при застосуванні дози, вищої ніж 10 мг/кг (тобто в 2 рази пер= евищує максимальну дозу). В цьому дослідженні 150 пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю функціонального класу III–IV за класифікацією NYHA (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 35 %) отримували 3 інфузії інфліксимабу= в дозах 5 мг/кг, 10 мг/кг або плацебо протягом 6 тижнів. Через 38 тижнів= про летальні випадки повідомлялося у 9 зі 101 пацієнта, які отримували інфліксимаб (2 па= цієнти – в дозі 5 мг/кг та 7 пацієнтів – в дозі 10 мг/кг), порівняно з одним летальним випадком на 49 пацієнтів, які отримували плацебо.

У ході післяреєстраційного дослідження також повідомлялося про ви= падки загострення серцевої недостатності, з ідентифікованими провокувальними факторами та без них, у пацієнтів, які приймали інфліксимаб. Крім того, у х= оді післяреєстраційного дослідження повідомлялося про нові випадки серцевої недостатності, включаючи серцеву недостатність у пацієнтів, які не мали ран= іше серцево-судинних захворювань. Деякі з цих пацієнтів були віком до 50 років.=

Порушення з боку гепатобіліарної системи

У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували інфліксим= аб, спостерігалося незначне або помірне підвищення рівнів АЛТ та ACT без розвит= ку тяжкого ураження печінки. Підвищення АЛТ спостерігалося у ≥ 5 разів в= ід верхньої межі норми. Підвищення рівня амінотрансфераз (АЛТ частіше, ніж АСТ= ) було зафіксовано в більшої частини пацієнтів, які отримували інфліксимаб, ніж в контрольних групах, як у режимі монотерапії інфліксимабом, так і при його застосуванні в комбінації з іншими імуносупресантами. У більшості випадків підвищення рівня амінотрансфераз було короткочасним, однак у невеликої кількості пацієнтів це підвищення було більш тривалим. Загалом у пацієнтів з підвищенням рівня АЛТ та АСТ симптоми не спостерігалися, а відхилення показ= ників зменшувались або зникали за умов продовження або припинення прийому інфліксимабу або модифікації супутньої терапії. У ході післяреєстрацій= ного дослідження були випадки розвитку жовтяниці та гепатиту, деякі з них мали ознаки аутоімунного гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Антинуклеарні антитіла (ANA)/антитіла до дволанцюгової ДНК (dsDNA= )

Приблизно у половини пацієнтів, які отримували інфліксимаб у клін= ічних дослідженнях та мали негативний результат аналізу на АNА на початковому рівні, протягом дослідження виявили позити= вний результат аналізу на АNА порівняно з приблизно 1/5 частиною пацієнтів, які отримували плацебо. Антит= іла до dsDNA були вперше виявлені приблизно у 17 % пацієнтів, які отримува= ли інфліксимаб, порівняно з 0 % пацієнтів, які отримували плацебо. За дан= ими останньої оцінки у 57 % пацієнтів, які отримували інфліксимаб, результ= ат аналізу на dsDNA залишався позитивним. Повідомлення про вовчак та вовчакоподібні синдроми залишаються нечастими (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Пацієнти з ювенільним ревматоїдним артритом=

Інфліксимаб вивчали в клініч= ному дослідженні у 120 пацієнтів (віком 4–17 років) із активним ювенільним ревматоїдним артритом, незважаючи на терапію метотрексатом. Пацієнти отримували 3 або 6 мг/кг інфліксимабу за 3-дозової схемою індукції (0, 2, 6 тиждень або 14, 16, 20 тиждень відповідно) із подальшою підтримуючою терапі= єю кожні 8 тижнів у комбінації з метотрексатом.

Інфузійні реакції

Інфузійні реакції спостерігались у 35 % пацієнтів із ювеніль= ним ревматоїдним артритом, які отримували дозу 3 мг/кг, порівняно з 17,5 % пацієнтів, які отримували дозу 6 мг/кг. У групі застосування дози 3 мг/кг інфліксимабу 4 із 60 пацієнтів мали серйозну інфузійну реакцію і 3 пацієнти повідо= мили про можливу анафілактичну реакцію (у 2 з яких були серйозні інфузійні реакції).= У групі застосування дози 6 мг/кг у 2 із 57 пацієнтів була серйозна інфузійна реакц= ія, в одного з них – можлива анафілактична реакція (див. розділ «Особливості застосування»).

Імуногенність

Антитіла до інфліксимабу утворювалися у 38 % пацієнтів, які отримували дозу 3 мг/кг, порівняно з 12 % пацієнтів, які отримували до= зу 6 мг/кг. Титри антитіл були значно вищими при застосуванні дози 3 мг/кг, ніж 6 мг/кг.

Інфекції

Інфекції виникали у 68 % (41 з 60) дітей, які отримували доз= у 3 мг/кг протягом 52 тижнів, 65 % (37 з 57) дітей, які отримували дозу 6 = мг/кг інфліксимабу протягом 38 тижнів, і 47 % (28 з 60) дітей, які отримували плацебо протягом 14 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).=

Хвороба Крона

Побічними реакціями, про які частіше повідомлялося у дітей із хво= робою Крона, ніж у дорослих із хворобою Крона, були: анемія (10,7 %), кров у калі (9,7 %), лейкопенія (8,7 %), припливи (8,7 %), вірусна інфекція (7,8 %), нейтропенія (6,8 %), бактеріальна інфекція (5,8 %) та алергічна реакція дихальних шляхів (5,8 %). Повідомлял= ося про перелом кісток (6,8 %), однак причинно-наслідкового зв’язку не встановлено. Нижче наведено інші особливі аспекти.<= o:p>

Інфузійні реакції

У дослідженні застосування інфліксимабу дітям із хворобою Крона у= 17,5 % рандомізованих пацієнтів спостерігали 1 або кілька інфузійних реакцій. Серйозних інфузійних реакцій не спостерігалося, у 2 пацієнтів виникли несерйозні анафілактичні реакції.

Імуногенність

Антитіла до інфліксимабу були виявлені у 3 (2,9 %) пацієнтів дитя= чого віку.

Інфекції

У дослідженні застосування інфліксимабу дітям із хворобою Крона повідомлялося про інфекції у 56,3 % рандомізованих пацієнтів. Про інфекції повідомлялося частіше у пацієнтів, які отримували інфузії кожні 8 тижнів, в= ід порівняно з тими, хто отримував інфузію кожні 12 тижнів (73,6 % та 38,0 % відпові= дно), тоді як серйозні інфекції були зареєстровані у 3 пацієнтів у групі підтримуючого лікування = кожні 8 тижнів та у 4 пацієнтів у групі підтримуючого лікування кожні 12 тижнів. Найчастіше повідомлялося про інфекції верхніх дихальних шляхів і фарингіт, = де найчастішою серйозною інфекцією був абсцес. Повідомлялося про 3 випадки пневмонії (1 серйозний) і 2 випадки оперізувального герпесу (обидва несерйозні).

Виразковий коліт

Загалом побічні реакції, про які повідомлялося в дослідженні виразкового коліту у дітей і дослідженнях виразкового коліту у дорослих, як правило, буди схожими. У дослідженні виразкового коліту у дітей найпоширені= шими побічними реакціями були інфекція верхніх дихальних шляхів, фарингіт, біль у животі, лихоманка та головний біль. Найчастішою побічною реакцією було загострення перебігу виразкового коліту, частота якого була вищою у пацієнт= ів зі схемою введення кожні 12 тижнів порівняно зі схемою введення кожні 8 тиж= нів.

Інфузійні реакції

Загалом у 8 (13,3 %) з 60 пацієнтів спостерігалась одна або кілька інфузійних реакцій, при цьому у 4 із 22 (18,2 %) – зі схемою введення кожні 8 тижнів та у 3 із 23 (13,0 %) – у групі підтримуючої терапії кожні 12 тижнів. Про серйозні інфузійні реакції не повідомлялося. Усі інфузійні реакції були легкого або середнього ступеня.

Імуногенність

Антитіла до інфліксимабу було виявлено у 4 (7,7 %) пацієнтів= до 54-го тижня.

Інфекції

В дослідженні виразкового коліту у дітей повідомлялося про інфекції у 31 (51,7 %) із 60 пацієнтів та 22 (36,7 %) пацієнти потребували перорального або парентерального антимікробного лікування. Частка пацієнтів= із інфекціями в дослідженні виразкового коліту у дітей була подібною до такої в дослідженні хвороби Крона у дітей, але перевищувала частку в дослідженнях виразкового коліту в дорослих. Загальна частота виникнення інфекцій у дослідженні виразкового коліту у дітей становила 13/22 (59 %) у групі підтримуючої терапії кожні 8 тижнів та 14/23 (60,9 %) у групі підтриму= ючої терапії кожні 12 тижнів. Інфекції верхніх дихальних = шляхів (7/60 [12 %]) та фарингіт (= 5/60 [8 %]) були найчастішими респіраторними інфекціями. Серйозні інфекції були зареєстровані у 12 % (7/60) з усіх пацієнтів, які отримали лікування.

В цьому дослідженні більше пацієнтів було віком від 12 до 17 років (45/60 [75,0 %]), ніж від 6 до 11 років (15/60 [25,0 %]). Кількість пацієнтів у кожній підгрупі була досить невеликою, щоб зробити будь-які остаточні висновки щодо впливу віку на безпеку застосування лікарського засобу, однак кількість пацієнтів із серйозними побічними реакціями та припиненням лікування через серйозні побічні реакції у молодшій віковій групі була вищою, аніж у старшій віковій групі. Кількість пацієнтів із інфекціями була також вищою у молодшій віковій групі, але кількість пацієнтів із серйозними інфекціями була однако= вою в обох вікових групах. Загальна частка побічних реакцій та інфузійних реакц= ій була однаковою у вікових групах ві= д 6 до 11 та від 12 до 17 років.

Період післяреєстраційного застосування

У ході післяреєстраційного застосування і= нфліксимабу як про серйозні побічні реакції у групі дітей повідомляло= ся про злоякісні новоутворення, зокрема Т-клітинні лімфоми печінки і селезінки, тимчасові порушення активності печінкових ферментів, вовчакоподібні синдром= и та позитивні результати аналізу на аутоантитіла (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Додаткова інформація щодо особливих груп пацієнтів<= o:p>

Пацієнти літнього віку=

У клінічних дослідженнях ревматоїдного артриту частота виникнення тяжких інфекцій у пацієнтів, які отримували лікування інфліксимабом і метотрексатом, була вищою у осіб віком від 65 років (11,3 %), ніж у ос= іб віком до 65 років (4,6 %). У пацієнтів, які отримували лише метотрексат, час= тота виникнення тяжких інфекцій становила 5,2 % у осіб віком від 65 років порівняно з 2,7 % у осіб віком до 65 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повід= омлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

= 4 р= оки.

= = Після розчинення та розведення

Була продемонстрована хімічна та фізична стабільність розведеного р= озчину в ході використання протягом 34 діб при температурі від 2 до 8 °C та додатк= ово протягом 24 годин при температурі 25 °С після вилучення з холодильника. З мікробіологічної точки зору препарат має бути використаний якомога швидше. = Якщо він не буде використаний негайно, відповідальність за час та умови зберіган= ня несе споживач. Зазвичай термін зберігання не повинен перевищувати 24 годин = при температурі від 2 до 8 °C, крім випадків, коли розведення здійснюється в контрольованих асептичних умовах, які пройшли валідацію.<= /span>

= Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упак= овці в холодильнику (при температурі від 2 до 8 °С).

Можливе зберігання при темпер= атурі не вище 25 °С протягом одноразового періоду тривалістю до 6 місяців в межах терміну придатності, вказаного на упаковці.

Зберігати в недоступному для = дітей місці та поза полем зору дітей.

Несумісність.

= З о= гляду на відсутність досліджень щодо сумісності не слід змішувати Ренфлексіс із іншими лікарськи= ми засобами.

= Упаковка.

= По 100 мг у фла= коні місткістю 20 мл з прозорого боросилікатного скла типу I з гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком з кришкою flip-off; по 1 флакону в картонній коробці.=

= Категорія відпуску.

= За = рецептом.

= Виробник.

Самсунг Біоепіс НЛ Б.В.

= Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяль= ності.

Олоф Палмештраат 10, Делфт, 2616 LR, Нідерланди.

Заявник.

САМСУНГ БІОЕПІС КО., ЛТД.

Місцезнаходження заявника.

76, Сондогйоюк-ро, Йонсугу, Інчхон, Республіка Корея.